DK153143B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK153143B DK153143B DK227981AA DK227981A DK153143B DK 153143 B DK153143 B DK 153143B DK 227981A A DK227981A A DK 227981AA DK 227981 A DK227981 A DK 227981A DK 153143 B DK153143 B DK 153143B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methoxyethyl
- phenoxy
- isopropylamino
- propanol
- phenol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- PETGYPBYTINWKW-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxy-2-methoxyethyl)phenol Chemical compound COCC(O)C1=CC=C(O)C=C1 PETGYPBYTINWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- HUXGFSJRCMJOAK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-2-methoxyethanone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 HUXGFSJRCMJOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims abstract 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- -1 isopropylamino side chain Chemical group 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- HJBDONUFSITAEF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1,2-dimethoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound COCC(OC)C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 HJBDONUFSITAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILSYTMBVJDPAKS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O ILSYTMBVJDPAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWUXCFAVCWDJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2-dimethoxyethyl)phenol Chemical compound COCC(OC)C1=CC=C(O)C=C1 SMWUXCFAVCWDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAUPKBDSRHOTCE-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethoxy-2-methoxyethyl)phenol Chemical compound CCOC(COC)C1=CC=C(O)C=C1 ZAUPKBDSRHOTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OGZSYTRHUJFHEX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-ethoxy-2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CCOC(COC)C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 OGZSYTRHUJFHEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLVRAMDWTASCBO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1,2-dimethoxyethyl)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(C(OC)COC)=CC=C1OCC1OC1 FLVRAMDWTASCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNZEIHPTJGIAN-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-ethoxy-2-methoxyethyl)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(C(COC)OCC)=CC=C1OCC1OC1 PNNZEIHPTJGIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OMDZIQQFRGDFAP-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxycyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound OC1C=CC=CC1=O OMDZIQQFRGDFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N ethanol;sulfuric acid Chemical compound CCO.OS(O)(=O)=O ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- WCYAALZQFZMMOM-UHFFFAOYSA-N methanol;sulfuric acid Chemical compound OC.OS(O)(=O)=O WCYAALZQFZMMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
- C07D303/26—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds having one or more free hydroxyl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 153143 B
- i -
Opfindelsen angår en sær lij fremgangsmåde iil fremstilling af l-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller metoprolol med formlen I
/-\ |H Γ3 CH30-CH2-CH2-^Q^— 0-CH2-CH-CH2-NH-(M i eller dens syreadditionssalte· 5 Metoprolol er et terapeutisk værdifuldt såkaldt β-recep- torblokerende middel. De fleste β-receptorblokerende midler har den ulempe, at de foruden hjertets β-receptorer også blokerer β-receptorerne i blodkar og lunger. Metoprolol er derimod hjertespecifikt og er derfor et vigtigt lægemiddel i lo hjerteterapien.
Fremstillingen af metoprolol er kendt fra f.eks. svensk patentskrift nr. 354.851, hvor der beskrives 12 analogimetoder til dets fremstilling. Disse metoder har det træk fælles, at de alle angår metoder til syntese af isopropylamino-15 sidekæden.
Ifølge den foreliggende fremgangsmåde, der er ejendommelig véd det i krav l's kendetegnende del omhandlede, anvendes der som udgangsmateriale natriumsaltet af 4-(methoxyethanoyl)-phenol (II) O ,-V O© CH3OCH2l>/ Q Vo:Na (II) 20 som er en kendt og let fremstillelig forbindelse.
I det første trin reduceres forbindelsen (II) til 4-(l-hydroxy-2-methoxyethyl)-phenol (III) CH3QCH2Cfr^Q^-OH (III)
Ved opvarmning af en blanding af hydroxyphenolen (III) og methanol i nærværelse af en sur katalysator dannes
DK 153143B
- 2 - 4-(1,2-dimethoxyethyl)-phenol (IV). Under tilsvarende betingelser i ethanol opstår 4-(1-ethoxy-2-methoxyethyl)-phenol (V).
9CH3/-v ^C2H5/-v
CH30CH2CH-/O/OH CH3OCH2CH—/Q V-OH
IV V
Ved omsætning af methoxyphenolen (IV) og ethoxyphenolen 5 (V) under alkaliske betingelser med epichlorhydrin fås 1.2- epoxy-3-(4-(1,2-dimethoxyethyl)-phenoxy)-propan (VI) og 1.2- epoxy 3-(4-(l-ethoxy-2-methoxyethyl)-phenoxy)-propan (VII).
9^3/-^ /\ yC2,H5A /\ CH3OCH2CH-(Q \och2chch2 ch3och2ch/ O Voch2chch2
VI VII
Ved omsætning af methoxyepoxidet (VI) og ethoxyepoxidet ίο (VII) med isopropylamin dannes l-isopropylamino-3-(4-(1,2-dimethoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol (VIII) og 1-isopropyl-amino-3-(4-(1-ethoxy-2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol (IX).
9cH3 /—V 9H /¾ CH3OCH2CH \0/ — OCH2CHCH2KH(^H (VIII) 9c2H5 /-\ F3 CH3OCH2CH /O / OCH2CHCH2NHCH (IX) '—' \h3 I det sidste trin reduceres methoxymetoprolol (VIII) og 15 ethoxymetoprolol (IX) til metoprolol (I), som derefter omdannes til f.eks. tartrat.
DK 153143B
- 3 -
Hydrogenolyse af en benzylgruppe er en i og for sig kendt reaktion (se f.eks. Organic Reactions 7 (1953) 263), men i litteraturen kan man ikke finde et eneste sådant tilfælde, hvor man fra en a-alkylsubstitueret alkyl- eller 5 arylbenzylether fjerner alkoxy- eller aryloxygruppen ved katalytisk hydrogenolyse.
Følgende reaktion er altså ikke kendt: -Jh-<o)---> -ch2c«H^
T
hvor -CH er en ethergruppe.
Ifølge litteraturen kendes der dog et tilfælde, hvor lo hydrogenering af en i 2-stillingen phenylsubstitueret cyklisk ether udføres på følgende måde (J. Am. Chem. Soc. 70 (1948) 1490): (y©—*" CH2CH2CH2CH2CH2^g) t
Det pågældende tilfælde adskiller sig imidlertid væsentligt fra fremgangsmåden ifølge opfindelsen, allerede fordi der 15 er tale om en cyklisk ether.
Desuden kender man i litteraturen nogle tilfælde, hvor man fra en α,α-dialkyl-alkylbenzylether har fjernet en alkoxy-gruppe ved katalytisk hydrogenering (se J. Am. Chem, Soc. 8£ (1967) 4233 og Bull. Chem. Soc. Japan 4£ (1970) 2143) på føl-20 gende måde: och3
ΓΗ^ΠΗο-ί: -> CHnCHoCH-Y^ON
DK 153143 B
- 4 -
Disse to tilfælde afviger fra fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse først og fremmest ved, at benzylcar-bonet i dem er disubstitueret, medens det ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse alene er monosubstitueret.
5 Desuden benytter man i ovennævnte tilfælde ikke palladium-kul-katalysator som ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, men Raney-nikkel og npalladiumhydridw.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede mellemprodukter er hidtil ukendte forbindelser med undtagelse 10 af hydroxyphenolen III, som er beskrevet i finsk patentansøgning nr. 792950.
De to ovenfor beskrevne reaktionsserier, methoxy, og ethoxylinien, udføres med størst fordel helt til methoxy- og ethoxymetoprolol (VIII og IX) uden isolering af mellemproduk-15 ter, hvilket gør den praktiske udførelse af reaktionsserien meget let og enkel. Desuden lykkes begge reaktionsserier med højt udbytte. Reaktionsserierne kan om ønsket også udføres på den måde, at hvert mellemprodukt eller en del af mellemprodukterne isoleres. Dette er naturligvis en meget besværligere 20 måde end en reaktionsserie uden mellemisoleringer, især i teknisk målestok.
Reduktionen af ketophenolatet II til hydroxyphenolen III udføres bedst med natriumborhydrid i et passende opløsningsmiddel, f.eks, vand, men mest fordelagtigt i alkohol med hen-25 blik på den fortsatte reaktion. Reduktionen udføres ved en temperatur på 30-90°C, hvilket også afhænger af det anvendte opløsningsmiddel. Hvis det er hensigten af følge methoxylini-en, er det mest praktisk at udføre reduktionen i methanol.
Når man efter reduktionen indstiller reaktionsblandingens 30 pH-værdi på en sur værdi med en passende syre, f.eks. koncentreret svovlsyre og derefter koger reaktionsblandingen, kommer man uden at isolere hydroxyphenolen III direkte til methoxy-phénolen IV, hvorved methanolet, der fungerersom opløsnings- i
DK 153143 B
- 5 - middel, reagerer med hydroxyphenolen III. Hvis man agter at følge ethoxylinien, er det mest fordelagtigt at udføre reduktionen i ethanol og derefter koge reaktionsblandingen på samme måde som ifølge methoxymetoden, hvorved man direkte kom-5 mer til ethoxyphenolen V. Derefter filtreres reaktionsblandingen. Methanolopløsningen filtreres f.eks. med natriumraethox.yd, og ethanolopløsningen på tilsvarende måde med natriumethoxyd, I det følgende trin omsættes methoxyphenolen IV med epi-chlorhydrin under alkaliske betingelser, mest hensigtsmæssigt lo i methanolopløsning i nærværelse af kaliumcarbonat, idet den ovenfor opnåede methoxyphenol IV ikke behøver at isoleres. Reaktionen udføres enten ved blandingens kogepunkt eller ved en lavere temperatur. Ethoxyphenolen V omsættes på tilsvarende måde i ethanolopløsning.
15 Methoxyepoxydet VI i methanolopløsning og ethoxyepoxydet VII i ethanolopløsning omsættes siden enklest uden ændring af opløsningsmiddel med isopropylamin, enten ved en temperatur svarende til blandingens kogepunkt eller ved en lavere temperatur, hvorved der dannes methoxymetoprolol VIII og ethoxy-20 metoprolol IX, som mest hensigtsmæssigt renses på dette stadium ved ekstraktion.
I det sidste stadium reduceres benzyletheme, methoxy-og ethoxymetoproiol VIII og IX, ved katalytisk hydro-gencslyse til metoprolol I. Hydrogenolysen udføres fordelag-25 tigt med palladium-kul-katalysator i eddikesyre i nærværelse af en sur katalysator, f.eks. saltsyre. Reaktionen går tilstrækkelig hurtigt allerede ved stuetemperatur og lykkes endog ved 100°C. Det er meget overraskende, at reaktionen sker så let ved forhøjet temperatur og så meget bedre ved stuetem-30 peratur og normalt tryk. Til slut omdannes produktet til f.eks. tartrat.
Nedenstående eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 35 1-isopropylamino-5-(4-(1.2-dimethoxvethvl)-phenoxv)-2-propanol 18,8 g (100 mmol) natriumsalt af 4-(methoxyethanoyl)-phenol opløses i 120 ml varmt methanol. Under omrøring og ved en temperatur på 50°C tilføres der 1,9 g (50 mmol) natrium-
DK 153143 B
- 6 - borhydrid i småportioner. Når alt natriumborhydrid er blevet tilført, omrøres blandingen yderligere 1 time ved 50°C, hvorefter blandingen afkøles. Under omrøring af reaktionsblandingen og ved 20°C tilføres der dråbevis 4 g koncentreret svovl-5 syre og derefter 50%'s svovlsyre-methanolblanding, til pH-værdien, målt med pH-papir, er 3. (Som mellemprodukt dannes 4-(l-hydroxy-2-methoxyethyl)-phenol, hvis smp. er 102-104°C.) Derefter koges under tilbagesvaling i 1 time. Når blandingen er afkølet, filtreres den, og neutraliseres med natriummetho-10 xyd i methanolopløsning. (Som mellemprodukt dannes 4-(1,2-dimethoxyethyl)-phenol, hvis smp. er 58-60°C.) 17,3 g (125 mmol) vandfrit kaliumcarbonat tilføres. Under omrøring af reaktionsblandingen og ved en temperatur på 10°C tilføres der derefter dråbevis 20,8 g (225 mmol) epichlorhydrin. Un-15 der fortsat omrøring koges 30 min. under tilbagesvaling..
(Som mellemprodukt dannes l,2-epoxy-3-(4-(l,2-dimethoxyethyl)-phenoxy)-propan, en olie hvis kp. er l45-l49°C/0,3 mm Hg.) Blandingen afkøles, og der tilsættes 31»3 g (530 mmol) iso-propylamin. Derefter koges blandingen 1 time. Der tilsæt-20 tes aktivkul, og man koger i yderligere 5 min. Den afkølede blanding filtreres, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres. Inddampningsresten er farveløst l-isopropylamino-3-(4-(l,2-dimethoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol i form af en olie, hvis ^H-NMR-spektrum er afbildet i fig. 1. Udbytte 24,4 g (82%).
25 Tartratets smp. er 134-136°C.
Eksempel 2 l-isopropvlamino-3-(4-(2-methoxyethvl)-phenoxv)-2-propanol 24,4 g (82 mmol) l-isopropylamino-3-(4-(l,2-dimethoxy-ethyl)-phenoxy)-2-propanol fra eksempel 1 opløses i 125 ml 30 eddikesyre. 12,7 g (123 mmol) koncentreret saltsyre og 2,44 g 10%!s palladium-kul tilsættes. Blandingen hydrogeneres ved 20°C, indtil reaktionen er afsluttet (ca. 5 timer). Katalysatoren frafiltreres, og der tilsættes 19»6 g (185 mmol) fast 35 natriumcarbonat. Opløsningsmidlet afdestilleres. Inddampningsresten opløses i vand. Den vandige opløsning vaskes med toluen, hvorefter pH-værdien indstilles på 9 med fast Derefter ekstraherer man den opnåede forbindelse med toluen.
DK 153143 B
- 7 -
Toluenopløsningen vaskes med vand, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Inddampningsresteh, som vejer 19,0 g (87%) udgøres af l-isopropylamino-3-ί4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol. Forbindelsen omkrystalliseres af hexan, hvorved smp. bliver 5 45°C, Forbindelsen omdannes til tartrat i vinsur acetone, og tartratets smp. er ca. 120°C.
Eksempel 3 1- isopropylamino-3- (4- (l-ethoxy-2-methoxvethyl) -phenoxy) - 2- propanol 10 18,8 g (100 mmol) natriumsalt af 4-(methoxyethanoyl)- phenol opløses i 150 ml varmt ethanol (absolut). Under omrøring og ved en temperatur på 70°C tilføres 1,9 g (50 mmol) natriumborhydrid i småportioner. Når alt natriumborhydrid er tilsat, omrører man yderligere 1 time ved 70°C, hvorefter 15 blandingen afkøles. Under omrøring af reaktionsblandingen og ved en temperatur på 20°C tilføres dråbevis 4 g koncentreret svovlsyre og derefter 5®%’s svovlsyre-ethanol-blanding, til pH-værdien har værdien 3 på pH-papir. (Som mellemprodukt dannes 4-(l-hydroxy-2-methoxyethyl)-phenol, se eksempel 1.) 20 Siden koger man 1 time under tilbagesvaling.
Når blandingen er afkølet, filtreres den og neutraliseres med natriumethoxyd i ethanol. (Som mellemprodukt dannes 4-(l-ethoxy-2-methoxyethyl)-phenol, hvis smp, er 66-68°C.) 17,3 g (125 mmol) vandfrit kaliumcarbonat tilsættes. Under 25 omrøring af reaktionsblandingen og ved en temperatur på 10°C tilføres derefter dråbevis 20,8 g (225 mmol) epichlorhydrin. Under fortsat omrøring koges blandingen 30 min, under tilbagesvaling. (Som mellemprodukt dannes l,2-epoxy-3-(4-(l-ethoxy- 2-methoxyethyl)-phenoxy)-propan, en olie hvis kp. er 148-150°C/ 30 0,3 mm Hg.) Blandingen afkøles, og der tilsættes 31,5 g (530 mmol) isopropylamin. Derefter koger man 30 min. Der tilsættes aktivkul, og man koger i yderligere 5 min. Den afkølede blanding filtreres, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Ind-dampningsresten opløses i toluen og vaskes med vand. Inddamp-35 ningsresten udgøres af farveløst l-isopropylamino-3-(4-(l-ethoxy.
2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol i form af en olie, hvis ^H-NMR-spektrum er afbildet i fig. 2, Udbyttet er 27,1 g (87%). Tartratets smp. er 135-137°C.
DK 153143 B
- 8 -
Eksempel 4 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxvethyl)-phenoxv)-2-propanol 27,1 g (87 mmol) 1-isopropylamino-3-(1-ethoxy-2-methoxy-ethyl)-phenoxy)-2-propanol fra eksempel 3 opløses i 130 ml 5 eddikesyre. Der tilsættes 13,5 g (151 mmol HCl) koncentreret saltsyre og 2,71 g 10%*s palladium-kul. Blandingen hydrogeneres ved 20°C, til reaktionen er afsluttet (ca. 5 timer). Katalysatoren frafiltreres, hvorefter man tilsætter 20,8 g (196 mmol) fast natriumcarbonat. Opløsningsmidlet afdestil-lo leres. Inddampningsresten opløses i vand. Den vandige opløsning vaskes derefter med toluen, hvorpå pH-værdien indstilles på 9 med fast Derefter ekstraherer man den fremkomne forbindelse med toluen. Toluenopløsningen vaskes med vand, hvorpå opløsningsmidlet afdestilleres. Inddampningsresten, 15 som ve^er 19,6 g (8590, er l-isopropylamino-3-(4-(2-methoxy-ethyl)-phenoxy)-2-propanol, Forbindelsen omkrystalliseres af hexan, hvorved man får en forbindelse med smp. 45°C. Af forbindelsen fremstilles tartratet i vinsur acetone, og tar-tratets smp. er ca. 120°C,
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-isopropylamino- 3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol med formlen I /—Λ 0Π - ^Οί3 CH3o-CH2-CH2-/Q y~CH2-CH-CH2-NH-CH I *-' eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, a) at man reducerer na.triumsaltet af 4-(methoxyethanoyl)- 5 phenol til 4-(l-hydroxy-2-methoxyethyl)-phenol, b) og at denne forbindelse omsættes med methanol eller ethanol under sure betingelser, hvorved man får 4-(l-alkoxy-2-methoxyethyl)-phenol med formlen IV/V 0R /—\ CH30 CH2 ^hYQV-OH IV/V hvor R betegner en methyl- eller ethylgruppe, og 10 c) denne forbindelse omsættes under alkaliske betingel ser med epichlorhydrin, hvorved man får 1,2-epoxy- 3-(4-(l-alkoxy-2-methoxyethyl)-phenoxy)-propan med formlen VI/VII OR i-v A CH30 CH2 CltYQ/“ 0_cH2“ch“CH2 VI/VII hvor R har samme betydning som ovenfor, og 15 d) denne forbindelse omsættes med isopropylamin, hvor ved man får l-:isopropylamino-3-(4-(l-alkoxy-2-methoxy-ethyl)-phenoxy)-2-propanol med formlen VIII/IX OR y-v j)H ^/CH3 CH30-CH2-CH2-/iQV0CH2CH-CH2NH CH VIIl/lX '—' CH3 hvor R har samme betydning som ovenfor, og . .. . DK 153143B i" ' * . * - 10 - e) denne forbindelse hydrogeneres katalytisk i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en sur katalysator, hvorved man får l-isopropylamino-3-(4-(2-methoxy-ethyl)-phenoxy)-2-propanol I, som om ønsket ved konven-5 tionelle metoder omdannes til et additionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som katalysator i trin e) benytter palladium-kul.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at man som opløsningsmiddel i trin e) benytter eddikesyre.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at man som sur katalysator i trin e) benytter saltsyre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI801680 | 1980-05-26 | ||
| FI801680A FI59985C (fi) | 1980-05-26 | 1980-05-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK227981A DK227981A (da) | 1981-11-27 |
| DK153143B true DK153143B (da) | 1988-06-20 |
| DK153143C DK153143C (da) | 1988-10-31 |
Family
ID=8513506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK227981A DK153143C (da) | 1980-05-26 | 1981-05-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0041295B1 (da) |
| JP (1) | JPS5711947A (da) |
| AT (1) | ATE5772T1 (da) |
| DK (1) | DK153143C (da) |
| FI (1) | FI59985C (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4665094A (en) * | 1985-08-29 | 1987-05-12 | Merck & Co., Inc. | Oculoselective beta-blockers for treatment of elevated intraocular pressure |
| US4945182A (en) * | 1985-12-24 | 1990-07-31 | Merck & Co., Inc. | Oculoselective beta-blockers |
| CN102964258B (zh) * | 2012-12-11 | 2014-01-29 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种美托洛尔有关物质j的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE354851B (da) * | 1970-02-18 | 1973-03-26 | Haessle Ab | |
| FI59392C (fi) * | 1978-04-01 | 1982-02-02 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syraadditionssalter |
| NL7907207A (nl) * | 1979-09-27 | 1981-03-31 | Farmos Oy | Werkwijze voor het bereiden van therapeutisch actief propanolamine. |
-
1980
- 1980-05-26 FI FI801680A patent/FI59985C/fi not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-05-22 EP EP81200558A patent/EP0041295B1/en not_active Expired
- 1981-05-22 AT AT81200558T patent/ATE5772T1/de active
- 1981-05-25 JP JP7994381A patent/JPS5711947A/ja active Granted
- 1981-05-25 DK DK227981A patent/DK153143C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5711947A (en) | 1982-01-21 |
| FI59985B (fi) | 1981-07-31 |
| DK153143C (da) | 1988-10-31 |
| JPH027937B2 (da) | 1990-02-21 |
| EP0041295B1 (en) | 1984-01-04 |
| ATE5772T1 (de) | 1984-01-15 |
| FI59985C (fi) | 1982-01-08 |
| DK227981A (da) | 1981-11-27 |
| EP0041295A1 (en) | 1981-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1110253A (en) | Phenoxy-amino-propanols | |
| CA1072981A (en) | Phenol ethers | |
| NO151411B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-aryloksy-2-hydroksy-3-alkylenaminopropan-derivater | |
| AU7893881A (en) | Method for treatment of prophylaxis of cardiac disorders | |
| NO128653B (da) | ||
| NO138062B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye 1-aryloksy-2-hydroksy-3-alkynylaminopropanforbindelser | |
| DK153143B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf | |
| US3723091A (en) | Method of killing undesired plants and insects | |
| SU495826A3 (ru) | Способ получени аминоспиртов | |
| DK174496B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentansyre | |
| CN112812091A (zh) | 一种环状碳酸酯的合成方法 | |
| NO118172B (da) | ||
| JP4014643B2 (ja) | アリールオキシプロパノールアミン誘導体、その製造方法及びその用途 | |
| Winstein et al. | SUBSTITUTED α-DIALKYLAMINOALKYL-1-NAPHTHALENEMETHANOLS. III. REDUCTION OF SUBSTITUTED NAPHTHYL HALOMETHYL KETONES TO HALOHYDRINS. DERIVED AMINO ALCOHOLS1 | |
| DK154021B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxy-aminopropanolderivater og epoxider til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade | |
| GB2048259A (en) | Aryl-substituted furanes | |
| US4082774A (en) | Methylenedioxybenzene -- improved method of preparation | |
| Borude et al. | Synthesis of β-amino alcohol derivatives from phenols in presence of phase transfer catalyst and lipase biocatalyst | |
| US2548704A (en) | Substituted 2,3-dihydro-2-methylbenzofurans | |
| EP0041760B1 (en) | Process for the preparation of 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxy-ethyl)-phenoxy)-2-propanol | |
| US2500011A (en) | 2-allyl-chlorophenoxy-2-propanols | |
| FI61473B (fi) | Mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)-fenoxi)-2-propanol | |
| SU1735264A1 (ru) | Способ получени простых виниловых эфиров | |
| FI58909C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av den terapeutiskt aktiva foereningen 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)-fenoxi)-2-propanol och dess syraadditionssalter | |
| Williams et al. | 8. New organic sulphur vesicants. Part II. Analogues of 2: 2′-dichlorodiethyl sulphide and 2: 2′-di-(2-chloroethylthio) diethyl ether |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |