DK152496B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 5- eller 6-stilling med en pyridazinonring substituerede benzimidazoler eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 5- eller 6-stilling med en pyridazinonring substituerede benzimidazoler eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte Download PDFInfo
- Publication number
- DK152496B DK152496B DK354279AA DK354279A DK152496B DK 152496 B DK152496 B DK 152496B DK 354279A A DK354279A A DK 354279AA DK 354279 A DK354279 A DK 354279A DK 152496 B DK152496 B DK 152496B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- group
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 13
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title claims description 7
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical group OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- -1 alkyl compound Chemical class 0.000 claims description 94
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 64
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 64
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- WXSDHOPIGKDWTF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-diaminophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 WXSDHOPIGKDWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- BNZYBNYNPXKWCM-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 BNZYBNYNPXKWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 33
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- SRGQMHSWJMITIK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)-2-nitrophenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2C(CC(=O)NN=2)C)C=C1[N+]([O-])=O SRGQMHSWJMITIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 4
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 4
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 4
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 4
- 125000004345 1-phenyl-2-propyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BUEHXKAHCBVDPR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzyl-2-methylbenzimidazol-5-yl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical group CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N(CC=2C=CC=CC=2)C(C)=N2)C2=C1 BUEHXKAHCBVDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- WJMJXFIZZSXKST-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2C(CC(=O)NN=2)C)C=C1N WJMJXFIZZSXKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QKRCEWUFMMWXSY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylbenzimidazol-5-yl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC(C=3C(CC(=O)NN=3)C)=CC=C2N1C QKRCEWUFMMWXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFJQPSKUCIGNDT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(benzylamino)-3-nitrophenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 YFJQPSKUCIGNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GWPATSPXACLYTM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[2-methyl-1-(3-methylbutyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=C2N(CCC(C)C)C(C)=NC2=CC=1C1=NNC(=O)CC1C GWPATSPXACLYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical compound [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFWPTBSXFCTCBV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-amino-3-nitrophenyl)-3-methyl-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)C(=O)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 CFWPTBSXFCTCBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVRUHPOPLACNJO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[(4-methoxybenzoyl)amino]-3-nitrophenyl]-3-methyl-4-oxobutanoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)C(C)CC(=O)OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 BVRUHPOPLACNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQYVTDQRCXZJHT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-n-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)-2-nitrophenyl]benzamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2C(CC(=O)NN=2)C)C=C1[N+]([O-])=O HQYVTDQRCXZJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- CLUGKCVWVVSAAW-UHFFFAOYSA-N 3-(1-cyclohexyl-2-methylbenzimidazol-5-yl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N(C2CCCCC2)C(C)=N2)C2=C1 CLUGKCVWVVSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAHWBJTZGANAH-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-diaminophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 LBAHWBJTZGANAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSRIMGYAVGFYLA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclohexyl-2-methylbenzimidazol-5-yl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N=C(C)N2C3CCCCC3)C2=C1 FSRIMGYAVGFYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPPJNAAWWFVORO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-nitrophenyl)-4-butyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CCCCC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 LPPJNAAWWFVORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQEFOHUMGYRKOH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-nitrophenyl)-4-ethyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CCC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 XQEFOHUMGYRKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMKQFUNBTUDJLM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-benzyl-2-(trifluoromethyl)benzimidazol-5-yl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(N(CC=2C=CC=CC=2)C(=N2)C(F)(F)F)C2=C1 QMKQFUNBTUDJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEPPWDGMQPJACF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-3H-benzimidazol-5-yl]-4-methyl-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=C(C=C1)C=1NC2=C(N1)C=CC(=C2)C=2C(CC(NN2)=O)C KEPPWDGMQPJACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSSJEINFFUTORW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-amino-4-(benzylamino)phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1N)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 WSSJEINFFUTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLCMBSBNZPNNIW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-amino-4-(cyclohexylamino)phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1N)=CC=C1NC1CCCCC1 QLCMBSBNZPNNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQDMONRNUVWTEC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-amino-4-(cyclopropylamino)phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1N)=CC=C1NC1CC1 QQDMONRNUVWTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCPVJEXZWRDJBW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-acetyl-2-(methylamino)-3-nitrophenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C([N+]([O-])=O)C(NC)=C1C1=NNC(=O)CC1C ZCPVJEXZWRDJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTHZJISUWMAUTK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-acetyl-3-amino-2-(methylamino)phenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CNC1=C(N)C(C(C)=O)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1C CTHZJISUWMAUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- AIRRELHUAAZTTL-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].OS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIRRELHUAAZTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDLFSOFSYOJGHY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-methyl-n-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)-2-nitrophenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N(C)C1=CC=C(C=2C(CC(=O)NN=2)C)C=C1[N+]([O-])=O DDLFSOFSYOJGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOSDIDPIBJFAI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 AJOSDIDPIBJFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1 XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWXZXCZBMQPOBF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1H-benzimidazole Chemical compound CC1=CC=C2N=CNC2=C1 RWXZXCZBMQPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BTVNROPMHDAVAA-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1H-pyridazin-3-yl)phenyl]-4-tert-butylbenzamide Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 BTVNROPMHDAVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLUPZNRGYQINAF-UHFFFAOYSA-N N-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1H-pyridazin-3-yl)-2-nitrophenyl]heptanamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)CCCCCC)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1C MLUPZNRGYQINAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- IWLMFYBGEKWDRC-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-n-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N(C(C)=O)CCC(C)C)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1C IWLMFYBGEKWDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IERIGJRJXFELKB-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]-2-bromo-5-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C(=O)NC=2C(=CC(=CC=2)C=2C(CC(=O)NN=2)C)N)=C1 IERIGJRJXFELKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWSVBBXOFXRJHE-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1F UWSVBBXOFXRJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJPMOEQJFXZZSS-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]-2-methylpentanamide Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)C(C)CCC)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1C JJPMOEQJFXZZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDCGCXDPYIXQZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)C(C)C)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1C DUDCGCXDPYIXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMYAJKKLQVTGBF-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]-2-phenylpropanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)C(=O)NC(C(=C1)N)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1C PMYAJKKLQVTGBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZQRGWABRKMNX-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NC=2C(=CC(=CC=2)C=2C(CC(=O)NN=2)C)N)=C1 NWZQRGWABRKMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLQHMUHTQGHSIY-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]-4-hexoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2C(CC(=O)NN=2)C)C=C1N KLQHMUHTQGHSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOGWCIXICIAWPG-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1N)=CC=C1NC(=O)C1CCCCCC1 BOGWCIXICIAWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMGOHSQCFBFIP-UHFFFAOYSA-N n-[2-amino-4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]hexanamide Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)CCCCC)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1C UGMGOHSQCFBFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJGROVMHJANQKZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-amino-4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C(=C1)N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 RJGROVMHJANQKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLLDRLNHTMUACB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NC(C)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 LLLDRLNHTMUACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOOLYDOOYSFBQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)-2-nitrophenyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NC(=O)C1CCCCC1 MHOOLYDOOYSFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAZGOBLDSRXKBX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)-2-nitrophenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NC(=O)C1CC1 YAZGOBLDSRXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRMXOVYUDFGNQU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)-2-nitrophenyl]dodecanamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)CCCCCCCCCCC)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1C ZRMXOVYUDFGNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 152496B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte i 5- eller 6-stilling med en pyridazinonring substituerede benzimid-azoler med den i krav 1 angivne almene formel I eller 5 deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
Forbindelserne med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte har værdifulde farmakologiske egenskaber, foruden en antiviral, 10 interferon-inducerende og ulcus-hæmmende virkning,især cardiovaskulære virkninger, nemlig cardiotoniske, blodtryksænkende og/eller antithrombotiske virkninger.
I formel I betyder A og B hver især et hydrogenatom eller sammen en yder-15 ligere binding, R^· et hydrogenatom, trifluormethylgruppen, en alkylgrup-pe med 1 til 11 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3 til 7 carbonatomer, en eventuelt med en alkyl-gruppe med 1 til 6 carbonatomer substitueret hydroxy-20 eller mercaptogruppe, en phenylalkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer i alkyldelen eller en phenylgruppe, der kan være mono-, di- eller trisubstitueret med et halogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, en alkylsulfinylgruppe med 1 til 6 carbon-25 atomer og/eller en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer substitueret hydroxy- eller mercaptogruppe, idet substituenterne i phenylkernen kan være ens eller forskellige, 2 R et hydrogen, en alkylgruppe med 1 til 5 carbonatomer, 30 en cycloalkylgruppe med 3 til 6 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer i alkyldelen og 3 R en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer.
1 2
For de under definitionen af grupperne R , R og 3 35 R nævnte betydninger kommer for R^· især følgende betydninger i betragtning: Et hydrogenatom, en trifluormethyl-, methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sec.butyl-, tert.bu-
DK 152496 B
2 tyl-, n-pentyl-, 2-pentyl-, tert.pentyl-, isopentyl-, η-hexyl-, n-undecyl-, cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, cycloheptyl-, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, mercapto-, methylmer-5 capto-, ethylmercapto-, propylmercapto-, isopropylmer-capto-, hexylmercapto-, benzyl-, 1-phenylethyl-, 2-phe-nylethyl-, 1-phenylpropyl-, 2-phenylpropyl-, l-phenyl-2-propyl-, 3-phenylpropyl-, phenyl-, fluorphenyl-, di-fluorphenyl-, chlorphenyl-, dichlorphenyl-, bromphenyl-, 10 dibromphenyl-, methylphenyl-, dimethylphenyl-, tert.bu-tylphenyl-, hydroxyphenyl-, dihydroxyphenyl-, methoxy-phenyl-, dimethoxyphenyl-, trimethoxyphenyl-, n-hexoxy-phenyl-, mercaptophenyl-, dimercaptophenyl-, methyl-carcaptophenyl-, dimethylmercaptophenyl-, methylsulfi-15 nylphenyl-, dimethylsulfinylphenyl-, fluor-hydroxyphe-nyl-, fluormethoxyphenyl-, fluor-mercaptophenyl-, fluor-methylmercaptophenyl-, chlor-hydroxyphenyl-, chlor-me-thoxyphenyl-, chlor-mercaptophenyl-, chlor-methylmer-captophenyl-, brom-hydroxyphenyl-, brom-methoxyphenyl-, 20 brom-mercaptophenyl-, brom-methylmercaptophenyl-, hy-droxy-methoxyphenyl-, hydroxy-mercaptophenyl-, hydroxy-methylmercaptophenyl-, methoxy-mercaptophenyl-, methoxy-méthylmercaptophenyl- eller methoxy-methylsulfinyl- phenylgruppe, 2 25 for R betydningerne : Et hydrogenatom, en methyl-, ethyl-, propyl., isopropyl-, butyl-, pentyl-, isopentyl-, cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, benzyl-, 1-phenylethyl-, 2-phenylethyl- eller 3-phenylpropylgruppe og 3 30 for R betydningerne : En methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, η-butyl-, isobutyl-, sec.butyl- eller tert-butylgruppe.
Foretrukne forbindelser med den almene formel I er de forbindelser, hvori 35 A og B hver er et hydrogenatom eller sammen danner en yderligere binding, R1 er et hydrogenatom, en methyl-, isopropyl-, n-pen-tyl-, 2-pentyl-, n-hexyl-, n-undecyl-, cyclopropyl-,
DK 152496B
3 cyclohexyl-, cycloheptyl-, hydroxy-/ ethoxy-/ mer-capto-, methylmercaptb-, isopropylmercaptb-, hexyl-mercapto-/ trifluormethyl-, 1-phenylethyl-, 1-phenyl- 2-propyl-, phenyl-, 2-fluorphenyl-, 4-chlorphenyl-, 5 4-hydroxyphenyl-, 2-methoxyphenyl-, 3-methoxyphenyl-, 4-methoxyphenyl-, 2,4-dimethoxyphenyl-, 3,4-dimeth-oxyphenyl-, 4-n-hexyloxyphenyl-, 3,4,5-trimethoxy-phenyl-, 2-methoxy-4-methylmercaptophenyl-, 4-methyl-phenyl- , 4-tert.butylphenyl-, 2-methoxy-4-methylsul- 10 finylphenyl- eller 2-brom-5-methoxyphenylgruppef 2 R er et hydrogenatom, en methyl-, 3-methylbutyl-, cyclopropyl-, cyclohexyl- eller benzylgruppe. og 3 R er en methyl-, ethyl- eller n-butylgruppe samt deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med 15 uorganiske eller organiske syrer.
Særligt foretrukne forbindelser med den almene formel I er dog de forbindelser, hvori A og B hver betegner et hydrogenatom eller sammen udgør en yderligere binding, 20 R1 betegner et hydrogenatom, en methyl-, 2-pentyl-, 1-phenylethyl-, ethoxy-, methylmercapto-, 4-methyl-phenyl-, 2-fluorphenyl-, 4-methoxyphenyl-, 4-hexyl-oxyphenyl- eller 2,4-dimethoxyphenylgruppe, 2 R betegner et hydrogenatom, en methyl- eller benzyl-25 gruppe og 3 R betegner en methylgruppe samt deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
De omhandlede hidtil ukendte benzimidazoler kan 30 på grund af deres optisk aktive carbonatom i 5-stillin-gen i pyridazinringen, når A og B hver især betegner et hydrogenatom, optræde i form af deres racemat eller deres optisk aktive antipoder.
Ifølge opfindelsen fremstilles de omhandlede 35benzimidazoler, når A og B hver betegner et hydrogenatom, ved den i krav 1 angivne fremgangsmåde: a) Cyclisering af en eventuelt i reaktionsblandin- 4
DK 152496B
gen fremstillet forbindelse med den i krav 1 angivne almene formel II, hvori 2 3 A, B, R og R har den ovenfor angivne betydning, den ene af grupperne X eller Y betegner et hydrogen-5 atom og den anden af grupperne X og Y eller begge grupper X og Y betegner en gruppe med formlen Z1 S'7,2 -^C — R4 10 hvori 1 2 Z og Z , der kan være ens eller forskellige, betegner eventuelt substituerede aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerede hydroxy- eller mercaptogrupper eller 1 2 15 Z og Z sammen repræsenterer et oxygen- eller svovlatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer substitueret iminogruppe, en alkylen-dioxy- eller alkylendithiogruppe hver med 2 eller 3 carbonatomer, og 4 1 20 R har de ovenfor for R angivne betydninger eller betegner en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer substitueret aminogruppe, eller dens alkalisalte, når R^ betegner en mercapto-gruppe.
25 Cycliseringen udføres hensigtmæssigt i et opløs ningsmiddel såsom ethanol, isopropanol, iseddike, chlor-benzen, toluen, xylen, glycol, glycolmonomethylether, diethylenglycoldimethylether, dimethylformamid, tetra-lin eller i et overskud af det til fremstilling af for-30 bindeisen med den almene formel II anvendte acylerings- middel, f. eks. i R1CN, (R^O-O, R^OOH, R^SOH eller 1 Δ R CSSH og deres estere, orthoestere, amider, halogeni- der eller methiodider, ved forhøjet temperatur, f.eks. ved temperaturer mellem 0 og 250°C, eventuelt i nærvæ-35 relse af et kondensationsmiddel såsom phorphoroxychlo-rid, thionylchlorid, sulfurylchlorid, svovlsyre, saltsyre, phosphorsyre, polyphosphorsyre, p-toluensulfon-syre, iseddike, eddikesyreanhydrid eller eventuelt også 5
DK 152496 B
i nærværelse af en base såsom kaliumethylat eller kalium-tert.butylat. Cycliseringen kan imidlertid også udføres uden opløsningsmiddel og/eller uden kondensationsmiddel.
5 Med særlig fordel udføres omsætningen imidler tid på den måde, at en tilsvarende 6-(acylamino-nitro-phenyl)-pyridazin-3-on ved reduktion, f.eks. ved reduktion med hydrogen i nærværelse af en hydrogenerings-katalysator såsom Raney-nikkel, platin eller palladium/ 10 carbon, ved reduktion med metaller såsom jern, tin eller zink eller ved reduktion med metalsalte såsom jern-(II)-sulfat, tin-(II)-chlorid eller chrom-(II)-chlorid eller ved reduktion med hydrazin i nærværelse af Raney-nikkel overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene 15 formel II, der eventuelt i samme reaktionsblanding om nødvendigt i nærværelse af en syre såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre eller en carboxylsyre med formlen R^COOH, eller i nærværelse af et kondensationsmiddel såsom phosphoroxychlorid eller i nær-20 værelse af en base såsom kaliumethylat eventuelt i et opløsningsmiddel såsom ethanol, isopropanol, glycol, dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller chlorbenzen ved temperaturer mellem 0 og 250°C cycliseres.
Til fremstilling af en forbindelse med den alme-25 ne formel I, hvori R^ betegner en mercaptogruppe,udføres omsætningen hensigtsmæssigt på den måde, at en forbindelse med den almene formel II fremstilles in situ ved omsætning af en tilsvarende 7,8-diaminoforbindelse med svovlkulstof i nærværelse af et alkalialkoholat, f.eks.
30 i nærværelse af kaliumethylat, i et alkoholisk opløsningsmiddel såsom ethanol. Den efterfølgende cyclise-ring sker ved simpel opvarmning af reaktionsblandingen, fortrinsvis ved opvarmning til reaktionsblandingens kogetemperatur.
35 b) Omsætning af en carboxylsyre med den i krav 1 angivne almene formel III, hvori 12 3 A, B, R , R og R har den ovenfor angivne betydning, eller, estere, amider eller halogenider deraf med hydrazin.
6
DK 152496B
Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom ethanol, isopropanol, iseddike, pro-pionsyre og/eller i et overskud af hydrazin eller hydrazinhydrat ved forhøjede temperaturer, f.eks. ved tem-5 peraturer mellem 0 og 150°C, og eventuelt i nærværelse af en syre som kondensationsmiddel såsom svovlsyre eller p-toluensyre. Omsætningen kan dog også udføres uden opløsningsmiddel.
En ifølge fremgangsmåde a) eller b) opnået for-10 bindelse med den almene formel I, hvori A og B hver især betegner et hydrogenatom, kan derpå om ønsket ved dehy-drogenering overføres i en forbindelse med den almene formel I, hvori A og B sammen betegner en yderligere binding, 15 og/eller en opnået forbindelse med den almene formel I, hvori R^ betegner en hydroxy- eller mercaptogruppe eller en phenylgruppe, der er mono-, di- eller trisubsti- tueret med en hydroxy- og/eller mercaptogruppe, og/eller 2 R betegner et hydrogenatom,kan om ønsket ved alkyle-20 ring overføres i en tilsvarende alkoxy-, alkylmercapto-og/eller alkylforbindelse med den almene formel I, og/eller en opnået forbindelse med den almene formel I, hvori R·*" betegner en med mindst en alkylmercaptogruppe substitueret phenylgruppe, kan om ønsket ved oxidation 25 overføres i en tilsvarende alkylsulfinylphenylforbindel-se med den almene formel I, og/eller en opnået forbindelse med den almene formel I, hvori R^" betegner en alkylmercaptogruppe, kan om ønsket ved oxidation og efterfølgende hydrolytisk fraspalt-30 ning af den dannede alkylsulfinyl- eller alkylsulfonyl-gruppe overføres i en tilsvarende hydroxyforbindelse med den almene formel I.
Den efterfølgende dehydrogenering udføres med et dehydrogeneringsmiddel såsom brom, phosphorpenta-35 chlorid, 3-nitro-benzensulfonsurt natrium, chromtrioxid, N-bromsuccinimid, hydrogenperoxid eller natriumnitrit i et opløsningsmiddel såsom iseddike, propionsyre, vand/iseddike eller nitrobenzen ved temperaturer mellem 7
DK 152496B
O og 100°C, dog fortrinsvis ved temperaturer mellem 50 og 80°C.
Den efterfølgende alkylering udføres med et alky-leringsmiddel såsom et alkylhalogenid, dialkylsulfat, 5 trialkyloxonium-tetrafluorborat eller diazoalkan, f.eks. med methyliodid, dimethylsulfat, diethylsulfat, ethyl-bromid eller diazomethan, hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol, methanol/vand, diethylether eller dioxan eventuelt i nærværelse af en 10 base såsom natriumbicarbonat, natriumcarbonat, natriumhydroxid, natriummethylat eller kaliumcarbonat ved temperaturer indtil det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur .
Den efterfølgende oxidation udføres fortrinsvis i 15 et opløsningsmiddel såsom iseddike eller trifluoreddike-syre og hensigtsmæssigt med et ækvivalent af det anvendte oxidationsmiddel såsom hydrogenperoxid, såfremt der fremstilles en alkylsulfinylphenylforbindelse, ved temperaturer mellem 0 og 50°C, dog fortrinsvis ved stue-20 temperatur.
Endvidere kan de opnåede forbindelser med den almene formel I om ønsket overføres i deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer.
Som syrer kommer hertil f.eks. saltsyre, brombrintesyre, 25 svovlsyre, phosphorsyre, fumarsyre, ravsyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre eller maleinsyre i betragtning.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med de almene formler II og III opnås ved fremgangsmåder, der er kendt fra litteraturen (se GB-PS 1 466 547). Så-30 ledes kan man f.eks. opnå en forbindelse med den almene
. . DK 152496B
8 formel III ved at omsætte en forbindelse med den almene
formol IV
Cl V- CO - CH - Hal
5 \=/ I- 1V
RJ
med malonester. Den således opnåede forbindelse bliver derefter forsæbet, decarboxyleret, nitreret, chlorato-met erstattes af en passende aminogruppe, acyleres, 10 nitrogruppen reduceres og der cycliseres til den ønskede benzimidazol.
Fra britisk patentskrift nr. 1.466.547 og den dertil svarende danske patentansøgning nr. 2589/75 kendes med de omhandlede forbindelser beslægtede for-15 bindeiser med navnlig blodtrykssænkende antithrombotiske og cardiotoniske virkninger, nemlig benzimidazoler med formlen
B
\ I R3
20 p4 sfC
Le i 2n l /N. . 2 XDOr 25 i hvori R^· betegner et hydrogenatom, en trifluormethylgruppe, en alkylgruppe med fra 1-5 carbonatomer, en fri mercap-togruppe eller en alkylmercaptogruppe eller en phenyl-30 gruppe, der eventuelt er substitueret med et fluoratom, en methyl-, hydroxy-, methylmercapto-, methylsulfinyl-, methylsulfony1 eller dimethylaminogruppe eller med 1-3 methoxygrupper, A betegner et hydrogenatom, 35 B betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, eller A sammen med B betegner en yderligere binding, 2 R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 2 9
DK 152496B
carbonatomer, eller R sammen med C betegner en yderligere binding, og 3 R betegner et chloratom, en methylamino-, morpholino- 2 ellet 4-methylpiperazinogruppe eller, dersom R betegner 5 et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med fra 1-3 3 carbonatomer, R sammen med C betegner et oxygenatom, samt deres fysiologisk anvendelige salte med uorganiske eller organiske syrer. Disse kendte forbindelser kan være substitueret i 2- og/eller 4-stillingen i pyrida-10 zinonringen med C^-Cg-alkyl, men er usubstituerede i pyridazinonringens 5-stilling.
De her omhandlede forbindelser, der adskiller sig fra de nævnte kendte forbindelser ved at være substitueret i pyridazinonringens 5-stilling med C^-Cg-15 alkyl (R3),udviser overlegne farmakologiske egenskaber, idet de overraskende udviser en stærkere positiv inotrop virkning og/eller en længere virkningsvarighed end de kendte forbindelser, som det vil fremgå af de nedenstående forsøgsdata. Sammenfattende udviser de her 20 omhandlede forbindelser, som allerede omtalt, ved god oral resorption overlegne farmakologiske egenskaber, nemlig foruden en antiviral, interferon-inducerende og ulcus-hæmmende virkning især cardiovaskulære virkninger, nemlig cardiotoniske,blodtrykssænkende 25 og/eller antithrombotiske virkninger.
Nedenstående forbindelser blandt de omhandlede: A = 2-methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyri-dazinyl)-benzamidazol (eksempel 3), B = 2-methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benz-30 imidazol. (eksempel 4), C = 2-trifluormethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 16), D = 5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 18), 35 E = 2-(2-fluorphenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 11), 10
DK 152496B
F = 2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 6), G = 2-methylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 20), 5 H = 2-(4-methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 1), 1 = 2-(4-methyl-phenyl) -5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 8), K = 2-(2-penty3)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4#5-dihydro-2H-6-10 pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid (eksempel 23), L = l-methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 30), M = l-benzyl-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 31), 15 N = 2-mercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 19), O = 2-hydroxy-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 26), P = 2-hexylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-20 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 29), Q = 2-isopropylmercapto)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5- dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 33), R = 2-ethoxy-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 50), 25 S = 2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5(6)-(5-me- thyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol, T = 2-(2-methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-5(6)-(5-me-thyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimida-30 zol (eksempel 34) og U = 2-(4-hydroxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 37) undersøgtes for deres biologiske egenskaber på de nedenfor beskrevne måder i sammenligning med: 35 V = 2-methyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-py- ridazinyl)-benzimidazol (eksempel 8 i GB-PS 1 466 547), W = 2-methyl-5(6)-(4-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-py-ridazinyl)-benzimidazol (éksenpel 21 i GB-PS 1 466 547), 11
DK 152496 B
X = 2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-5(6)-(4-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 35 i GB-PS 1 466 547) , Y = 2-(4-methoxy-phenyl)-5(6)-(4-methyl-3-oxo-4,5-di-5 hydro-2H-6-pyrldazinyl)-benzimidazol (eksempel 36 i GB-PS 1 466 547) og Z = 2-(4-methoxy-phenyl)-5(6)-(2,4-dimethyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 40 GB-PS 1 466 547).
10 1. Bestemmelse af thrombocytaggregationen ifølge Born og Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)):
Thrombocytaggregationen blev målt i blodplade-rig plasma fra sunde forsøgspersoner. Herved blev for-15 løbet af tilbagegangen af den optiske tæthed efter tilsætning af i handelen gående collagen fra firmaet Sigma,
St. Louis/USA, der indeholder 1 mg collagen-fibriller pr. ml, målt fotometrisk og registreret. Fra tætheds-kurvens hældningsvinkel sluttede man til aggregations-20 hastigheden (Vmax). Det punkt på kurven, hvor den største lysgennemtrængelighed forekom, tjente til beregning af "optical density" (O.D.). Til opnåelse af maksimal aggregationsudløsning tilsættes ca. 0,01 ml af collagen-opløsningen til 1 ml blodpladerig plasma.
25 Nedenstående tabel indeholder de fundne værdier:
Tabel I
Forbindelse EC50 1 l·™01/1 A 0,01 30 B 34 C 0,1 D 0,12 H 0,08 M 1,0 *) ECj.q angiver det tal, som bevirker 50% hæmning i forhold til kontrolforsøg.
35
DK 152496 B
·* 12
De omhandlede forbindelser udviser en stærkere antithrombotisk virkning end de ovennævnte kendte forbindelser. Imidlertid står den cardiotoniske virkning i forgrunden, hvorfor den forholdsvis høje værdi 5 34 for forbindelse B er acceptabel.
2. Bestemmelse af blodtrykssænkende og positiv inotrop virkning på narkotiseret kat:
Undersøgelserne udførtes med katte, der var narko-10 tiseret med pentobarbital-natrium (40 mg/kg i.p.).
Dyrene åndede spontant. Det arterielle blodtryk blev målt i Aorta abdominalis med en Statham-tryktransformator (P 23 Dc). Til fastlæggelse af den positivt ino-trope virkning måltes trykket i venstre hjertekammer 15 med et katetertipmanometer (Millar PC-350 A). Heraf opnåedes kontraktilitetsparameteren dp/dtmay ved hjælp af en analogdifferentiator.
De forbindelser,der skulle undersøges,blev injiceret i en Vena femoralis. Som opløsningsmiddel tjente 20 fysiologisk kogsaltopløsning eller Polydiol 200. Hver forbindelse blev prøvet på mindst 3 katte,
Nedenstående tabel indeholder middelværdierne:
Tabel II 25 x)
Forbindelse Dosis Blodtrykmdring Forøgelse Virknings- icg/kg i.v. i mm Hg af dp/dt varighed i _i_%_minutter A 0,1 -26/-24 +53 >24 30 B 0,5 +18/+15 +25 >13 C’ 0,1 ' -65/-35 +91 >55 D 0,5 -55/-48 +159 >172 E 0,5 - 8/-10 +107 >69 F 0,5 -28/-33 + 89 >55 35 G 0,1 -36/-40 + 51 >28 H 0,1 + 3/0 + 23 >26 I 0,5 +33/+15 +118 >69 K 0,1 -10/-13 + 83 >53 13
DK 152496B
Tabel II (fortsat) x)
Forbindelse Dosis Blodtrykaldring Forøgelse Virknings- ragAg i.v. i mm Hg af dp/dt varighed i _i_%_minutter 5 L 0,5 -28/-34 + 50 >40 M 0,1 -37/-33 +123 >62 N 0,05 - 5/-5 + 67 53 O 0,5 -47/-38 +128 13 P 2,0 -35/-40 +153 >48 10 Q 0,1 -17/-20 + 58 >36 R 0,1 -15/-18 + 84 >32 S 2,0 -60/-67 +138 >57 T 0,1 + 4/+ 3 +38 >32 U 0,1 -35/-25 + 75 >64 15 V 0,5 -10/-10 + 11 W 0,5 + 5/+3 + 23 22 X 0,5 +15/+6 +10 2 Y 2,0 -35/-35 +5 1 Z 2,0 -40/-40 - 26 3 20 ——-: x) - betyder en blodtrykssænkende og + en blodtryksforøgende virkning,begge omfattet af udtrykket cardiovaskulære virkninger.
„_ 3. Akut toxicitet: 25
Den akutte toxicitet af de forbindelser der skulle undersøges blev bestemt orienterende overfor hvide mus efter oral indgift af en enkelt dosis (iagttagelsestid: 14 dage): 30
Tabel III
Forbindelse _Akut toxicitet mg/kq p.o'. ‘ A > 600 (1 af 3 dyr døde) C > 450 (0 af 6 dyr døde) 35 e > 600 (0 af 6 dyr døde) H ** 600 (3 af 6 dyr døde) I > 600 (0 af 6 dyr døde) 14
DK 152496B
På grund af deres famakologiske egenskaber egner de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I og deres optisk aktive antipoder samt deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte 5 med uorganiske eller organiske syrer sig til behandling af kronisk hjerteinsufficiens eller Angina Pectoris og/eller til profylakse af arterielle thromboembolier og arterielle tilstopningssygdomme samt til behandling af ulcera og til bekæmpelse af vira og virale sygdomme.
10 Til disse formål kan de omhandlede benzimidazoler eventuelt i kombination med andre virksomme stoffer indarbejdes i de sædvanlige farmaceutiske anvendelsesformer såsom tabletter, drageer, pulvere, suppositorier, suspensioner, ampuller eller dråber. Enkeltdosis andra-15 ger herved 1-4 x dagligt 5-200 mg, dog fortrinsvis 15-150 mg.
Da forbindelserne med den almene formel I kan foreligge i deres tautomere former henholdsvis IH og 3H er substitutionsstedet i benzimidazolkernen betegnet 2 o med 5(6).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere gennem nedenstående eksempler.
Eksempel 1 25 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro- 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid a) 3-[3-Nitro-4-(4-methoxy-benzoylamino)-benzoyl]-smør-syremethylester 10 g 3- (3-nitro-4-amino-benzoy])-smørsyremethyl-30 ester opvarmes under tilbagesvaling med 10,2 g 4-anis-syrechlorid i 100 ml chlorbenzen indtil fuldstændig omsætning af 3-(3-nitro-4-amino-benzoyl)-smørsyremethyl-esteren. Reaktionsblandingen røres med aktivt carbon, filtreres og der sættes cyclohexan til filtratet, hvor-35 ved produktet udkrystalliserer. Det frasuges og vaskes med cyclohexan og petroleumsether.
Udbytte: 10,7 g (73% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 107-117°C.
15
DK 152496B
b) 5-Methyl-6-[3-nitro-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phenyl] -3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin 20 ml 80%1ig hydrazinhydrat tildryppes under omrøring og isafkøling til 150 ml iseddike. Efter af-5 køling tilsættes 10,7 g 3-[3-nitro-4-(4-methoxy-benzoylamino) -benzoyl] -smørsyremethylester, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 40 minutter. Efter afkøling tilsættes 250 ml isvand, bundfaldet frasuges og vaskes med isvand.
10 Udbytte: 9,8 g (96% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 219°C.
c) 5-Methyl-6-[3-amino-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phenyl] -3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin' 9,8 g 5-methyl-6-[3-nitro-4-(4-methoxy-benzoyl-15 amino)-phenyl]-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin opløses i 1000 ml ethanol og hydrogeneres i 23 timer ved stuetemperatur med hydrogen med et tryk på5 bar i nærværelse af 1 g 10%'ig palladium-carbon. Det opnåede bundfald frasuges og anvendes i det næste trin uden at skil-20 les fra katalysatoren. Af moderluden kan udvindes en yderligere fraktion af produktet.
Udbytte: 8,5 g (94,4% af det teoretiske).
d) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihy-dro-2H-6-pyridaziny1)-benz imidazol-hydrochlorid 25 Det under c) opnåede produkt opvarmes under til bagesvaling i 1 1/2 time i 100 ml iseddike og filtreres endnu varmt gennem en glasfritte. Der tilsættes 100 g is til filtratet, det dannede orangegule bundfald fra-filtreres og vaskes med fortyndet eddikesyre. De forene-30 de filtrater gøres alkalisk med ammoniak. Det udfældede produkt frasuges,efter at det er krystalliseret, og renses over en kiselgelsøjle (elueringsmiddel: méthylen-chlorid/ethanol = 50:1 og 25:1). Hydrochloridet udfældes af methanol med etherisk saltsyre.
35 Udbytte: 4,45 g (49,8% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 311°C (dekomp.).
DK 152496B
16
Eksempel 2 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid a) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(l-oxo-2-methyl-3-methoxy- 5 carbonyl-1-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid 9,2 g 5-methyl-6-[3-nitro-4-(4-methoxy-benzoyl-amino)-phenyl]-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin hydrogeneres i en blanding af 300 ml methanol og 3 ml iseddike i 2 1/2 time ved stuetemperatur med hydrogen med et tryk 10 på 5 bar i nærværelse af 2 g 10%'ig palladium-carbon.
Der indledes i 2 1/2 time luftformig hydrogenchlorid i reaktionsblandingen under kogning med tilbagesvaling.
Derpå tilsættes ether, frasuges og vaskes med ether.
Udbytte: 4,5 g (50,5% af det teoretiske).
15 Smeltepunkt: over 300°C.
b) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridaz iny1)-benz imidazol-hydrochlorid 1 ml 80%'ig hydrazinhydrat opløses i 10 ml iseddike og efter afkøling tilsættes 0,43 g 2-(4-methoxy-20 phenyl)-5(6)-(l-oxo-2-methyl-3-methoxycarbonyl-l-pro-pyl)-benzimidazol-hydrochlorid, det udfældede produkt frasuges, vaskes med vand og renses over en kiselgel-søjle (elueringsmiddel: chloroform/methanol = 50:1). Hydrochloridet udfældes af ethanol med etherisk salt-25 syre.
Udbytte: 0,3 g (70,3% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 314°C (dekomp.).
Eksempel 3 2-Methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrida-30 zinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 29 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-acetamino-phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin hydrogeneres i en blanding af 1200 ml methanol og 100 ml iseddike i 2 1/2 time ved stuetemperatur med hydrogen med et tryk på 5 bar i nær-35 værelse af 5 g 10%'ig palladium-carbon. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inddampes. Remanensen opløses i 400 ml iseddike og opvarmes til 100°C i 40 minutter.
17
DK 152496B
Reaktionsblandingen hældes ud på 1 liter is og bringes under afkøling på pH 8 ved tilsætning af koncentreret ammoniak. Den udfældede fri base overføres ved opløsning i methanol og tilsætning af etherisk saltsyre i hydro-5 chloridet.
Udbytte: 19,7 g (70,7% af det teoretiske).
Sme1tepunkt: 3 0 8°C.
Eksempel 4 2-Methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benz-10 imidazol 8 g 2-methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid suspenderes i 250 ml iseddike og under omrøring ved 70°C tilsættes dråbevis en opløsning af 3 ml brom i 30 ml iseddike.
15 Efter afslutning af tilsætningen holdes reaktionsblandingen endnu i 1 time ved 70°C, hvorpå der afkøles og det udfældede olieagtige produkt bringes til at krystallisere ved tilsætning af 20 ml vand og kort opvarmning. Krystallisatet frasuges, udrives med koncentreret ammo-20 niak, vaskes med vand og omkrystalliseres af methanol/ vand.
Udbytte: 5,6 g (89% af det teoretiske).
Smeltepunkt: over 300°C.
Eksempel 5 25 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-2H-6-pyrida-zinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 4 udfra 0,74 g 2-(4-methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo- 4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 30 og 0,33 ml brom. Produktet renses over en kiselgelsøj-le (elueringsmiddel: chloroform/methanol = 50:1).
Udbytte; 0,35 g (52,6% af det teoretiske).
Smeltepunkt: over 300°C.
DK 152496 B
18
Eksempel 6 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid a) 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(l-oxo-2-methyl-3- 5 ethoxycarbonyl-l-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 2a) udfra 12,2 g 5-methyl-6-[3-nitro-4-(2,4-dimethoxy-benzoylamino)-phenyl]-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin. Imidazolringen lukkes med ethanolisk saltsyre. Produk-10 tet renses kun groft og videreforarbejdes i denne form. Udbytte: 4 g (31,2% af det teoretiske).
b) 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 15 2b) udfra det ifølge 6a) vundne produkt.
Udbytte: 0,78 g (21,1% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 266°C.
Eksempel 7 2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-20 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 2b) udfra 1,5 g 2-(4-methyl-pheny1)-5(6)-(l-oxo-2-me-thyl-3-methoxycarbonyl-l-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
25 Udbytte: 0,24 g (16,5% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 340°C (dekomp.).
Eksempel 8 2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benz imidazol-hydrochlorid 30 Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel ld) udfra 21,5 g 5-methyl-6-[2-amino-4-(4-methyl-ben-zoylamino)-phenyl]-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin (en chromatografisk rensning er ikke nødvendig).
Udbytte: 18,8 g (82,7% af det teoretiske).
35 Smeltepunkt: 340°C (dekomp.).
DK 152496 B
19
Eksempel 9 2-Cyclopropyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 6 5 udfra 2,3 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-cyclopropylcarbonyl-amino-phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin.
Udbytte: 1,35 g (61,2% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 235-237°C (dekomp.).
Eksempel 10 10 1,2-Dimethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyri-dazinyl)-benzimidazol a) 5-Methyl-6-(3-amino-4-acetyl-methylamino-phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin 0,65 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-acetyl-methylamino-15 phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin opløses i 30 ml ethanol og der tilsættes 0,5 ml 80%'ig hydrazinhydrat og 0,5 g Raney-nikkel og opvarmes i 10 minutter til 30°C. Katalysatoren frafiltreres, der tilsættes iseddike til filtratet og inddampes i vakuum. Remanensen 20 videreforarbejdes direkte.
b) 1,2-Dimethyl-5 (6) - (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro**2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel ld) udfra det ifølge 10a) vundne produkt.
25 Udbytte: 0,15 g (27,4% af det teoretiske).
Smeltepunkt: over 250°C.
Eksempel 11 2-(2-Fluor-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 30 3,2 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(2-fluor-benzoylami- no) -phenyl]-3-OXO-4,5-dihydro-2H-pyridazin suspenderes i 150 ml isopropanol og der indledes luftformet hydrogenchlorid i blandingen i 2 timer under kogning med tilbagesvaling. Derpå inddampes og remanensen kry-35 stalliseres ved udrivning med ether.
Udbytte: 1,35 g (40% af det teoretiske).
20
DK 152496B
Smeltepunkt: 295°C.
Eksempel 12 2-Phenyl~5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrida-zinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 5 Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 udfra 2,0 g 5-methyl-6-(3-amino-4-benzoylamino-phe-nyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin.
Udbytte: 0,85 g (40,5% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 335°C.
10 Eksempel 13 2-Isopropyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-py-ridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 udfra 6,2 g 5-methyl-6-(3-amino-4-isobutyrylamino-phe-15 nyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin.
Udbytte: 4,7 g (71% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 270-272°C.
Eksempel 14 2- n-Pentyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyri-20 dazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 udfra 1,8 g 5-methyl-6-(3-amino-4-caproylamino-phenyl)- 3- OXO-4,5-dihydro-2H-pyridazin.
Udbytte: 0,8 g (41,8% af det teoretiske).
25 Smeltepunkt: 244°C.
Eksempel 15 2-(4-Chlor-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 30 2b) udfra 1,45 g 2-(4-chlor-phenyl)-5(6)-(l-oxo-2-me-thyl-3-methoxycarbonyl-l-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid .
Udbytte: 0,32 g (23% af det teoretiske).
Smeltepunkt: sintrer fra 78°C.
DK 152496B
21
Eksempel 16 2-Trifluormethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol 11 g 5-methyl-6-(3,4-diaminD-phenyl)-3-oxo-4,5-5 dihydro-2H-pyridazin opvarmes i 2 timer med 70 ml tri-fluoreddikesyre ved tilbagesvalingstemperatur. Derpå inddampes til tørhed under vakuum, der tilsættes isvand og gøres ammoniakalsk. Blandingen ekstraheres med eddikeester, eddikeesterfasen inddampes, og remanensen 10 omkrystalliseres af 50%'ig ethanol under tilsætning af aktivt carbon.
Udbytte: 6,4 g (50% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 278-280°C.
Eksempel 17 15 2-Trifluormethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-2H“6-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 4 udfra 6 g 2-trifluormethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
20 Udbytte: 0,8 g (13,5% af det teoretiske).
Smeltepunkt: over 300°C (af ethanol).
Eksempel 18 5(6)-(5-Methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benz-imidazol-hydrochlorid 25 Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 udfra 2,0 g 5-methyl-6- (3,4-diaminophenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin og myresyre. Hydrochloridet udfældes af methanol med etherisk saltsyre og omkrystalliseres af ethanol/ether.
30 Udbytte: 0,6 g (28,9% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 300°C (dekomp.).
Eksempel 19 2-Mercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-py-ridazinyl)-benzimidazol 35 5,2 g kaliumhydroxid opløses i en blanding af 22
DK 152496B
50 ml ethanol og 6,6 ml vand, hvorpå der tilsættes 3,84 g svovlkulstof og 11,0 g 5-methyl-6-(3,4-diamino-phe-nyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin og opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Der fortyndes med vand, neu-5 traliseres med iseddike,og det udfældede produkt fra-suges og vaskes med vand.
Udbytte: 10,6 g råprodukt (94,3% af det teoretiske).
Produktet renses over en kiselgelsøjle (elueringsmiddel: chloroform/ethanol = 9:1).
10 Smeltepunkt: over 300°C.
Eksempel 20 2-Methylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol 6,0 g af det ifølge eksempel 19 fremstillede 15 råprodukt opløses i 250 ml dimethylformamid, hvorpå der tilsættes 3,3 g methyliodid og 1,4 g natriumbicar-bonat. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og i 1 time ved 50°C. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, remanensen udrøres med vand og renses over en 20 kiselgelsøjle.
Udbytte: 1,5 g (23,8% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 268°C (dekomp.).
Eksempel 21 2-Cyclohexyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-25 pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel lc) og ld) udfra 9,7 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-cyclo-hexylcarbonylamino-phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-py-ridazin. Hydrochloridet udfældes af acetone med ethe-30 risk saltsyre og omkrystalliseres af ethanol.
Udbytte: 2,3 g (24,7% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 315-320°C.
Eksempel 22 2-(4-tert.Butyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-35 hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid-hydrat 23
DK 152496B
a) 5-Methyl-6-[3-amino-4-(4-tert. butyl-benzoyl-amino)-phenyl]-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel lc) udfra 12,6 g 5-methyl-6-[3-nitro-4-(4-tert.butyl-benzo-5 yl-amino)-phenyl]-3-OXO-4/5-dihydro-2H-pyridazin. Efter frafiltrering af katalysatoren fældes produktet med vand.
Udbytte: 9,9 g (84,5% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 215-217°C.
10 b) 2-(4-tert.Butyl)-phenyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5- dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid- hydrat
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel ld) udfra det ifølge a) opnåede produkt.
15 Udbytte: 7,9 g (73% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 294-298°C.
Eksempel 23 2- (2-Pentyl)-5 (6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrida z iny1)-benz imidazol-hydrochlorid 20 a) 5-Methyl-6-[3-amino-4-(2-methyl-valeryl-amino)-phenyl ]-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 22a) udfra 12,5 g 5-methyl-6-[3-nitro-4-(2-methyl-valeryl-amino) -phenyl]-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin.
25 Efter tilsætning af vand ekstraheres produktet med eddikeester.
Udbytte: 4,2 g (36,6% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 179-181°C.
b) 2-(2-Pentyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-30 pyridazinyl-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel ld) udfra det ifølge a) opnåede produkt.
Udbytte: 1,3 g (28,4% af det teoretiske).
Smeltepunkt: sintrer fra 150°C.
DK 152496 B
24
Eksempel 24 2-(n-Hexyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridaz inyl)-benz imidazol-hydrochlorid a) 5-Methyl-6-(3-amino-4-heptanoyl-amino-phenyl)-3-oxo-5 4#5-dihydro-2H-pyridazin
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 22a) udfra 11,75 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-heptanoyl-amino-phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin.
Udbytte: 8,0 g (78% af det teoretiske).
10 Smeltepunkt: 158-160°C.
b) 2-(n-Hexyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel ld) udfra det ifølge a) opnåede produkt.
15 Udbytte: 6,2 g (73,5% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 225-227°C.
Eksempel 25 l-Cyclohexyl-2-methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 20 1/3 g 5-methyl-6-(3-amino-4-cyclohexylamino-phe- nyl)-3-OXO-4,5-dihydro-2H-pyridazin opvarmes i 6 timer under tilbagesvaling med 50 ml iseddike. Reaktionsblandingen hældes ud på is, neutraliseres med ammoniak og det udfældede produkt renses over en kiselgelsøjle 25 (elueringsmiddel: methylenchlorid/acetone =10:0 til 9:1) .
Udbytte: 0,4 g (28,5% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 259-26 20C (dekomp.).
Eksempel 26 30 2-Hydroxy-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrid-azinyl)-benzimidazol 2 g 2-methylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol opløses i 100 ml iseddike, og der tilsættes 10 ml 30%'ig hydrogenperoxid 35 og opvarmes i 6 timer til 50°C. Efter 3 og efter 4 timers forløb tilsættes yderligere 2 ml hydrogenperoxid.
DK 152496 B
25
Reaktionsblandingen inddampes vidtgående i vakuum, hældes ud på vand,og bundfaldet omkrystalliseres af ethano 1 /cy c lohexan .
Udbytte: 0,37 g (21% af det teoretiske).
5 Smeltepunkt: over 300°C.
Eksempel 27 2-(2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 2,5 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(2-methoxy-4-methyl-10 mercapto-benzoyl-amino)-phenyl]-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin opvarmes i 2 1/2 time under tilbagesvaling i 100 ml iseddike. Reaktionsblandingen filtreres varm og udrøres efter afkøling i en blanding af is og koncentreret ammoniak. Det udfældede produkt omkrystalliseres 15 efter tørring af methylenchlorid.
Udbytte: 1,1 g (57,7% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 155-165°C (dekomp.).
Eksempel 28 l-Cyclopropyl-2-methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-20 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol a) 5-Methyl-6-(3-amino-4-cyclopropylamino-phenyl)-3-oxo- 4,5-dihydro-2H-pyridazin 5,8 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-cyclopropylamino-phe-nyl)-3-oxo-4,5~dihydro-2H-pyridazin hydrogeneres i en 25 blanding af 100 ml ethanol og 20 ml iseddike med hydrogen af 5 at i nærværelse af 0,5 g 10%'ig palladium-carbon. Der tilsættes 120 ml iseddike, katalysatoren fra-filtreres og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen omsættes yderligere uden yderligere rensning.
30 b) l-Cyclopropyl-2-methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 25 udfra det ifølge a) opnåede produkt og 30 ml iseddike (opvarmningsvarighed: 3 timer, søjlerensning er ikke 35 nødvendig.)
Udbytte: 4,6 g (81,5% af det teoretiske).
26
DK 152496B
Smeltepunkt: 246-250°C.
Eksempel 29 2-Hexylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 5 Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 20 udfra 2,6 g 2-mercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol og 1,7 g 1-brom-hexan (reaktionstemperatur: 80°C, reaktionstid: 7 timer).·. Udbytte: 1,0 g (29% af det teoretiske).
10 Smeltepunkt: 172°C (dekomp.) af isopropanol/petroleums-ether).
Eksempel 30 l-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 15 6,4 g 5-methyl-6-[3-nitro-4-(N-methyl-(4-methoxy- benzoyl)-amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on behandles i 2 1/2 time i 100 ml ethanol med hydrogen af 5 bar ved stuetemperatur i nærværelse af 0,6 g 10%'ig palladium-carbon. Katalysatoren frasuges, og filtratet 20 inddampes i vakuum. Remanensen renses ved chromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: méthylenchlorid/ethanol 19:1 til 9:1). De relevante fraktioner inddampes,og produktet krystalliseres ved udrivning med ether.
Udbytte: 0,15 g (3% af det teoretiske).
25 Smeltepunkt: 248-249°C.
Eksempel 31 l-Benzyl-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol a) 5-Methyl-6-(3-amino-4-benzylamino-phenyl)-4,5-di-30 hydro-2H-pyridazin-3-on 6,75 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-benzylamino-phenyl)- 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on behandles i en blanding af 100 ml ethanol og 20 ml iseddike i 3 1/2 time med hydrogen af 5 bar med 0,7 g 10%'ig palladium-carbon som 35 katalysator ved stuetemperatur. Katalysatoren frafil-
DK 152496 B
27 treres, filtratet inddampes, og remanensen anvendes uden yderligere rensning i det næste trin.
b) l-Benzyl-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol 5 Det under a) opnåede produkt optages i 100 ml iseddike og opvarmes i 2 1/2 time under tilbagesvaling.
Derpå tilsættes is, gøres ammoniakaisk og det udfældede produkt renses ved chromatograti på kiselgel (eluerings-middel: først rent methylenchlorid, derpå stigende til-10 sætninger af acetone indtil et blandingsforhold methy-lenchlorid/acetone = 10:3). Efter afdampning af elue-ringsmidlet krystalliserer produktet ved udrivning med ether.
Udbytte: 2,2 g (33% af det teoretiske).
15 Smeltepunkt: 279°C.
Eksempel 32 1- Cyclohexyl-2-methyl-6-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles udfra 1,3 g 5-methyl-6-20 (3-amino-4-cyclohexylamino-phenyl)-4,5-dihydro-2H-py-ridazin-3-on analogt med eksempel 31. Efter fraskillel-se af l-cyclohexyl-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazolet ved chromatogra-fi på kiselgel (elueringsmiddel: methylenchlorid/aceto-25 ne = 10:0 til 9:1) kunne produktet opnås i ren form.
Udbytte: 0,1 g (7% af det teoretiske).
Sme11epunkt: 2 3 7 °C (dekomp.).
Eksempel 33 2- Isopropylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-30 6-pyridazinyl)-benzimidazol 3,4 g 2-mercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol opløses i 50 ml dimethylformamid, der tilsættes 1,62 g isopropylbromid og 1,1 g natriumbicarbonat og røres i 20 timer på damp-35 bad. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen renses ved chromatografi på kiselgel (elueringsmiddel:
DK 152496 B
28 chloroform/ethanol 9:1).
Udbytte: 0,45 g (11% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 120-121°C.
Eksempel 34 5 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 0,9 g 2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol opløses i 50 ml iseddike og der tilsættes en op-10 løsning af 0,24 g 30%'ig hydrogenperoxid i 10 ml iseddike. Man lader reaktionsblandingen henstå ved stuetemperatur i 22 timer, hælder den derpå ud på is, gør ammo-niakalsk og renser det dannede bundfald ved chromatogra-fi på kiselgel (elueringsmiddel: methylenchlorid/ethanol 15 19:1). Efter afdampning af elueringsmidlet krystalliseres remanensen ved udrivning med en blanding af acetone og ether.
Udbytte: 0,5 g (53% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 173-180°C.
20 Eksempel 35 2-(l-Phenyl-2-propyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 5,1 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(3-phenyl-isobutyryl-amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on opvarmes 25 1 1/2 time under tilbagesvaling i 100 ml iseddike. Iseddiken afdestilleres, remanensen optages i en blanding af ethanol og acetone, og hydrochloridet udfældes ved tilsætning af etherisk saltsyre. Det gennemkrystallise-rer ved udrivning med en blanding af ether og ethanol.
30 Udbytte: 2,4 g (45% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 235-239°C.
Eksempel 36 2-Cycloheptyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 35 Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 35 29
DK 152496B
udfra 5,5 g 5-methyl-6-(3-amino-4-cycloheptylcarbonyl-amino-phenyl)-4,5-dihydro-2H-pyridaz in-3-on.
Udbytte: 4,2 g (73% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 255-259°C.
5 Eksempel 37 2-(4-Hydroxyphenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 35 udfra 6,3 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(4-hydroxy-benzoyl-10 amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
Udbytte: 4,4 g (66% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 350-354°C.
Eksempel 38 2-(4-n-Hexyloxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-15 hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 35 udfra 5,7 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(4-n-hexyloxy-ben-zoyl-amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
Udbytte: 3,55 g (60% af det teoretiske).
20 Smeltepunkt: 278-282°C.
Eksempel 39 2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 35 25 udfra 14,9 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(3,4,5-trimethoxy-benzoylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
Den efter afdampning af iseddiken tilbageblivende remanens ekstraheres med kogende ethanol. Efter afdampning af ethanol og udrøring med ether opnås forbindelsen i 30 krystallinsk form.
Udbytte: 9,2 g (65% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 295-300°C.
DK 152496B
30
Eksempel 40 1-(3-Methyl-butyl)-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol a) 5-Methyl-6-[3-amino-4-(N-acetyl-N-(3-methyl-butyl)-5 amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on 6 g 5-methyl-6-[3-nitro-4-(N-acetyl-N-(3-methyl-butyl)-amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on opløses i 150 ml ethanol, der tilsættes 4 g Raney-nik-kel og 3 ml 98%'ig hydrazinhydrat og omrøres ved stue-10 temperatur i 30 minutter. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inddampes,og remanensen videreforarbejdes uden yderligere rensning.
b) 1-(3-Methyl-butyl)-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 15 Forbindelsen fremstilles udfra det ifølge a) opnåede produkt analogt med eksempel 35, rensning ved chromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: methylen-chlorid/ethanol = 9:1).
Udbytte: 2,2 g (43% af det teoretiske).
20 Smeltepunkt: 247°C.
Eksempel 41 l-Benzyl-2-trifluormethyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihy-dro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 31 25 udfra 5,2 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-benzylamino-phenyl)- 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
Udbytte: 1,4 g (23% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 210-212°C.
Eksempel 42 30 2-Methyl-5(6)-(5-ethyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazi- nyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 31 udfra 1,2 g 5-ethyl-6-(3-nitro-4-amino-phenyl)-4,5-dihydro-2H-pyridaz in-3-on.
35 Udbytte: 0,5 g (41% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 291-295°C.
DK 152496 B
31
Eksempel 43 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-ethyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzamidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 35 5 udfra 3,6 g 5-ethyl-6-[3-am±no-4- (4-methoxy-benzylamino)-phenyl] -4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on,.
Udbytte; 3,6 g (91% af det teoretisifce') .
Smeltepunkt; 178-198°C.
Eksempel 44 10 2-(3-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 35 udfra 2,2 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(3-methoxy-benzoyl-amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on og renses 15 ved hjælp af chromatografi på kiselgel (elueringsmiddel; methylenchlorid/ethanol = 19:1).
Udbytte; 0,72 g (34% af det teoretiske).
Smeltepunkt 295-298°C.
Eksempel 45 20 2-(2-Brom-5-methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 44 udfra 2,8 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(2-brom-5-methoxy-benzoylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
25 Udbytte; 0,75 g (28% af det teoretiske).
Smeltepunkt;sintrer fra 70°C.
Eksempel 46 2-Undecyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrida-zinyl)-benzimidazol 30 a) 5-Methyl-6-(3-amino-4-undecancarbonylamino-phenyl)- 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on 10 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-undecancarbonylamino-phenyl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on opløses i 100 ml dimethylformamid og behandles i 1,2 time med hydrogen 35 af 5 bar ved stuetemperatur i nærværelse af 1 g 10%'ig 32
DK 152496B
palladium-carbon, Efter frafiltrering af katalysatoren udhælder man på isvand, ekstraherer med methylenchlorid og inddamper den organiske fase. Den olieagtige remanens videreforarbejdes direkte.
5 b) 2-Undecyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-py-ridazinyl)-benzimidazol
Det ifølge a) opnåede produkt opløses i 100 ml iseddike og opvarmes i 1 time under tilbagesvaling.
Man inddamper opløsningen til det halve rumfang, hælder 10 ud på is og gør ammoniakalsk. Det udfældede produkt omkrystalliseres af eddikeester. Man opnår en yderligere fraktion ved chromatografisk rensning af moderluden (kiselgel, elueringsmiddel: methylenchlorid/ethanol = 19:1).
15 Udbytte: 7,7 g (87% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 165-169°C (dekomp.).
Eksempel 47 2-Methyl-5(6)-(5-n-butyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrid-azinyl)-benzimidazol 20 Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 31 udfra 4 g 5-n-butyl-6-(3-nitro-4-amino-phenyl)-4,5-di-hydro-2H-pyridaz in-3-on.
Udbytte: 1,7 g (43% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 184-186°C (dekomp.).
25 Eksempel 48 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-n-butyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 44 udfra 4,2 g 5-n-butyl-6-[3-amino-4-(4-methoxy-benzoyl-30 amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on. Hydrochlo-ridet blev fældet af eddikeester med etherisk saltsyre. Udbytte: 3,2 g (73% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 160-190°C.
DK 152496 B
33
Eksempel 49 2-(1-Phenyl-l-ethyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 35 5 ud fra 3 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(2-phenyl-propionyl-amino) -phenyl] -4,5-dihydro-2H-pyr,idazin-3-on.
Udbytte: 1,6 g (51% af det teoretiske).
Smeltepunkt: sintrer fra 85°C.
Eksempel 50 10 2-Ethoxy-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazi-nyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
10,9 g 5-methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-4,5-dihy-dro-2H-pyridazin-3-on suspenderes i 12,5 g orthokulsyre-tetraethylester, der tilsættes 10 ml dimethylsulfoxid 15 og opvarmes i 1 1/2 time under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdestilieres, og den olieagtige remanens krystalliseres ved udrøring med ether/chloroform. Hydro-chloridet udfældes af acetone/ethanol 1:1 med etherisk saltsyre og omkrystalliseres af ethanol/isopropanol.
20 Udbytte: 7,6 g (49% af det teoretiske).
Smeltepunkt: over 300°C.
Eksempel 51 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
25 1,1 g 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5- dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid suspenderes i 50 ml methanol, og der tilsættes 0,34 g natriummethylat. Efter at der er dannet en klar opløsning tilsættes portionsvis 2,52 g dimethylsulfat og 30 yderligere 0,34 g natriummethylat. Den samlede reaktionstid andrager 6 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes ud på is, neutraliseres, og bundfaldet renses over en kiselgelsøjle (elueringsmiddel: methylen-chlorid/ethanol 50:1 til 25:1). Hydrochloridet udfældes 35 af methanol med etherisk saltsyre.
Udbytte: 0,59 g (52% af det teoretiske).
34
DK 152496B
Smeltepunkt: 311°C (sønderdeling).
Eksempel 52 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
5 a) 5-Methyl-6-[3-amino-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
203 g 5-Methyl-6-[3-nitro-4-(4-methoxy-benzoyl-amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on opløses i 1,7 liter dimethylformamid og behandles i nærværelse af 10 20 g 10%'ig palladiumcarbon i 2 timer med hydrogen af 5 bar. Efter frafiltrering af katalysatoren hælder man filtratet i 1,5 liter isvand og tørrer det udfældede produkt ved 120°C.
Udbytte: 182 g (97% af det teoretiske).
15 Smeltepunkt: 253°C.
b) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro* 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
180 g 5-Methyl-6-[3-amino-4-(4-methoxy-benzoylami-no)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on suspenderes i 20 1,5 liter iseddike og opvarmes i 30 minutter under til bagesvaling, hvorpå 350 ml af opløsningsmidlet sidestilleres under formindsket tryk. Den resterende blanding behandles ved 70°C med aktivt carbon og frafiltreres og filtratet dryppes efter afkøling til 20°C under omrø-25 ring i en blanding af 2 liter isvand og 1,5 liter koncentreret ammoniak. Ved tilsætning af yderligere is holdes temperaturen under 20°C. Det udfældede produkt vaskes med vand og tørres ved 80°C. Basen overføres i hydrochloridet ved opløsning i isopropanol, tilsætning 30 af koncentreret saltsyre og fortynding med 2 liter acetone. Den endnu i moderluden værende fri base behandles på lignende måde.
Udbytte: 176 g (93% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 300-306°C (sønderdeling).
DK 152496 B
35
Eksempel 53 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
0,22 g 5-Methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-4,5-dihy-5 dro-2H-pyridazin-3-on og 0,2 g 4-methoxy-benzamidin-hydrochlorid rives sammen og aapvarmes derpå i 40 minutter til 160°C. Reaktionsblandingen .renses ved chromato-grafi på kiselgel (elueringsmiddel: methylenchlorid/ ethanol 50:1 til 25:1), og hydrochloridet udfældes af 10 methanol med etherisk saltsyre.
Udbytte: 0,04 g (10% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 305-307°C (sønderdeling).
Eksempel 54 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-15 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
En blanding af 0,22 g 5-methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on, 0,15 g 4-methoxy-benzonitril og 0,17 g p-toluensulfonsyre opvarmes i 30 minutter til 160°C. Reaktionsblandingen oparbejdes 20 som angivet i eksempel 32.
Udbytte: 0,06 g (16% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 304-309°C (sønderdeling).
Eksempel 55 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-25 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 54 med 0,22 g kalium (tert.)butylat i stedet for p-toluensulfonsyre.
Udbytte: 0,03 g (8% af det teoretiske).
30 Smeltepunkt: 305-306°C (sønderdeling).
Eksempel 56 2- (4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
0,22 g 5-Methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-4,5-35 dihydro-2H-pyridazin-3-on og 0,42 g S-methyl-4-methoxy-
Claims (7)
1 S af et kondensationsmiddel eller i nærværelse af en base.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 5- eller 6-stilling med en pyridazinonring substituerede 20 benzimidazoler med den almene formel I /N_H 1 25 ^ R2 hvori A og B hver især betegner et hydrogenatom eller sammen 30 udgør en yderligere binding, R1 betegner et hydrogenatom, trifluormethylgruppen, en alkylgruppe med 1-11 carbonatomer, en cycloalkyl-gruppe med 3-7 carbonatomer, en eventuelt med en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer substitueret hydroxy-35 eller mercaptogruppe, en phenylalkylgruppe med 1-3 carbonatomer i alkyIdelen eller en phenylgruppe, der DK 152496 B kan være mono-, di- eller trisubstitueret med et halogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en al-kylsulfinylgruppe med 1-6 carbonatomer og/eller en eventuelt med en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer sub-5 stitueret hydroxy- eller mercaptogruppe, idet substi- tuenterne i phenylkernen kan være ens eller forskellige,
2 R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonato-10 mer eller en phenylalkylgruppe med 1-3 carbonatomer i alkyIdelen, og 3 R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, kendeteg-15 net ved, at man a) cycliserer en eventuelt i reaktionsblandingen fremstillet forbindelse med den almene formel II
3. Fremgangsmåde ifølge krav la og 2, kendetegnet ved, at cycliseringen udføres i nærværelse
3 B
20. R I o HN A_ f 11 2. i- RNX
25 Y hvori 2 3 A, B, R og R har den ovenfor angivne betydning, den ene af grupperne X eller Y betegner et hydrogenatom, og den anden af grupperne X og Y eller begge grupper 30 X og Y betegner en gruppe med formlen Z2 -* C -R4 hvori Z^ og Z£, der kan være ens eller forskellige, beteg-25 ner eventuelt substituerede aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerede hydroxy- eller mercaptogrupper, eller DK 1S2496B og Z2 sammen repræsenterer et oxygenatom eller svovlatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer substitueret iminogruppe, en alkylendioxy- eller alkylendithiogruppe, hver med 5. eller 3 carbonatomer, og 4 1 R har de ovenfor for R angivne betydninger eller betegner en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer substitueret aminogruppe, eller dens 4 alkalisalte når R betegner en mercaptogruppe, 10 eller at man b) omsætter en carboxylsyre med den almene formel III , // 0 A B •pl // T| II 1 I Kil--C - C - CH - COOH III
15 B3 R2 hvori 1 3 A, B og R til R har den ovenfor angivne betydning, eller estere, amider eller halogenider deraf med hydrazin, 9Ω og at man derpå om ønsket ved dehydrogenering overfører en ifølge fremgangsmåde a) eller b) opnået forbindelse med den almene formel I, hvori A og B hver især betegner et hydrogenatom, i en forbindelse med den almene formel I, hvori A og B 25 sammen repræsenterer en yderligere binding, og/eller ved alkylering overfører en opnået forbindelse med den almene formel I, hvori R^ betegner en hydroxy- eller mercaptogruppe eller en phenylgruppe, der er mono-, di- eller trisubstitueret med en hy-droxy- og/eller mercaptogruppe, og/eller R betegner et hydrogenatom, i en tilsvarende alkoxy-, alkylmer-capto- og/eller alkylforbindelse med den almene formel I og/eller ved oxidation overfører en opnået forbindel- 35 1 se med den almene formel I, hvori R betegner en med mindst én alkylmercaptogruppe substitueret phe- nylgruppe, i en tilsvarende alkylsulfinylphenylfor- bindelse med den almene formel I DK 152496 B og/eller overfører en opnået forbindelse med den almene formel I, hvori betegner en alkylmercapto-gruppe, ved oxidation og efterfølgende hydrolytisk fraspaltning af den dannede alkylsulfinyl- eller 5 alkylsulfonylgruppe i en tilsvarende hydroxyforbin-delse med den almene formel I og/eller overfører en opnået forbindelse med den almene formel I i dens fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer. ^ 2. Fremgangsmåde ifølge krav la, kendeteg net ved, at omsætningen udføres i et opløsningsmiddel og ved temperaturer mellem 0 og 250°C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav lb, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i et opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0 og 150°C. 2Q 5. Fremgangsmåde ifølge krav lb og 4, kende tegnet ved, at omsætningen udføres i nærværelse af et surt kondensationsmiddel.
5 Udbytte: 0,13 g (35% af det teoretiske). Smeltepunkt: 309-311°C (sønderdeling). Eksempel 57 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid. 10 0,22 g 5-Methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-4,5-dihy- dro-2H-pyridazin-3-on og 0,29 g 4-methoxy-benzoesyre-phenylester opvarmes til 150°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen oparbejdes som i eksempel 53. Udbytte: 0,23 g (62% af det teoretiske).
15 Smeltepunkt: 308-311°C (sønderdeling).
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 2-(4-methoxy-phenyl)- 25 5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt heraf, fortrinsvis hydrochloridet.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 2-(4-hydroxy-phenyl)- 30 5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt heraf, fortrinsvis hydrochloridet. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782837161 DE2837161A1 (de) | 1978-08-25 | 1978-08-25 | Neue benzimidazole und deren verwendung |
| DE2837161 | 1978-08-25 | ||
| DE2922336 | 1979-06-01 | ||
| DE19792922336 DE2922336A1 (de) | 1979-06-01 | 1979-06-01 | Neue in 5- oder 6-stellung durch einen pyridazinonring substituierte benzimidazole und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK354279A DK354279A (da) | 1980-02-26 |
| DK152496B true DK152496B (da) | 1988-03-07 |
| DK152496C DK152496C (da) | 1988-07-25 |
Family
ID=25775527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK354279A DK152496C (da) | 1978-08-25 | 1979-08-24 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 5- eller 6-stilling med en pyridazinonring substituerede benzimidazoler eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4361563A (da) |
| EP (1) | EP0008391B1 (da) |
| AU (1) | AU528825B2 (da) |
| BG (1) | BG60428B2 (da) |
| CA (1) | CA1134362A (da) |
| CS (1) | CS410191A3 (da) |
| DE (1) | DE2962051D1 (da) |
| DK (1) | DK152496C (da) |
| ES (2) | ES482789A0 (da) |
| FI (1) | FI66372C (da) |
| GR (1) | GR69998B (da) |
| HK (1) | HK50585A (da) |
| IE (1) | IE48814B1 (da) |
| MX (1) | MX9202731A (da) |
| NL (1) | NL980035I2 (da) |
| PH (1) | PH17515A (da) |
| SG (1) | SG285G (da) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3129447A1 (de) * | 1981-07-25 | 1983-02-10 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue benztriazole, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| US4699909A (en) * | 1981-07-25 | 1987-10-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Benzotriazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones |
| US4353905A (en) * | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
| ATE55620T1 (de) * | 1982-06-21 | 1990-09-15 | Wellcome Found | Verfahren zur herstellung von interferon. |
| US4734415A (en) * | 1982-08-13 | 1988-03-29 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones |
| US4717730A (en) * | 1982-12-03 | 1988-01-05 | Warner-Lambert Company | 4,5-dihydro-6-(substituted)phenyl-5-methyl-3-(2H)-pyridazinones and pharmaceutical compositions containing the compounds as active components |
| US4521416A (en) * | 1983-03-22 | 1985-06-04 | Warner-Lambert Company | 4,5-Dihydro-6-[(substituted)-1H-imidazol-4-yl or 5-yl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[(substituted)-1H-imidazol-4-yl or 5-yl]-3(2H)-pyridazinones |
| GB8320005D0 (en) * | 1983-07-25 | 1983-08-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzothiazoline derivatives |
| US4591591A (en) * | 1984-03-08 | 1986-05-27 | Eli Lilly And Company | Pyridazinone derivatives as inotropic agents |
| US4647564A (en) * | 1984-05-14 | 1987-03-03 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| IL75122A (en) * | 1984-05-14 | 1989-02-28 | Lilly Co Eli | 3-methyl-5-(tetrahydro-6-oxopyridazin-3-yl)indoline derivatives,their preparation and use |
| US4816454A (en) * | 1984-09-21 | 1989-03-28 | Cassella Aktiengesellschaft | 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use |
| US4617302A (en) * | 1984-10-15 | 1986-10-14 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| DE3505609A1 (de) * | 1985-02-19 | 1986-08-21 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Benzimidazolyl-pyridazinone |
| DE3511110A1 (de) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pyridazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4725686A (en) * | 1985-11-22 | 1988-02-16 | William H. Rorer, Inc. | Benzodiazinone-pyridazinone and hydroxy-pyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
| US4906630A (en) * | 1985-11-22 | 1990-03-06 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Method of increasing cardiac contractility using pharmaceutical compositions comprising benzodiazinone- pyridazinone or hydroxy-pyrazolyl compounds |
| US4785101A (en) * | 1985-11-22 | 1988-11-15 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Benzodiazinone-hydroxypyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same and their uses |
| US4868300A (en) * | 1985-11-22 | 1989-09-19 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Benzodiazinone-pyridazinone and hydroxy-pyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
| DE3623944A1 (de) * | 1986-07-16 | 1988-02-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4859672A (en) * | 1986-10-29 | 1989-08-22 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone |
| DE3704879A1 (de) * | 1987-02-17 | 1988-08-25 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE3734083A1 (de) * | 1987-10-08 | 1989-04-20 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0326307B1 (en) * | 1988-01-23 | 1994-08-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Novel pyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| DE3805635A1 (de) * | 1988-02-24 | 1989-09-07 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines arzneimittels mit antiischaemischen wirkungen am herzen und dessen kombinationen mit ss-blockern oder bradycardica |
| DE3814057A1 (de) * | 1988-04-26 | 1989-11-09 | Heumann Pharma Gmbh & Co | 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5338743A (en) * | 1988-06-06 | 1994-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use of the adenosine antagonist |
| ES2080064T3 (es) * | 1988-07-11 | 1996-02-01 | Akzo Nobel Nv | Derivados de piridazinona. |
| DE3830054A1 (de) * | 1988-09-03 | 1990-03-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenylamide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3908531A1 (de) * | 1989-03-16 | 1990-09-20 | Thomae Gmbh Dr K | Arzneimittel mit einer positiv inotropen wirkung, enthaltend eine synergistisch wirkende mischung, bestehend aus einem benzimidazol und einem ss-blocker, deren herstellung und deren verwendung |
| DE3934436A1 (de) * | 1989-06-01 | 1991-04-18 | Thomae Gmbh Dr K | 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4001622A1 (de) * | 1990-01-20 | 1991-07-25 | Thomae Gmbh Dr K | Orale arzneimittelformen von pimobendan |
| US5364646A (en) * | 1990-01-10 | 1994-11-15 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Oral pharmaceutical forms of pimobendan |
| CA2060138A1 (en) * | 1991-01-29 | 1992-07-30 | Youichi Shiokawa | New use of the adenosine antagonist |
| PT994890E (pt) | 1997-06-10 | 2003-11-28 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzimidazole |
| US6162804A (en) * | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
| ATE264104T1 (de) | 1998-10-23 | 2004-04-15 | Toray Industries | Immunmodulierende arzneimittelzusammenstellung |
| TWI225488B (en) * | 1999-12-21 | 2004-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues |
| ES2298277T3 (es) * | 2000-07-31 | 2008-05-16 | Carl Ernest Alexander | Composicion y dispositivo de higiene oral personal. |
| AU2002345796A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-03-03 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Compositions and methods for inhibiting platelet activation and thrombosis |
| DE10203086A1 (de) * | 2002-01-28 | 2003-07-31 | Bayer Ag | 5-Ring Heterozyklen |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| JP4714921B2 (ja) * | 2005-02-14 | 2011-07-06 | トーアエイヨー株式会社 | ピモベンダンの製造法及びその中間体 |
| BRPI0616994A2 (pt) * | 2005-08-15 | 2011-07-05 | Irm Llc | compostos e composições como miméticos de tpo |
| WO2007054514A2 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-18 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pde iii inhibitors or calcium sensitizers for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| FR2917975B1 (fr) | 2007-06-26 | 2009-10-16 | Ceva Sante Animale Sa | Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains |
| MX2011005444A (es) | 2008-11-25 | 2011-06-09 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo iii (pde iii) o agentes sensibilizantes a iones de ca(2+) para el tratamiento de la cardiomiopatia hipertrofica. |
| NL1037569C2 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-21 | Eurovet Animal Health B V | Crystalline pimobendan, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use. |
| AR089646A1 (es) | 2011-08-12 | 2014-09-10 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Inhibidores de corrientes funny (if) para utilizar en un metodo de tratamiento y prevencion de la insuficiencia cardiaca en felinos |
| EP3167876B1 (en) | 2012-03-15 | 2021-09-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
| DK3021832T3 (da) | 2013-07-19 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Konserverede etherificerede cyclodextrinderivater indeholdende flydende vandig farmaceutisk sammensætning |
| ES2593210T3 (es) | 2013-12-04 | 2016-12-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composiciones farmacéuticas mejoradas de pimobendán |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| CN106432095B (zh) * | 2016-09-09 | 2019-04-16 | 东南大学 | 匹莫苯丹关键中间体6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2h)-酮的制备 |
| CN106518850B (zh) * | 2016-11-15 | 2019-04-09 | 青岛农业大学 | 一种匹莫苯丹的化学合成方法 |
| WO2022073954A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan in the anaesthesia of non-human mammals |
| AR131339A1 (es) | 2022-12-15 | 2025-03-12 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Dispersiones sólidas que comprenden pimobendan amorfo y uno o más polímeros estabilizantes |
| KR20250151545A (ko) * | 2023-03-10 | 2025-10-21 | 조에티스 서비시즈 엘엘씨 | 포스포다이에스터레이스 3(pde3) 억제제 |
| WO2024240632A1 (en) | 2023-05-24 | 2024-11-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK258975A (da) * | 1974-06-10 | 1975-12-11 | Thomae Ges Mit Beschrenkter Ha | Fremgangsmade til fremstilling af benzimidazoler |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2427943C2 (de) * | 1974-06-10 | 1984-08-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| JPS5416485A (en) * | 1977-07-08 | 1979-02-07 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridazinone derivatives and their preparation |
-
1979
- 1979-07-24 ES ES482789A patent/ES482789A0/es active Granted
- 1979-07-25 GR GR59689A patent/GR69998B/el unknown
- 1979-08-01 EP EP79102758A patent/EP0008391B1/de not_active Expired
- 1979-08-01 DE DE7979102758T patent/DE2962051D1/de not_active Expired
- 1979-08-23 CA CA000334357A patent/CA1134362A/en not_active Expired
- 1979-08-23 FI FI792628A patent/FI66372C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-24 DK DK354279A patent/DK152496C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-08-24 IE IE1629/79A patent/IE48814B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-24 AU AU50279/79A patent/AU528825B2/en not_active Expired
-
1980
- 1980-05-29 ES ES491970A patent/ES8105001A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-05-01 US US06/259,537 patent/US4361563A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-05-26 PH PH25674A patent/PH17515A/en unknown
-
1985
- 1985-01-03 SG SG2/85A patent/SG285G/en unknown
- 1985-07-04 HK HK505/85A patent/HK50585A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914101A patent/CS410191A3/cs unknown
-
1992
- 1992-06-08 MX MX9202731A patent/MX9202731A/es unknown
-
1994
- 1994-01-25 BG BG098420A patent/BG60428B2/bg unknown
-
1998
- 1998-11-19 NL NL980035C patent/NL980035I2/nl unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK258975A (da) * | 1974-06-10 | 1975-12-11 | Thomae Ges Mit Beschrenkter Ha | Fremgangsmade til fremstilling af benzimidazoler |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE791629L (en) | 1980-02-25 |
| CS410191A3 (en) | 1992-05-13 |
| NL980035I1 (nl) | 1999-02-01 |
| PH17515A (en) | 1984-09-13 |
| FI792628A7 (fi) | 1980-02-26 |
| US4361563A (en) | 1982-11-30 |
| SG285G (en) | 1985-11-15 |
| ES8101067A1 (es) | 1980-12-01 |
| ES491970A0 (es) | 1981-05-16 |
| AU5027979A (en) | 1980-02-28 |
| CA1134362A (en) | 1982-10-26 |
| IE48814B1 (en) | 1985-05-29 |
| EP0008391B1 (de) | 1982-02-03 |
| HK50585A (en) | 1985-07-12 |
| EP0008391A1 (de) | 1980-03-05 |
| NL980035I2 (nl) | 1999-03-01 |
| AU528825B2 (en) | 1983-05-12 |
| ES482789A0 (es) | 1980-12-01 |
| DE2962051D1 (en) | 1982-03-11 |
| DK354279A (da) | 1980-02-26 |
| DK152496C (da) | 1988-07-25 |
| BG60428B2 (bg) | 1995-03-31 |
| GR69998B (da) | 1982-07-23 |
| FI66372B (fi) | 1984-06-29 |
| MX9202731A (es) | 1992-06-30 |
| FI66372C (fi) | 1984-10-10 |
| ES8105001A1 (es) | 1981-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66372C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler | |
| FI59408B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensimidazoler | |
| JPS6324996B2 (da) | ||
| US4582837A (en) | Imidazo[4,5-b] and [4,5-c]pyridine derivatives having cardiotonic activity | |
| US4818756A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| CA1216291A (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
| Combs et al. | Heteroatom analogs of bemoradan: chemistry and cardiotonic activity of 1, 4-benzothiazinylpyridazinones | |
| EP0516392A2 (en) | Naphthyridine derivatives as angiotensin II inhibitors | |
| NO874153L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-benzoksazinon-derivater. | |
| EP0706524A1 (en) | Processes and intermediates for the preparation of 5- 2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one | |
| JPH0471914B2 (da) | ||
| SU581866A3 (ru) | Способ получени проивзодных бензимидазола или их солей | |
| DK151018B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazolyl- eller benzthiazolyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner eller deres optisk aktive antipoder eller deres additionssalte med syrer eller baser | |
| NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater | |
| HU181000B (en) | Process for preparing substituted 7,7-dimethyl-5h,7h-imidazo/4,5-h/-isoquinoline-4,6-diones | |
| CS226747B2 (en) | Method of preparing new benztriazols | |
| NO874780L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-benzimidazol-derivater. | |
| JPS60169480A (ja) | イミダゾ−ル誘導体 | |
| JPH0365349B2 (da) | ||
| HU196758B (en) | Process for production of 3-hidroxi-methil-quinolines and medical compositions containing them | |
| US5187276A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives | |
| NZ268383A (en) | 3-(naphthyridin-3-yl) acrylonitrile, -acrylic acid and acrylamide derivatives; pharmaceutical compositions | |
| MXPA02000317A (es) | Benzoilpiridazinas. | |
| NO845171L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(4,5-c)pyridinon-derivater | |
| SU342350A1 (ru) | Способ получения диаллиллминоалканоиламидов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |