DK153473B - (1-phenethyl)-alfa-phenyl-piperidin-3-propannitril-derivater samt laegemiddel anvendeligt som calcium-antagonist og som antihypertensionsmiddel - Google Patents
(1-phenethyl)-alfa-phenyl-piperidin-3-propannitril-derivater samt laegemiddel anvendeligt som calcium-antagonist og som antihypertensionsmiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK153473B DK153473B DK549683A DK549683A DK153473B DK 153473 B DK153473 B DK 153473B DK 549683 A DK549683 A DK 549683A DK 549683 A DK549683 A DK 549683A DK 153473 B DK153473 B DK 153473B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- och
- ethyl
- dimethoxyphenyl
- oxalate
- piperidine
- Prior art date
Links
- -1 1-phenethyl Chemical group 0.000 title claims description 16
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 title description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 title 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical class CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- RKCKSYKMLZEMRI-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]piperidine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1CC(CCl)CCC1 RKCKSYKMLZEMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- NFXAXMOAVPLEBH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(C#N)C(C)C)C=C1OC NFXAXMOAVPLEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- XIWBSOUNZWSFKU-SSDOTTSWSA-N ethyl (3r)-piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- XIWBSOUNZWSFKU-ZETCQYMHSA-N ethyl (3s)-piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- CSJCEQXZVMIHRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 CSJCEQXZVMIHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URNWEOHWBVLHME-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-[[1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]piperidin-3-yl]methyl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1CC(CC(C#N)(C(C)C)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCC1 URNWEOHWBVLHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLPAZELDGECA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WFWLPAZELDGECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1OC QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKFRJDGPCRUPAP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(C#N)C(C)C)=C1 VKFRJDGPCRUPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFPAFDDLAGTGPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC(OC)=C1 FFPAFDDLAGTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUNRWZQWCNTSCV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC(CC#N)=CC(OC)=C1 UUNRWZQWCNTSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMDNHMVYYUHJU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=C(C(C#N)C(C)C)C(OC)=C2OCOC2=C1 UGMDNHMVYYUHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOJZMTUBBJPY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)acetonitrile Chemical compound C1=C(CC#N)C(OC)=C2OCOC2=C1 XBPOJZMTUBBJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTKDSAEYAXGJJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-piperidin-4-ylacetonitrile Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C#N)C1CCNCC1 KMTKDSAEYAXGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPPLKTSFZHPZPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3-[1-(1-phenylethyl)piperidin-3-yl]propanenitrile Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C)N(C1)CCCC1CC(C#N)C1=CC=CC=C1 JPPLKTSFZHPZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- PGPWWZMNGNBAIY-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]piperidine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CCN2CC(CCl)CCC2)=C1 PGPWWZMNGNBAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BATQRRPXKXQYAX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanenitrile Chemical compound COC1=CC(C(C#N)C(C)C)=CC(OC)=C1OC BATQRRPXKXQYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGITQAWSRBJPP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1OC VZGITQAWSRBJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 101000911790 Homo sapiens Sister chromatid cohesion protein DCC1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102100027040 Sister chromatid cohesion protein DCC1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- JHNHVWLFXQMIAO-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]piperidin-3-yl]methanol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1CC(CO)CCC1 JHNHVWLFXQMIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MNUZELOLAFARML-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)acetyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCCN1C(=O)CC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 MNUZELOLAFARML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 153473 B
18
Man omrører 0,5 time efter afslutningen af tilsætningen, hvorpå blandingen opløses med vand og dekanteres. Den organiske fase vaskes med vand, der tørres, filtreres og inddampes. Man opnår 48 g 5 (79%) af en olie, som koger ved 210 °C under 0,02 mmHg.
?n [a]p = +43,3° (c = 1; CH30H) 6.3.2. (--)-1- [2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-(3,S)-piperidin-3-methanol.
10' Man tilsætter dråbevis til en suspension af 7,7 g (0,21 mol) i- A1H4 i 70 cm3 THF 45 g (0,134 mol) (S) (+)l-[(3,4-dimethoxyphenyl)-methylcarbonyl]-piperidIn-3-carboxy latethylester i opløsning i 200 cm^ THF. Når tilsætningen er tilendebragt opvarmes 15 blandingen til tilbagesvalingstemperatur igennem 1 1,5 time. Man afkøler, hydrolyserer komplekset og filtrerer derpå. Bundfaldet vaskes med THF, og filtratet inddampes.
Man fremstiller hydrochloridet i en blanding 20 af ethanol og ether. På denne måde opnås efter om-krystallisation fra ethanol et reaktionsprodukt, der smelter ved 191 °C.
[a]*° = -6,9° (c = 1;. CH30H) 6.3.3. l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-3- 25 chlormethyl_(3,S )-piperidin).
Man afkøler i et isbad en opløsning af 22,2 g (0,07 mol) af hydrochloridet af ( - )l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-3-piperidin-(3,S)-methanol i 220 cm^ CHC13, og ved denne temperatur tilsættés
DK 153473B
17 over en silicasøjle. På denne måde opnås en olie.
Oxalatet fremstilles i ethylacetat. På denne måde opnås 5 g reaktionsprodukt, som genopløses i 300 cm kogende ethylacetat. Den kogende suspension 5 filtreres og den uopløselige bestanddel omkrystal liseres fra ethanol. Man opnår oxalatet af den enantiomere forbindelse A·^, der smelter ved 172 °C.
9Π [o]p = +82,2° (c = 0,5; CH30H) for basen on [α]β = +58° (c = 1; CH^OH) for oxalatet
Rf = 0,45 ved TLC med eluent AcOBu/AcOH/BuOH/H^O: 47/28/8,5/16,5 (Merck Art. 5719).
10 Filtratet genopløses og tilsættes ether; man opnår ved triturering og afkøling oxalatet af den enantiomere forbindelse B^, der smelter ved ca. 85 °C.
[o]p° = +35,5° (c = 1; CH30H) 15 (Rf = 0,5 TLC med samme eluent.
6.3. 1-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]- a- (3,4- dimethoxyphenyl)-a-(l-methylethyl)-(3,R)-piperidin-3-propannitril.
20 6.3.1. 1-[(dimethoxyphenyl)-methylcarbonyl]-3- piperidincarboxylatethylester
Man køler til -20 °C en suspension af 28,7 g (0,18 mol) (S) (+)-3-piperidincarboxylatethylester i 200 cm^ chloroform og 38,5 g Na2C03< 25 Herpå tilsættes dråbevis 39,1 g (0,18 mol) 3,4-di-methoxyphenylacetylchlorid opløst i 100 cm^ CHC13· 16
DK 153473 B
6.2.3. (+)-1-((3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3-chlor- methyl-(3,R)-piperidin.
Til en opløsning af 18 g (0,057 mol) af hydro chloridet‘af ( + )-1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5 ethyl ]-3-hydroxymethyl-(3,R)-piperidin i 200 cm"3
CHCl^ tilsættes dråbevis under afkøling til 5 °C
12,5 cm·3 (0,17 mol) SOCl^ i 60 cm3 chloroform.
Man lader blandingens temperatur stige til omgivelsernes temperatur i 10 løbet af ca. 2 timer, hvorpå temperaturen bringes op på tilbagesvalingstemperaturen i løbet af 1 time og 30 minutter. Blandingen køles og inddampes. Ind- 3 dampningsresten opløses i 50 cm methanol, man tilsætter 100 citi ether og lader udkrystallisere lang-15 somt. Der opnås et reaktionsprodukt, som smelter ved 202 °C.
[o!]q0 = +9,2° (c = 1; CH30H) 6.2.4. l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl ]-a-(3,4-dimethoxyphenyl)-a-(l-methylethyl)- 20 (3,S)-piperidin-3-propannitril.
Man opvarmer i 12 timer under nitrogenatmosfære ved tilbagesvalingstemperaturen en blanding af 12,1 g (0,04 mol) l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)~ ethyl]-3-chlormethyl-(3,R)-piperidin, 10,1 g 25 (0,046 mol) a-(3,4-dimethoxyphenyl)-a-isopropyl- acetonitril, 4,5 cm3 (0,057 mol) natriumamid (i 50% suspension i toluen) i 100 crn toluen. Blandingen afkøles, hældes ud over vand, ekstraheres med ether. Man tørrer, filtrerer og inddamper. Ind-30 dampningsresten i form af en olie chromatograferes 15
DK 153473B
Til en suspension af 6,5 g (0,17 mol) i AlhL i 3 4 o 100 cm tør ether tilsætter man dråbe for dråbe 20,1 g (0,128 mol) (R)(-) ethyl-piperidin-3- carboxylat opløst i 50 cm^ ether på en sådan 5 måde, at etheren befinder sig ganske let under tilbagesvaling.
Efter afslutning af tilsætningen opretholdes tilbagesvaling i 1 time. Blandingen køles, og komplekset ødelægges med forsigtighed under anvendelse af en 10 blanding af vand og methylacetat. Man filtrere, skyller med ether og inddamper derpå filtratet.
Der opnås 8,8 g (60¾) af et krystallinsk reaktions-produkt, som smelter ved 62 °C (Eb = 126 °C under 10 mm HG) [a]^ = 2,9° (c = 0,6; pyridin) 15 6.2.2. (+)-l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxy- methyl-(3,R)-piperidin
Man opvarmer til tilbagesvalingstemperaturen i 60 timer en blanding af 8,6 g (0,075 mol) (+) 3-hydroxymethyl-(3,R)-piperidin, 16,5 g (0,082 mol) 20 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylchlorid, 3 g Nal samt 17 g (0,16 mol) Na2C0^ i 50 cm^ methylethyl-keton.
Reaktionsblandingen inddampes, inddampningsresten genopløses i en blanding af vand og ether, og det 25 uopløselige frafiltreres. Den organiske fase vaskes med vand, tørres med Na2S0^, filtreres og inddampes. Forbindelsens hydrochlorid fremstilles i en blanding af acetone og ether. Man opnår et reaktionsprodukt, der smelter ved 188 °C.
30 [a]p° = +8,4° (c = 1 i CHjOH) it
DK 153473 B
14
Moderluden inddampes til tørhed, inddampningsresten genopløses i en lille mængde vand, der gøres alkalisk med et lille overskud af koncentreret natriumhydroxid og ekstraheres to gange med ether. Eter-5 fasen tørres med MgSO^, filtreres, inddampes og destilleres.
Man opnår 73 g (0,46 mol) af en olie, som koger ved 103 °C under et vacuum på 7 mm kviksølv. Denne olie solubiliseres i 430 cm^ ethanol indeholdende 70 g 10 (0,46 mol) D(-)-vinsyre. Man lader henstå og opnår efter filtrering 111 g af sal-tet, som man omkrystål- 3 3 liserer fra 800 cm ethanol indeholdende 10 cm vand. Reaktionsproduktet med konfigurationen (S) smelter ved 174,5 °C.
? Π [a]p = -10,1° (c=5; H20) 15 Tartraterne omdannes til baser ved at gøre alkalisk med natriumhydroxid og ekstraktion med ether.
På denne måde opnås: 59 g (R) (-) ethyl-piperidin-3-carboxylat [a]^° = -1,9° (c=5; H20) og 45,6 g (S) (+) ethyl-piperidin-3-carboxylat ?n [a]£u = 20° (c = 5; Η£0) 20 6.2. 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-a-(3,4- dimethoxyphenyl)-a-(l-methylethyl)-piperidin-(3,S)-propannitril.
6.2.1. (+) 3-hydroxymethyl-(3,R) piperidin.
13
DK 153473B
Den således opnåede olie chromatograferes over en søjle af silica 60, idet man eluerer med en blanding 70/30 Ch^C^/acetone.
Efter afdampning af opløsningmidlerne opløses olien 5 i ethanol, og den tilsættes oxalsyre i støkiometrisk mængde. Man frafiltrerer diastereoisomerparret A o g vasker det med ethanol ogmed ether.
Smeltepunkt = 210 °C.
Moderluden fra krystallisationen inddampes til tør-10 hed, hvorpå inddampningsresten genopløses i en blanding af og NaHCO^. Man fradekanterer den organiske fase, tørrer den og inddamper. Opløsningen chromatograferes, sættes til oxalsyre, og man opnår oxalatet af diastereoisomerparret B.
15 Smeltepunkt = 150 °C.
EKSEMPEL 6: De enantiomere A-^, °9 l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-a- (3,4-dimethoxyphenyl)-α-time thy lethyl )-piperidin-3-propannitril.
20 6.1. (R) (-) og (S) (+) ethyl-piperidin-3-carboxylater.
En opløsning af 200 g (1,27 mol) ethyl-piperidin-3-carboxylat og 191 g (1,27 mol) L (+)-vinsyre i 800 crn får lov til at henstå fire dage ved 0-5 °C.
Det dannede bundfald frafiltreres og tørres. Man 25 opnår efter to omkrystallisationer fra ethanol 128 g af et reaktionsprodukt, der smelter ved 153 °C, og som har konfigurationen (R).
Γ·α]ρ° = +10,42° (c = 5; H20) 12
DK 153473B
tur på 15 °C.
Derpå reducerer man 1-[(3,5-dimethoxyphenyl)-methyl-carbonyl]-3-piperidincarboxylat~ethylesteren (38,5 g; 3 0,115 mol) i opløsning i 100 cm THF ved hjælp af 5 8 g LiAlH4 opløst i 100 cm3 THF.
Man opnår en svagt gul olie, som omdannes til hydro-chloridet.
Hydrochloridet .af 1-[2-(3,5-dimethoxypheny1)-ethyl ]-3-piperidinmethanol (8 g) opløst i 50 cm3 10 CHC1, omdannes til 1- [ 2-(3,5-dimethoxyphenyl)- J 3 ethyl ]-3-chlormethylpiperidin ved hjælp af 6 cm SOCl^ opløst i 10 cm CHCl^ under en nitrogenatamsfære.
3. l-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-ethyl]- a-(3,5-dimethoxyphenyl)-a-(l-methylethyl)-piperidin-3-15 propannitril.
En opløsning af 1,8 g (0,0175 mol)' diisopropylamin i 50 cm3 THF og 50 cm3 HMPT køles til -50 °C. Derpå tilsættes dråbevis en opløsning af 11 cm3 (0,0175 mol) 1,6 M butyllithium.
20 Reaktionsblandingen omrøres i 20 minutter ved -50 °C, hvorpå man dråbevis tilsætter en opløsning af 2,75 g (0,0125 mol) af den· under punkt 1 fremstillede nitril i 10 cm3 THF. Derpå omrøres påny ved -50 °C i 30 minutter, hvorpå man tilsætter en opløsning af 3 g 25 af den under punkt 2 fremstillede forbindelse i 10 cm3 THF. Reaktionsblandingen omrøres 1- time ved -50 °C hvorpå den henstår natten over ved omgivelsernes temperatur. Den hældes ud i 0,5 liter af en blanding af is og vand, der mættes med NaCl, og der ekstraheres 30 med ether. Man tørrer og inddamper den organiske fase.
11
DK 153473 B
Man fremstiller oxalatet af de to par diastereoiso-mere A og B i methanol. Efter omkrystallisation fra methanol opnår man oxalatet af parret A , som smelter ved 238 °C.
5 Moderluden fra krystallisationen inddampes. Der genopløses i vand, og gøres alkalisk, ekstraheres med C^C^» tørres og inddampes. På denne måde opnås basen i form af en olie, som man omdanner til hydrochloridet i en blanding af ethyl- : .
10 acetat og ether.
Dette reaktionsprodukt består af hydrochloridet af parret B, som smelter ved 210-211 °C.
EKSEMPEL 5: 1-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-ethyl ] -a- 3,5-dimethoxyphenyl)-a-(l-methylethyl)-15 piperidin-3-propannitril.
1. 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-isopropylacetonitril.
Denne forbindelse fremstilles ved omsætning mellem 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-acetonitril (4 g, 0,022 mol) i opløsning i 10 cm^ DMF og 2,86 g isopropylbromid 3 20 i 5 cm DMF i nærvær af 1,1 g natriumhydrid med 50¾ styrke i 25 cm^ DMF.
Kp‘0,85 = 124 °C* 2. l-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-ethyl]-3-chlor-methylpiperidin.
25 Man omsætter 25 g 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-eddikesyre i 100 cm^ THF, 23 g carbonyldiimidazol i 200 cm^ THF samt 20 g ethyl-3-piperidincarboxylat ved en tempera- ίο
DK 153473B
tionsproduktet renses ved søjlechromatografi (elueringsmiddel °9 man opnår en lysegul olie.
2. Forbindelsen l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl ]- 5 3-chlormethylpiperidin fremstilles analogt med fremgangsmåden i eksempel 1.
3. 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl ]- ot^(2-methoxy- 3,4-methylendioxyphenyl)-a-(l-methylethyl)-piperi-din-3-propannitril.
3 3 10 En opløsning af 50 cm THF og 50 cm HMPT indeholdende 1,82 cm^ (0,025 mol) diisopropylamin afkøles til -60 °C.
Man tilsætter under en argonatmosfære ved -60 °C 10,6 cm^ (0,025 mol) BuLi (1,6 mol i hexan). Blandingen 15 omrøres 15 minutter, og man tilsætter 4,7 g (0,02 mol) af den under punkti fremstillede nitril i opløsning i 40 cm^ THF. Der omrøres 0,5 time, idet man lader temperaturen stige til -40 °C, hvorpå blandingen køles til -60 °C, og man tilsætter en 20 opløsning af 4,5 g (0,015 mol) 1-[2-(3,4-dimethoxy- 3 phenyl)-ethyl]-3-chlormethylpiperidin i 40 cm THF.
Blandingen får lov til at stige til omgivelsernes temperatur, hvorpå den henstår i hvile i 48 timer.
Blandingen hældes ud over isvand og ekatraheres to 25 gange med ether.
Etherfasen vaskes med vand, der tørres og filtreres og inddampes.
Inddampningsresten i form af en olie chromatogra-feres over en silicasøjle.
DK 153473B , 9
Efter de sædvanlige behandlinger samt vask og tørring opnår man en olie, som man omdanner til oxalatet i ethanol.
De to par diastereoisomere adskilles ved chromato-5 grafi og omdannes til salte. Parret A i form af det sure fumarat smelter ved 146 °C.
Parret B i form af hydrochloridet smelter ved 192 °.C.
EKSEMPEL 4; 10 l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-a-(2'-methoxy- 3,4-methylendioxyphenyl)-a-(l-methylethyl)-piperi- din-3-propannitril.
1. 2-(2-Methoxy-3,4-methylendioxyphenyl)-2-isopropyl- acetonitril.
15 Udgangsforbindelsen 2-(2-methoxy-3,4-methylendioxy- phenyl)-acetonitril er omtalt i litteraturen af A. Robertson og W.B. Whalley, J. Chem. Soc. 1440 (1954).
Man anbringer 6,5 g (0,034 mol) af dette nitril i 20 opløsning i 2o c nr DMF i en suspension af 1,7 g (0,036 mol) NaH (50?i styrke i olie) i 100 cm^ DMF.
Når tilsætningen er afsluttet,tilføres 3,4 cm (0,036 mol) 2-brompropan, og blandingen omrøres 0,5 time ved omgivelsernes temperatur. Derpå hældes 25 reaktionsblandingen ud.over 200 cm^ isvand og ekstraheres to gange med ether. Etherfasen vaskes med vand, den tørres, filtreres og inddampes. Reak-
DK 153473 B
8 bagesvaling tilsættes på ny 0,1 g nitril og 0,04 g NaNH^ med styrken 50?ό.
Efter inddampning under vacuum og genopløsning med en blanding af vand og ether, tørrer man og ind-5 damper. Den således opnåede olie omdannes til det sure oxalat. Man opnår ved omkrystallisation et af de to par af diastereoisomere forbindelser. Efter omkrystallisation fra methanol smelter parret A i form af oxalatet ved 203 °C. Det omdannes til 10 base og derpå til furmarat, som er mere opløseligt, og som smelter ved 105 °C.
Parret B af de diastereoisomere i form af oxalatet, som opnås ud fra filtratet og efter omkrystallisation, smelter ved 179 °C.
15 EKSEMPEL 3: l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-a-(3,4-j-5-tri-methoxyphenyl )-a-( 1-methy let hyl) -pi perid in -3-propan-nitril.
Man opvarmer til tilbagesvalingstemperaturen under 20 nitrogen igennem 16 timer en blanding af 5,3 g (0,0178 mol) 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethy1]-3-chlormethylpiperidin, 4,7 g (0,0Ί9 mol) 2-(3,4,5-trimethoxypheny1)-2-isopropylacetonitril, 1,7 g (0,0212 mol) NaNH^ i 50?i suspension i 25 toluen samt 40 c in toluen. Under reaktionens forløb tilsættes et overskud af nitril samt den ækvivalente mængde af NaNl·^, indtil fuldstændig forsvinden af den chlorerede udgangsforbindelse, idet man hele tiden fortsætter tilbagesvalingen.
i toluen samt 40 cm^ toluen opvarmes til 70 °C i- gennem 0,5 time.
’ DK 153473 B
7
Man opvarmer progressivt til tilbagesvalingstemperaturen igennem 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles, ekstraheres med..ether og udhældes" i isvand.
Efter de sædvanlige behandlinger ekstraheres reaktionsproduktet med ether, det vaskes og tørres. Man opnår en olie, som man omdanner til oxalatet. Derved opnår man et bundfald, som efter omkrystallisation fra methanol fører til diastereoisomerparret. A i form af oxalatet· (smp. 208 °C), som man omdanner til basen og derpå til hydrochloridsaltet (smp. 220 °C) .
Ud fra filtratet indvinder man et andet dia-stereoisomerpar B ved at gøre alkalisk.
Man opnår en olie, som man omdanner til det sure fumarat (smeltepunkt = 176 °C) ud fra en blanding af alkohol og ether.
Man frigør basen, hvorpå man fremstiller hydro -chlorid et.
EKSEMPEL 2: l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-a-(3,4-dimethoxy-phenyl)-a-(1-methylethyl)-piperidin-3-propannitril.
Man opvarmer til tilbagesvalingstemperatur i 8 timer en blanding af 3,5 g (0,0117 mol) l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-3-chlormethylpiperidin, 2,7 g (0,0123 mol) 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylaceto-nitril, 1,09 g (0,014 mol) NaNH2 i 50?0 suspension i toluen samt 30 cm^ toluen. Efter 6 timers til- 6
DK 153473B
propylether smelter det dannede 1-[(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl ]-3-hydroxymethylpiperidin ved 89 °C.
Hydrochloridet af denne forbindelse fremstilles i acetone ved omsætning mellem basen og salt-5 .sur ether. Det smelter ved 167 °C.
1.2. l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-3-chlormethyl-piperidin
Man omrører ved omgivelsernes temperatur i 2 timer en blanding af 4,8 g (0,0152 mol) af det under 10 punkt 1.1. opnåede hydrochlorid, 5,4 g (0,045 mol) SOCI2 og 50 cm^ chloroform. Denne blanding opvarmes til tilbagesvalingstemperaturen i 1 time. Opløsningsmidlet afdampes under vacuum, hvorpå inddampningsresten genopløses i toluen.
15 Efter afdampning udkrystalliserer hydrochloridet •af l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-3-chlormethyl-p i p'e r i d i n.
Efter vask med acetone og med ether smelter denne forbindelse ved 171 °C.
20 Man opnår basen i form af en olie ved tilsætning af kuldioxidholdigt vand og ether.
1.3. a-(.3,4-dichlorphenyl)-l-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl ]-α-(l-methylethyl)-piperidin-3-propannitril.
25 En blanding af 5 g (0,0219 mol) 2-(3,4-dichlorphenyl)- 2-isopropylacetonitril, 6 g (0,02 mol) l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-3-chlormethylpiperidin og 1,96 g (0,024 mol) NaNl·^ i 5070 suspension 5
DK 153473B
Omsætningen mellem forbindelsen (II) og forbindelsen (III) gennemføres: - enten i toluen i nærvær af natriumamid og ved en en temperatur på 60-110 °C, - eller i en blanding af tetrahydrofuran og hexame-thylphosphortriamid ((HMPT) i nærvær af lithium-diisopropylamid ved en temperatur på -60 til +20 °C.
- eller også ved faseoverføring med en uorganisk base, såsom natriumhydroxid, og et opløsningsmiddel, såsom toluen eller methylenchlorid, i nærvær af en kvaternær ammoniumforbindelse, såsom tetrabutyl-ammoniumchlorid eller tetrabutylammoniumbromid, ved en temperatur på 20-100 °C.
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen. De pågældende forbindelsers struktur er blevet bekræftet ved analyse samt ved IR- og NMR-spektre.
EKSEMPEL 1: •a-(3,4-Dichlorphenyl)-l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-ar_(lrmeth^lethjlJ_-pigeridin- i^progannitril__________ 1.1·. l-'['(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-3-hydroxymethyl-piperidin.
Man opvarmer- ved tilbagesvalingstemperatur igennem en dag en blanding af 16 g (0,08 mol) 3,4-dimethoxy-phenylethylchlorid, 9,2 g (0,08 mol) 3-hydroxy-methylpiperidin, 2 g natriumiodid, 17 g natrium-carbonat og 50 c ni methylethylketon. Opløsningsmidlet afdampes og inddampningsresten genopløses med en blanding af fortyndet natriumhydroxid og ether.
Etherfasen vaskes tre gange med vand, der tørres over Na2S0^ og inddampes. Efter omkrystallisation fra iso-
Skema 1
4 DK 153473 B
^s^20h ^γ--Η20Η ^γ^Η,χ t -’ ^ -1 } X j6l jp^ /ψ\ S9|S7 R9 X H? E9 I E7 Ra 8 R8
Skema 2
/>^00C2H5 /-V^OOC2H5 /^°H 20H
u _u y
+ h -» . -> ϊ I
COCl 0=L AlLiK4 L
^ if^l i jf|
Rg^l^R? 9 ' I R7 .
R A R8 8 · o
Skema 3
aCOOC2H5 ^^COOC2H5 ^x.CH2OH
a,U U Or + “ . DCC'I2^ I A1L iH 4 ' | HOOC^^” 1 R$yN'R7 R9-^yXR7 ^[V ΒΓ|\ R8 8 CDI = carbonyldiimidazol 2 *'1 DCC1= dicyclohexylcarbodiimid
DK 153473B
3 hvori X betegner en labil gruppe, såsom et halogenatom eller en alkylsulfonyl- eller arylsulfonylgruppe.
Udgangsforbindelserne med formlen (II) er til dels hidtil ukendte forbindelser og tildels allerede om* -3 talte i litteraturen. De kan fremstilles ved frem gangsmåder omtalt i litteraturen ved omsætning af en forbindelse l2 R3rTfRl
RS
med en forbindelse Rg Y (Y = en labil gruppe l'ige-• som X) : 10 i dimethylsulfoxid i nærvær af natriumhydroxid, i dimethylformamid i nærvær af natriumhydrid, i toluen i nærvær af natriumamid..
Udgangsforbindfelserne med formlen (III) er hidtil ukendte forbindelser, og de fremstilles ved følgende 15 reaktionsskemaer: 2
DK 153473B
enten ved fraktioneret krystallisation af salte med optisk aktive syrer, eller ved syntese ud fra en forbindelse (formlen III), hvori et af carbonatomerne i piperidin-5 kernen har en kendt stereokemisk konfiguration; denne syntese fører til to diastereoisomere forbindelser med konfigurationen RS og SS eller RR og SR afhængigt af stereokemien for carbonatomet i piperidinkernen; disse diastereoisomere lader 10 sig adskille ved fraktioneret krystallisation af saltene deraf eller ved chromatografi.
De foretrukne forbindelser er sådanne, for hvilke to af grupperne R^ til R^ er forskellige fra H, især sådanne, for hvilke R^ til R,- uafhængigt af hverandre hver 15 betegner en methoxygruppe, methylthiogruppe, methylgruppe eller 2-cyclopropylmethoxyethoxygruppe, eller et hydrogen-atom, et chloratom eller et fluoratom, eller to af grupperne R^ til R^ tilsammen betegner en methylen-dioxygruppe eller ethylendioxygruppe.
20 Blandt sådanne forbindelser foretrækkes sådanne, for hvilke R^ betegner en gruppe: isopropyl, ethyl, cyclopentyl eller cyclopropylmethyl eller et hydrogenatom, især sådanne, i hvilke R^ betegner isopro-pylgruppen.
25 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles i overensstemmelse med følgende reaktionsskema:
JsS J*\ /CN + Xv v-p /t\ R5 R6 UU'k, T rr (II) il11' r9 8
DK 153473 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte (1-phenethyl)-a-phenyl-piperidin-3-propannitril-derivater i diastereoisomer form og/eller på enantiomer form eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte 5 deraf med den i krav l's kendetegnende del anførte formel (I). De omhandlede forbindelser er therapeutisk anvendelige som antagonister over for calcium og som anti-hypertensionsmidler.
Opfindelsen angår derfor ligeledes et lægemiddel til 10 nævnte terapeutiske anvendelser.
I FR-B1 2 302 739 er ganske vist omtalt strukturelt nærstående 2-phenyl-2-(4-piperidinyl)-acetonitrilderi-vater. Disse forbindelser udviser antiarythmivirkning, men som påvist nedenfor ved sammenligningsforsøg ingen 15 calciumantagonistvirkning.
Forbindelser ifølge opfindelsen indeholder to asymmetriske carbonatomer, og de kan som følge heraf danne to par af diastereoisomere forbindelser, som man kan adskille ved fraktioneret krystallisation af 20 salte deraf eller ved chromatografi.
Parret af diastereoisomere forbindelser A betegner det produkt, hvis Rf-værdi ved TLC er mindre end værdien for parret af diastereoisomere forbindelser B. Oxalatet af diastereoisomerparret A er mere u-25 opløseligt end oxalatet af diastereoisomerparret B.
NMR-spektre for diastereoisomerparrene A og B er indbyrdes forskellige og muliggør, at man kan identificere dem.
De enantiomere forbindelser af hvert par af diastereoiso-30 mere kan opnås:
DK 153473 B
19 15,5 cm^ thionylchlorid. Blandingen får lov til at stige til omgivelsernes temperatur i løbet af 1,5 time, hvorpå den bringes op på.tilbagesvalingstemperaturen løbet af 1,5 time.
5 Blandingen køles og inddampes til tørhed. Inddamp- ningsresten opløses i methanol og tilsættes ether. Reakationsproduktet udkrystalliserer. Man opnår et reaktionsprodukt, der smelter ved 203 °C.
[ot]p° = -9,5° (c = 1; CH30H) 10 6.3.4. l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-.a-(3,4- dimethoxyphenyl)-oi-( 1-methylethyl ) - (3, R) -piperidin-3-propannitril.
Man opvarmer igennem 10 timer til tilbagesvalingstemperatur en blanding af 18 g (0,06 mol) af den 15 under 6.3.3. opnåede forbindelse, 16 g (0,07 mol) o!-(3,4-dimethoxyphenyl)-o!-isopropylacetonitril og 7 cm5 NaNH^ (50¾. i suspension i toluen) i 150 cm^ toluen. Man køler, genopløser i vand og ekstraherer med ether. Den organiske fase vaskes med vand, 20 tørres med Na^SO^, filtrerer og inddamper. Man op når efter rensning over en silicasøjle 17,6 g olie.
Oxalatet fremstilles i ethylacetat. Man opnår efter to omkrystallisationer fra alkohol oxalatet af den entiomere forbindelse A^, som smelter ved 173 °C.
?n 25 [“Jq = “61,4° (c = 1; CH^OH) for oxalatet.
(Rf = 0,45 =' 0,45 ved TLC med samme eluent som i 6.2.4).
[a]p° = -72° (c = 0,5; CH30H) for basen.
20
DK 153473B
Filtratet fra krystallisationen inddampes, inddamp-ningsresten genopløses i vand, den gøres alkalisk og ekstraheres med ether.Etherfasen vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Hydrochloridet frem-5 stilles i .en blanding af acetone og ether. På denne måde.opnås hydrochloridet af den enantiomere forbindelse B^, der smelter ved 135 °C.
? n [a]p = -36° (c = 1; CH30H) (Rf = 0,5 ved TLC med samme eluent som i 6.2.4.
10 EKSEMPEL 7; De enantiomere forbindelser og af l-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-a-(3,4-dimethoxyphenyl) -α- (1-met hylethyl)-pip eridin-3-propannitril (ved 15 spaltning af diastereoisomerparret.
Man tilsætter 5 g (0,0167 mol) 1-(3,4-dimethoxyphenyl-ethyl)-3-chlormethylpiperidin opløst i 4 crn toluen til en suspension af 4 g (0,018 mol) a-isopropyl-a-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetonitril, 8,7 g kalium-20 hydroxid i pulverform, 0,1 g tetrabutylammonium- bromid og 4 crn toluen. Blandingen opvarmes til 50 °C i 6 timer. Der køles, og man hælder den ud over isvand og ekstraherer med ether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres med Na2S0^, filtreres 25 og inddampes.
Oxalatet fremstilles i methanol. Efter omkrystallisation fra methanol opnår man 2,1 g af oxalatet af diastereoisomerparret A, som smelter ved 203 °C (fumaratet, som er fremstillet i en blanding 30 af acetone og ether, smelter ved 105 °C).
21
DK 153473B
Man solubiliserer 1 g af diastereoisomerparret i form af .basen, 0,-8 g (-)-dibenzoylvinsyre i 10 cm^ ethylacetat. Man lader henstå i hvile i 12 timer, hvorpå man frafiltrerer de således opnåede 5 · krystaller.
Efter to omkrystallisationer fra ethylacetat opnår man (-)dibenzoyltartratet af den enantiomere A2,· som smelter ved 135 °C.
? n [a]p = -86,2° (c = 1; CH30H) ?n 10 [oi]p = -77° (c = 0,5; CH^OH) for basen.
Man inddamper filtratet fra krystallisationen, efter den sædvanlige behandling til indvinding af basen. Denne solubiliseres i 7 cm^ ethylacetat og 0,55 g (+)dibenzbylvinsyre, og man lader ud-· 15 krystallisere. Man opnår efter omkrystallisationen fra ethylacetat (+)dibenzoyltartratet af den enantiomere forbindelse A^, som smelter ved 138 °C.
[a]p° = +89,4° (c = 1; CHjOH) [oi]p° = °78° (c = 0,5; CH^OH) for basen.
20 På de efterfølgende sider er anført synteseskemaet for de enantiomere forbindelser A^, A2, B·^ og Β2» således som det er beskrevet i eksempel 6.
DK 153473 B
22
Syntese af de enantiomere forbindelser iaf forbindel-serne 1 og 2_ 1. del
Η Ή. H
^ i
/ / Η . Η I
R(-) R(+) ^R(+) " jC02^ . (<ί|Ί O ¥w, Η V °CH3 " °sx “C" “f' , v v v s(+·) s(~) s(-) J OCH3 OCH3 och3 och3
2. da-i 23 DK 153473 B
cn cn (n oy a; a
S S . R R
o o A Γ o b
/ \ O O
/ \ Ο ϋ Ο o <n n um CJ æ ^ æ <n
2 ^ K
^Γ» · « j'» n § 5 5 g o o' O - D 1 a M:-iy ....... + —/ w / . * “7 A \ o 2 ro -/ ^ M / Λ u / \ °~Vy o o n
DK 153473 B
24
De ovenfor fremstillede forbindelser, og forbindelser fremstillet på tilsvarende måde er anført i efterfølgende tabel.
” DK 153473 B
TABEL
i2 ' I7 f^bindel- Rj Rj R3 r4 Rj R- Ry Rg . Rg Salt Shnp. Oias.
1 -H -QCHj -OCHj -Η -H -Isopr -OCHj -OCHj -H oxalat'- 179* 8
2 -H -OCHj -OCHj -Η -H -Isopr -OCHj -OCHj -H fumaras, LOS’ A
3 -H -0CH3 -OCHj -OCHj -H -Isopr -OCHj -OCHj -H HC1 192* 3
ii -H -OCHj -QCHj -OCH3 -H -Isopr -OCHj -OCHj -H ' fumarat:' 146* A
5 -H -Cl -Cl -H -H -Isopr -OCHj -OCHj -Η 'HEL 220* A
6 -H -Cl -Cl -H -H -Isopr -OCHj -OCHj -H EC1 201* 8
7 -0CH3 -OCHj -OCHj -H -H -Isopr -OCHj -0CH3 -H oxalat; -200* A
3 -0CH3 -0CH3 -0CH3 -H -H -Isopr -OCHj -0CH3 -H MCI 134* 3 9 -H -OCHj -OCHj -H -H -H -OCH, -OCHj -H oxalat 142*
10 -H -OCHj -OCHj -H -H -Et -OCHj -OCHj -H oxalat 170* A
11 -H -0CH3 -OCHj -H -H -Et -OCHj -OCHj -H oxalat 153* 3 12 -H -OCH3 -OCHj -H -H O -OCHj -OCHj -H oxalat J179/130* I A i £S -H -0CH3 -OCHj -H -H " -OCHj -OCHj -H oxalat 190/191* 8 lit . -H -0CH3 -0C«3 -Η -Η -OCH, -OCHj -H HC1 188* 3
is -H -OCHj -OCHj -Η -H " -0CH3 -OCHj -H .oxalat. 175* A
Ί3 . -H -OCHj -S—CH. -OCHj -H -Isopr -OCHj -OCHj -H flQ 178* mål 17 -H -Cl -OCHj -Η -H -Isopr -OCHj -OCHj -H fumarat 155* 3
j8 -H -Cl -OCHj -Η -H -Isopr -OCHj -OCHj -H fumarat 184* A
19 -H -OCHj -H -OCHj -H -Isopr-OCHj -OCHj -H oxalat 204* A
2 0 -H -OCHj -H -OCHj -H . -Isoor -OCHj -OCHj -H f.umarat 70* 3
21 -Cl -Cl -OCHj -H -H -Isopr -OCHj -OCHj -H 'HC1 153/154* A
22 -cl -Cl -OCHj -H -H ’ -Isopr -OCHj -OCHj -Η fumarat 220/221* 3 2 3 -H -OCHj -OCHj -H -H -Isopr -OCHj -OCHj -H oxalat: ~35* Sj -H -OCHj -OCHj -H -H -Isopr -OCHj -OCHj -H oxalat 172* Aj 2 5 -H -OCHj -OCHj -H -H -Isopr -OCHj -OCHj -H HC1 165* 3, 26 -H -OCHj -OCHj -H -H -laspr-OCHj -OCHj -H oxalac 173* Aj 27 -H -OCHj -h -Isopr -OCHj -OCHj -H HC1 - 173/179* 3
23 -H -OCHj * * -H -iospr -OCHj -OCH, -H HC1 2ί7* A
2 9 -H -OCHj -CHj -OCHj -H -Isopr -OCHj -OCHj -H HC1 207* 3
3 0 -H -OCHj -CHj -OCHj -H -Isopr ;-OCHj j -OCH. -H fumarat', ISO* A
3 1 -H -OCH, -Cl -H -H -Isopr UQCH, j-OCH, -H HC1 .115/115* 3
3 2 _H -OCH, -Cl -H -H -Isopr -OCH, -CCH, -H oxalat 227/223* A
3 > - I
3 3 -h -OCHj -Cl -OCHj -H - -Isopr-OCHj | -OCHj -H fumarat^ 158* A
31t -H -OCHj -Cl -OCH, -H -Isopr -OCHj j -OCHj -H fumarat 145* 3 3S -H -OCHj -H -H -H -Isopr -OCHj !-OCHj -H oxalat. 166* 3
3 6 -H -OCHj -H -H -H -Isopr -OCHj -OCHj -H oxalat. 206’ A
3 7 -H -OCHj -OCH, j-H -H -Isopr -OCHj -H -H oxalat, 173* A
3 8 -H -OCHj -H -Isopr -OCHj -OCHj -H HC1 . 136/133* 3
3 9 -H -OCH, * * . -H -Isopr -OCHj -OCH, -H 0X3181: * ZZV A
26
DK 153473B
TABEL (fortsat) dSée1- ** ** *3 - *« S ' *β *7 % S sait smp« 0il*
i« 0 -OCHj -O^^O- -H -H -Isopr -OCH^ -0CH3 -H oxalat' 238* A
«.1 -OCHj * * -H ** -l*opr -OC«3 -OCHj -H HC1 210/211« 8 **2 -H -H -H -Isopr -OCHj -OC«3 -Η HE1 ' 215/220* *
“3 -H -H * * -H -Isopr -0C«3 -OCHj -H HC1 172/173* B
Uli -H -0CH3 -H -H -H -Isopr -OCH3 -H -H oxalat. 178* A
us -H -0O<3 -H -H -H -Isopr -CCH3 -H -H oxalat 1*5* g
i,6 -Cl -0CH3 -0CH3 -H -H -Isopr -0CH3 -0C«3 -H oxalat- »7* A
i« 7 -H -0CH3 -OCH3 -H -H -Isopr -OCHj -H -H Oxalat 132* g
**8 -H -0CH3 * * -H -H -Isopr -0C«3 -CCHj -H oxalat 157/158* B
-H -0CH3 -H -0CH3 -H -Isopr -OCHj -H -OCHj oxalatp 210* A
5 0 -H -0CH3 -H -0CH3 -H -Isopr j-OCHj -H -0CH3 oxalat: 150* 8
51 -H -0CH3 -0C«3 -H -H -Isopr j-0CH3 -H -OCHj oxalat 202* A
52 X0 -0CH3 -H -H -Isopr -0C«3 -OCHj -H fuearat·; 179/180* A
5 3 -H -0CH3 CME« -H -H -Isopr -OCH- -0CH3 -H oxalat 184* A
s.‘l -H -0CH3 * -H -H -Isopr -OCHj -OCHj -H oxalat- 72/74* 3 5 5 -H -H -F -H -H -Isop-OCH_-OCH,-H ixalat 172-4° blarh 3 3 det ' a CME « cy< 1 oprop) lafttho; ytthoxy
»'' DK 153473 B
TABEL (forsat) I ni 5 ' Μ T3 : i S5 c < Λ < s ! f —i ! cd ;
• 2 i r—I
i _! CQ_ o a i O O : a ι-c iO } <T CM —1 j O. i a a I i ! £ cm cm «τ . o co ; LT) C" O Λ O <7 ! *—1 r·^ r-* C\i Ή j ; "π rn 1 i j _p S X X X X i
ΐ Td ® C3 <3 cd S3 I
: CD X X X X X i j O O O O O ; JO) _p _co jo jo jo os3 5 5 5 5 ο o o o o o ! i i i i jo _cn jo jo jo pc 5 3 6 ΰ ΰ o o o o o i- £- £_ P- i- i
CO C. O. C. C. C. I
c: o o c o c
a co co to to I
'—i ί—I V—ί ϊ—i W·^ j i i i ^_10 — — — — — j i ro co — O 0*0 o / · i O o / / _ l · $ - — - ^ \ « . \ \
M MM V—' O j'S »O
/ / - y -y _rc _p ' " \ =: =: o 5 o o
t I
Γ0 CO CO CO
•M — «ν' »w» W •w' c; c c o i c ‘o m Λ <0 CO O) -? ” λ in. in /> o ω U. Ό _ j 28
DK 153473B
Man har underkastet de omhandlede forbindelser farma-cologiske afprøvninger, som viser deres effektivitet som antagonister over for calcium og som antihyper-tensionsmidler.
5 1. Den anvendte eksperimentelle fremgangsmåde er en variant, af den, som er anvendt af Godfraind og Kaba (1969), (Blockade or reversal of The Contraction induced by Calcium and Adrenalin in depolarized Arterial Smooth Muscle. Br. J.
10 Pharmac., 36^, 549-560).
Eksperimenterne blev gennemført på afskårne stykker af thorakisk aorta fra kaniner. Dyrene, som var af stammen "Fauves de Bourgogne" med en middelvægt på 1,5 g, blev aflivet ved brud på halshvirvlen og 15 ved afblødning. Den thorakiske aorta blev hurtigt udtaget og anbragt i et såkaldt "Krebs medium" indeholdende hydrogencarbonat og oxygen (95¾ 02+5¾ CO2).
Man tilberedte afskårne stykker aorta på ca. 1 cm's længde og anbragte dem i organ-kolber på 20 ml 20 indeholdende Krebs opløsningen med hydrogencarbonat og oxygen (pH 7,4) ved 37 °C. Man indførte i stykkernes lumi to metalhager i U-form af samme længde som stykkerne. Den ene af hagerne blev fastgjort til beholderens bund. Den anden hage, der 25 var forbundet med en isometrisk trækmåler (Grass FT03) muliggjorde ved hjælp af en kontinuert forforstærker (Grass 7P1) optegnelse af de kontraherende responser udøvet af aorta-stykkerne, idet resultatet blev udskrevet på en oscillograf (Grass 79B).
30 Den her anvendte metode frembyder den fordel i forhold til spiralformede eller ringformede præparater, 29
DK 153473B
at man bedre respekterer karrenes strukturelle integritet, samt at den kun registrerer den radiale komposant af de kontraherende responser, som repræsenterer det fra et funktionelt synspunkt interes-5 sante fænomen (regulering af arterietrykket). Præpa raterne blev pålagt en begyndelsestræk på 4 g.
Man tilsatte til forskellige Krebs-medier phenoxy-benzamin (1 juM) og propranolol (1 uM) for at undertrykke de kontraherende responser ved aktivering af 10 de vaskulære a- og β-adrenerge receptorer.
Efter en stabiliseringsperiode på 1 time i Krebs-mediet med hydrogencarbonat blev det træk, som blev pålagt aortastykkerne sænket til 2- g. Efter en hvileperiode på 30 minutter blev præparaterne 15 inkuberet i ca. 10 minutter i en Krebs-opløsning med hydrogencarbonat uden calcium i nærvær af EDTA (200 μΜ) og -.propranolol (1 μΜ). Denne opløsning blev derpå erstattet af et depolariserende Krebs-medium (rigt på kalium) og uden calcium samt inde-20 holdende propranolol(1 μΜ). Efter 5 minutters for løb blev en enhedskoncentration på 1 mM calcium sat til denne opløsning, og man overholdt en stabiliseringsperiode på 30 minutter, hvilket tillod præparaterne at opnå en stabil kontraktion.
25 Derpå blev indgivet kumulative doser af de forbindelser, der skulle afprøves, hvert 30 minut (den tid, der i almindelighed er nødvendig til opnåelse af et fast niveau), indtil den fuldstændige udebliven af kontraktioner provokeret ved 30 hjælp af 1 mM calcium henholdsvis indtil den maksi male koncentration på 30 μΜ af det pågældende produkt. Ved eksperimentets afslutning blev indgivet
DK 153473 B
30 en supermaksimal koncentration af papaverin (300 jjM) for at bestemme den maksimale afspænding, som var mulig for hvert enkelt præparat.
De absolutte værdier (udtrykt i gram) af begyndel-5 ses-kontraktionen (efter 1 mM CaC^) samt kontrak tionen efter de forskellige kumulative koncentrationer af de kardilaterende forbindelser opnås, for hver enkelt præparation, ved differencen mellem den minimale kontraktion observeret 30 minutter 10 efter den endelige tilsætning af 300 μΜ af papa verin. Den procentvise formindskelse af kontraktionen i forhold til den kontraktion, som er fremprovokeret af 1 mM calcium, beregnes for hver dosering af den pågældende forbindelse og for hvert 15 præparation, og denne individuelle afspændingspro centandel er middelværdien X - S.E.M. De opnåede middelværdier (vægtet med reciprokværdien af middel-standardafvigelsen) analyseres ved hjælp af en matematisk sigmoid-kurvemodel, og man beregner den 20 molære koncentration, som fremkalder 50¾ afspæn ding af responsen over for calcium (CE^g).
Som sammenligningsforbindelser anvendes to forbindelser ifølge FR-B1 2 302 739 med formlen ch’S-n cn /—v _/°c«3 hvor R=H for forbindelsen benævnt SL-A.375 og R=CH^0 25 for forbindelsen benævnt SL-A.601. For forbindelserne ifølge opfindelsen er anvendt de ovenfor angivne numre.
Der opnåedes følgende værdier for pCE^: 31
DK 153473B
N° pCE50 N° pCE5Q N° pCE5Q
SL-A.375 <5 N017 6,04 N°34 5,81 SL-B.601 <5 N°18 6,37 N°36 6,33 -------- N°19 6,72 N°39 5,70 5 N°1 5,66 N° 20 6,45 N°40 5,28 N°2 5,92 N°21 5,44 N°44 6,16 N°3 5,58- N0 22 5,36 N°45 5,53 N°4 6,10 N°24 5,38 N°47 5,32 N°5 5,37 N°25 5,98 N°49 5,33 10 N°7 6,66 N°26 6,07 N°52 5,50 N°8 6,17 N°27 6,03 N°53 5,76 N°9 5,31 N0 28 6,23 N°55 5,53 ND10 5,83 N°29 5,43 N°56 5,70 N°ll 5,65 N°30 5,78 N°57 5,25 15 N°14 5,62 N°32 5,35 N°58 5,93 N°15 5,90 N°33 5,53 N°59 5,65 N°16 6,11
Det vil erindres, at pCE50 = "logCE50 20 Eks.: CE,n = 1 ,uM = 10~6M <=>pCE,-n = 6 CEcp = 5 /uM = 5*10 bM <=> pCE^ = 5,3 CD™ > lo'/uH <=> PCE^g < 5 Værdien for CE^q for de omhandlede forbindelser er således af størrelsesordenen 1 yuM, mens den for forbindel-25 serne ifølge FR patentskrift nr. 2 302 739 er større end 10 ^um, som det ses af ovenstående tabel. Dé kendte forbindelser er derfor uegnede som calcium-antagonister.
2. Man bestemte antihypertensions-aktiviteten for de omhandlede forbindelser under anvendel-30 se af den metode, som er angivet af Gerald et
Tschirky (Arzneim. Forsch. 1968, 1285). Det systoliske tryk blev målt ved registrering af
DK 153473 B
32 pulsen på niveau med caudalarterien* Formindskelsen af trykket er på ca. 30 til 40?ό efter forløbet af 2 timer og efter forløbet af 4 timer med en dosering på 50 mg/kg indgivet per os.
5 De omhandlede forbindelser kan anvendes ved behandling af alle de sygdomstilstande, ved hvilke calcium-antagonister .kan anvendes, såsom angina pectoris, dysrythmier af supraventrikulær oprindelse, hypertension, cardiomyopathie, myocardisk beskyt-10 telse af patienter udsat for infarktrisiko, eller som har lidt af en infarkt, hjertestop, cerebro-vaskulære ulykker, manier og migræner. De kan ligeledes anvendes inden for det cardio-vaskulære område som antihypertensive midler. De an-15 vendes ved behandling af en hvilken som helst form for essentiel eller sekundær hypertension.
De omhandlede forbindelser kan foreligge i en hvilken som helst passende form til peroral indgift eller parenteral indgift sammen med et hvilket som 20 helst passende excipiens, f.eks. i form af tab letter, gelatinekapsler, kapsler, drikkelige opløsninger eller opløsninger til injektionsbrug.
Den daglige dosis kan strække sig fra 10 til 500 mg ved peroral indgift eller fra 3 til 50 mg ved 25 parenteral indgift.
Claims (7)
15 Ry, Rg og Rg uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller methoxy, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Propannitril-derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at to af grupperne R^ til R^ er for- 20 skellige fra hydrogen.
3. Propannitril-derivater ifølge krav 2, kendetegnet ved, at grupperne R^ til R,- uafhængigt af hinanden betegner methoxy, methylthio, methyl, 2-cyclo- DK 153473B propylmethoxyethoxy, hydrogen, chlor eller fluor, eller to af grupperne R^ til R^ tilsammen betegner methylen-dioxy eller ethylendioxy.
4. Propannitril-derivater ifølge krav 3, kende- 5 tegnet ved, at R^ er isopropyl, ethyl, cyclo pentyl, cyclopropylmethyl eller hydrogen.
5. Propannitril-derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rg er isopropyl.
6. Propanniitril-derivater ifølge krav 1, kende- 10 tegnet ved, at to af grupperne R^ til R^ beteg ner methoxy, methylendioxy eller ethylendioxy, og at en anden af grupperne R^-R^ betegner hydrogen eller methoxy, R^ er isopropyl, R^ og Rg begge er methoxy, samt at R^ er hydrogen. 15
7. Lægemiddel, anvendeligt som antagonist over for calcium og som antihypertensionsmiddel, kendetegnet ved, at det indeholder et propannitril ifølge ethvert af kravene 1-6.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK549683A DK153473C (da) | 1983-12-01 | 1983-12-01 | (1-phenethyl)-alfa-phenyl-piperidin-3-propannitril-derivater samt laegemiddel anvendeligt som calcium-antagonist og som antihypertensionsmiddel |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK549683A DK153473C (da) | 1983-12-01 | 1983-12-01 | (1-phenethyl)-alfa-phenyl-piperidin-3-propannitril-derivater samt laegemiddel anvendeligt som calcium-antagonist og som antihypertensionsmiddel |
| DK549683 | 1983-12-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK549683D0 DK549683D0 (da) | 1983-12-01 |
| DK549683A DK549683A (da) | 1985-06-02 |
| DK153473B true DK153473B (da) | 1988-07-18 |
| DK153473C DK153473C (da) | 1989-04-24 |
Family
ID=8142935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK549683A DK153473C (da) | 1983-12-01 | 1983-12-01 | (1-phenethyl)-alfa-phenyl-piperidin-3-propannitril-derivater samt laegemiddel anvendeligt som calcium-antagonist og som antihypertensionsmiddel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK153473C (da) |
-
1983
- 1983-12-01 DK DK549683A patent/DK153473C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK549683D0 (da) | 1983-12-01 |
| DK153473C (da) | 1989-04-24 |
| DK549683A (da) | 1985-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR910009937B1 (ko) | 피페리딘 유도체 및 그의 제법 | |
| US5874447A (en) | 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression | |
| US4617314A (en) | Benzofuran- and benzopyran-carboxamide derivatives | |
| NO781935L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av fthalazinderivater | |
| HU217433B (hu) | Pirrolidinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra | |
| EP0974583B1 (en) | Phenylpiperidine derivatives | |
| EP0350309B1 (en) | Piperidine derivatives | |
| JPH0245629B2 (da) | ||
| US4420485A (en) | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] | |
| IE831040L (en) | 4-arylpiperidine derivatives. | |
| JPS59141558A (ja) | ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物 | |
| EP0284384A1 (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| EP0441852B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| KR100682447B1 (ko) | 항히스타민 피페리딘 유도체 및 이를 제조하기 위한 중간체 | |
| RU1836330C (ru) | Способ получени полигидроксибензилоксипропаноламинов | |
| JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
| US4481207A (en) | 1-Phenethyl-alpha-phenyl-piperidine-3-propanenitriles and their pharmaceutical uses | |
| US4184040A (en) | Hydroxymethyl-pyridine esters and a process for the preparation thereof | |
| US3684803A (en) | 1,4,4-substituted piperidine derivatives | |
| US3519648A (en) | 4,9-dihydrothieno(2,3-b)benzo(e) thiepine derivatives | |
| JPS59500518A (ja) | 新規シアノグアニジン類、その製造法およびこれらを含有する薬理組成物 | |
| DK157853B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater | |
| IE893103A1 (en) | "A process for the preparation of a 1,4-dihydropyridine derivative, namely (-)-2-{[2-(2-aminoethoxy)ethoxy] methyl}-4-(2,3-dichlorophenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine, and its salts" | |
| JPS61180769A (ja) | 活性化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US3511832A (en) | 3-thiotropanyl esters of certain substituted - 2 - aminophenylacrylate compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |