DK152285B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK152285B DK152285B DK504781A DK504781A DK152285B DK 152285 B DK152285 B DK 152285B DK 504781 A DK504781 A DK 504781A DK 504781 A DK504781 A DK 504781A DK 152285 B DK152285 B DK 152285B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mixture
- dihydropyridine
- methyl
- nitrophenyl
- alkoxycarbonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 3-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 12
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- NOJOPYUNEHPTPL-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C=O)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NOJOPYUNEHPTPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- HKKXMERPTDTZKU-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(hydroxyiminomethyl)-6-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C=NO)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HKKXMERPTDTZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUOSSOIESHQUNV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-cyano-6-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C#N)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FUOSSOIESHQUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCZZXMJHZOJCV-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-phenylmethoxyethyl) 2-cyano-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OCCOCC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KVCZZXMJHZOJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- FWIPGYUDAZZCLJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-cyano-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C#N)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FWIPGYUDAZZCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- FTNGRHGQPKWRJK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C#N)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FTNGRHGQPKWRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QXTROAIISHZACE-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QXTROAIISHZACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUTFEZYXBULSPO-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C=O)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GUTFEZYXBULSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHWDKKFIAIWGF-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-phenylmethoxyethyl) 2-(hydroxyiminomethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C=NO)NC(C)=C(C(=O)OCCOCC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VMHWDKKFIAIWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMBSMQALQQULTK-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-phenylmethoxyethyl) 2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C=O)NC(C)=C(C(=O)OCCOCC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UMBSMQALQQULTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKBKEDJWZKMAQJ-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 2-(hydroxyiminomethyl)-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C=NO)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DKBKEDJWZKMAQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDRNUVJMJUBNRA-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 2-cyano-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RDRNUVJMJUBNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDAVBPXYCQLOTC-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 2-formyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C=O)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QDAVBPXYCQLOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKWAVJHLJITGBZ-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-ethoxyethyl) 3-o-ethyl 2-cyano-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C#N)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LKWAVJHLJITGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNLWQZDIXHYKS-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-ethoxyethyl) 3-o-ethyl 2-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C#N)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 IYNLWQZDIXHYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMHJJGBILFONO-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-ethoxyethyl) 3-o-ethyl 2-formyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C=O)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DXMHJJGBILFONO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKLQDCTLYFKY-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-ethoxyethyl) 3-o-ethyl 2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C=O)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XPPKLQDCTLYFKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXRMUVYFHBWOP-UHFFFAOYSA-N 5-o-[2-[benzyl(methyl)amino]ethyl] 3-o-ethyl 2-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QFXRMUVYFHBWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDHMAGTNAWSJW-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SDDHMAGTNAWSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- SASQRUKEXFCJRG-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-cyano-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C#N)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SASQRUKEXFCJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXVKUDLSCITGFT-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-formyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C=O)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DXVKUDLSCITGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLGSLMRFLPKPH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C=O)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NKLGSLMRFLPKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSGNPFXKJUPYQQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-formyl-6-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C=O)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F DSGNPFXKJUPYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- QPXFYJYEDRYETQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(hydroxyiminomethyl)-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C=NO)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QPXFYJYEDRYETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLUVYOHFAPKCTI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(hydroxyiminomethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C=NO)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XLUVYOHFAPKCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEPXWLRGGWSBNM-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-cyano-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C#N)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KEPXWLRGGWSBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBDSFINFJQATTD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-formyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C=O)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O UBDSFINFJQATTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 152285 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,4-dihydropyridinderivater med den i krav 1 angivne almene formel If hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. De omhandlede forbindelser har vasodilatatorisk og antihypertensiv aktivitet. Der kan fremstilles farmaceutiske præparater indeholdende de her omhandlede 1,4-dihydropyridinderivater, hvilke præparater anvendes til terapeutisk behandling af cardiovaskulære sygdomme og hypertension hos mennesker.
Præparaterne kan således anvendes som vasodilatatorer og antihy-pertensive midler. Det er ved terapeutiske metoder muligt at behandle cardiovaskulære sygdomme såsom coronarinsufficiens, angina pectoris eller myocardialinfarkt og hypertension.
i DK-fremlæggelsesskrift nr. 142.869 og DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.248.150 beskrives lf4-dihydropyridinderivater, som er nært beslægtede med de med formel I angivne forbindelser, men dog ikke har en CN-gruppe i 6-stillingen. De i ansøgningen omhandlede forbindelser er imidlertid, som det fremgår af forsøgsresultaterne, de kendte forbindelser overlegne.
2 DK 152285B
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 1,4-dihydro-pyridinderivater har den almene formel I
2 r1 H
hvor R^ betegner phenyl, der er substitueret med nitro eller halogen-2 -C-^_g-alkyl, R betegner C-^g-alkoxycarbonyl, C^_g-alkoxy-C^_g-al-koxycarbonyl, phenyl-C-L_g-alkoxy-C^_g-alkoxycarbonyl eller N-C-^_g--alkyl-N-(phenyl-C-^-alkyl)-amino-C-^g-alkoxycarbonyl, R3 er C^g--alkoxycarbonyl, og R* er C^_g-alkyl.
Betydningen af betegnelserne, som er anvendt i definitionerne for symbolerne i den her angivne almene formel, fremgår af det følgende: C^_g-alkyl kan være en lige eller forgrenet og mættet carbonhydrid-kæde med op til 6 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, neopentyl eller hexyl.
C^_g-alkoxy kan være methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert.butoxy og pentyloxy.
Halogen-C^_g-alkyl kan være monohalogen-C^_g-alkyl såsom chlor-methyl, brommethyl eller chlorpropyl; dihalogen-C^_g-alkyl såsom 1,2-dichlorethyl, 1,2-dibromethyl eller 2,2-dichlorethylj og tri-halogen-C^_g-alkyl såsom trifluormethy1 eller 1,2,2-trichlorethyl.
C^g-alkoxycarbonyl kan være methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, pro-poxycarbonyl, butoxycarbonyl eller tert.butoxycarbonyl. C^_g-Al-koxy-C^_g-alkoxycarbonyl kan være 2-methoxyethoxycarbonyl, 2-etho-xyethoxycarbonyl eller 2(eller 3)-methoxy(eller ethoxy)propoxycarbonyl. Phenyl-C^_g-alkoxy-C-^_g-alkoxycarbonyl kan være 2-(benzyl-oxy)ethoxycarbonyl eller 2(eller 3)-(benzyloxy)propoxycarbonyl.
3 DK 152285 B
N“C^_g-alkyl-N-(phenyl-C^_g-alkyl)-amino-C^_g-alkoxycarbonyl kan være 2-(N-methyl-N-benzylamino)ethoxycarbonyl.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse illustreres i det følgende.
i i 11
r4 ^ CH=N-OH
dehydratiseringsmiddel ψ R1 «!JyR3 i T i
R* „ CN
li
hvor R f R' .- R og R* hver har den ovenfor angivne betydning. Forbindelserne med den almene formel I
R4 ^CN
fremstilles ved at behandle en forbindelse med den almene formel II med et dehydratiseringsmiddel
4 DK 152285B
4 „ CH=N-OH
R H
Egnede eksempler på dehydratiseringsmidler kan være organiske eller uorganiske konventionelle midler såsom en syre (f.eks. svovlsyre, phosphorsyre, polyphosphorsyre, myresyre, eddikesyre, ethan-sulfonsyre eller p-toluensulfonsyre), et syreanhydrid (f.eks. eddikesyreanhydrid, benzoesyreanhydrid eller phthalsyreanhydrid), et syrehalogenid (f.eks< acetylchlorid, benzoylchlorid, trichlor-acetylchlorid/ mesylchlorid, tosylchlorid, ethylchlorformiat eller phenylchlorformiat), en uorganisk halogenforbindelse (f.eks. thionylchlorid, phosphorpentachlorid, phosphoroxychlorid, phosphortribromid, stannichlorid eller titaniumtetrachlorid), et carbodiimid (f.eks. NjN’-dicyclohexylcarbodiimid eller N-cyclo-hexyl-N’-morpholinoethylcarbodiimid), Ν,Ν'-carbonyldiimidazol, pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, ethoxyacetylen, 2-ethyl--7-hydroxyisoxazoliumsalt og andre phosphorforbindelser (f.eks. phosphorpentoxid, polyphosphorsyreethylester, triethylphosphat eller phenylphosphat). Når der som dehydratiseringsmiddel anvendes ien syre, kan omsætningen hensigtsmæssigt udføres i nærværelse af f.eks. et alkalimetalsalt deraf (f.eks. et natriumsalt eller kaliumsalt) .
Omsætningen udføres sædvanligvis i et konventionelt opløsningsmiddel såsom diethylether, dimethylformamid, pyridin, eddikesyre, myresyre, benzen, carbontetrachlorid, chloroform, methylenchlorid, tetrahydrofuran og dioxan, og omsætningen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur eller under opvarmning, idet reaktionstemperaturen ikke er begrænset til det ovenfor angivne.
Produktet, som fås ved omsætningen, skilles og isoleres fra reaktionsblandingen under anvendelse af metoder, der sædvanligvis anvendes til dette formål, og der kan anvendes rutinemæssigt anvendte rensningsmetoder, f.eks. omkrystallisation af et egnet opløsningsmiddel eller en blanding af sådanne opløsningsmidler.
5 DK 152285B
De på denne måde vundne forbindelser med den almene formel I omfatter stereoisomere på grund af tilstedeværelsen af mindst ét asymmetrisk carbonatom i 4-stillingen i 1,4-dihydropyridinkernen og kan foreligge i hver af de optiske isomere eller en racemisk blanding. Endvidere kan nogle af forbindelserne med den almene formel I, som ikke har mindre end to asymmetriske carbonatomer i molekylet, foreligge i hver af de diastereomere eller blandinger deraf. Blandingen af diastereomere kan opspaltes til hver af de racemiske forbindelser under anvendelse af sædvanlige opspaltningsmetoder såsom chromato-grafering eller fraktioneret omkrystallisation, og den racemiske forbindelse kan opspaltes til hver af de optiske isomere ved konventionelle måder til racemisk opspaltning såsom opspaltning ved fraktioneret omkrystallisation af et salt af den racemiske forbindelse med en optisk aktiv syre (f.eks. vinsyre eller camphersul-fonsyre).
Forbindelser med den almene formel I har vasodilatatorisk aktivitet og er anvendelige til terapeutisk behandling af hypertension og cardiovaskulære sygdomme såsom coronarinsufficiens, angina pectoris eller myocardial infarkt.
Fremstillede præparater indeholder som aktiv bestanddel 1,4-dihy-dropyridinderivater med den almene formel I i en mængde på ca. 5 -ca. 500 mg, fortrinsvis ca. 25 - ca. 250 mg, pr. doseringsenhed.
Til bestemmelse af mængden af aktiv bestanddel i enhedsdosisformen skal der tages hensyn til aktiviteten af bestanddelen samt værtsdyrets størrelse. På mg/kg legemsvægt-basis vil mængden af aktiv bestanddel i præparaterne være fra ca. l^ug/kg legemsvægt til ca.
10 mg/kg legemsvægt og mere, fortrinsvis ca. 0,5 - ca. 5 mg/kg legemsvægt. Til administrationsformål kan de aktive bestanddele sædvanligvis f.eks. være i form af tabletter, granulater, pulvere, kapsler, suppositorier, suspensioner og opløsninger. Et farmaceutisk bærestof eller fortyndingsmiddel omfatter faste eller flydende ikke--toxiske farmaceutisk tolerable stoffer. Som eksempler på faste eller flydende bærestoffer eller fortyndingsmidler kan angives lactose, magnesiums tearat, terra alba, saccharose, majsstivelse, talkum, stearinsyre, gelatine, agar, pectin, acacia, jordnøddeolie, olivenolie, sesamolie eller kakaosmør. Bærestoffet eller fortyndingsmidlet kan in-
6 DK 152285B
deholde et retarderingsmateriale såsom glycerylmonostearat eller glyceryldistearat alene eller sammen med en voksart.
Der kan anvendes et stort antal farmaceutiske former. Præparatet kan således, hvis der anvendes et fast bærestof, være tabletteret, anbragt i en hård gelatinekapsel eller i form af en pastil.
Forbindelsen med den almene formel II
13C 11
„4 CH=N-OH
kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel III med hydroxylamin 1 k 111
H4^ CHO
Omsætningen udføres på sædvanlig måde, f.eks. i nærværelse af en katalysator såsom en syre (f.eks. saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, myresyre, eddikesyre, p-toluensulfonsyre, bortrifluorid, siliciumtetrachlorid eller titaniumtetrachlorid); under basiske betingelser, der opnås under anvendelse af hydroxylaminen; eller i en sur eller basisk konventionel pufferopløsning, og sædvanligvis i et egnet konventionelt opløsningsmiddel såsom vand, dioxan, ethanol, methanol eller dimethylformamid eller en valgfri blanding deraf med vand.
7 DK 152285 B
Reaktionstemperaturen er ikke begrænset, og omsætningen udføres sædvanligvis under afkøling, ved stuetemperatur eller ved noget forhøjet temperatur. Hydroxylaminen kan anvendes i form af et salt med en syre såsom en uorganisk syre (f.eks. saltsyre eller svovlsyre) eller en organisk syre (f.eks. eddikesyre).
Udgangsforbindelsen med den almene formel III er hidtil ukendt og kan f.eks. fremstilles ved den herunder viste proces.
1 /OCH^ 4 2
R-CH=C-CO-CHx + R -C=CH-R
1-5 OCH, I
R-5 NH2
Dannelse af 1,4-dihy-dropyridinringkernen R1
TT
R h CH\ OCH3 hydrolyse v r2v^r3 I I 111
R4 CHO
Ή 12 3 4 hvor R', R , R og R hver har den ovenfor angivne betydning.
8 DK 152285B
Sammenligningsforsøg I) Sænkning af blodtrykket hos rotter Testmetode:
Der anvendtes fem Wistarrotter pr. gruppe. Hvert dyr blev immo-biliseret i et bur, hvis størrelse var tilpasset kroppen. Blodtrykket blev målt ved femoralarterien ved hjælp af en tryktransducer og optegnet som elektrisk integrerede værdier af det gennemsnitlige arterietryk, og hjerteslaget blev bestemt ved hjælp af en pulsbølgedetektor. Operationen til kateteriseringen blev udført under let bedøvelse med ether. Hver af testforbindelserne (1 mg/kg) blev administreret oralt 3 timer efter fuldførelsen af operationen. Denne testmetode vil være velkendt for fagmanden.
Testforbindelser:
Forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse
Diethyl [2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-cyano-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat ] beskrevet i eksempel 2 (i det følgende betegnet forbindelse I), diethyl [2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat] beskrevet i eksempel 8 (i det følgende betegnet forbindelse II), dimethyl[2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin-—3,5—dicarboxylat1 beskrevet i eksempel 11 (i det følgende betegnet forbindelse III), isopropyl[2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-cyano--1,4-dihydropyridin-3-carboxylat] beskrevet i eksempel 12 (i det følgende betegnet forbindelse IV), isopropyl[6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl--1,4-dihydropyridin-3-carboxylat] beskrevet i eksempel 15 (i det følgende betegnet forbindelse V),
9 DK 152285B
Referenceforbindelse 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy-lat-5-methylester-3-p-(N-methyl-N-benzyl)aminoethylester beskrevet i eksempel 2 i dansk fremlæggelsesskrift nr. 142869 (i det følgende betegnet Nicardipin (generisk navn registreret hos WHO)).
Testresultater: I nedenstående tabel er vist gennemsnitsværdierne af det maksimale fald i blodtrykket (mm Hg).
Testforbindelser Maksimalt fald i blodtryk (mm Hg) I 30 II 15 III 23 IV 42 V 45
Nicardipin 8 II) Forøgelse af coronarblodgennemstrømning i hunde Testmetode:
Testforbindelserne administreres intravenøst til pentobarbital-anæstiserede hunde.
Testforbindelser:
Forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse
Forbindelse I Forbindelse II Forbindelse III Forbindelse IV
10 DK 152285 B
diethyl[2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat] beskrevet i eksempel 1 (i det følgende be-tegnet forbindelse VI) , 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl [2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxy-carbonyl-6-cyano-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat] beskrevet i eksempel 5 (i det følgende betegnet forbindelse VII), 2-benzyloxyethyl [2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ethoxycarbony1--6-cyano-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat] beskrevet i eksempel 9 (i det følgende betegnet forbindelse VIII), 2-ethoxyethyl [2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ethoxycarbony1-6--cyano-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat] beskrevet i eksempel 10 (i det følgende betegnet forbindelse IX), dimethyl[2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat ] beskrevet i eksempel 13 (i det følgende betegnet forbindelse X).
Referenceforbindelser dimethyl [2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di- *1 carboxylat](i det følgende betegnet Nifedipin ), diethyl [2-methoxycarbonyl-4-(2-chlorphenvl)-6-methyl-3, 5-dicarboxylat ^2 (i det følgende betegnet forbindelse Z ) *1 Nifedipin, der er en repræsentativ forbindelse inden for dihy-dropyridinområdet, er et generisk navn, der er registreret hos WHO.
*2 Forbindelsen er beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr.
2.248.150, der svarer til dansk fremlæggelsesskrift nr.
137722.
11 DK 152285 B
Testresultater: I nedenstående tabel er vist den procentuelle forøgelse af den coronare blodgennemstrømning ved dosis på 64 ^ug/kg.
Testforbindelser Forøgelse af coronar blodgennem strømning (%) I 87 II 110 III 97 IV 78 VI 92 VII 85 VIII 76 IX 92 X 82
Nifedipin 69 Z 46
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.
Eksempel 1 .
En blanding af 2,03 g diethyl-(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)--6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat), 417 mg hydroxyl-amin-hydrochlorid og 861,4 mg natriumacetat i 15 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Til reaktionsblandingen sættes 1 ml eddikesyreanhydrid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 90 minutter og tilbagesvales i yderligere 1 time. Eddikesyren afdestilleres under reduceret tryk, til den resulterende remanens sættes vand, og.den vandige blanding indstilles på en pH-værdi på 7 - 8 med natriumhydrogencarbonat og ekstraheres med diethylether. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over magne-siumsulfat og koncentreres derefter under reduceret tryk, hvorved
12 DK 152285B
fås en olie. Olien underkastes kolonnechromatografering på sili-cagel med et elueringsmiddel (en blanding af 4 rumfangsdele benzen og 1 rumfangsdel ethylacetat). Det resulterende olieagtige produkt (1,7 g) krystalliseres ved behandling med en blanding af diethylether og n-hexan (1,5 g). Krystallerne omkrystalliseres ^ af en blanding af diethylether og n-hexan, hvorved fås 1,23 g diethyl-(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat) i form af rene krystaller med smeltepunkt 126 -127,5°C.
Eksempel 2.
En opløsning af 0,49 g pulverformigt diethyl-(2-methy1-4--(2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropy-ridin-3,5-dicarboxylat) og 1,5 ml thionylchlorid i 1,5 ml tørt diethylether omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter ind-dampning af den resulterende opløsning til tørhed sættes vand til remanensen, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 0,39 g af en brun olie. Olien renses ved kolonnechromatografering på silicagel med et elueringsmiddel (benzen:ethylacetat =5:1) og krystalliseres ved behandling med n-hexan, hvorved fås 50 mg gult pulver. Pulveret omkrystalliseres af en blanding af diethylether og n-hexan, hvorved fås krystallinsk diethyl-(2-methy1-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-cyano-l,4--dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) med smeltepunkt 140 - 143°C.
Udgangsstoffet diethyl-(2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6--hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) fremstilles på følgende måde:
En blanding af 870 mg diethyl-(2-methy1-4-(2-trifluormethylphenyl) -6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat), 112,1 mg natriumcarbonat og 147 mg hydroxylamin-hydrochlorid i 5 ml ethanol omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter fjernelse af ethanolet sættes vand til remanensen, og opløsnin- . gen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og
13 DK 152285B
koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 0,992 g dejagtig olie. Olien renses ved kolonnechromatografering på silicagel med et elueringsmiddel (benzen:ethylacetat = 10:1), hvorved fås 0,52 g diethyl- (2-methyl-4- (2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxyiminomethyl--1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i form af et gult pulver. IR-Spektrum (nujol), v (cm"1): 3410, 1695, 1680, 1655, 1483, 1445, 1370, 1309, 1221, 1106, 1090, 1057, 1034, 1010, 985 og 772. NMR-Spektrum (6, CDC13), ppm: 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,35 (3H, s), 3,8 - 4,4 (4H, m), 5,64 (IH, bred s), 6,91 (IH, bred s), 7,2 - 7,7 (4H, m), 8,4 (IH, bred s) og 8,8 (IH, s).
Eksempel 3
En blanding af 1,09 g krystallinsk diethyl-(2-methy1-4--(2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat) og 1,319 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimid i 5 ml pyridin opvarmes og tilbagesvales i 6,5 timer. Efter fjernelse af pyridinet sættes fortyndet saltsyre til remanensen, og blandingen omrøres i 10 minutter. Blandingen ekstraheres med ethylacetat, og det uopløste produkt frafiltreres. Filtratet vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 1,09 g af en brun olie. Olien renses ved kolonnechromatografering på silicagel med et elueringsmiddel (benzen:ethylacetat = 10:1), hvorved fås 720 mg olie. Olien krystalliseres ved behandling med n-hexan, og bundfaldet opsamles ved filtrering og vaskes med n-hexan, hvorved fås 610 mg gult pulver. Pulveret omkrystalliseres af en blanding af ether og n-hexan, hvorved fås rent diethyl-(2-methy1-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-cyano-l,4--dihydropyridin-3,5-dicarboxylat), der identificeres med en autentisk prøve, smeltepunkt 140 - 143°C.
14 DK 152285 B
Eksempel 4.
En blanding af 205,7 mg diethyl-(2-methyl-4-(2-trifluor-methylphenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat), 82 mg natriumacetat og 40 mg hydroxylamin-hydrochlorid i 1,5 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter tilsætning af 0,1 ml eddikesyreanhydrid omrøres opløsningen ved stuetemperatur i 1,5 timer og opvarmes derefter under tilbagesvaling i 1 time. Til den resulterende opløsning sættes vand, og opløsningen ekstra-heres med diethylether. Ekstrakten vaskes med vand, en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i den angivne rækkefølge, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 201 mg olie. Olien renses ved kolonnechroma-tografering på silicagel med et elueringsmiddel (benzen:ethylace-tat = 5:1), hvorved fås 172,4 mg ren olie. Olien krystalliseres ved behandling med n-hexan, hvorved fås 118 mg pulverformig diethyl-(2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-cyano-l,4-dihydro-pyridin-3, 5-dicarboxylat).
Eksempel 5.
En blanding af 0,91 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarb-onyl-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre--2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethylester og 0,987 g N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimid i 5 ml pyridin opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Efter fjernelse af pyridinet under reduceret tryk sættes vand til remanensen. Blandingen ekstraheres med ethylacetat. Det uopløste produkt frafiltreres, og filtratet vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk, hvorved fås 1,6 g rød olie. Olien renses ved kolonnechromatografering på silicagel med et elueringsmiddel (benzen:ethylacetat = 2:1), hvorved fås 0,68 g 2-methy1-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-cya-no-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-(N-benzyl-N-methylamino)--ethylester i form af en rødlig olie. IR-Spektrum (nujol), v (cm-1): 3320, 3250 (skulder), 2240, 1708, 1685, 1525, 1500, 1345, 1293, 1210, 1100, 1030, 780, 735 og 700.
NMR-Spektrum (6, CDC13), ppm: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 2,15 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2H, s), 3,9 - 4,3 (4H, q (CH2CH3), t (COOCH2CH2N)), 5,26 (IH, s) og 7,1 - 8,2 (10H, ττΛ
15 DK 152285 B
Λ
Det på ovenstående måde fremstillede produkt opløses i diethyl-ether. Efter tilsætning af ethanolisk saltsyre til opløsningen inddampes opløsningen til tørhed. Remanensen pulveriseres med n-hexan, og det udfældende pulver opsamles ved filtrering. Pulveret omkrystalliseres af vandigt ethanol, hvorved fås 460,8 mg gule rene krystaller af den pågældende hydrochloridforbindelse, smeltep^ukl 228 - 229°C.
Udgangsstoffet 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-hydroxy-iminomethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-(N-benzyl-N-methyl-amino)-ethylester fremstilles på følgende måde:
Til en blanding af 1,015 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl j-t>-etho-xycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-(N-me-thyl-N-benzylamino)-ethylester og 116,8 mg hydroxylamin-hydro-chlorid i 3 ml ethanol sættes langsomt dråbevis en opløsning af 127,2 mg natriumcarbonat i 1 ml vand, og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 50 minutter. Ethanolet afdestil-leres under reduceret tryk, til remanensen sættes vand, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en vandig natriumchloridopløsning, tørres og koncentreres derefter under reduceret tryk, hvorved fås 1,01 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5--ethoxycarbonyl-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyridin-3-carbo-xylsyre-2-(N-methyl-N-benzylamino)ethylester i form af en gul olie. IR-Spektrum (film), v (cm ^): 3350, 1690, 1460, 1375, 1348, 1205, 1098, 1044, 738, 720 og 700.
NMR-Spektrum (δ, CDClg), ppm: 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,70 (2H, t, J = 6 Hz), 3,58 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6 Hz), 5,14 (IH, s), 7,1 - 8,1 (10H, m) og 8,97 (IH, s).
Eksempel 6
En blanding af 253,8 mg 2-methy1-4-(3-nitrophenyl)-5-etho-xycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-(N-ben-zyl-N-methylamino)ethylester, 82 mg natriumacetat og 40 mg hydroxy lamin-hydrochlorid i 1 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter tilsætning af 0,1 ml eddikesyreanhydrid om-
16 DK 152285B
under tilbagesvaling i 1 time. Til reaktionsblandingen sættes vand, og opløsningen neutraliseres med natriumhydrogencarbonat og ekstraheres derefter med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i den angivne rækkefølge, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres derefter under reduceret tryk, hvorved fås 250 mg (kvantitativt) 2-methyl-4--(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6-cyano-l,4-dihydropyridin-3--carboxylsyre-2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethylester i form af en olie, der identificeres med en autentisk prøve.
Eksempel 7.
En blanding af 3,00 g 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycar-bonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-ethoxyethyl-ester, 0,5547 g hydroxylamin-hydrochlorid og 1,1382 g natriumacetat i 10 ml eddikesyre omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur.
Til blandingen sættes 1,4 ml eddikesyreanhydrid, og den resulterende blanding omrøres i 1 time ved stuetemperatur og tilbagesvales i 1 time. Eddikesyren afdestilleres under reduceret tryk, og der sættes vand til remanensen. Den resulterende blanding neutraliseres med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres to gange med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og en vandig mættet natriumchloridopløsning og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres, og det viskose olieagtige produkt (3,19 g) underkastes kolonnechromatografering på silicagel med et elueringsmiddel (en blanding af 5 rumfangsdele benzen og 1 rumfangsdel ethylacetat), og der fås fra fraktionen, som indeholder det pågældende produkt, 1,74 g af en gul olie. Olien omdannes til 1,56 g krystaller. Krystallerne omkrystalliseres af benzen, hvorved fås 1,5 g 2-methyl-4--(3-nitropheny1)- 5-ethoxycarbonyl-6-cyano-1,4-dihydropyridin-3--carboxylsyre-2-ethoxyethylester.l/3benzen i form af et gult pulver med smeltepunkt 89 - 91°C. Det vundne gule pulver omkrystalliseres yderligere af en blanding af diethylether og n-hexan, hvorved fås krystallinsk 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6--cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-ethoxyethylester med smeltepunkt 115 - 116°C.
Eksempel 8.
17 DK 152285B
En blanding af 1,9418 g diethyl-(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)--6-formyl-l,4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylat), 399,6 mg hydroxyl-amin-hydrochlorid og 820 mg natriumacetat i 7,5 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter tilsætning af 1 ml eddikesyreanhydrid omrøres den resulterende blanding i 1 time ved stuetemperatur og tilbagesvales i yderligere 1 time. Eddikesyren afdestilleres, og til remanensen sættes vand. Den resulterende vandige blanding neutraliseres med en vandig mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning. Et udfældet olieagtigt produkt ekstraheres to gange med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en vandig natrium-chloridopløsning og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, hvorved fås 2,0103 g af en orangegul olie. Olien omdannes til krystaller, og krystallerne omkrystalliseres af en blanding af diethylether, ethylacetat og n-hexan, hvorved fås 0,9119 g af et gult pulver. Pulveret opløses i en blanding af 5 rumfangsdele benzen og 1 rumfangsdel ethylacetat og filtreres på silicagel, hvorved fås 1,02 g krystaller. Krystallerne omkrystalliseres af en blanding af benzen og diethylether, hvorved fås 0,8497 g diethyl--(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin-3,5-dicar-
O
boxylat) i form af et gult granulat med smeltepunkt 174 - 177 C. Eksempel 9.
Ud fra en blanding af 2,0 g 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5- ethoxycar-bpnyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-benzyloxyethylester i form af en rød olie, 336,9 mg hydroxylamin-hydrochlorid og 662,9 mg natriumacetat i 15 ml eddikesyre og 1,5 ml eddikesyreanhydrid fås på analog måde som beskrevet i eksempel 1, 767 mg krystaller. Krystallerne omkrystalliseres af en blanding af benzen og diethylether, hvorved fås 450 mg 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6--cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-benzyloxyethylester i form af svagt gule krystaller med smeltepunkt 139 - 140°C (yderligere omkrystalliseret af en blanding af diethylether og n-hexan).
Eksempel 10.
DK 152285B
Ud fra en blanding af 900 mg 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5- -ethoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-etho-xyethylester, 167 mg hydroxylamin-hydrochlorid og 341 mg natriumacetat i 7 ml eddikesyre og 1 ml eddikesyreanhydrid fås under anvendelse af i det væsentlige samme metode som beskrevet i eksempel 1/ 420 mg krystallinsk 2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-ethoxycar- bonyl-6-cyano-l/4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-2-ethoxyethylester med smeltepunkt 129 - 130,5°C (omkrystalliseret af en blanding af diethylether og n-hexan).
Eksempel 11·
En blanding af 3,6 g dimethyl(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6--formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat), 764 mg hydroxyl-aminhydrochlorid og 1,06 g natriumacetat i 20 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter til dannelse af dimethyl-(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylat). Til reaktionsblandingen sættes 3,37 g eddikesyreanhydrid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter og opvarmes derpå til 100°C i 3 timer under omrøring.
Efter fjernelse af eddikesyren indstilles remanensen til pH-værdi 7.5 med vandig natriumbicarbonatopløsning og ekstraheres med ethyl-acetat. Ekstrakten vaskes to gange med vand og med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den resulterende olie (3,80 g) chromatograferes på en kolonne med 110 g silicagel og elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (9:1, v/v), hvorved fås 2.05 g krystaller, som omkrystalliseres af en blanding af 12 ml ethylacetat og 6 ml n-hexan, hvorved fås 1,19 g dimethyl(2-methyl--4-(2-nitrophenyl)-6-cyano-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i form af gule granuler med smeltepunkt 170,5 - 171,5°C.
NMR-Spektrum (δ, CDC13) ppm: 2,37 (3H, s), 3,6 (3H, s) 3,7 (3H, s), 5,9 (IH, s) og 7,34 - 7,83 (4H, m).
Eksempel 12.
19 DK 152285 B
En blanding af 3,88 g isopropyl(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-me-thoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat), 0,7644 g hydroxylaminhydrochlorid og 1,0664 g natriumacetat i 20 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 1 time til dannelse af isopropyl-(2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-hydroxyiminome-thyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat). Til reaktionsblandingen sættes 3,37 g eddikesyreanhydrid, og blandingen opvarmes til 95 -100°C i 6 timer. Efter fjernelse af eddikesyren tilsættes vand til remanensen, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, vandig natriumbicarbonatopløsning og vand i den nævnte rækkefølge, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den tilbageblevne olie (3,69 g) chromatograferes på en kolonne med 100 g silicagel og elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (5:1, v/v), hvorved fås 2,0 g isopropyl (2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -5-me.thoxycarbonyl-6--cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat) i form af en olie, som lades stå i en fryser i adskillige dage til krystallisation. Der omkrystalliseres af methanol, hvorved fås rene krystaller med smeltepunkt 175,5 - 176,5°C.
NMR-Spektrum ( <5, CDCl^) ppm: 0,91 (3H, d, J = 6Hz) , 1,17 (3H, d, J = 6Hz), 2,33 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,9 (IH, hept., J = 6Hz), 5,95 (IH, s), 6,8 (IH, bred s) og 7,23 - 7,85 (4H, m).
Eksempel 13.
En blanding af 2,0 g dimethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-for-myl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 424,3 mg hydroxylaminhydrochlorid og 591,8 mg natriumacetat i 12 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 80 minutter til dannelse af dimethyl(2-methyl--4-(3-nitrophenyl)-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarboxylat). Til reaktionsblandingen sættes 1,87 g eddikesyreanhydrid, og blandingen opvarmes til 110°C i 3,5 timer under omrøring. Reaktionsblandingen inddampes til dannelse af en krystallinsk
20 DK 152285 B
masse, som neutraliseres ved behandling med fortyndet vandig na-triumbicarbonatopløsning, og den krystallinske masse pulveriseres, frafiltreres og vaskes grundigt med vand, hvorved fås 1,92 g krystaller. Ved oickrystallisation af en blanding af methanol og ethylacetat fås 1,04 g dimethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-cyano--1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat) i form af rene krystaller med smeltepunkt 206 - 207°C. En yderligere mængde på 0,6 g fås fra den ovennævnte moderlud fra omkrystallisationen.
NMR-Spektrum (6, CDC13) ppm: 2,4 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,12 (IH, s), 6,76 (IH, bred s) og 7,36 - 8,1 (4H, m).
Eksempel 14.
En blanding af 2,44 g 2-benzyloxyethyl(2-methyl-4-(3-nitrophe-nyl)-5-ethoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat), 377 mg hydroxylaminhydrochlorid og 526 mg natriumacetat i 15 ml eddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 1 time til dannelse af 2-benzyloxyethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6--hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat). Til reaktionsblandingen sættes 1,66 g eddikesyreanhydrid, og blandingen
O
omrøres ved stuetemperatur i 1 time og opvarmes derpå til 100 C i 3 timer under omrøring. Efter fjernelse af eddikesyren indstilles remanensen til pH-værdi 7,5 med vandig natriumbicarbonatopløs-ning og ekstraheres to gange med ethylacetat. Ekstrakterne vaskes to gange med vand, vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Den tilbageblevne brune olie (2,6 g) chromatograferes på en kolonne med 78 g silicagel og elueres med en blanding af benzen og ethylacetat (12:1, v/v), hvorved fås 1,45 g af en olie. Olien krystalliseres ved triturering med en lille mængde af en blanding af di-isopropylether og diethylether og omkrystalliseres af en blanding af 9 ml diisopropylether og 1 ml ethanol, hvorved fås 840 mg 2-benzyloxyethyl(2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-ethoxycarbonyl-6--cyano-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat) i form af rene krystaller med smeltepunkt 114 - 115°C. Yderligere en mængde på 560 mg fås fra filtratet ved at inddampe dette og at lade remanensen stå i en fryser.
Claims (2)
1 I r4 hvor R1 betegner phenyl, der er substitueret med nitro eller 2 halogen-C^_g-alkyl, R betegner C^_ g-alkoxycarbony1, C^_g-alkoxy--C1_g-alkoxycarbonyl, phenyl-C^g-alkoxy-C-^g-alkoxycarbonyl eller N-C^g-alkyl-N- (phenyl-C^g-alkyl) -amino-C^g-alkoxycarbonyl, R3 er C1_g-alkoxycarbonyl, og R1 er Cj^g-alkyl, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II # - r4 ™ CH=N-OH hvor R^", R2, R3 og R1 hver har den ovenfor angivne betydning, behandles med et dehydratiseringsmiddel·
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridin-derivater med den almene formel I DK 152285B R1
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, 1 2 3 hvor R betegner 3-nitrophenyl, R og R hver betegner C, 1-6 -alkoxycarbonyl, og R betegner methyl.
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2794575 | 1975-07-02 | ||
| GB27945/75A GB1552911A (en) | 1975-07-02 | 1975-07-02 | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| GB3985475 | 1975-09-29 | ||
| GB3985475 | 1975-09-29 | ||
| GB5152475 | 1975-12-16 | ||
| GB5152475 | 1975-12-16 | ||
| GB1376176 | 1976-04-05 | ||
| GB1376176 | 1976-04-05 | ||
| DK298176A DK298176A (da) | 1975-07-02 | 1976-07-01 | Fremgangsmade til fremstilling af 1,4-dihydropyrinderivater |
| DK298176 | 1976-07-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK504781A DK504781A (da) | 1981-11-13 |
| DK152285B true DK152285B (da) | 1988-02-15 |
| DK152285C DK152285C (da) | 1988-10-10 |
Family
ID=27512914
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK504781A DK152285C (da) | 1975-07-02 | 1981-11-13 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater |
| DK374484A DK152359C (da) | 1975-07-02 | 1984-08-01 | 6-formyl-1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk aktive 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivater |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK374484A DK152359C (da) | 1975-07-02 | 1984-08-01 | 6-formyl-1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk aktive 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (2) | DK152285C (da) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK122885B (da) * | 1967-03-20 | 1972-04-24 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater. |
| DK132321B (da) * | 1971-04-10 | 1975-11-24 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridiner. |
| DK137722B (da) * | 1972-09-30 | 1978-04-24 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydropyridin-polyestere |
| DK142869B (da) * | 1973-02-20 | 1981-02-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dialkyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-aminoalkylester-forbindelser. |
-
1981
- 1981-11-13 DK DK504781A patent/DK152285C/da active
-
1984
- 1984-08-01 DK DK374484A patent/DK152359C/da not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK122885B (da) * | 1967-03-20 | 1972-04-24 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater. |
| DK132321B (da) * | 1971-04-10 | 1975-11-24 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridiner. |
| DK137722B (da) * | 1972-09-30 | 1978-04-24 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydropyridin-polyestere |
| DK142869B (da) * | 1973-02-20 | 1981-02-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dialkyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-aminoalkylester-forbindelser. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK374484D0 (da) | 1984-08-01 |
| DK504781A (da) | 1981-11-13 |
| DK152359B (da) | 1988-02-22 |
| DK152359C (da) | 1988-10-10 |
| DK152285C (da) | 1988-10-10 |
| DK374484A (da) | 1984-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0060674B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4590097B2 (ja) | ジヒドロピリミジン類 | |
| US4145432A (en) | 6-acyloryalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives and a method of effecting vasodilation therewith | |
| DK160985B (da) | Asymmetriske diestere af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylsyre, fremgangsmaader til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| JPS6341903B2 (da) | ||
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| EP0116769B1 (en) | Dihydropyridines | |
| CZ78594A3 (en) | Heteroaryl amines functioning as acetylcholinesterase inhibitors, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use | |
| CZ396691A3 (en) | Diarylpiperidine esters of 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical preparations containing thereof | |
| JPS6339588B2 (da) | ||
| CZ281597B6 (cs) | Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené | |
| HU176454B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives | |
| JPS6125711B2 (da) | ||
| HU192760B (en) | Process for preparing 4-/n-oxido-pyridyl/-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US4782069A (en) | 1,4-Dihydropiridines and their use as antithrombotic drugs | |
| EP0164247B1 (en) | Dihydropyridines | |
| EP0080220A1 (en) | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals | |
| EP0215250B1 (en) | 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK152285B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater | |
| MORITA et al. | Synthesis and antihypertensive activities of 1, 4-dihydropyridine-5-phosphonate derivatives. I | |
| US4898865A (en) | [4-(6-Oxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl) anilino hexyl 1,4-dihydro-2,6 Di methyl 5 nitro 4 aryl pyridine 3-carboxylates | |
| US4742068A (en) | Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents | |
| JPH036140B2 (da) | ||
| US4435395A (en) | N-Substituted 1,4-dihydropyridazines and pharmaceutical compositions | |
| US4591587A (en) | Cyclopropyl pyridine compounds useful as calcium channel blockers |