DK153470B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af propenylaminer - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af propenylaminer Download PDF

Info

Publication number
DK153470B
DK153470B DK357980AA DK357980A DK153470B DK 153470 B DK153470 B DK 153470B DK 357980A A DK357980A A DK 357980AA DK 357980 A DK357980 A DK 357980A DK 153470 B DK153470 B DK 153470B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
group
trans
compound
general formula
Prior art date
Application number
DK357980AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK153470C (da
DK357980A (da
Inventor
Anton Stuetz
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4328536&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK153470(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of DK357980A publication Critical patent/DK357980A/da
Publication of DK153470B publication Critical patent/DK153470B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153470C publication Critical patent/DK153470C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/04—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds
    • C07C33/048—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds with double and triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C33/12—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Replacement Of Web Rolls (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

DK 153470 B
26 I nedenstående tabel anføres NMR-data. Dataene omfatter, absorptionstoppe i ppm i forhold til TMS som standard i CDCIg.
Typer af toppe er: dm = dobbelt multiplet 5 ps.t = pseudotriplet dbr = dobbelt bred br - bred mbr = multipel bred sext. = sextuplet 10 ddd = dobbelt dobbelt dublet sbr = enkelt bred.
Eksempel Isomer Spektrum 1, 7 trans δ = 7,7 - 8,0 (m, 2H); 7,15 - 7,45 (m, 4H); 15 6,14 (dt, J=16 og 2 x 6,5 Hz, 1 olefinisk H); 6,65 (dm, J=16 Hz, 1 olefinisk H); 3,72 (s, 2H); 3,10 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,3 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,2 - 1,7 (m, 4H); 0,9 (ps.t., 3H).
20 1, 8 cis δ = 7,7 - 8,0 (m, 2H); 7,15 - 7,45 (m, 4H); 6,0 (dt, J=11 og 2 x 6,5 Hz, 1 olefinisk H); 5,64 (dm, J=11 Hz, 1 olefinisk H); 3,66 (s, 2H); 3,35 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,34 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 1,2 - 1,7 (m, 4H); 0,9 (ps.t., 3H).
25 _ 9 cis 6 = 8,2 - 8,4 (m, IH); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7,6 (m, 4H); 6,05 (dt, J=10,8 + 2 x 7 Hz, 1 olefinisk H); 5,65 (dm, J=10,8 Hz, 1 olefinisk H); 3,92 (s, 2H); 3,38 (dd, J=7 og 1,5 Hz, 2H); 2,34 30 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,2 - 1,8 (m, 4H); 0,94 (m, 3H).
DK 153470 B
25 j Tabel I fortsat 45 Iv. il /I H H CHg - CH sss/^ \ trans olie c,d 46 " HH CHq -C=C-CH_ OH trans olie b,c,e ύ 2 CH, I 3 49 " HH CHq -C=C’C-C H. trans olie a3c3e
o I 2 O
CH3 50 " HH CHg » cis olie a,e 51 " HH CHg -C=C— i a ( trans olie a,c,e 52 " HH CHg -csC-l^ cis olie a,e
Orr /—\ 55 Η H CHg -CH= ^ H y trans olie c,d,e 56 1^ II J Η H CHg -C=C-C(CH ) c^s °^e a,c,e 33 OCH_ . Γ 3 57 [7 Η H CHg -G=C-C (CH^ ) cis °ϋβ a’e 3 3 OCH- R1 * R2 __ 58 I f~ H CHq -CH=/ H \ trans olie c,d,e OO' 59 " H CHq ”0=C-C(CH ) . trans olie a,c,e ό 3 3
DK 153470 B
24 | Tabel I fortsat 31 i; JUi Η H CHg “C=C-(CH2)2-CH3 trans olie a,c,e 32 " HH CHg -C=C-{CH ) -CH trans olie a,c,e 5 2 4 3 33 HH CH3 -C5C-(CH2)5-CH3 trans olie a,c,e 34 " H R3+R4+N -C=C- (CHj) 2~CH3 trans olie a,c
10 I I
I .
35 M H " -C=C-(CH2)3-CH3 trans olie a,c 36 " HH CH« -C=C-CH=Ch- (O^) 2-^¾ trans olie a,c,e 15 37 " HH CH3 -C3C-C=CH.CH3· trans olie a,c,d,e C2H5 38 " HH CH3 -C3C-C=CH.CH3 trans olie a,c,d,e 20 · CH3 39 " HH CH„ ~C£C-C=CH„ trans olie a,c,d,e I 2 c(ch3)3 40 " H H CHg - C = CH- trans olie ο,ά,β1 I 2
CA
25 6 5 41 " HH CH„ - C = CH2 trans olie c,d,e I _-rw CH,.CH cn3 2 ^CH3 3Q 42 " HH CHg - C * CH2 trans olie c,d,e (ch2)3-ch3 43 " HH CH3 -0 = CH2 trans olie c,d,e • C(CH3>3 35 44 " Η H CH0 CH„ trans olie c,e “ C = / \ \ H / •—J trans olie c,e 0Ho i1 -G> ·——** 23
DK 153470B
i Tabel I fortsat
I II I
17 Η H CHg " cis olie a,e 18 " HH CHg -C^C-CgHg trans olie a,c,e 5 19 HH CHg " cis olie a,e /H3 20 " HH CHo -C=C-CH trans smelte- a,c,e \ΐ9Ης punkt 10 (hydro- chlorid)
160-162°C
21 " HH CHg ” cis olie a,e 15 /CH3 22 HH CHo -CeC-CH9-CH ώ trans smelte- a,c,e ^CHo punkt
(hydro-chlorid) 124-126°C
23 " HH CH„ " cis olie a,e 20 Π—Π 24 HH CHg trans olie a,c,e 25 " HH CHo OH . trans olie c,e -C=C-C-CH0 i 3 CH- 25 9H ’ ‘ 26 " HH CHo -C=C-C-CoHr. trans olie b,c,e ό i 2 5 - . C2H5
n- 9H
27 " HH CHg -C*c-ck-(ch2)3-<h3 trans olie b,c,e
30 OH
28 " HH CHg -CsC-C-CH trans olie b,c,e L3 29 " HH CHg 2 5 trans olie b,c,e
SH
-C=C-C-CH, 35 I 3 C(CH3)3 · 30 " HH CHo -c=C-(CH ) -CH * trans smelte- a,e 0 233 punkt (hydro- chloridl
118-121°C
DK 153470B
22
Tabel I
Ek- R- R9 R„ R, Rr Kon- Fysis- Fremsem- for- ke gangs- pel ma- data måde- 5 tion vari ant 7 J^Jj—fp Η H CH3 -C,C-(CH2)3-CH3 trans olie c,e 10 S^* 8 HH CHq " cis olie e 9 ΓΤ^Ϊ H H CH3 " cis olie a>e 15 10 Η H CH3 " trans olie a,c,e
UQ
11 „ Η H CHg " cis olie a,e 12 j| j“ Η H CHg " trans olie a,c,e 20 13 HH CH3 " cis olie a,e
-X
14 X il ^1 Η H CHq -C=CH trans smp. a,c,e (hydro- 25 * . chlorid)
I 150-155°C
15 I I j I H Rq+Ræ+N -C=CH trans smp. a,c 4 (hydro- chlorid)
[ ( 150-155°C
L N— 30 16 " HH CHo -CsC-C(CHq)o trans smp. a,c,e d ά 0 (hydro- chlorid)
199-202°C
(krystal- 35 omdannel se over 135°C) 21
DK 153470B
Eksempel 6.
Trans-N-methyl-N-(1 -naphthylmethyl) -4-cyclohexylidenyl-2-buten-yl-amin (fremgangsmådevariant e)).
3 g (l-naphthylmethyOmethylamin og 2,86 g 4-cyclohexylidenyl-2-5 butenal omrøres i ether sammen med en 4Å molekylarsi. Reaktionsblandingen filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen optages i methanol, behandles med 800 mg natriumborhydrid og omrøres i 2 timer ved stuetemperatur.
Reaktionsblandingen, der indeholder den således vundne sekundære 10 amin, føres direkte til reduktiv methylering. 8 ml 37%'s vandig formaldehydopløsning tilsættes, og der tilbagesvales i 1 time. Blandingen behandles derefter under isafkøling med 3,6 g natriumborhydrid og omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Den resulterende blanding inddampes i vakuum, remanensen fordeles mellem mættet natriumhy-15 drogencarbonatopløsning og ethylacetat, og den organiske fase tørres og inddampes. Den i overskriften nævnte forbindelse fås ved chroma-tografi over silicagel (elueringsmiddel toluen/ethylacetat 4:1) i form af en olie.
Nedenstående forbindelser med formlen I kan fremstilles på analog 20 måde:
DK 153470 B
20 b) Hydrochloridsalt. ---
Den i afsnit a) vundne forbindelse omdannes til hydrochloridet på konventionel måde, f.eks. ved behandling med 4N ethanolisk hydro-genchlorid og har efter omkrystallisation smeltepunkt 118 - 121°C.
5 Eksempel 4.
N-Methyl-N-(1-naphthylmethyl)-deca-2(trans),6(cis)dien-4-ynyl-1- amin.
1 g trans-N-methyl-N-(1-naphthylmethyl)-6-hydroxy-dec-2-en-4-ynyl~ 1-amin opvarmes under tilbagesvaling under en vandudskiller sammen 10 med 570 mg p-toluensulfonsyre (monohydrat) i benzen. Blandingen afkøles efter 2 timer, og den organiske fase udrystes et antal gange med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og tørres og inddampes i vakuum. Remanensen chromatograferes over silicagel (elueringsmiddel toluen/ethylacetat 9:1), hvorved fås den i over-15 skriften nævnte forbindelse.
Eksempel 5.
N-Methyl-N-(1-naphthylmethyl)-4-cyclohexyl-2-(trans) -4-pentadienyl-1-amin (A) og N-methyl-N-(1-naphthylmethyl)-4-cyclohexylidenyl) -2-(trans)-pentenyl-1-amin (B).
20 1 g N-methyl-N-(1-naphthylmethyl)4-hydroxy-4-cyclohexyl-2-pente- nyl-1-amin opvarmes under tilbagesvaling under en vandudskiller sammen med 570 mg p-toluensulfonsyre (monohydrat) i benzen. Blandingen afkøles efter 2 timer, og den organiske fase udrystes et antal gange med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres 25 og inddampes i vakuum. Remanensen chromatograferes over silicagel (elueringsmiddel toluen/ethylacetat 9:1), hvorved først fås den i overskriften nævnte forbindelse (A) og derefter den i overskriften nævnte forbindelse (B) i form af olier.
DK 153470 B
19 og chromatograferes over silicagel under anvendelse af toluen/ethyl-acetat (4:1) som elueringsmiddel. Trans-isomeren elueres først efterfulgt af cis-isomeren. Begge er i form af olier.
Eksempel 2.
5 Trans-N-methyl-N-(1-naphthylmethyl)-6-hydroxy-6-methylhept-2-en- 4-ynyl-l-amin (fremgangsmådevariant b)).
10,7 ml 15%'s butyllithiumopløsning i hexan sættes dråbevis til 3 g trans-N-methyl-N-(1-naphthylmethyl)pent-2-en-4-ynyl-l-amin i absolut tetrahyd rof uran og omsættes efter 30 minutter med en opløsning af 10 1,79 g acetone. Reaktionsblandingen omrøres i 24 timer ved stuetem peratur, hældes ud på is og ekstraheres med chloroform. Den organiske fase vaskes, tørres og inddampes i vakuum. Efter chromatografi over silicagel (elueringsmiddel tolu en/ethyl acetat 4:1) fås den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie.
15 Eksempel 3.
a) Trans-N-methyl-N-(1-naphthylmethyi)-non-2-en-4-ynyl-1-amin (fremgangsmådevariant c)).
72 ml af en 1,2M opløsning af Dl BAH i toluen sættes dråbevis til en opløsning af 5 g N-methyl-N-(1-naphthylmethyl)2,4-nonadiynyl-1-amin 20 i tørt toluen, og den resulterende blanding omrøres under en beskyttelsesgas natten over ved 40°C og derefter i 24 timer ved stuetemperatur.
Overskydende reagent nedbrydes med 2N natriumhydroxid under afkøling, og reaktionsblandingen ekstraheres med ether. Den organiske 25 fase tørres, inddampes i vakuum og chromatograferes over silicagel (elueringsmiddel toluen/ethylacetat 95:5). Den i overskriften nævnte forbindelse isoleres i form af en olie.
DK 153470 B
18 b) hvor og R2 sammen danner en gruppe med formlen lid,
Rg betegner hydrogen, R^ betegner lavere al kyl,
Rg har den ovenfor angivne betydning, 5 hvorhos i sådanne klasser Rg fortrinsvis betegner en gruppe med den ovenfor definerede formel 11 la, og/eller Rj fortrinsvis betegner en gruppe med formlen Ila.
Foretrukne betydninger for symbolerne i forbindelserne med den almene formel I er sådanne, som er anført ovenfor.
10 Der foretrækkes generelt sådanne forbindelser med den almene formel I, hvor dobbeltbindingen mellem Rg og nitrogenatomet har trans-konfiguration.
Særlig foretrukne enkeltforbindelser er: N-methyl-N-(1-naphthylmethyl)-non-2(trans)-en-4-ynyl-1-amin og 15 N-methyl-N-(1-naphthylmethyl)-6,6-dimethyl-hept-2(trans)-en-4-ynyl-1-amin samt hydrochloriderne deraf.
Analogifremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler (NMR-data er efterfølgende angivet for de fremstillede forbindelser): 20 Eksempel 1.
Trans-N-(3-benzo[b]thiophenmethyl)-N-methyl-non-2-en-ynyl-1-amin og cis-N-(3-benzo[b]thiophenmethyl)-N-methyl-non-2-en-ynyl-1-amin (fremgangsmådevariant a)).
12 g 1-brom-2-nonen-4-yn (cis/trans-blanding) sættes dråbevis til en 25 blanding af 10,5 g N-(3-benzo[b]-thiophenmethyl)-N-methylamin, 8,2 g kaliumcarbonat og 100 ml dimethylformamid og omrøres natten over. Reaktionsblandingen filtreres, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Remanensen fordeles mellem ether og mættet vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning, og den organiske fase tørres, inddampes i vakuum
DK 153470 B
17
Forbindelserne er derfor indiceret til anvendelse som antimykotiske midler, især mod dermatophyter. En indiceret daglig dosis er på fra 70 til 2000 mg. Denne kan, om ønsket, administreres i delte doser 2 -4 gange daglig i enhedsdosisform, som indeholder fra ca. 17,5 mg til 5 ca. 1000 mg eller i retardform.
Forbindelserne kan anvendes i fri baseform eller i form af kemoterapeutisk tolerable syreadditionssalte. Sådanne saltformer udviser samme aktivitetsgrad som de fri baseformer. Egnede saltformer er f.eks. hydrochloridet, hydrogenfumaratet eller naphthalen-1,5-disulfonatet.
10 Forbindelserne kan blandes med konventionelle kemoterapeutisk tolerable fortyndingsmidler og bærere og eventuelt andre excipienser og administreres i sådanne former såsom tabletter og kapsler. Forbindelserne kan alternativt administreres topisk i sådanne konventionelle former såsom salver eller cremer eller parenteralt. Koncentrationerne 15 af den aktive bestanddel vil naturligvis variere afhængigt af den anvendte forbindelse, den ønskede behandling og formens art etc. Der opnås imidlertid generelt tilfredsstillende resultater, f.eks. ved topiske administrationsformer ved koncentrationer på fra 0,05 til 5, især fra 0,1 til 1, vægtprocent.
20 Eksempler på foretrukne forbindelsesklasser er i) forbindelser med formlen I, hvor Rg betegner ^"alkyl/ Cg g-al-kenyl eller phenyl, og alle andre substituenter har de i sammenhæng med den almene formel I angivne betydninger, ii) forbindelser med formlen I, hvor 25 a) R.| betegner en gruppe med formlen ila eller lIb,
Rg betegner hydrogen,
Rg betegner hydrogen, R^ betegner C^-alkyl, eller Rg og R^ sammen danner en gruppe -(CHg)^ eller
DK 153470 B
16
Ch3 _ Π fH2-N-CH2-CH=CH-CH=CH-^\
Eksempel 16 (dansk ansøgning nr. 3546/78) (Alle forbindelserne er i trans-form)
TABEL B
5 MIC-Værdier i yg/ml
Mikroorganisme II I A B C
T richophyton 10 quincheanum Δ158 1,56 1,56 0,01 0,01 3,13.
Aspergillus fumigatus Δ159 >100 >100 0,8 100 >100
Microsporum canis Δ150 12,5 1,56 0,01 0,01 3,13 15 Epidermophyton floccosum Δ167 12,5 1,56 0,006 0,02 3,13
Sporotrichum schenckii Δ177 >100 6,25 0,4 0,8 >100
Candida 20 albicans Δ124 >100 >100 100 >100 >100
Candida parapsilosis Δ39 >100 25 0,4 1,56 >100
Af tabel £ fremgår det, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 25 fremstillede forbindelser er overlegne i forhold til de hidtil kendte beslægtede forbindelser.
DK 153470 B
15
Den antimykotiske virkning af tre forbindelser med den almene formel I blev sammenlignet in vitro med virkningen af beslægtede forbindelser beskrevet i dansk patentansøgning nr. 3546/78. Resultaterne er vist i nedenstående tabel B, hvor forbindelsernes virkning er angivet som 5 en Ml C-værdi.
Testforbindelser: ?H3 A CH2-N-CH2-CH=CH-C2C-t.C4Hg I Jl \ Eksempel 16 (nærværende ansøgning) CH3 β fH2-N-CH2-CH=CH-C5C-n.C4Hg \ Jj i Eksempel 3 (nærværende 10 ansøgning) ch3 c CH2-N-CH2-CH=CH-C,C-<r) j/vAn. '—' Eksempel 18 (nærværende uu ansøgning) CH3 I CH2-N-CH2-CH=CH-CH=CH-n.C4Hg pifl Eksempel 17 (dansk ansøgning nr. 3546/78) 14
DK 153470B
TABEL A
MIC-værdier i vg/ml
Forbindelse MIC-værdi Forbindelse MIC-værdi iflg. eks. nr. iflg. eks. nr.
5 _ 1 (trans), 7 0,05 34 1,56 1 (cis), 8 1,56 35 1,56 2, 25 1,56 37 0,01 3, 30 0,01 38 0,02 10 4, 36 0,02 39 0,02 5, 44(A) 1,56 40 3,13 5, 44(B) 1,56 41 0,2 6, 45 1,56 42 0,2 9 0,2 43 0,4 15 10 0,2 46 50 11 1,56 55 0,2 12 0,4 56 0,05 13 6,25 57 0,05 14 1,56 58 0,2 20 15 100 16 0,01 17 0,1 18 3,13 19 50 25 20 0,012 21 0,1 22 0,02 23 0,1 24 0,2 30 26 1,56 27 0,8 28 1,56 29 1,56 31 1,56 35 32 1,56 33 1,56
DK 153470B
13 hvor R.j - R^ har den ovenfor angivne betydning, og R"’g betegner en gruppe med den ovenfor definerede formel 11 le eller 11 If, med lithiumaluminiumhydrid.
Forbindelserne med formlen XX er til dels hidtil ukendte og kan frem-5 stilles ved at omsætte en forbindelse med den ovenfor definerede formel XII med butyllithium og et halogen.
De øvrige mellemproduktforbindelser er enten kendte eller kan fremstilles ifølge kendte fremgangsmåder eller som beskrevet ovenfor.
Forbindelserne med den almene formel I udviser kemoterapeutisk 10 virkning. De udviser især antimykotisk virkning, som det indiceres in vitro i forskellige familier og typer af myceter, herunder Trichophyton s pp., Aspergillus spp., Microsporum spp. og Sporotrychium schenkii samt Candida spp. ved koncentrationer på f.eks. fra 0,01 til 100 yg/ml og in vivo ved den eksperimentelle hudmykosemodel på 15 marsvin. Ved denne model inficeres marsvinene ved subcutan administration af Trichophyton Quinckeanum. Teststoffet administreres daglig i 7 dage begyndende 24 timer efter infektionen, enten ved lokal administration ved at gnide teststoffet (optaget i polyethylen-glycol) på hudoverfladen eller peroralt eller subcutant, idet test-20 stoffet administreres som en suspension. Aktiviteten vises ved lokal administration ved koncentrationer på f.eks. 0,01 - 5%. Den orale virkning vises in vivo i marsvine-Trichophytosemodellen ved doser på f.eks. fra 2 til 70 mg/kg.
Forbindelser med den almene formel I blev testet for deres virkning 25 mod mikroorganismen Trichophyton Quinckeanum. Resultaterne er vist i tabel A nedenfor, hvor forbindelsernes virkning er angivet som en MIC-værdi (minimal inhiberende koncentration).
DK 153470 B
12
Forbindelserne med formlen IVa og IVb ((CH2>u^ /ίΜ2>α\ R, - CH - NH IVa ; Rn - C - Nir IVb
1 I
R2 kan fremstilles ifølge-nedenstående skema /CH2>u\
- MgBr + \ = C - OCH3 -> R1 - C = N/ XXIX
XXVII XXVIII / . \ metal r2 reduktion \ \forbindelse i \ IVa IVb hvorhos i formferne IVa, IVb og XXVII - XXIX R.j, R2 og u har den ovenfor angivne betydning.
5 Udgangsmaterialerne med formlen If, hvor R"'g betegner en gruppe med den ovenfor definerede formel· 11 le eller lllf, er hidtil ukendte og kan fremstilles ved at reducere en forbindelse med den almene formel XXI a
?1 K, H
I I i R2-C-N-CH-C5C - F”' 6 XXIa R3
DK 153470 B
11 og at reducere denne f.eks. med et complext hydrid såsom natrium-borhydrid, hvorhos i formlerne XXII - XXIV R-j, R2/ Rg og Rø har den ovenfor angivne betydning.
Forbindelserne med den almene formel XXI kan fremstilles 5 a") ved at underkaste en forbindelse med den ovenfor definerede al
mene formel IV, en forbindelse med den ovenfor definerede almene formel XVII og en forbindelse med den almene formel XXV
XXV
OH
l^Cli3
HC = C - C
R8 10 en Mannich-reaktion, eller
b") ved at metallisere en forbindelse med den ovenfor definerede formel XIX og at omsætte den således dannede metalforbindelse med en carbonylforbindelse med den almene formel XXVI
CH3-CO-Rg XXVI
15 hvorhos i formlerne XXV og XXVI Rg har den ovenfor angivne betydning.
DK 153470 B
10
c') når Rg betegner en gruppe med den ovenfor definerede formel 11 Ib, ved at spalte vand fra en forbindelse med den almene formel XXI
R. R. H -OH
I1 I4 I I
R - C - N - CH - C = C - C - CH3 I I xxi
R3 RH
5 hvorhos i formlerne XVI - XXI R^ - R^, Rg, R'g, R^, A og Hal har den ovenfor angivne betydning.
Udgangsmaterialerne med den almene formel IX er hidtil ukendte og kan fremstilles ved f.eks. at omsætte en forbindelse med den almene formel XXII
10 R- I 1
R0 - C - NH0 XXII
2 I , 2 R3
med en forbindelse med den almene formel XXIII
H
15 ... O = C - CH = CH - Re XXIII
o
til dannelse af en forbindelse med den almene formel XXIV
R H
r i R, - C - N = C - CH = CH - R^
1 I 6 XXIV
R* 3
DK 153470 B
9
a') at underkaste en forbindelse med den ovenfor definerede almene formel IV og forbindelserne med den almene formel XVI og XVII
HC s C-Rg og HCHO
XVI XVII
5 en Mannich-reaktion, eller
b') når Rg betegner en gruppe med den ovenfor definerede formel 11 la, at omsætte en forbindelse med den ovenfor definerede almene formel IV med en forbindelse med den almene formel XVIII
H
HC — C - CH - A
10 XVIII
til dannelse af en forbindelse med den almene formel XIX
R-ι R„ ur
I I I
E2 - C - N - CH - C = CH XIX
R3 +
og underkaste denne en Cadiot-Chodkiewicz-koblingsreaktion med Cu og en forbindelse med formlen XX
15 R'g Hal XX
eller
DK 153470 B
8
med en forbindelse med den almene formel XI
r4 - nh2 XI
hvor i formlen X og XI har den ovenfor angivne betydning, og Hal betegner halogen.
5 Udgangsmaterialerne med den almene formel V er til dels hidtil ukendte og kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel XII
r'h XII
o ifølge nedenstående skema R, h -> R. Θ Me® + h-CO~-CH=CH2 -> 6 6 XII XIII xiv
H
I + HA N
-> R* — C - CH = CH0 --» V
b j ^
OH
XV
+ 10 hvor R'g og A har den ovenfor angivne betydning, og Me betegner en metal kation.
Udgangsmaterialerne med den almene formel VIII er hidtil ukendte og kan fremstilles ved
DK 153470 B
7
Fremgangsmådevariant e) kan udføres på konventionel måde til "al-kylering" af sekundære aminer (udtrykket "alkylering" anvendes her til at betegne indføringen af en hvilken som helst af hydrocarbyl-grupperne R^), f.eks. ved direkte "alkylering" med et "alkyle-5 rings"-middel, f.eks. et halogenid eller sulfat, eller ved reduktiv alkylering, især ved omsætning med et tilsvarende aldehyd og efterfølgende eller samtidig reduktion. Reduktiv "alkylering" udføres hensigtsmæssigt ved at omsætte en forbindelse med den almene formel IX i et inert organisk opløsningsmiddel såsom en lavere alkanol, 10 f.eks. methanol, og ved en forhøjet temperatur, især ved reaktionsblandingens kogepunkt, med det tilsvarende aldehyd. Den efterfølgende reduktion kan f.eks. udføres med et complext metalhydrid-reduktionsmiddel, f.eks. NaBH^ eller NaCNBHg. Reduktionen kan også udføres samtidig med alkyleringen, f.eks. under anvendelse af myre-15 syre, der kan tjene både som reduktionsmiddel og som reaktionsmedium. Omsætningen udføres fortrinsvis ved forhøjet temperatur, især ved reaktionsblandingens kogepunkt.
Frie baseformer af forbindelserne med formlen I kan omdannes til saltformer og vice versa. Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af 20 forbindelserne med den almene formel X er f.eks. hydrochloridet, hydrogenfumaratet eller naphthalin-1,5-disulfonatet.
Forbindelserne med den almene formel I og mellemprodukterne derfor kan fremstilles i form af isomere blandinger af de forskellige cis/-trans-isomerer, der kan opspaltes ifølge i og for sig kendte frem-25 gangsmåder. Isomerer af forbindelserne kan alternativt vindes ved at anvende den tilsvarende isomer af udgangsmaterialet. Medmindre andet angives, skal forbindelserne altid forstås som værende blandinger af disse isomerer.
Udgangsmaterialerne med den almene formel IV er . til dels hidtil u-30 kendte og kan fremstilles ved på konventionel måde at omsætte en forbindelse med den almene formel X
I1 IL· - C - Hal 2 i
R X
*3 6
DK 153470B
en, en cyclisk ether, f.eks. dioxan, eller et carboxylsyredialkylamid- ,-opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid. Omsætningstemperaturen ligger hensigtsmæssigt fra stuetemperatur til reaktionsblandingens kogetemperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur. Omsætningen udføres 5 hensigtsmæssigt i nærværelse af et syrebindingsmiddel såsom et alka-limetalcarbonat, f.eks. natriumcarbonat. Den fraspaltelige enhed A er hensigtsmæssigt iod eller fortrinsvis chlor eller brom eller en organisk sulfonyloxygruppe med 1-10 carbonatomer, f.eks. alkylsulfonyloxy, fortrinsvis med 1 - 4 carbonatomer, f.eks. mesyloxy, eller alkylphe-10 nylsulfonyloxy, fortrinsvis med 7-10 carbonatomer såsom tosyloxy.
Fremgangsmådevariant b) kan udføres på konventionel måde, f.eks. ved at metallisere forbindelsen med den almene formel le, f.eks. med butyllithium i et inert opløsningsmiddel såsom en ether, f.eks. tetra-hydrofuran, og derefter at omsætte den således metalliserede vundne 15 forbindelse med formlen le, fortrinsvis uden isolering, med en forbindelse med formlen VII.
Reduktionen med diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) ifølge fremgangsmådevariant c) udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, f.eks. i et aromatisk carbonhydrid såsom toluen eller benzen og ved stue-20 temperatur eller under forhøjet temperatur, f.eks. ved 35 - 40°C.
Fraspaltningen af vand ifølge fremgangsmådevariant d) kan udføres med et egnet middel såsom en uorganisk syre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre, en organisk syre, f.eks. methansulfonsyre, benzensulfon-syre eller p-toluensulfonsyre, eller et uorganisk eller organisk syre-25 anhydrid eller -halogenid, f.eks. POCI^, i et inert opløsningsmiddel.
Når der anvendes et syrehalogenid, kan et overskud deraf virke som reaktionsmedium, hvorhos omsætningen udføres i nærværelse af et syrebindingsmiddel såsom en tertiær amin, f.eks. en trialkylamin eller pyridin. Omsætningstemperaturerne varierer med reaktionsbetingelser-30 ne og ligger f.eks. mellem -10 og +180°C. Fraspaltningen af vand kan også udføres ved hjælp af polyphosphorsyre ved temperaturer mellem 80 og 120°C, hvorhos uorganiske syrer såsom phosphorsyre, organiske syrer såsom eddikesyre eller et overskud af polyphosphorsyre kan tjene som opløsningsmiddel.
DK 153470B
s
e) når Rg betegner hydrogen, og R^ betegner C^ g-alkyl, gruppen R^ indføres i en forbindelse med den almene formel IX
R·, H
I I
R2 - C - NH - CH - CH = CB - R6 ,x R ^ hvor R.j, R2 og Rg har den ovenfor angivne betydning, og R'g beteg-5 ner hydrogen.
En hvilken som helst C-j^-alkyl- eller C-j^-alkoxygruppe indeholder især 2 eller 1 carbonatom. Medmindre andet er angivet, indeholder Ci ^-alkyldelene især 2-8 carbonatomer, især 2-6 carbonatomer og mest foretrukket 2-4 carbonatomer, hvis der er brodannelse, 1 -10 4, især 1 - 2 carbonatomer. En hvilken som helst Cgg-alkenylgruppe indeholder især 3 eller 4 carbonatomer, f.eks. allyl eller propenyl. Sådanne alkyl-, alkoxy- eller alkenylgrupper kan være ligekædede eller forgrenede. Udtrykket "cycloalkyl" betegner fortrinsvis cyclo-hexyl eller cyclopentyl.
15 Ry betegner hensigtsmæssigt hydrogen. I formlen llb er bindingen til det carbonatom, til hvilket R2 og Rg er bundet, hensigtsmæssigt bundet meta til X. X betegner hensigtsmæssigt svovl. R^ betegner fortrinsvis en gruppe med formlen Ila.
Dobbeltbindingen mellem Rg og nitrogenatomet har fortrinsvis trans-20 konfiguration.
Fremgangsmådevariant a) kan udføres på konventionel måde til fremstilling af tertiære aminer ved kondensation ud fra analoge udgangsmaterialer. Fremgangsmåden kan udføres i et inert opløsningsmiddel såsom en lavere alkanol, f.eks. ethanol, eventuelt i vandig blanding, 25 et aromatisk carbonhydridopløsningsmiddel, f.eks. benzen eller tolu-
DK 153470 B
4 d) når Rg betegner en gruppe méd den ovenfor definerede formel 11 Ib -eller I Ile eller en gruppe med formlen 11 Id ^R16
-C = C - C = C
R R17 Uld *15 L/ hvor R^, R^g og R^y har den ovenfor angivne betydning, vand 5 spaltes fra en forbindelse med den almene formel If
R R. H
i I I
R, - C - N - CH - CK = CH - R"' 1 ( 6 If R3 hvor R^ - R^ har den ovenfor angivne betydning, og R'"g betegner en gruppe med formlen 11 le, lllf eller I lig OH °Η ^ -C-CH, Ille ; “ C - CH J IHf I 3 I ^
R
8 . . 9..- OH p I /16 -C=C-C-CH IHg
Ks N*17 hvor Rg, Rø og har den ovenfor angivne betydning, eller
DK 153470 B
3 hvor A betegner en fraspaltelig gruppe, og R'g betegner en gruppe med den ovenfor definerede formel I Ua, eller b) når Rg betegner en gruppe med formlen I Ha, hvor Rg betegner ο-hydroxysubstitueret ^-alkyl, en metalliseret forbindelse med 5 den almene formel le ?1 T4 ?
r - C - N - CH - CH = CH - C = CH
2 I le R3
hvor R^ - R^ har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en carbonylforbindelse med den almene formel VII
JR,*
n / 16 VII
R-, ς-CO-CH
XR
R17 10 hvor R^g, R^g og R^ uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller C^^-alkyl, eller
c) når dobbeltbindingen mellem Rg og nitrogenatomet er i trans-konfiguration, en forbindelse med den almene formel VIII
R, R. H
III vm
R0 - C - N - CH - C = C - R VIII
i i 6 R3 15 hvor R^ - R^ og Rg har den ovenfor angivne betydning, reduceres med diisobutylaluminiumhydrid, eller 2
DK 153470B
-C = C - Rg Illa ' ί = CHz IIIb *8 >?9. /—>.
- c=<c~y nic hvor Rg betegner hydrogen, eventuelt α-hydroxysubstitueret ^1-12~ alkyl; Cg g-alkenyl, C5_g-cycloalkyl, phenyl eller thienyl, Rg betegner hydrogen eller ^-alkyl, og =(^^Z betegner CCH2)^^ eller b) R.j betegner en gruppe med den under a) definerede formel Ila 5 -Ile, R2 betegner hydrogen, Rg og R4 danner sammen en gruppe -(CH2)u-f hvor u er et helt tal fra 1 til 8, og Rg betegner en gruppe med formlen 11 la, IIIb eller I Ile, hvor Rg og Rg har den under a) anførte betydning, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at
10 a) når Rg betegner en gruppe med den ovenfor definerede formel 11 la, en forbindelse med den almene formel IV
R,
„ I
R2 - C - trø - r4 IV
R3
hvor R^ - R^ har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel V
1* H
15 1 V
A - CH - CH = CH - Rg i
DK 153470B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte antimykotisk virksomme propenylaminer med den almene formel I
R, R. H
l|i i R_ - C - N - CH - CH = CH - R, « I w R3 5 hvor a) betegner en gruppe med formlen Ila, I Ib eller Ile, R7—_ L I Ji Ha ri i] 1Ib
He og R2 betegner hydrogen, eller R^ og R2 betegner sammen en gruppe med formlen I Ib (Cf2>pf II J I Ib hvorhos i formlerne Ila - Ild Ry betegner hydrogen eller C-j ^-alk-10 oxy, X betegner oxygen eller svovl, p er 1, s er 4, R^ betegner hydrogen, R^ betegner C^_g-alkyl, og Rg betegner en gruppe med formlen 11 la, 11 Ib eller I Ile
DK 153470 B
27 10 trans δ = 6,9 - 7,2 (m, 3H); 6,12 (dt, J=16 og 2 x 6,5
Hz, 1 olefinisk H); 5,64 (dm, J=16 Hz, 1 olefinisk H), 3,4 (s, 2H); 3,05 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,7 - 2,9 (m, 4H); 2,2 - 2,4 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 5 1,65-1,9 (m, 4H); 1,3 - 1,7 (m, 4H); 0,92 (m, 3H).
11 cis δ = 6,85 - 7,2 (m, 3H); 5,97 (dt, J=11 og 6,5 Hz, 1 olefinisk H); 5,60 (dm, J=11 Hz, 1 olefinisk H); 10 3,45 (s, 2H); 3,30 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,7 - 2,9 (m, 4H); 2,2 - 2,4 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,7 - 1,9 (m, 4H); 1,3 - 1,7 (m, 4H); 0,95 (m, 3H).
12 trans δ = 7,1 - 7,8 (m, 5H); 6,14 (dt, J=16 og 2 x 6,5 15 Hz, 1 olefinisk H); 5,65 (dm, J=16Hz, 1 olefinisk H); 3,63 (s, 2H); 3,1 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,2 - 2.4 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,2 - 1,7 (m, 4H); 0,9 (m, 3H).
20 13 cis δ = 7,1 - 7,8 (m, 5H); 6,0 (dt, J=11 og 2 x 6,5
Hz, 1 olefinisk H); 5,64 (dm, J=11 Hz, 1 olefinisk H); 3,66 (s, 2H); 3,35 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,2 - 2.4 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 1,2 - 1,7 (m, 4H); 0,9 (m, 3H).
25 _ 16 trans δ = 8,2 - 8,35 (m, 1H); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7,6 (m, 4H); 6,18 (dt, J=17 og 2 x 7 Hz); 5,65 (dm, J=17 Hz, 1H); 3,9 (s, 2H); 3,12 (dd, J= 7 og 1 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,25 (s, 9H).
30 _
DK 153470 B
28 17 cis δ = 8,2 - 8,35 (m, IH); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 4H); 6,03 (dt, J=11 og 2 x 6,5 Hz, IH); 5,65 Cdbr, J=ll Hz, IH); 3,92 (s, 2H); 3,38 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,27 (s, 9H).
5 _ 18 trans δ = 8,2 - 8,35 (m, IH); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,2 - 7.6 (m, 9H); 6,36 (dt, J=16 og 2 x 6,5 Hz, 1H); 5,9 (dm, J=16 Hz, IH); 3,94 (s, 2H); 3,22 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,28 (s, 3H).
10 __ 19 cis δ = 8,2 - 8,4 (m, IH); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,2 - 7,6 (m, 9H); 6,20 (dt, J=11 og 2 x 6,5 Hz, IH); 5,85 (d, J=11 Hz, IH); 3,98 (s, 2H); 3,50 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,30 (s, 3H).
15 _ 20 trans δ = 8,2 - 8,4 (m, IH); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 4H); 6,20 (dt, J=16 og 2 x 6,5 Hz, IH); 5,80 (dm, J=16 Hz, IH); 3,90 (s, 2H); 3,14 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,5 (m, IH); 2,24 (s, 3H); 1,2 - 20 1,7 (m, 2H); 1,18 (d, J=7 Hz, 3H); 1,0 (t, J=7
Hz, 3H).
21 cis δ = 8,2 - 8,4 (m, 1H); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7,6 (m, 4H); 6,05 (dt, J=11 og 2 x 6,5 Hz, IH); 5,67 25 (dm, J=11 Hz, 1H); 3,94 (s, 2H); 3,40 (d, J=6,5
Hz, 2H); 2,55 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 1,2 - 1,8 (m, 2H); 1,20 (d, J=7 Hz, 3H); 1,02 (t, J=7 Hz, 3H).
22 trans δ = 8,2 - 8,35 (m, 1H); 7,65 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 30 7,6 (m, 4H); 6,20 (dt, J=16 og 2 x 6,5 Hz, IH); 5,68 (dm, J=16 Hz, 1H); 3,88 (s, 2H); 3,13 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,2 (m, 2H); 1,6 - 2,1 (m, IH); 1,0 (d, J=7 Hz, 6H).
DK 153470B
29 23 cis δ = 8,2 - 8,4 (m, IH); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 4H); 6,04 (dt, J=12 og 2 x 7 Hz, IH); 5,65 (dbr, J=12 Hz, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,38 (d, J=7 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 2,2 (m, 2H); 1,6 - 5 2,0 (m, 1H); 1,0 (d, J=7 Hz, 6H).
24 trans δ = 8,2 - 8,4 (m, IH); 7,65 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 4H); 7,15 - 7,3 (m, 2H); 6,95 (m, IH); 6,36 (dt, J=16 og 2 x 6 Hz, IH); 5,9 (dbr, J=16 10 Hz, IH); 3,92 (s, 2H); 3,20 (d, J=6 Hz, 2H); 2,28 (s, 3H).
2, 25 trans δ = 8,15 - 8,35 (m, 1H); 7,6 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 4H); 6,22 (dt, J=16 og 2 x 6,5 Hz, IH); 15 5,67 (dt, J=16 og 2 x 1,5 Hz, 1H); 3,88 (s, 2H); 3,13 (dd, J=6,5 og 1,5 Hz); 2,22 (s, 3H); 2,15 (br. -OH); 1,5 (s, 6H).
26 trans identisk med eksempel 2,25 bortset fra: 20' δ = 1,8 (br, OH); 1,65 (q, J=8 Hz, 4H); 1,0 (t, J=8 Hz, 6H).
27 trans δ = 8,2 - 8,35 (m, IH); 7,6 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 4H); 6,26 (dt, J=16 og 2 x 6 Hz, 1H); 25 5,7 (dm, J=16 Hz, IH); 4,46 (mbr, IH); 3,90 (s, 2H); 3,15 (d, J=6 Hz, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,0 (br, OH); 1,2 - 1,8 (m, 6H); 0,9 (m, 3H).
DK 153470B
30 28 trans δ = 8,15 - 8,35 (m, IH); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 Cm, 4H); 6,25 (dt, J=16 og 2 x 6,5 Hz, 1 ole-finisk H); 5,70 (dbr, J=16 Hz, IH); 3,9 (s, 2H); 3,14 Cd, J=6,5 Hz, 2H); 2,24 Cs, 3H); 2,1 (br, OH); 5 1,72 (q, J=7 Hz, 2H); 1,50 (s, 3H); 1,04 (t, J=7 Hz, 3H).
29 trans 6 = 8,15 - 8,35 (m, 1H); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 Cm, 4H); 6,22 (dt, J=16 og 2 x 6,5 Hz, IH); 10 5,70 (dm, J=16 Hz, IH); 3,9 (s, 2H); 3,14 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,95 (m, OH); 1,46 (s, 3H); 1,06 (s, 9H).
3, 30 trans δ = 8,2 - 8,35 (1 aromatisk H); 7,7 - 7,9 (2 15 aromatisk H); 7,3 - 7,6 (4 aromatisk H); 6,17 (dt, 1 olefinisk H, J=16 og 2 x 6,5 Hz); 5,67 (d, 1 olefinisk H; J=16 Hz); 3,89 (s, 2H); 3,13 (d, 2H, J=6,5 Hz); 2,21 (s, 3H); 2,2 - 2,4 (m, 2H); 1,2 - 1,8 (4H); 0,8 - 1,05 (m, 3H).
20 _ 31 trans identisk med eksempel 3,30 bortset fra: δ = 2,28 (t, 2H); 1,55 (sext., 2H); 1,0 (t, 3H).
32 trans identisk med eksempel 3,30 bortset fra: 25 δ = 1,2 - 1,8 (m, 6H).
33 trans identisk med eksempel 3,30 bortset fra: 6 = 1,2 - 1,8 (m, 8H).
DK 153470 B
31 34 trans 6 = 8,5 (br, 1H); 7,3 - 7,9 (m, 6H); 6,02 (ddd, J=5, 8 og 16 Hz, IH); 5,46 (dbr. J=16 Hz, IH); 3,80 (br, IH); 3,1 - 3,35 (m, 2H); 2,52 (dd, 8 og 14 Hz, IH); 2,0 - 2,35 (m, 3H); 1,6 - 2,0 (m, 6H); 5 1,54 (sext., J=7 Hz, 2H); 0,97 (t, J=7 Hz, 3H).
35 trans identisk med eksempel 34 bortset fra: δ = 1,3 - 1,7 (m, 4H); 0,9 (ps.t, 3H).
10 4, 36 trans 6 = 8,2 - 8,35 (m, 1H); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 4H); 6,26 (dt, J=15,5 og 2 x 6,5 Hz, IH); 5,9 (dt, J—11 og 2 x 7 Hz); 5,85 (d, J=15,5 Hz, IH); 5,58 (dbr, J=11 Hz); 3,92 (s, 2H); 3,18 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,35 (t, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,2 - 15 1,7 (m, 2H); 0,95 (ps.t 3H).
37 trans δ = 8,15 - 8,35 (m, IH); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 4H); 6,25 (dt, J=16 og 6 Hz, 1H); 5,86 (d, J=16 Hz, IH); 5,70 (t, J=7 Hz, IH); 3,94 (s, 20 2H); 3,20 (d, J=6 Hz, 2H); 2,26 (s, 3H); 2,16 (q, J=8 Hz, 2H); (1,8 (d, J=7 Hz) og 1,7 (d, J=7 Hz); Σ 3H, i forholdet 6/1); 1,06 (t, 3H).
38 trans δ = 8,2 - 8,35 (m, IH); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 25 7,6 (m, 4H); 6,30 (dt, J=16 og 2 x 6 Hz, IH); 5,86 (d, J=16 Hz, 1H); 5,75 (m, IH); 3,92 (s, 2H); 3,18 (d, J=6 Hz, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,87 (s, 3H); 1,8 og 1,7 (2 d, 3H).
DK 153470 B
32 39 trans δ = 8,2 - 8,4 (m, IH); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 4H); 6,28 (dt, J=16 og 2 x 6,5 Hz, 1H);
H
5,84 (dm, J=16 Hz, IH); 5,30 (m, = C ); 3,92 5 XH
(s, 2H); 3,18 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,18 (s, 9H).
5, 44 trans δ = 8,2 - 8,35 (1 aromatisk H); 7,7 - 7,9 (2 aro- 10 A matisk H); 7,3 - 7,6 (4 aromatisk H); 6,22 (d, 1 olefinisk H; J=16 Hz); 5,93 (dt, 1 olefinisk H,
/H
J=16 og 2 x 6,5 Hz), 4,87 og 4,83 (=C ); 3,90
H
15 (s,2H); 3,19 (d, 2H, J=6,5 Hz); 2,25 (s, 3H); 1,0 - 2,4 (11 H, cyclohexyl).
B trans δ = 8,2 - 8,35 (1 aromatisk H); 7,7 - 7,9 (2 aroma tisk H); 7,3 - 7,6 (4 aromatisk H); 6,79 (d, 1 ole-20 finisk H, J=16 Hz); 5,80 (dt, 1 olefinisk H, J=16 og 2 x 6,5 Hz); 3,92 (s, 2H); 3,24 (d, 2H, J=6,5 Hz); 2,2 - 2,5 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,88 (s, 3H), 1,58 (br, 6H).
25 40 trans δ = 8,15 - 8,30 (m, IH); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 9H); 6,51 (d, J-18 Hz, IH); 5,82 (dt, J= 18 og 2 x 7,5 Hz, IH); (5,26 (sbr, IH) og 5,14 (d,
J=2 Hz, 1H) =C ); 3,88 (s, 2H); 3,20 (d, J=7,5 30 ^"H
Hz, 2H); 2,22 (s, 3H).
33
DK 15 3 4 7 O B
41 trans 5 = 8,2 - 8,35 (m, 1H); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 4H); 6,24 (d, J=16 Hz, 1 olefinisk H); 5,85 (dt, J=16 og 2 x 6,5 Hz, 1 olefinisk H); 4,95 (dd, J=11 og 2 Hz, 2 olefinisk H); 3,9 (s, 5 2H); 3,18 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,24 (s, 2H); 2,13 (d, J=6,5 Hz, 2H); 1,6 - 2,1 (m, 1H); 0,9 Cd, J=6,5 Hz, 6H).
42 trans 6 = 8,2 - 8,35 (m, IH); 7,65 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 10 7,6 (m, 4H); 6,26 (d, J=16 Hz, IH); 5,86 (dt, J=16
/H
og 2 x 6,5 Hz, 1H); 4,95 (s, =C ); 3,90 (s, 2H);
"^H
3,18 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 2,15 - 2,35 15 (m, 2H); 1,1 - 1,7 (m, 4H); 0,9 (ps.t, 3H).
43 trans δ = 8,2 - 8,35 (m, 1H); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 4H); 6,30 (d, J=15,5 Hz, IH); 6,02 (dt, J=15,5 Hz og 2 x 6,5 Hz, IH); (5,07 (sbr, IH) og
20 yW
4,80 (d, J=2 Hz, IH), =C ); 3,9 (s, 2H); 3,16
'""'H
(d, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,1 (s, 9H).
25 6, 45 trans δ = 8,2 - 8,35 (1 aromatisk H); 7,7 - 7,9 (2 aro matiske H); 7,3 - 7,6 (4 aromatiske H); 6,52 (dd, 1 olefinisk H, J=15 og 10 Hz); 5,86 (d, 1 olefinisk H, J=10 Hz); 5,79 (dt, 1 olefinisk H, J=15 og 2 x 6,5 Hz); 3,92 (s, 2H); 3,20 (d, J=6,5 Hz, 2H); 30 2,25 (s, 3H); 2,1 - 2,4 (m, 4H); 1,6 (br, 6H).
DK 153470B
34 46 trans δ = 8,15 - 8,35 (m, IH); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 4H); 6,3 (dt, J=16 og 2 x 6,5 Hz, IH); 5,7 (dm, J=16 Hz, IH); 4,34 (d, J=2 Hz, 2H); 3,9 (s, 2H); 3,16 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 2,2 (OH).
5 _ 49 trans 6 = 8,15 - 8,35 (m, IH); 7,6 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 4H); 6,14 (dt, J=16 og 2 x 6,5 Hz, IH); 5,66 (dm, J=16 Hz, IH); 3,86 (s, 2H); 3,10 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,2 (s, 3H); 1,4 (q, J=7 Hz, 2H); 1,15 (s, 6H); 10 0,9 (t, J=7 Hz, 3H).
50 cis δ = 8,2 - 8,35 (m, IH); 7,6 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 4H); 6,0 (dt, J=11 og 2 x 6,5 Hz, IH); 5,64 (dm, J=11 Hz, IH); 3,9 (s, 2H); 3,35 (d, J=6,5 Hz, 15 2H); 2,22 (s, 3H); 1,45 (q, J=7 Hz, 2H); 1,18 (s, 6H); 0,95 (t, J=7 Hz, 3H).
51 trans δ = 8,15 - 8,35 (m, 1H); 7,6 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 4H); 6,16 (dt, J=16 og 2 x 6,5 Hz, IH); 5,66 20 (dm, J=16 Hz, IH); 3,86 (s, 2H); 3,10 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,7 (br, IH); 2,2 (s, 3H); 1,4 - 2,1 (m, 8H).
52 cis δ = 8,15 - 8,35 (m, 1H); 7,6 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7.6 (m, 4H); 6,0 (dt, J=ll og 2 x 6,5 Hz, 1H); 25 5,64 (dm, J=11 Hz, IH); 3,9 (s, 2H); 3,36 (d, J= 6,5 Hz, 2H); 2,75 (br, IH); 2,22 (s, 3H); 1,4 - 2,1 (m, 8H).
55 trans δ = 7,8 - 8,1 (m, 2H); 7,25 - 7,5 (m, 3H); 6,50 30 (dd, J=17 og 12 Hz, 1H); 5,85 (d, J=12 Hz, IH); 5,74 (dt, J=17 og 2 x 7 Hz, IH); 3,77 (s, 2H); 3,14 (d, J=7 Hz, 2H); 2,0 - 2,4 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 1,55 (sbr, 6H).
DK 153470B
35 56 trans δ = 8,2 - 8,4 (m, 2H); 7,25 - 7,7 (m, 3H); 6,74 Cd, J=8 Hz, IH); 6,2 (dt, J=18 og 2 x 7 Hz, 1H); 5,67 Cdt, J=18 og 2 x 15Hz, 1H); 4,0 (s, 3H); 3,82 (s, 2H); 3,10 (dd, J=7 og 1,5 Hz); 2,2 (s, 3H); 1,24 5 (s, 9H).
57 cis δ = 8,2 - 8,4 (m, 2H); 7,25 - 7,7 (m, 3H); 6,74 (d, J=8 Hz, IH); 6,05 (dt, J=12 og 2 x 7,5 Hz, IH); 5,65 (dt, J=12 og 2 x 1,5 Hz, IH); 4,0 (s, 3H); 10 3,85 (s, 2H); 3,35 (dd, J=7,5 og 1,5 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,26 (s, 9H).
58 trans δ = 7,2 - 7,8 (m, 6H); 6,44 (dd, J=17 og 12 Hz, IH); 5,80 (d, J=12 Hz, 1H); 5,66 (dt, J=17 og 2 x 7 Hz, 15 IH); 5,0 (t, J=6 Hz, 1H); 3,33 (d, J=6 Hz, 2H); 3,14 (d, J"7 Hz, 2H); 2,0 - 2,4 (m, 4H); 2,12 (s, 3H); 1,5 (sbr, 6H).
59 trans δ = 7,1 - 7,7 (m, 6H); 6,04 (dt, J=16 og 2 x 6,5 20 Hz, IH); 5,6 (dm, J=16 Hz, IH); 4,9 (t, J=6 Hz, IH); 3,22 (d, J=6 Hz, 2H); 3,0 (d, J=6,5 Hz, 2H); 2,1 (s, 3H); 1,18 (s, 9H).
De nødvendige udgangsmaterialer kan fremstilles som følger; 25 1. Forbindelser med formlen IV.
a) (3-Benzo[b]thiophenmethyl)methylamin (til eksempel 1).
3-Chlormethylbenzo[b]thiophen opløses i benzen, sættes dråbevis til et ca. 10 ganges overskud af methylamin i ethanol ved 0 - 5°C og omrøres derefter i 16 timer ved stuetemperatur. Den rå blanding
DK 153470B
36 inddampes i vakuum, remanensen fordeles mellem methylenchlorid og 1N natriumhydroxid, og den organiske fase tørres og inddampes i vakuum. Det rensede produkt fås ved vakuumdestillation, kogepunkt 90 - 94°C/1,33 Pa.
5 B) (3-Benzo[b]furanmethyl)methylamin (til eksempel 12 og 13).
Fremstilles i analogi med eksempel A) kogepunkt 105 - 110°C/5,3 Pa.
C) 2-(1-Naphthyl)piperidin (til eksempel 15, 34 og 35).
Et Grignard-complex fremstilles ved at sætte 43,4 g 1-bromnaphthalen i absolut ether dråbevis til 5,1 g magnesium i 50 ml absolut ether.
10 Etheren fjernes fra reaktionsblandingen og erstattes med absolut benzen. Til den kogende reaktionsblanding sættes 8 g 6-methoxy-2,3,- 4,5-tetrahydropyridin. Efter yderligere 8 timer afkøles blandingen, behandles med mættet vandig ammoniumchloridopløsning, og reaktionsproduktet fjernes fra den organiske fase ved udrystning med vandig 15 saltsyreopløsning. Efter neutralisering og oparbejdning opløses 2-(1-naphthyI)-3,4,5,6-tetrahydropyridinen direkte i methanol og reduceres med natriumborhydrid. Efter normal oparbejdning omdannes produktet med alkoholisk hydrogenchloridopløsning til hydrochloridet deraf. Smeltepunkt 287 -289°C (efter intensiv tørring i højvakuum ved 328 -20 329°C).
2. Forbindelser med formlen V: D) l-Brom-6,6-dimethyl-2-hepten-4-yn (til eksempel 16, 17, 56, 57 og 59).
a) 6,6-Dimethyl-1 -hepten-4-yn-3-ol.
25 38 ml 3,3-dimethyl-l-butyn opløses i absolut tetrahydrofuran, og under en beskyttelsesgas tilsættes ved en temperatur på -20°C dråbevis 172 ml af en 20%'s opløsning af n-butyllithium. Reaktionsblandingen afkøles derefter til -75°C, og der tilsættes dråbevis 19,3 g acrolein i 20 ml tetrahydrofuran. Blandingen opvarmes til stuetempe
DK 153470B
37 ratur, omsættes med mættet vandig ammoniumchioridopløsning og ekstraheres et antal gange med ether. Den organiske fase tørres og inddampes, og det rensede produkt fås ved vakuumdestillation, kogepunkt 70 - 72°C/1600 Pa.
5 b) 1-Brom-6,6-dimethyl-2-hepten-4-yn.
50 ml 48%'s brombrintesyre og 10 g phosphortribromid omrøres ved 40°C, til der fås en homogen blanding. Ved 10°C tilsættes dråbevis en alkoholisk opløsning af 13,5 g 6,6-dimethyl-1-hepten-4-yn-3-ol, og der omrøres i 1± time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes 10 ud på is og ekstraheres et antal gange med hexan. Den organiske fase vaskes et antal gange med vandig natriumchloridopløsning, tørres og inddampes. NMR-Spektroskopi viser, at det olieagtige produkt indeholder en 3:1-blanding af trans- og cis-1-brom-6,6-dimethyl-2-hepten-4-yn, og det føres direkte til alkylering.
15 NMR-Spektrum: δ = 5,5 - 6,4 Cm, 2 olefiniske H), (4,15 (d, J = 8Hz) og 3,95 (d, J = 8Hz) i forholdet 1:3, 2H, =CH-Cff2Br), 1,20 (m, 9H).
I analogi med D) ovenfor kan fremstilles følgende forbindelser med formlen V.
20 TABEL II
OH
a) H- -CH=CH-CH~C - C- Rg b) A-CH-CH=CH-C==C- Rg
H
Rg A Fysiske data Til eksempel E) -j CHg kogepunkt 75 - a V -CH - 80°C/1460 Pa 20, 21 25 b J H Br olie 2 5
Tabel II fortsat 38
DK 153470B
F) 'Kogepunkt 87 -a t -CH2.CH - 91°C/1730 Pa 22, 23 b J Br olie 5 G) I CHg kogepunkt 90°C/ a I ”9~C2H5 - 1460 Pa 49, 50 b 3 CHg Br olie H) _ kogepunkt 94 - a \ —/ I - 96°C/800 Pa 51, 52 10 b J -- Br olie
De øvrige forbindelser med formlen V kan fremstilles i analogi med afsnit D) ovenfor.
3. Forbindelser med formlen VIII.
15 M) N-Methyl-N-(l-naphthylmethyl)octa-2,4-diynyl-l-amin (til eksempel 31).
9 g 1,3-heptadiyn, 16 g methyl-(l-naphthylmethyl)amin, 2,8 g para-formaidehyd og 1,3 g zinkchlorid (vandfrit) opvarmes i 3 timer ved 100°C i absolut dioxan. Efter afkøling afdampes opløsningsmidlet i 20 vakuum, remanensen fordeles mellem chloroform og vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning, og den organiske fase tørres og inddampes. Det rensede produkt fås ved chromatografi over silicagel (tolu-en/ethylacetat 9:1) i form af en olie.
DK 153470B
39 N) N-Methyl-N-(l-naphthylmethyl)-2,4-nonadiynyl-l-amin (til eksempel 3).
8,25 g 1-bromhexyn sættes dråbevis til en blanding af 16 g N-meth-yl-N-(l-naphthylmethyl)-propargylamin, 0,5 g hydroxylaminhydrochlo-5 rid, 0,25 g cuprochlorid og 20 ml 70%'s ethylamin. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, behandles med en vandfri opløsning af 1 g kaliumcyanid og ekstraheres et antal gange med ether. Den organiske fase vaskes med mættet vandig natriumchloridop-løsning, tørres og inddampes. Den i overskriften nævnte forbindelse 10 fås i form af en olie efter chromatografi over silicagel (elueringsmiddel toluen/ethylacetat 95:5).
O) N-Methyl-N-(1-naphthylmethyl)4-tert.butyl-pent-2-yn-4-enyl-1-amin (til eksempel 43).
933 mg N-methyl-N-(l-naphthylmethyl)4-hydroxy-4,5,5-trimethyl-2-15 hexynyl-1-amin opløses i absolut pyridin, opvarmes til 50°C og tilsættes 0,4 ml phosphoroxychlorid. Der omrøres i 1 time ved 90°C, blandingen hældes ud på is, og reaktionsproduktet isoleres i form af en olie ved ekstraktion med ether og chromatografi over silicagel (elueringsmiddel toluen/ethylacetat, 9:1).
20 I analogi med Μ), N) og O) ovenfor fremstilles følgende forbindelser med formlen VIII.
Tabel III
40
DK 153470 B
M4 CH-N-C=C-R,
CD
Fysiske Til ek-
Rg R4 Rø data sempel 5 ,P) H CH3 -CsC-(CH2)4-CH3 olie 32 Q) H CH3 -C=C-(CH2)5-CH3 olie 33 R) H CH3 -CeC-C(CH3)3 olie 16 -CeC-(CH2)2-CH3 olie 34
S) R3 + R4 + N
10 -ChC-(CH2)3-CH3 olie 35 0 T)
De øvrige forbindelser med formlen VIII kan fremstilles i analogi med Μ), N) og O) ovenfor.
15 4. Forbindelser med formlen If.
U) N-Methyl-N-(1-naphthylmethyI)-4-hydroxy-4-cyclohexyl-2-pen-tenyl-1-amin (til eksempel 5).
DK 153470B
41 a) N-Methyl-N-(1-naphthylmethyl)-4-hydroxy-4-cyclohexyl-pent-2-ynyl-1-amin.
10,7 ml af en 15%'s opløsning af butyllithium i hexan sættes dråbevis til 3 g N-methyl-N-(1-naphthylmethyl)propargylamin i absolut tetrahy-5 drofuran og omsættes efter 30 minutter, med en opløsning af 1,79 g cyclohexylmethylketon. Omrøringen fortsættes i 24 timer ved stuetemperatur, og blandingen hældes ud på is og ekstraheres med ether.
Den organiske fase vaskes, tørres og inddampes i vakuum. Ved chromatografi over silicagel (elueringsmiddel toluen/ethylacetat 4:1) 10 fås den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie.
b) N-Methyl-N-(1-naphthylmethyl)4-hydroxy-4-cyclohexyl-2-pente-nyl-1-amin.
10 g af det i afsnit a) vundne stof opløses i tetrahydrof uran og sættes dråbevis til en suspension af 1,4 g lithiumaluminiumhydrid i 15 absolut tetrahydrofuran, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Overskydende reagent sønderdeles med ethylacetat/vand.
Efter ekstraktion med ether, tørring og inddampning under vakuum efterfulgt af chromatografering på silicagel (elueringsmiddel chloroform/ ethanol, 95:5) fås den i overskriften nævnte forbindelse i form 20 af en olie.
I analogi med U) ovenfor kan fremstilles følgende forbindelser.
Tabel IV
42
DK 153470 B
?H ?H3 OH
^H2-H-CH2-C3C-C-Rx b) CH -N-CH,-CH=CH-C-R
rMf^i Cil3 L x kJU !C IC 3
Fysiske data Til eksempel Rx (a) og b))
Vja> |l . /CH3 5 l -CH3-CH olie 41 b> >CH, J 3 W) Λ a) b) -(CH2)3-CH3 olie 42 b) ] -C(CH3)3 olie 43 __ - -C H ' olie 40 b) u6H5 ; 10 Forbindelser med formlen IX kan fremstilles i analogi med eksempel 6 ovenfor og anvendes fortrinsvis direkte uden yderligere rensning eller isolering til sluttrinet.
DK 153470 B
43
Eksempel Spektrum N) δ = 8,2 - 8,35 (1 aromatisk H); 7,7 - 7,9 (2 aromatiske H); 7,3 - 7,6 (4 aromatiske H); 3,97 (s, 2H); 3,37 (s, 2H); 5 2,40 (s, 3H); 2,2 - 2,4 (m, 2H); 1,2 - 1,8 (4H); 0,8 - 1,05 (m, 3H).
M) identisk med N) bortset fra: 6 = 2,28 (t, 2H); 1,58 (sext., 2H); 1,0 (t, 3H).
10 __ P) identisk med N) bortset fra: 6 = 1,2 - 1,8 (m, 6H).
Q) identisk med N) bortset fra: 15 δ = 1,2 - 1,8 (m, 8H).
R) δ = 8,1 - 8,25 (m, IH); 7,6 - 7,85 (m, 2H); 7,2 - 7,5 (m, 4H); 3,92 (s, 2H); 3,33 (s, 2H); 2,35 (s, 3H); 1,22 (s, 9H).
20 _ S) δ = 8,5 (br, 1H); 7,3 - 7,9 (m, 6H); 4,05 (br, 1H); 3,24 (s, 2H); 3,12 (m, IH); 2,5 - 2,8 (m, IH); 2,26 (t, J=6,5 Hz, 2H); 1,6 - 2,0 (m, 6H); 1,56 (sext., J=7 Hz, 2H); 0,99 (t, J=7 Hz, 3H).
25 _ T) identisk med S) bortset fra: δ = 2,28 (ps.t, 2H); 1,3 - 1,7 (m, 4H); 0,91 (ps.t, 3H).
DK 153470B
44
Fortsat U) a) δ = 8,2 - 8,35 (T aromatisk H); 7,7 - 7,9 (2 aromatiske H); 7,3 - 7,6 (4 aromatiske H); 4,0 (s, 2H); 3,37 (s, 2H); 2,38 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 1,0 - 2,2 (11H).
5 b) δ = 8,2 - 8,35 (1 aromatisk H); 7,7 - 7,9 (2 aromatiske H); 7,3 - 7,6 (4 aromatiske H); 5,76 (m, 2 olefiniske H); 3,91 (s, 2H); 3,13 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 0,8 - 2,0 (Π H).
10 V) a) δ = 8,15 - 8,35 (m, IH); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7,6 (m, 4H); 3,95 (s, 2H); 3,34 (s, 2H); 2,35 (s, 3H): 1,8 - 2,3 (m, 1H); 2,0 (s, O tf); 1,62 (d, J=6,5 Hz, 2H); 1,53 (s, 3H); 1,04 og 1,02 (2 d, J=6,5 Hz, Σ 6H).
b) δ = 8,2 - 8,4 Cm, IH); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7,6 15 (m, 4H); 5,78 (AB-delen af et ABX2_system, 2 ole finiske H); 3,90 (s, 2H); 3,12 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,3 - 2,0 (m, IH); 1,5 (s, O tf); 1,4 (d, 2H); 1,3 (s, 3H); 0,92 og 0,90 (2 d, J=7 Hz, Σ 6H).
20 W) a) δ = 8,2 - 8,35 (m, 1H); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7,6 (m, 4H); 3,98 (s, 2H); 3,36 (s, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,1 (br, Otf); 1,2 - 1,9 (m, 6H); 1,56 (s, 3H); 0,95 Cps ·t., 3H).
b) δ = 8,2 - 8,35 (m, 1H); 7,7 - 7,9 (m, 2H); 7,3 - 7,6 25 (m, 4H); 5,85 (AB-delen af et ABX2_system, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,12 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,2 - 1,7 (m, 6H + OH); 1,28 (s, 3H); 0,9 (ps.t., 3H).

Claims (7)

20 PATENTKRAV
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af propenylaminer med den almene formel I ?1 R4 H I1 I i R0 - C - N - CH - CH - CH - Rc I 2 i 6 1 R3 DK 153470 B 46 hvor a) betegner en gruppe med formlen Ila, I Ib eller Ile _ ! —η I Ib R7-^n!~Ji iia U-Ax^ i <c@D og R2 betegner hydrogen, eller R^ og R2 betegner sammen en gruppe med formlen Ild |2 Pj Ild OO 5 hvorhos i formlerne Ila - Ild Ry betegner hydrogen, eller C-j^-alk-oxy, X betegner oxygen eller svovl, p er 1, s er 4, R^ betegner hydrogen, R^ betegner C^_g-alkyl, og Rg betegner en gruppe med formlen 11 la, 11 Ib eller I Ile -C = C - R0 Illa - C = CH- IHb o I *· Rs ?9- ^\ - c = ___IIIc DK 153470B 47 hvor Rg betegner hydrogen, eventuelt o-hydroxysubstitueret ^i_i2_ alkyl; Cgg-alkenyl, C5 g-cycloalkyl, phenyl eller thienyl, Rg betegner hydrogen eller C-j^-alkyl, og betegner (CHgig, eller b) R.| betegner en gruppe med den under a) definerede formel Ila 5 -Ile, R2 betegner hydrogen, Rg og R^ danner sammen en gruppe -(CHg)^, hvor u er et helt tal fra 1 til 8, og Rg betegner en gruppe med formlen 11 la, 11 Ib eller I Ile, hvor Rg og Rg har den under a) anførte betydning, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, 10 kendetegnet ved, at a) når Rg betegner en gruppe med den ovenfor definerede formel 11 la, en forbindelse med den almene formel IV I1 »2 - C - NH - R4 IV R3 hvor R.j - R^ har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en 15 forbindelse med den almene formel V H I V A - CH - CH = CH - Rg hvor A betegner en fraspaltelig gruppe, og R’g betegner en gruppe med den ovenfor definerede formel 11 la, eller 20 b) når Rg betegner en gruppe med formlen 11 la, hvor Rg betegner α-hydroxysubstitueret ^-alkyl, en metalliseret forbindelse med den almene formel le V I ,C R - C - N - CH - CH = CH - C Ξ CH
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor 5 a) R.j betegner en gruppe med formlen Ila eller I Ib, R2 betegner hydrogen, Rg betegner hydrogen, R^ betegner C^_g-alkyl, eller Rg og R^ sammen betegner en gruppe -(CHg)^, eller b) R.| og Rg sammen danner en gruppe med formlen Ild, Rg betegner hydrogen, R^ betegner C^_g-alkyl, og Rg har den i krav 1 angivne 10 betydning.
2. R3 DK 153470 B 48 hvor har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en carbonylforbindelse med den almene formel VII • VII R, -CO-CH XR K17 hvor R^, R^g og R^j uafhængigt af hinanden betegner hydrogen 5 eller C^-alkyl, eller c) når dobbeltbindingen mellem Rg og nitrogenatomet er i trans-konfiguration, en forbindelse med den almene formel VIII R, R, H I1 I4 I R-C-N-CH-C=C-Rfi V,M R3 hvor R^ - R^ og Rg har den ovenfor angivne betydning, reduceres 10 med diisobutylaluminiumhydrid, eller d) når Rg betegner en gruppe med den ovenfor definerede formel 11 Ib eller I Ile eller en gruppe med formlen llld /R16 -C s C - C - C I "ld R1S 17 hvor R^, R^g og R^ har den ovenfor angivne betydning, vand 15 spaltes fra en forbindelse med den almene formel If DK 153470B 49 R, R. H I1 I Γ R, - C - N - CH - CH = CH - R"' 2. b K hvor - R^ har den ovenfor angivne betydning, og R"'g betegner en gruppe med formlen 11 le, 11 If eller I lig 0H ?H -C-CH, Ille ; - C - CH 2 Ulf I 3 I W *8 *9 . » OH p I /16 - C Ξ c - c - CH Hig I Ni R K17 R15 hvor Rg, Rg og ^5^17 har den ovenfor angivne betydning, eller 5 e) når Rg betegner hydrogen, og R^ betegner C^_g-alkyl, gruppen R^ indføres i en forbindelse med den almene formel IX R, H I I R2 - C - NH - CH - CH = CH - Rg IX R '3 DK 153470B so hvor R.j, R2 og Rg har den ovenfor angivne betydning, og R’g betegner hydrogen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at Rg betegner en gruppe med den i krav 1 definerede formel Illa.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene Ί - 3, 15 kendetegnet ved, at R^ betegner en gruppe med den i krav 1 definerede formel Ila.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 4, kendetegnet ved, at dobbeltbindingen mellem Rg og nitrogenatomet har trans-konfiguration.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 5, kendetegnet ved, at Rg betegner C^_^2“alkyl, Cgg-alkenyl eller phenyl, og alle andre symboler har den i krav 1 angivne betydning.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at der fremstilles N-methyl-N-(1-naph-thylmethyl)-non-2(trans)-en-4-ynyl-l-amin eller N-methyl-N-(1-naph-thylmethyl) -6,6-dimethylhept-2(trans) -en-4-yny 1-1 -amin.
DK357980A 1979-08-22 1980-08-20 Analogifremgangsmaade til fremstilling af propenylaminer DK153470C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH765679 1979-08-22
CH765679 1979-08-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK357980A DK357980A (da) 1981-02-23
DK153470B true DK153470B (da) 1988-07-18
DK153470C DK153470C (da) 1988-11-28

Family

ID=4328536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK357980A DK153470C (da) 1979-08-22 1980-08-20 Analogifremgangsmaade til fremstilling af propenylaminer

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4755534A (da)
EP (1) EP0024587B1 (da)
JP (2) JPS5632440A (da)
AT (1) ATE10272T1 (da)
AU (1) AU538928B2 (da)
CA (1) CA1157023A (da)
CY (1) CY1410A (da)
DE (3) DE3069633D1 (da)
DK (1) DK153470C (da)
ES (1) ES494408A0 (da)
FI (1) FI65775C (da)
HK (1) HK21588A (da)
IE (1) IE50878B1 (da)
IL (1) IL60877A (da)
KE (1) KE3775A (da)
LU (1) LU88343I2 (da)
MY (1) MY8600181A (da)
NL (1) NL930136I2 (da)
NZ (1) NZ194714A (da)
PH (1) PH22166A (da)
PT (1) PT71717B (da)
SG (1) SG89287G (da)
YU (1) YU41513B (da)
ZA (1) ZA805185B (da)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5132459A (en) * 1979-08-22 1992-07-21 Sandoz Ltd. Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
CH653028A5 (de) * 1982-02-03 1985-12-13 Sandoz Ag Benzthiophenallylamin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung.
FR2526423B1 (fr) * 1982-05-07 1987-07-10 Sandoz Sa Nouvelles amines insaturees, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS6145A (ja) * 1984-06-09 1986-01-06 Kaken Pharmaceut Co Ltd Ｎ‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルベンジル）‐Ｎ‐メチル‐１‐ナフチルメチルアミンおよびそれを有効成分とする抗真菌剤
DE3582060D1 (de) * 1984-11-22 1991-04-11 Sandoz Ag Homopropargylamine.
CH672311A5 (da) * 1985-09-14 1989-11-15 Sandoz Ag
HU211997B (en) * 1986-01-29 1996-01-29 Sandoz Ag Process to prepare n-methyl-n-(1-naphtyl-methyl)-4-(2-phenyl-propyl)-benzylamine and pharmaceutical compns. contg. it
US4751245A (en) * 1986-06-25 1988-06-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antifungal derivatives of N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-1-naphthalenemethanamine and method of using same
EP0254677A1 (en) * 1986-07-08 1988-01-27 Sandoz Ag Antimycotic 6-phenyl-2-hexen-4-ynamines
JPS63238060A (ja) * 1987-03-26 1988-10-04 Maruho Kk キノリン誘導体
ZA885824B (en) * 1987-08-14 1989-04-26 Merrell Dow Pharma Novel antidepressants
US5149714A (en) * 1987-08-14 1992-09-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antidepressants
US5234946A (en) * 1987-11-27 1993-08-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted alkylamine derivatives
NZ227042A (en) 1987-11-27 1991-05-28 Banyu Pharma Co Ltd Substituted alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0363326A3 (en) * 1988-10-07 1991-10-09 Sandoz Ag Fungicidal amines
EP0378457B1 (en) * 1989-01-12 1994-08-03 Sumitomo Chemical Company Limited Aromatic allyl amine thermosetting resin composition
JP3116364B2 (ja) * 1989-10-02 2000-12-11 萬有製薬株式会社 エンイン誘導体の製造法
FR2673537B1 (fr) * 1991-03-08 1993-06-11 Oreal Utilisation d'agents de penetration hydrophiles dans les compositions dermatologiques pour le traitement des onychomycoses, et compositions correspondantes.
HU223343B1 (hu) * 1991-05-20 2004-06-28 Novartis Ag. Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására
HU219480B (hu) 1991-05-23 2001-04-28 Novartis Ag. Eljárás gombás körömmegbetegségek ellen helyileg alkalmazható, allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
GB9111611D0 (en) 1991-05-30 1991-07-24 Sandoz Ltd Liposomes
JPH04138020U (ja) * 1991-06-14 1992-12-24 日立機材株式会社 バケツトエレベータ
GB9513750D0 (en) * 1995-07-06 1995-09-06 Sandoz Ltd Use of allylamines
NZ280065A (en) * 1995-09-20 1998-04-27 Apotex Inc Preparation of n-alkyl-n-(1-naphthylmethyl)alk-2-en-4-ynylamine derivatives
US6075056A (en) * 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
SK5202000A3 (en) 2000-04-07 2001-12-03 Slovakofarma As Method for the preparation of (e)-n-(6,6-dimethyl-2-hepten-4- inyl)-n-methyl-1-naphthalenemethylamine (terbinaphin)
CN101062920A (zh) * 2000-06-09 2007-10-31 阿方蒂农科股份有限公司 除虫化合物的制备方法及其新的中间体
IL137364A (en) * 2000-07-18 2005-08-31 Chemagis Ltd Process for the preparation of 6,6-dimethylhept-1-en-4-yn-3-ol
GB0103046D0 (en) * 2001-02-07 2001-03-21 Novartis Ag Organic Compounds
US7244703B2 (en) * 2001-06-22 2007-07-17 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment
KR100459275B1 (ko) 2001-12-28 2004-12-03 주식회사유한양행 터비나핀 또는 그의 염산염의 제조방법
BG65097B1 (bg) * 2002-03-15 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Метод за получаване на заместено производно на алиламин и на съответните му соли
RU2207124C1 (ru) * 2002-04-24 2003-06-27 Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" Крем "брамизил" противогрибкового действия
WO2007014130A2 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Nomir Medical Technologies, Inc. Near infrared microbial elimination laser system (nimels)
US8404751B2 (en) 2002-09-27 2013-03-26 Hallux, Inc. Subunguicide, and method for treating onychomycosis
DK2106805T3 (da) 2003-03-21 2011-08-15 Nexmed Holdings Inc Antifungal neglelak og anvendelsesmetode
US20050197512A1 (en) * 2003-08-29 2005-09-08 Ulrich Beutler Purification process
GB0503942D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 Novartis Ag Purification process
GB0320312D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Novartis Ag Purification process
JP2007513199A (ja) 2003-12-08 2007-05-24 ベントレー ファーマスーティカルス，インコーポレイテッド インスリン治療のための薬学的組成物及び方法
ES2245596B1 (es) * 2004-06-10 2007-07-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de clorhidrato de terbinafina.
US20060004230A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Joseph Kaspi Process for the preparation of terbinafine and salts thereof
CA2570245A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Warner-Lambert Company Llc Compositions and methods for treating pathological infections
US7740875B2 (en) * 2004-10-08 2010-06-22 Mediquest Therapeutics, Inc. Organo-gel formulations for therapeutic applications
US20060078580A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Mediquest Therapeutics, Inc. Organo-gel formulations for therapeutic applications
CN1293037C (zh) * 2004-11-03 2007-01-03 浙江海正药业股份有限公司 一种制备特比萘芬盐酸盐的方法
RU2274635C1 (ru) * 2004-12-29 2006-04-20 Федеральное государственное предприятие Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии (ФГУП ГосНИИОХТ) Способ получения тербинафина или его гидрохлорида
WO2008073863A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted allylamines
US20080176908A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Mcanally Weylan R Method of using squalene monooxygenase inhibitors to treat acne
US20090082469A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched terbinafine
JP2011529038A (ja) * 2008-07-23 2011-12-01 ターゲッティド デリバリー テクノロジーズ リミテッド 真菌感染症の処置のための局所抗真菌製剤の投与方法
EP2730271B1 (en) 2012-11-11 2018-01-24 Symrise AG Aqeuous compositions
US8697753B1 (en) 2013-02-07 2014-04-15 Polichem Sa Method of treating onychomycosis
ES2701758T3 (es) 2013-02-27 2019-02-25 Symrise Ag Extracto de jengibre para la protección de citoblastos
CN105377355A (zh) 2013-03-14 2016-03-02 拇趾公司 治疗甲单元的感染、疾病或病症的方法
EP2862852B1 (en) 2013-10-18 2018-07-04 Symrise AG Urea derivatives for the protection of stem cells
ES2643590T3 (es) 2014-03-18 2017-11-23 Symrise Ag Dióxido de titanio revestido para reducir el efecto de blanqueamiento en la piel
EP2939710B1 (en) 2014-04-29 2020-06-17 Symrise AG Active Mixtures
EP3045161B1 (en) 2015-01-18 2026-03-25 Symrise AG Use of active mixtures of 1,2-hexanediol and 1,2-octanediol in cosmetic, pharmaceutical or dermatological emulsions
CN104725240B (zh) * 2015-02-12 2017-05-24 吉林修正药业新药开发有限公司 一种盐酸特比萘芬z型异构体的制备方法
CN108084125B (zh) * 2016-11-23 2020-08-18 华东理工大学 苯并杂环烷基胺类化合物及其用途
CN114727689B (zh) 2019-11-12 2023-11-03 Ykk株式会社 拉链

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK147068B (da) * 1976-04-28 1984-04-02 Sandoz Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-naphthylmethyl-cinnamyl-aminderivater
DK152114B (da) * 1977-08-19 1988-02-01 Sandoz Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af propenylaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE623609A (da) * 1961-10-27

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK147068B (da) * 1976-04-28 1984-04-02 Sandoz Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-naphthylmethyl-cinnamyl-aminderivater
DK152114B (da) * 1977-08-19 1988-02-01 Sandoz Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af propenylaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6342612B2 (da) 1988-08-24
PH22166A (en) 1988-06-28
PT71717B (en) 1981-09-24
CY1410A (en) 1988-04-22
AU538928B2 (en) 1984-09-06
ES8105694A1 (es) 1981-06-16
ZA805185B (en) 1982-03-31
ES494408A0 (es) 1981-06-16
SG89287G (en) 1988-09-30
EP0024587B1 (en) 1984-11-14
IL60877A (en) 1984-08-31
YU41513B (en) 1987-08-31
NZ194714A (en) 1984-11-09
IL60877A0 (en) 1980-10-26
DK153470C (da) 1988-11-28
NL930136I1 (nl) 1993-11-01
FI65775B (fi) 1984-03-30
NL930136I2 (nl) 1998-10-01
AU6159280A (en) 1981-04-16
JPS63313753A (ja) 1988-12-21
KE3775A (en) 1987-11-27
JPH0415216B2 (da) 1992-03-17
JPS5632440A (en) 1981-04-01
HK21588A (en) 1988-03-31
DK357980A (da) 1981-02-23
ATE10272T1 (de) 1984-11-15
IE50878B1 (en) 1986-08-06
CA1157023A (en) 1983-11-15
PT71717A (en) 1980-09-01
YU209680A (en) 1983-10-31
EP0024587A1 (en) 1981-03-11
DE3069633D1 (en) 1984-12-20
FI802583A7 (fi) 1981-02-23
US4755534A (en) 1988-07-05
MY8600181A (en) 1986-12-31
LU88343I2 (fr) 1994-05-04
DE19975055I1 (de) 2000-01-27
FI65775C (fi) 1984-07-10
DE19375084I2 (de) 2000-11-16
IE801770L (en) 1981-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0024587B1 (en) Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
Diana et al. Antiviral activity of some. beta.-diketones. 2. Aryloxy alkyl diketones. In vitro activity against both RNA and DNA viruses
FR2670491A1 (fr) Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FI65058B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya kemoterapeutiskt anvaendbara kinnamyl-(1-naftylmetyl)aminoderivat
McElvain et al. Piperidine Derivatives. XX. The preparation and reactions of 1-methyl-3-piperidone
US2768207A (en) Unitary process for the production of 2-benzylphenyl beta-dimethylaminoethyl ether dihydrogen citrate
EP0281283B1 (en) Heterocyclic compounds
US4382951A (en) Benzopyrane and benzothiopyrane derivatives useful as anti-mycotic agents
US5132459A (en) Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
CN103073559B (zh) 手性芳香螺缩酮类化合物及其制备方法和应用
AT391865B (de) Verfahren zur herstellung neuer benzothiophenderivate
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
US4954659A (en) 1,4-bis (dihydroxyphenyl) butane and analogs
HU211554A9 (en) Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones
Deyrup et al. Reaction of aziridinemethanols with thionyl chloride
US4208425A (en) Novel diketones
US4153719A (en) Aromatic diketones
US4705807A (en) Amine derivatives
CA1107735A (en) Pyridin-3-ols
PLATI et al. PYRIDINDENE DERIVATIVES. I
Varma et al. Reduction of α, β‐unsaturated nitroalkenes with borane and borohydrides. A convenient route to 3‐nitro‐, 3‐hydroxylamino‐, and 3‐amino‐2h‐1‐benzopyran derivatives
JONES et al. ortho Substitution Rearrangement vs. β-Elimination of Quaternary Ammonium Ion-Alcohols and Methyl Ether with Excess Sodium Amide1
GB2120663A (en) Allylamine derivatives, processes for their preparation and their use
Bruson et al. Trinitro-phenylethyl Amines from TNT1
NO151154B (no) Analogi-fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzyliden-derivater

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00032, 930624

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00032, 930624

PUP Patent expired