DK152432B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,6eq- eller 1,6ax-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a-hexahydro-4h-pyridooe1,2-aaapyrimidin-3-carboxamid eller optisk aktive isomere eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

O

DK 152432B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte lf6eq" eller l,6ax-dimethyl-4-oxo-l/6f7/8,9f9a-hexa-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid med for-5 mel (I) CH_ I 3 . N.

" V ^ (I) N 1____CONH„ \ / ^ 2 10 ^

I II

C H3 o eller optisk aktive isomere eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

15 Den her omhandlede analogifremgangsmåde er karakteriseret ved, at man reducerer det tilsvarende 1,6 - el- ler 1,6 -dimethyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-

aX

[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid med formel (II) 20 CH,

. N

X (II) ; ! I: · conh2

I II

25 CH3 O

eller en optisk aktiv isomer eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvorefter man, om ønsket, omdanner det opnåede produkt til optisk aktive isomere og/el-30 ler til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Reduktionsreaktionen ved den omhandlede fremgangsmåde kan gennemføres med hydrogen i nærværelse af en katalysator eller med et metalkomplekshydrid ved en temperatur på 0-150°C.

Den katalytiske hydrogenering kan gennemføres under atmosfærisk tryk eller ved et let overtryk, fortrinsvis mellem 1 og 15 atm, og i et hensigtsmæssigt op- 35 2

O

DK 152432 B

løsningsmiddel. Som katalysator kan der anvendes palla-dium-på-benkul eller Raney-nikkel.

Typiske eksempler på egnede metalkomplekshydri-der er natriumborhydrid, natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-5 -aluminiumhydrid, kaliumborhydrid og lithiumaluminium-hydrid. Opløsningsmidlet er afhængigt af reduktionsmidlet. Reduktionsreaktionen med et metalkomplekshydrid kan således gennemføres i vand, alkanol, fortrinsvis methanol og ethanol, aromatiske carbonhydrider, fortrins-10 vis benzen og toluen, ethere, fortrinsvis diethylether, tetrahydrofuran (THF) og dioxan.

Det på denne måde fremstillede pyrido[1,2-a]py-rimidin-3-carboxamid skilles fra reaktionsblandingen ved en metode, der vælges i overensstemmelse med reduktions-15 typen. Når der anvendes katalytisk hydrogenering, fra-filtreres katalysatoren, og reaktionsblandingen inddampes. Når reduktionen gennemføres med et metalkomplekshydrid, sønderdeles overskuddet af reduktionsmiddel, og det organiske opløsningsmiddel afdampes, eller ved anven-20 delse af vand som opløsningsmiddel omrystes den vandige reaktionsblanding med et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis chloroform eller benzen, og den organiske fase inddampes.

Ved fremgangsmåden kan som udgangsmateriale med 25 formel (II) anvendes en optisk aktiv isomer eller et farmaceutisk acceptabelt salt, fortrinsvis f.eks. chloridet, bromidet eller methylsulfatet, af pyrido[1,2-a]pyrimidin--3-carboxamidet.

Som udgangsmaterialer til fremstillingen af py-30 rido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamiderne med formel (I) kan der med lige gode resultater anvendes racemiske pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carboxamider med formel (II) eller optisk aktive isomere deraf.

Udgangsmaterialerne med formel (II) er omhandlet 35 i HU-patentskrift 156.119, 158.085, 162.384, 162.373 og 166.577 samt i NL-patentskrift 7.212.286, eller de er kend-

O

3

DK 1 52432 B

te materialer [Arz. Forsch. 22^ 815 (1972)], eller de kan fremstilles ved kendte metoder.

Forbindelser med formel (I) har værdifuld farmakologisk aktivitet. De er således f.eks. nyttige som 5 analgetika, antiphlogistika, PG-antagonistiske og anti-depressive midler og/eller de har CNS- eller antilyphe-misk aktivitet.

Den farmakologiske aktivitet af de omhandlede forbindelser illustreres ved forsøg, der gennemføres un-10 der anvendelse af 1,6-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexa-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid (CH-127) som et typisk repræsentativt eksempel på disse forbindelser.

Toksikologiske resultater, der er karakterise-15 ret ved LD^g-værdier er angivet i tabel I, og de kan sammenlignes med de data, der er opnået intravenøst med en analgetisk standardforbindelse "PROBON" ® (kendt fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 1.795.769), og som er angivet i tabel II. På grund af de forskelli-20 ge molvægte af "PROBON" ® og af den her omhandlede forsøgsforbindelse er molvægtene ligeledes angivet i tabel II.

Tabel I

25 Toksikologiske data for l,6-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a--hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid (CH-127)

Art_Indgiftsvej_LDgQ (mg/kq) oralt 370 30 rotter intravenøst 210 subcutant 280 mus oralt 360 35

DK 152432B

O

4

Tabel II

Toksikologiske data for "PROBON"® og CH-127

Molærtoksi-

Forbindelse LD^-q mcr/kg Molvæqt citet mM/kg 5 "PROBON" ® 220 362,41 0,60 CH-127 210 223,27 0,94

Det fremgår af tabellerne, at den molære tok-10 sicitet af CH-127 er ca. 1,5 gange større end de tilsvarende data for "PROBON"® ved intravenøs indgift, dvs. den her omhandlede forbindelse har en lavere toksicitet.

I tabel III er vist data for den analgetiske ak-15 tivitet af den her omhandlede forsøgsforbindelse (CH-127) og af "PROBON" ®, hvilke data er opnået under anvendelse af et "varmeplade"-forsøg [J. Pharm. Exp. Ther.

80, 130 (1944), Kiserleti Orvostudomåny 2, 295 (1950)]. Forsøgsdyrene er mus.

20

Tabel III

Resultater af analgetisk aktivitet fremkommet under anvendelse af et varmepladeforsøg på mus 25 ED,-n Molær ED™ 50 50

Forbindelse Indgiftsvej_(mg/kg)_(mM/kg)_ "PROBON" ® intravenøst 52 0,14 subcutant 66 0,18 30 CH-127 intravenøst 13 0,058 subcutant 25 0,11 I tabel IV sammenlignes den analgetiske aktivitet, der opnås ved et "vridnings"-forsøg med de to oven-35 for anførte forbindelser [Fed. Proc. _15, 494 (1956) , J.

Pharm. Exp. Ther. 133, 400 (1961)].

DK 152432 B

O

5

Tabel IV

Resultater af analgetisk aktivitet fremkommet ved anvendelse af et vridningsforsøg på mus.

ED Molær ED Terapeutisk indeks

5U bU

5 Forbindelse Indgiftsvej (mg/kg) (mM/kg)_(LD^Q/ED^Q)_ "PROBON" R oralt 380 1,05 2,9 intravenøst 140 0,38 subcutant 215 0,59 1Q -: CH-127 oralt 58 0,26 6,2 intravenøst 34 0,15 subcutant 43 0,19 15 I tabel V sammenlignes den antiphlogistiske aktivitet af CH-127 og Phenylbutazone. Den antiphlogistiske aktivitet afprøves ved en metode, der inden for teknikken er kendt som "rottepoteødem"-metoden, og 20 præparaterne indgives oralt.

Tabel V

Carrageenin-ødem ED30 = ^ mg/kg CH-127 [Proc.Soc.exp.Biol., ED-n = mg/kg Phenylbutazone 25 111, 544 (1962)]

Kaolin-ødem ED30 = ^ mg/kg CH-127 [Arch. Int.Pharmacodyn., ED-n = ^5 mg/kg Phenylbutazone 132, 16 (1961)] 3Q Dextran-ødem ED30 “ 51 CH-127 [Arch.Int.Pharmacodyn., ED~n = 220 mg/kg Phenylbutazone

102, 33 (1955)] J

35

DK 152432B

O

6 I nedenstående tabel VI er det illustreret, at den inhiberende virkning af CH-127 er uændret på adrenalektomiserede rotter, dvs. den antiphlogistiske virkning er uafhængig af endogene steroider.

5

Tabel VI

Virkning af CH-127 på normale og adrenalektomiserede rotter (Carrageenin-ødem, oral indgift) Ødem-inhibering (%) 10 Dosis normale adrenalektomise- (mg/kg) rotter rede rotter 25 29 25 75 50 44 15

Den synergistiske virkning af CH-127 ved blanding med andre antiphlogistiske lægemidler er illustreret i tabel VII.

20 Tabel VII

Dosis Ødem-inhibering (%)

Forbindelse_(mg/kg)_(Carrageenin-ødem, oralt) CH-127 6,25 18 CH-127 25 30,4 25

Indomethacme 2,5 24

Suprophene 1,25 26,4 CH-127 + \ 6,251 ..

Indomethacine j 2,5 J

CH-127 + Ί 25 1 g3 3Q Indomethacinej 2,5 / CH-127 + λ 25 \ „ ?

Suprophene j l,25j '

Med de i ovenstående tabeller anførte forsøgs-„ resultater er det påvist, at CH-127 er mere effektiv d (S) på mus end "PROBON" samt at den ved oral indgift har et bedre terapeutisk indeks.

O

7

DK 152432 B

Endelig er det påvist, at de omhandlede forbindelser med formel (I) har en overraskende høj antiinflam-matorisk virkning sammenlignet med lignende, kendte forbindelser, hvilket er vist i nedenstående tabel VIII.

5 10 15 20 25 30 35 δ __ DK 152432 Β • · · ο 0 0 • · · ft Λ Οι

Ui ω ο m © ,¾ νο ο ¢7¾ ^ g η cm m tn S BJ ^ ^ # · · · · ο Ο Ο Ο Ο > LO · · · · · Q ft ft ft ft -Η Ρ CD ^ ^ — +> 4J ο Ο Ο Ο Ο Ο Γ-- σι ^ σι cm

Pd η m "4· tn cm θ' Μ 44 0) Ρ tn I -Ρ s ES Ο -HP*· in ES · ** <D°(tfOmr--r-ioinLnooo

d)ft*t-iHHr^oon'Cnoo CJI ft CNJ —t >—I

ns g Ί

P CD O

p 'd m ns CD Q O O H

di ft.

Cfl P *·

0 O

H ip m

Η I P

H PH S' ^ > (D 44 > CM o Η O to tn cn H — —- ω Xi 3 S ^ * *

Λ -P g O O

id P ·

Eh o »id cn cn S ft — — tn tn 44 44 1 S’ S’

cn SS

t n » ES ω 00 -ρ p æ m

es S t n CM CM

'ΰ 44 ρ oid —. O1 tn

P ft &i O O

> S o i tn o cm '3*®. »ro >P · * O cfl O > > cn p m ·

tn 0 P -H -H

S <p H

tn tn 44 44 CD

cd ^ ^ ^ j? tn H +1 + I +1 +, _ S« Ό S 00

1—I CN

•ricNCNcgcncTicriffl cn cn

43HHHncnmOPW Ρ I I I I I I PS II II

ons&sasNNNp

PqUUUSSS= Id Λ

O

9

DK 152432 B

Afprøvede forbindelser: CH-127 (-): Se side 5.

CH-127 (+): Ifølge eksempel 4.

CH-127 (-): Ifølge eksempel 5.

5 MZ-396 (-): Ifølge eksempel 1.

MZ-396 (+): Ifølge eksempel 3.

MZ-396 (-): Ifølge eksempel 2.

"PROBON": 1,6-Dimethyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyridiniummethyl-10 sulfat (kendt fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 1.795.769).

D: 2,6-Dimethyl-4-oxo-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin (kendt fra DE-PS nr. 1.670.480).

E: 6-Methyl-4-oxo-3-carbamoyl-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin 15 (kendt fra DE-PS nr. 1.670.480).

DE i tabel VIII anførte data viser, at såvel CH-127- som MZ-396-forbindelserne har en overraskende større antiinflammatorisk aktivitet end de kendte for-20 bindeler, og at de har mindst lige så gode toksicitetsegenskaber.

De omhandlede forbindelser kan formuleres til præparater indeholdende en forbindelse med formel (I) eller en optisk aktiv isomer eller et farmaceutisk ac-25 ceptabelt salt deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer. Bæreren kan være enten et faststof eller en væske, og præparaterne kan foreligge i fast form, f.eks. i form af tabletter, kapsler og dragées, eller i væskeform, f.eks. i form af opløsninger, suspensioner 30 eller emulsioner. De bærere, der kan anvendes ved fremstillingen af de her omhandlede produkter, er de konventionelle materialer, der er kendt til dette formål, således f.eks. talkum, calciumcarbonat, magnesiumstea-rat, vand og polyethylenglycol.

35 Om ønsket kan præparaterne indeholde de konven tionelle strækkemidler, såsom emulgeringsmidler og disintegreringsmidler o 10

DK 152432 B

O

Forbindelserne kan også kombineres med andre aktive bestanddele, f.eks. m ed andre analgetiske eller antiphlogistiske forbindelser. De præparater, der er fremstillet på denne måde, har synergistisk virkning.

De her omhandlede forbindelser har f.eks. synergistisk 5 virkning, nar de kombineres med morphm, 1,4-hydroxy--azidomorphin, phentanile, indomethacin, azidoraorphin og azidocodein. Dette meget vigtige træk ved de her omhandlede forbindelser har vist sig at være særlig nyttigt ved operationsanæstesiologi.

10

Fremgangsmaden ifølge den foreliggende opfindelse illustreres ved hjælp af nedenstående eksempler.

Eksempel 1.

6,6 g l,6„^-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-15 _ ax -4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-3-carboxamid i 300 ml methanol hydrogeneres under atmosfærisk tryk og ved stuetemperatur i nærværelse af 4,5 g 10 vægtprocents palladium--på-benkul-katalysator. Efter optagelse af 1 mol hydrogen frafiltreres katalysatoren, og filtratet koncentre- 20 res under formindsket tryk. Remanensen omkrystalliseres dernæst tre gange fra ethanol. Der fås 2,6 g 1,6 -dime- _ _ thyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a_ -hexahydro-4H-pyrido/l,2-a/py- ax “ “ rimidin-3-carboxamid, der smelter ved 205-206°C.

25

Analyse:

Beregnet: C = 59,18%, H = 7,67%, N = 18,82%.

Fundet: C = 59,07%, H = 7,68%, N = 18,85%.

Eksempel 2.

30 --

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men under anvendelse af (-)-1,6 -dimethyl-4-oxo-l,6,7,8- — — aX ——20 -tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-3-carboxamid (/a/* = -70°, c = 2, methanol) som udgangsforbindelse fås (-)-1,6 . /— — -dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a -hexahydro-4H-pyrrdo/l,2-a/-35 ax — pyrimidin-3-carboxamid. Smp. 221-222 C. Udbytte: 40%.

DK 152432 B

11 o

Analyse;

Beregnet: C = 58,18%, H = 7,67%, N = 18,82%.

Fundet; C = 59,31%, H = 7,71%, N = 18,80%.

5 Eksempel 3.

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men idet der gås ud fra (+)-1,6 -dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-

dX

-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-3-carboxamid ( t“]n° = +70°, c = 2, methanol), fås (+)-1,6 -dimethyl-10 -4-oxo-l,6,7,8,9,9a -hexahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimi-

dX

din-3-carboxamid, smp. 220-222°C. Udbytte; 41%.

Analyse:

Beregnet: C = 59,18%, H = 7,67%, N = 18,82%.

15 Fundet: C = 59,19%, H = 7,80%, N = 18,75%.

Eksempel 4.

14,5 g (+)-1,6 -dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetra-dx hydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-3-carboxamid-svovlsyre-20 monomethylester ( (a]^° = +37,5°; c = 2, methanol) opløses i 150 ml vand og afkøles til under 20°C. En opløsning af 1,82 g natriumborhydrid i 13 ml vand sættes dråbevis til opløsningen, og reaktionsblandingen omrøres dernæst ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen indstilles 25 på en pH-værdi på 7 og omrystes med to portioner chloroform å 50 ml. Den kombinerede chloroformopløsning tørres over natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Der fås 7,8 g (+)-1,6 -dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a -hexahydro-4H-py-

dX dX

30 rido/ϊ,2-a7pyrimidin-3-carboxamid ((ot]30 = +268°, c = 1, ethanol), der smelter ved 209-210°C.

Analyse:

Beregnet: C = 59,18%, H = 7,67%, N = 18,82%.

35 Fundet: C = 59,02%, H = 7,65%, N = 18,84%.

O

DK 152432B

12

Eksempel 5.

På den i eksempel 4 beskrevne måde, men idet der gås ud fra (-)-1,6 -dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahy-dro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid-svovlsyremo-5 nomethylester = -37,5°, c = 2, methanol), fås (-)- -1,6 -dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a -hexahydro-4H-pyrido-/1,2-a7pyrimidin-3-carboxamid ([a]^° = -261°, c = 1, ethanol) . Smp.: 209-210°C. Udbytte: 79%.

10 Analyse:

Beregnet: C = 59,18%, H = 7,67%, N = 18,82%.

Fundet: C = 59,25%, H = 7,71%, N = 18,78%.

15 20 25 1 35

Claims (7)

1 II

10 CH3 o eller optisk aktive isomere eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man reducerer det tilsvarende 1,6 - eller 1,6ax-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8- -tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-3-carboxamid med 15 formel (II) CH_ I 3 l }-CONH- (II) 20 2 f II CH3 o eller en optisk aktiv isomer eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvorefter man, om ønsket, omdanner det 25 opnåede produkt til optisk aktive isomere og/eller til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,6 - eller 1,6 -dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyri- 8.X do/l,2-a7pyrimidin-3-carboxamid med formel (I) 5 CH, ΓΎΝ1 (I) -CONH2

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reduktionen gennemføres med hydrogen i nærværelse af en egnet katalysator.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg net ved, at katalysatoren er palladium-på-trækul eller Raney-nikkel.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at reduktionen 35 gennemføres ved atmosfærisk tryk eller overtryk, fortrinsvis ved 1-15 atm. DK 152432 B O

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reduktionen gennemføres med et metalkom-plekshydrid.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendeteg-5 net ved, at der som metalkomplekshydrid anvendes na- triumborhydrid, natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminium-hydrid, kaliumborhydrid eller lithiumaluminiumhydrid.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at reduktionen 10 gennemføres ved en temperatur på 0-150°C. 15 20 25 1 35