DK153474B

DK153474B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-aryl-n-(4-piperidyl)-arylacetamidderivater

Info

Publication number: DK153474B
Application number: DK453484A
Authority: DK
Inventors: Stefan Sanczuk; Hubert K Fr Hermans
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1975-09-23
Filing date: 1984-09-21
Publication date: 1988-07-18
Also published as: DK453484A; DK453484D0; DK153474C

Description

DK 153474B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-aryl-N-(4-piperidyl)-aryla-cetamider med den i indledningen til krav 1 angivne almene formel (I), eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, p5 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. De omhandlede forbindelser er nyttige som anti arrhytmi s ke midler.

Der kendes i forvejen nogle N-aryl-N-(4-piperidyl)amider, som har analgetisk aktivitet. Et antal sådanne forbindelser 10 kan findes i følgende referencer: USA-patentskrift nr. 3.164.600 og C.A., 77, 34349a (1972).

De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede antiarrhytmiske forbindelser adskiller sig fra sådanne kendte forbindelser med hensyn til naturen af arylace-15 tamidgruppen, som er forbundet til 4-stillingen i piperidin-kernen.

DK 153474 B

2

Det er endvidere kendt fra US patentskrift nr. 3.869.436, at visse N-phenyl- og N-alkanoylpiperidylderivater, der yderligere er substitueret med en amidgruppe på piperidinringen, be-05 sidder én eller flere af de følgende egenskaber: antioxotremovin aktivitet, hypotensiv aktivitet, antiinflammatorisk aktivitet eller CNS-aktivitet. Det er ikke omtalt, at sådanne forbindelser skulle besidde antiarrhytmisk aktivitet, og det er specielt blevet påvist, at en foretrukken forbindelse ifølge nævnte pa-10 tentskrift nemlig N-(l-[2-(3-indoyl)ethyl]-4-piperidyl)propio-nanilid er uden antiarrhytmisk aktivitet.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles de hidtil ukendte N-aryl-N-(4-piperidyl)arylacetamider med den almene formel: 15 y <X i , \_/ XN-C-CH -Ar

Ar 20 eller farmaceutisk acceptable- syreadditionssalte deraf, hvori: L·1 betegner (C-^-C^q)alkyl, (Cg-Cgjcycloalkyl, (C3-C6)cycloalkyl-(C1-C6)alkyl eller (C^-Cg)alkenyl,

Ar betegner phenyl, mono- eller di-substitueret phenyl, 25 pyridyl eller 2-pyrimidyl, hvori enhver af substituenterne i den mono- eller di-substituerede phenyl uafhængigt af hinanden er halogen eller (C^-Cg)alkyl,

Ar1 betegner phenyl, mono- eller di-substitueret phenyl 20 eller 2-thienyl, hvori enhver af substituenterne i den mono- eller di-substituerede phenyl uafhængigt af hinanden er halogen, (C^-Cg)alkyl, hydroxy eller ( C-j^-Cg) alkyloxy, X betegner hydrogen, (C^-Cgjalkyloxycarbonyl eller ^ (C^-Cg)alkyloxymethyl, under den forudsætning, at L·1 er forskellig fra (C,--Cg)cycloalkyl, når Ar og Ar1 begge er phenyl elller substitueret phenyl, og X er hydrogen.

3

DK 153474B

Mere specielt betyder det i definitionen af L·1 anvendte udtryk "(Cj-C^)alkyl" ligekædede eller forgrenede mættede car-bonhydridradikaler med fra 1 til 10 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, 1-methylethyl, propyl, 1-methylpropyl, butyl, 05 2-methylbutyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl, heptyl, decyl; det i de foregående og i de efterfølgende definitioner anvendte udtryk (C^-Cg )alkyl eller "lavalkyl" betyder ligekædede eller forgrenede alkylradikaler med fra 1 til 6 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, 2-methylethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl; 10 "(Cg-Cg)alkenyl" betyder alkenylradikaler med fra 3 til 6 carbon-atoraer som f.eks. 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl; udtrykket "(C3-Cg)cycloalkyl" betyder cykliske carbonhydridradi-kaler med fra 3 til 6 carbonatomer, som f.eks. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl eller cyclohexyl; og udtrykket "halogen" 15 er fælles for halogener med atomvægt mindre end 127, dvs. fluor, chlor, brom og iod.

Udgangsmaterialer med den almene formel (IV) kan i almindelighed fremstilles ud fra et piperidinderivat, som har den almene formel (II), hvori Ar har den tidligere anførte betydning, X 20 betegner hydrogen eller (C^CgJalkyloxymethyl, og Z er (C^Cg^al-koxycarbonyl, ved at man acylerer (II) med et passende arylace-tylhalogenid, som har den almene formel (III), fortrinsvis chlo-ridet. Ved fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen elimineres den beskyttende gruppe Z i den således opnåede forbindelse (IV) 25 ved sur eller basisk hydrolyse til fremstilling af en forbindelse med formlen (I-a), hvilken forbindelse dernæst N-alkyle-res til fremstilling af en forbindelse med formlen (I)

X1 O

30 / \/ , j! i acylering Z-N Y + halogen-C-CI^-Ar _____^ ^-' 'nh

Ar (II) (III) 35 4

DK 153474B

05 ο ^ ιΐ eliminering af ^ \j-C-CH~-Ar1 , " ^ * beskyttende gruppe (IV) 10 „ X1- V ° 15 HN\ A a 1 \-/ N-C-CH^-Ar (I_a)

Ar 20

Acyleringen af (II) med (III) kan udføres efter velkendte N-acy1eringsfremgangsmåder, f.eks. under omrøring og opvarmning under tilbagesvaling af reaktanterne sammen i et velegnet reaktions-inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse 25 af en passende base. Velegnede opløsningsmidler, som kan anvendes, omfatter f.eks. aromatiske carbonhydrider, som f.eks. benzen, methylbenzen eller dimethylbenzen, eller halogenerede carbonhydrider, såsom trichlormethan. Passende baser omfatter f.eks. alkalimetalcarbonater eller -hydrogencarbonater, alkalimetalami- 30 der, såsom natriumamid, eller organiske baser som f.eks. pyridin eller N,N-diethylethanamin.

Elimineringen af den beskyttende gruppe Z kan udføres under anvendelse af en stærk mineralsyre, f.eks. saltsyre, hydro-genbromidsyre eller svovlsyre, eller under anvendelse af alkoho- 35 lisk base, f.eks. kaliumhydroxid i 2-propanol.

N-alkyleringen udføres ved, at man omsætter (I-a) med en passende reaktiv ester, som har den almene formel L^-Y, (V), hvori L1 har den ovenfor anførte betydning, og Y er et passende reaktivt esterradikal, som f.eks. halogen, eller et sulfonylra-dikal såsom methansulfonyl eller 4-methylbenzensulfonyl. Denne omsætning kan udføres på sædvanlig måde, f.eks. under omrøring 5

DK 153474B

og opvarmning under tilbagesvaling af reaktanterne sammen i et passende reaktions-inert organisk opløsningsmiddel, som f.eks. en lavalkanol, f.eks. methanol, ethanol, propanol eller butanol, et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methylbenzen eller 05 dimethylbenzen, en keton, f.eks. 4-methyl-2-pentanon, en ether, f.eks. 1,4-dioxan eller l,l'-oxybisethan, Ν,Ν-dimethylformamid eller nitrobenzen. Til binding af syren, som frigøres i løbet af omsætningen, kan der tilsættes en passende base, som f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat eller -hydrogencarbonat, eller 10 en organisk base som f.eks. Ν,Ν-diethylethanamin. En lille mængde af et alkaiimetaliodid f.eks. kaliumiodid, kan tilsættes til forøgelse af omsætningshastigheden, især når den reaktive ester (V) er et chlorid eller bromid.

Fremgangsmåde b) til fremstilling af forbindelserne med 15 formel (I) består af acylering af en passende N-aryl-l-L1-4-pi-peridinamin, som har den almene formel (VII), med et passende arylacetylhalogenid, som har formlen (III), efter velkendte N-acyleringsfremgangsmåder, som tidligere er beskrevet heri for fremstillingen af (IV) ud fra (II) og (III).

20 L1-^ V + (III) _v (I)

NH

Ar 25 (VII) 30 35

6 DK 153474B

Når Ar^ i forbindelserne (L) betyder en substitueret phenylgruppe med 1 eller 2 hydroxylgruppér som substituenter alene eller sammen med andre substituenter, er det velegnet at beskytte disse hydroxylgrupper i de tilsvarende udgangsmaterialer 05 (III) med en passende beskyttende gruppe, såsom lavalkyloxy-carbonyl, hvorved et tilsvarende derivat (I-b) opnås, hvorfra den beskyttende gruppe let fjernes ved alkalisk hydrolyse under anvendelse af f.eks. fortyndet vandig base.

De omhandlede forbindelser kan omdannes til den farmaceutisk 10 acceptable syreadditionssaltform ved behandling med en passende syre, som f.eks. uorganisk syre, såsom halogenbrintesyre, f.eks. saltsyre eller brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre; eller en organisk syre, som f.eks. eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, mælkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, 15 ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansul-fonsyre, benzensulfonsyre, 4-methylbenzensulfonsyre, cyclohe-xanaminosvovlsyre, salicylsyre eller 4-amino-2-hydroxybenzoesyre. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til 2o den frie baseform.

De som udgangsmaterialer i de foregående fremgangsmåder anvendte mellemprodukter, hvoraf et antal er velkendte forbindelser, kan fremstilles som følger:

Mellemprodukterne med den almene formel (II), hvori betyder 25 hydrogen, (Il-a),opnås bekvemt som følger. En 4-piperidinon, som har formlen (VIII), hvori der i 1-stillingen sidder en passende beskyttende gruppe Z, underkastes en kondensationsomsætning med en passende arylamin (IX), f.eks. under omrøring og opvarmning under tilbagesvaling af reaktanterne under azeotropisk vandfjer-30 nelse i et passende organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen, methylbenzen eller dimethyl-benzen, i nærværelse af en passende syre, som f.eks. 4-methyl-benzensulfonsyre, eddikesyre, saltsyre eller lignende. Den resulterende Schiff-base (X) reduceres derpå med et passende 35 reduktionsmiddel, som f.eks. natriumborhydrid, eller ved kata-

7 DK 153474B

r* lytisk hydrogenering under anvendelse af f.eks. platinoxid-katalysator til opnåelse af den tilsvarende N-aryl-4-piperidin-amin (Il-a).

De ovenstående omsætninger belyses tydeligere i den følgende 05 skematiske opstilling: Z'-N^ ^=Q + I^N-Ar _^ Z -N ^=N~Ar (VIII) (IX) (X)

NaBHd ---y (Il-a) 15 Mellemprodukter med den almene formel (VII), hvori- X er hydrogen, (Vll-a), fremstilles bekvemt ud fra (Il-a) ved for det første eliminering af den beskyttende gruppe Z på sædvanlig måde til opnåelse af en N-aryl-4-piperidinamin, som har formlen (XI), og derefter indføring af L^-substituenten som 20 tidligere beskrevet for fremstillingen af (I-b) ud fra (I-a).

Når i mellemprodukterne (Vll-a) betyder en methylgruppe, (VII-a-1), kan de direkte opnås ved reduktion af et mellemprodukt (Ιϊ-a), hvori Zer.en (C^-Cg')ålk.oxycarbonylgruppe, (II-a-2) , med et passende reduktionsmiddel, som f.eks. lithiumaluminiumhydrid.

25 Disse omsætninger belyses i den følgende skematiske opstilling: H ^_ pj

(II- a) eliminering \ HN /\ indføring l -N

af Z ^ 'S-/y11 af L1 -' NH

Ar ir (XI) (Vll-a) 8

DK 153474B

(C.-C^X-o-L.Ql CH3-0(h

Ar Ar (II-a-2) (VII-a-1)

Mellemprodukter med den almene formel (II), hvori χΐ betyder (C1-C6)alkoxymethyl(II-c), samt mellemprodukter med den almene formel (VII), hvori X betyder ()alkoxymethyl(VII-c) og (Ci-C6)alkoxycarbonyl, (Vll-b) kan fremstilles, som følger: l-phenylmethyl-4-piperidinon (XII) omsættes med en passende arylamin (IX) og et alkalimetalcyanid, f.eks. kaliumcyanid, i et vandigt organisk carboxylsyresystem, såsom eddikesyre, eller i en vandig lavalkanol i nærværelse af en ækvivalent mængde af en uorganisk syre, såsom saltsyre, hvorved indføring af nitrilfunktionen og af aminfunktionen finder sted i 4-stillingen i piperidinkernen under dannelse af et mellemprodukt med den almene formel (XIII).

Nitrilen (XIII) omdannes til amidet (XIV) ved sur hydrolyse. Med fordel kan man anvende en koncentreret stærk vandig uorganisk syre til dette formål, såsom saltsyre, phosphorsyre eller fortrinsvis svovlsyre. Amidet (XIV) hydrolyseres yderligere til opnåelse af den tilsvarende carboxylsyre (XV) ved anvendelse af velkendte amid-til-syre-hydrolysefremgangsmåder, f.eks. ved behandling af (XIV) med en fortyndet stærk syre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre, eller ved alkalisk hydrolyse under anvendelse af en passende base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid. Den således opnåede carboxylsyre (XV) omdannes atter til et metalsalt deraf, fortrinsvis natriumsaltet (XVI), ved omsætning med base, f.eks. med natriumhydroxid. Carboxylsyren (XV) behøver ikke nødvendigvis at blive isoleret eller renset, men kan anvendes som en rå blanding til fremstillingen af (XVI), eller saltet kan opnås direkte, når alkalisk hydrolyse udføres.

9 -

DK 153474B

Saltet (XVI) omdannes derpå til den tilsvarende ester (Il-b) hvori Z betyder phenylmethyl, (II-b-1) ved omsætning med en passende halogen-lavalkan (XVII) i et passende opløsningsmiddel, som f.eks. hexamethylphosphortriamid.

Alternativt kan estrene (II-b-1) fremstilles Ved omdannelse af syren (XV) til et acylhalogenid (XVIII) på sædvanlig måde ved behandling med et passende halogeneringsmiddel, f.eks. med sulfinylchlorid, og omsætning af dette acylhalogenid med en passende lavalkanol eller simpelthen ved omsætning af syren med 10 eri passende alcohol i nærværelse af en syre.

De ovenstående omsætninger belyses tydeligere, i den følgende skematiske opstilling:

10 DK 153474 B

O/ \ CH-COOH

CHZ-N \=o + (ix) + KCN -L_-

(XII) I

^ ^.CH ^ ni-cril-til-amid-hydrolyse

Ar (XIII)

O

aCH -N amid-til-syre-hydrolyse 2 \NH :>

Ar

(XIV ) O

QCH2-Q(g-0H

V=7 \_/ NH

NaOH / Ar \ SOCl_ / <XV> \ 0 lav-

\=/ \—/NH alkanol V=/ ώ \ /'NH

Ar H* Ar (XVI) \ / (XVIII ) halog*n-lavalkan \ / lavalkanol (XVII) ^ ^ o ^

It a/-V C-O- lava Iky 1 __ Ar (II-b-1 ) 11

DK 153474B

Mellemprodukterne med den almene formel (ΙΙ-b), hvor Z betyder (C^-Cg)alkoxycarbonyl, (II-b-2), afledes herefter fra (II-b-1) ved eliminering af den beskyttende phenylmethylgruppe og derefter indføring i den således opnåede forbindelse (XIX) 05 af (C^-Cg)alkoxycarbonyl-gruppen efter velkendte fremgangsmåder, f.eks. ved omsætning af (XIX) med et passende (C^-Cg)alkylhalo-genformiat, eller direkte ved omsætning af (II-b-1) med et (C^-Cg)alkylhalogenformiat, hvorpå phenylmethylgruppen i (II-b-1) erstattes af den ønskede (C^-CgJalkoxycarbonyl-gruppe.

10 0

II

aC-O-iCj-Cg) alkyl .

NH

15 N. Ar \ (XIX) halogen- halogener1"1^ \ formiat 20 N. Ψ ^ (II-b-2)

Mellemprodukter med den almene formel (VII), hvori X betyder (C^-Cg)alkoxycarbonyl, (Vll-b), fremstilles bekvemt ved 25 indføring af L^-gruppen i et mellemprodukt (XIX) efter de heri tidligere beskrevne fremgangsmåder.

Mellemprodukterne med de almene formler (II) og (VII), hvori X betyder (C^-Cg)alkoxymethyl, henholdsvis (II-c) og (VII-c) fremstilles ud fra den tilvarende (C^-Cg)alkylester med formlen 30 (ΙΙ-b), som reduceres med et passende reduktionsmiddel, som f.eks. natrium-dihydro-bis-(2-methoxyethoxy)aluminat (Red-Al) i et passende organisk opløsningsmiddel som f.eks. benzen, eller med lithiumborhydrid til opnåelse af en 4-piperidinmetha-nol, som har formlen (XX). Forbindelsen (XX) underkastes derpå 35 en O-alkyleringsomsætning med et passende alkyleringsmiddel.

O-alkyleringstrinet kan udføres ved omsætning af (XX) med en passende halogen-lavalkan eller et passende divalkyl-sulfat i 12

DK 153474B

et passende reduktionsmiddel, som f.eks. natrium-dihydro-bis- ψ (2-methoxyethoxy)aluminat (Red-Al) i et passende organisk opløsningsmiddel, som f.eks. benzen, eller med lithiumborhydrid til opnåelse af en 4-piperidinmethanol, som har formlen (XX). For-05 bindeisen (XX) underkastes derpå en O-alkyleringsomsætning med et passende alkyleringsmiddel. O-alkyleringstrinet kan udføres ved' omsætning af (XX) med en passende halogen-lavalkan eller et passende dilavalkyl-sulfat i et passende organisk opløsningsmiddel, som f.eks. benzen, methylbenzen, dimethylbenzen eller tetra-10 nydrofuran i nærværelse af et passende kvartært ammoniumsalt, såsom Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanaminiumchlorid, til dannelse af det ønskede mellemprodukt (II-c). Mellemprodukterne (VII-c) kan fremstilles ved for det første eliminering af den beskyttende gruppe i (II-c) og derefter indføring af L^-substi-15 tuenten i det således opnåede mellemprodukt (XXI) efter de heri tidligere beskrevne fremgangsmåder.

Mellemprodukterne (VII-c) kan endvidere på anden vis fremstilles ved reduktion af en passende alkylester med formlen (VII-b) til den tilsvarende 4-piperidinmethanol (XXII) på en lignende 20 måde som tidligere beskrevet for fremstillingen af (XX) ud fra (Il-b), og derefter underkastelse af (XXII) for en O-alkylerings-omsætning med et passende lavalkyl-alkyleringsmiddel efter de fremgangsmåder, som er omtalt for fremstillingen af (II-c) ud fra (XX).

^ De ovennævnte fremgangsmåder er belyst herunder.

13 DK 153474 B

o

/-\ C-O-(lavalkyl) ,CH,OH

"Qy ^^-CXr

Ar Ar (Π-b) . (XX) 0-alkyl. er ing / y CH,,-0-(lavalkyl) —=-> 2-N Y 2

\-/ NH

Ar (H-c) /—v CH O(lavalkyil) (II-c) eliminering HN Y 2 indføring af ' ~ \ 'NH 71 ^

af Z I L

Ar (XXI) . / \ CH O(lavalkyl) L -N Y \_Λνη

Ar (VII-c)

O

τ 1 / γ0_0( lavalky1^ Ked-Al L1 / γ0112011

\_/ NH ^ \_/NH

Ar Ar (VII-b) (XXII) O-alkyl aring (vn_c j

14 DK 153474B

Forbindelserne med den almene formel (I) og deres farma- ^ ceutisk acceptable syreadditionssalte udviser udmærkede anti-arrhytmiske egenskaber og er således velegnede i normaliseringen af uregelmæssige cardiale rytmer.

Den antiarrhytmiske virkning af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fremgår klart af det følgende eksperiment med hunde.

Testforsøget udføres under neuroleptanalgesia (1 ml. pr 10 kg legemsvægt af fentanyl (dvs. N-phenyl-N-[l-(2-(phenylethyl)- 4-piperidinyl]propanamid) (0,4 mg/ml) og droperidol (dvs. 1-{1-[4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl]- 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (20 mg/ml)).

Omkring 16 timer efter underbindingen af den foranliggende nedadvendende gren af den venstre koronære arterie udviser hunde en multifokal ventrikulær arrhytmi.

Testforbindelserne indgaves intravenøst efter en kontrolperiode på 30 minutter, og de følgende kriterier anvendtes: 0 : ingen virkning.

+ : formindskelse i antallet af for tidlige slag og forøgelse i antallet af normale slag med . mindst 30% sammenlignet med kontrolværdien.

++ : formindskelse i antallet af for tidlige slag og forøgelse i antallet af normale slag med mindst 50% sammenlignet med kontrolværdien.

+++ : normalisering af cardial rytme eller formind skelse i antallet af for tidlige slag og forøgelse i antallet af normale slag med mindst 75% sammenlignet med kontrolværdien.

De i dette forsøg opnåede resultater er anført i de følgende tabeller, som tjener til eksemplificering af de nyttige antiarrhytmiske egenskaber af alle forbindelserne inden for rammerne af formel (I).

15 DK 153474B

r* ---:--.-,

bO I

O) + + + + + - , , I

* s £ t ί i i i i i i 1 i ; g * i £ ’H ω ! !

n -Η ω> + + ittoot + + + J

ri _g- S + + ++ + .

ri *« i < > N ! _I__- ___—4

u I

h

,_j g I

H .^rt^OUUOUO Cd cU y , * J)£.2eeeeeee ·° ·° κ · <1 ω η » cd cd }

jjT5 m M__ I

0 !

1 I

ο=υ ;

i u I

^ m m m m m m m m in m m j >< -H E E E E E E E E x x ® ί

II Λ vOvOvOvOvOvOsDO O ?> .?> I

II < ο υ υουυυυ υυυ|

S I

^__ i

rj< τ}< τ}< -Φ -Φ ^ I

e e e e e e e e k ^ K. i „ υυυυυυυυ y^oo; <: 1 r; ri ! υυυυυ υυυ hoo *

I I I I I I I c 1 1 I

^ m m i __ — -----1 m 1 S i

# I

Η H r- Ø' r Λ ^ v r- Γ— C— t - -

J J *0 E E E ^ „w V> E E E I

ri , fn E m Vn ^ 1 ,SP v <n m m i g E cm υ υ o ΚΛ υ * υ υ υ < υ υ c is c υ-ο ts υ ·?·?·?

g C I I » < » » 1_1 1 1 J

DK 153474B

16 » (

ω J

ί

Ό μ ++ + + Η* + I

·* s c + + + + + + + + + « + + + + «i 1 m3q+j-4- + + + + + + + + + + + i •H Si i β «« i +J -H........... ...... ...............'"""-----------------1

>1 <50 I

Si tn X i M G \ i

Μ Ή to I

+ i + i + + ί ϊ i * + Γί ί ί I

+J h m 1

β ·Η κ I

« > μ ; -—---_____ - -i— ' - ( u ; S · ί

SgrtS £ S S S GoS S oEj”"oE3G ! <1) +*

m η I

<d (d I

Λ to I

------—---- " I

ro ' w ** ί X K X n E j0 J° V X X x - u 6° ϋ υ υ o u to m x υ v V ί < t Λ Λ Λ τ n ffi Ευ rt sT rt in' aT sT ' < h u o U t n u u o u υ K ^ ^ , ^(ΜΓΟ^ ΓΟ^ΓΟ'φΓΟ^υ^ΟυΟ^ i

__ I

M ro lO sT »T &Γ «' CO CO CO W vO .Γ» t E E E ^ ϋ *

vO vO vO U--1---Sj I

„f ni ! + ·Φ ·+ + ^ ^ 'i4 , + t i i +r< - E ^ : KEEEEEEEE « I. vO vØ Ό sO \D vD vO vO vO i ί-C i «2 υουυυυυϋϋουυγυνοϋ «

% I I I l I I I I l v_^v-- V^'v_^ I

__f I—I ·—f H ·—I Η Η Η Η I I l l Η I | uOUOUUOUONO'tf'tfCQNOO'-Ø t

Jlllllllt »««·*(“ I

-^τί^-ψ'φ'φ'Φ'Φ'^ΜΓΟίΟ'Φηΐ^ηΐ. i f k5 s ί s s k k k s s k x e x e x x ; CO ΓΟ ro ro ro rorororororotororororo υ υ υυυυυυυυυυυυου ; «-I .r+ ·Μ *M ·Η ·γΗ .r+ ·*Η ·«* **“* **"* *»“* *M ‘7 *7 ‘7 | I i I I I i i i » I » r I I I i_! 17

DK 153474B

«3 W) 1 I < ^ bp + + H- +

ljp + -I- + + + + I

^^+ + + + + + •H OJ ^ BO-:-- •P C J..

>10 5° øø-c μ ω , io'H S + + + H- •Ηδΐή + + + + ++ + +j c G *H (s) (d c

M

H ^

,—! S <U 4J GJ <D «U

Q)M wcnmtn » S n O ri nj tf ri ri O U

I £j j ,σ .Q 43 .Q 43 O a

(D 4J · U

W H ^

rd id Λ W

"Φ tf "tf W 'tf

ffi ffi r^° K

•tf vO sO sO

- X o Ό · υ P VO I I · <* Π ro ro W ro

i ΪΠ ffi U »n m S

tp o υ o K a υ 1 1 11 , r i° 1 •tf ro tf ro u U to to to a a

vO vO

υ υ

I I

tf tf tf ”tf 03 03 a a a a to to so vO vO vO tu a * υ ο υ υ g o <1 till »—< *—* in ♦—I t-H *—( I I fy4 υ υ υ υ ο ο

tf tf tf tf (S3 (S3 U

_| fv, m m m m m ΐ a a a a a a m 03 f\J (M 03 03 n ( s υ υ υ υ υ c a

I I i i I I I

DK 153474B

lo ._,-,- ' - - "......- ...... " ..... 1 χ

9 I

l

fco I

rH H* + *t* + I

ur μ + + -t- + + , + + + . + + + + + I

+ + + + + 1 + + + ' + + + + + ,

ΗΛ C J

H m li |r_r----. | £1¾ + i .2ίε ο + °ί + + + + ί+ ·+ + + + + i •p u m ;

C ·Η ·» I I

• al > ej ,

I I

CM c\l j r·» μ η η n w Π 05 01 O m w w 1 i—i ΕΕΕΟΟηΚΚ,ο,α.ογ,ο,ο.ο i H E? U ϋ O « Φ M v_^ w — i O « i m i

<D 4J I

CO *—[ I

<0 ns I

Λ CO ___________i

tf 'tf J

•ψ t}< E <tf S i

« Q 3 D1 3 13 333 «i i l· «. f l· I

K u u u E U U i

vO I I I vO I I I

O ro "tf co U tf ro i

........ '— - - "I I

ro ro 1 e e

vO o I

υ υ i

I I I

tf Tf -tf Is3 'tf . *

^ Kffiffico E ro . ^ £-= £·=ν %-=\ I

< VO VO VO Ό te ,K )! υ υ υ o υ υ <v /) “V_y ^/Yj/Vy «

' ' ' Y m m J, -r- 'i-y — I

u υ u J> E E o J) ! i i i ,>° i * i •tf-tf-tftvaUU’tfcvi i i

---1-—- " -—- I

cvj I

rr> I

υ ! ά ί Η Ο I— r— ['-t'-t'-t'-r'-t^ 1 te ‘n E ’ E E te E E E E E ! I te ro ro co ,--| ro ro ro to ro ro ,-i .-1 i-1 .

f.1 *j { ί Ψ i t ^ i i ΐ W3 ;

is DK 153474 B

bO Φ X Ό ^ v c Μ . i “^6+ + + + + + + t βΧ + + + + + + + + S in +

-P -H

>i__ •f 2 bO --- P' C M -H < (0 C to + + + + + + + · + β 1h in + * >(sT ' O ' "-:- M 1~n

HH HH

Λ ; o

n O

> u M „ <y 4) 4) v ffi 1) in 1 to cn m t n . »

H ri ri ‘ri ri · ri Y

J6fl Λ “ g " i Γ" o X o g v Ϊ · n o 8

CO Ή O U

ri ri O

Λ to χ

Tf Tf '

Tf Tf K Tf Tf W Tf X ffi 1> X X s

υ u o υ V

- m J, J, k J, Λ X £ % £ o o o o o o g

< .nO i i i i i i V

Om Tf m co Tf co (ή

t- r- γη x x X X

_g

DK 153474B

20 bO + * s« + ~ h& + + + + + Φ c + + + + + c (li Ci ^

•H .G

g---- -P -A >1

g S' M

HG i/

H -A

(d G bo •H c , , jj u C + + + + ° + + <d >

M

X X E

O O O

υ o υ „ a a i h g υ υ υ ^ ^ -3 ii II il δ η ε -° χ χ χ a « % ο υ υ

Ρ III

υ υ υ 7 S η ο ο ο rsj id id ΟΟΟ

53 Λ ω ffi X X

Ο 0=V/=\ *>Æ) «* ffi ffi 53 ti° m I J "V NO vO vo V *r £ O O O *o / < S Λ Z χ u

A- O O O O

I I I I

ro ro ro

rO

m in m jr « 53 53 53 υ X m cm ni /-λ .0 0 0 0 7 y O O O O r\j

O O O O X

O O O O O

å ^ όώόό ΰ" ra ·η <

Bt 21

DK 153474B

De følgende eksempler tjener til belysning af opfindelsen. Medmindre det er angivet på anden vis, er alle dele deri vægtdele.

FREMSTILLING AF UDGANGSMATERIALER.

Eksempel 1.

05 En blanding af 19 dele 1-(phenylmethyl)-4-piperidinon, 11,8 dele 3-pyridinamin, 120 dele methylberizen og et lille volumen 4-methylbenzensulfonsyre omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. (Reaktionsbeholderen er forsynet med tilbagesvalingskondensator og vandudlader). Efter udskillelse 10 af den beregnede mængde vand inddampes opløsningsmidlet. Den olieagtige remanens opløses i 800 dele 2,21-oxybispropan og inddampes igen til dannelse af 27 dele N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyliden]-3-pyridinamin som en gulbrun olie.

Til en omrørt opløsning af 27 dele N-[1-(phenylmethyl)-4-15 piperidinyliden]-3-pyridinamin i 40 dele ethanol sættes portions vis 3,8 dele natriumborhydrid. Efter fuldført tilsætning opvarmes det hele til 50 °C. Opløsningsmidlet inddampes. Den olieagtige remanens opløses i 150 dele saltsyre IN og filtreres. Filtratet gøres alkalisk med ammoniumhydroxid og ekstraheres med methyl-20 benzen. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Den faste remanens udvaskes med 2,2'-oxybispropan og tørres til dannelse af 14 dele N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-3-pyridinamin, smeltepunkt 131 - 133 °C, beige, amorft pulver.

25 En blanding af 20 dele N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-3- pyridinamin, 160 dele methanol, 30 dele vand og 12 dele af en koncentreret saltsyreopløsning hydrogeneres ved normalt tryk og ved en temperatur mellem 22 og 39 °C i nærværelse af 7 dele palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter optagelse’ af den 30 beregnede mængde hydrogen standses hydrogeneringen. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens opløses i vand. Opløsningen gøres alkalisk med ammoniumhydroxid, mættes med fast kaliumcarbonat og ekstraheres derpå med methyl-benzen. Ekstrakten tørres over kaliumcarbonat og inddampes. Den 22

DK 153474B

faste remanens omkrystalliseres fra en blanding af 40 dele benzen og 32 dele lf1'-oxybisethan til dannelse af 3 dele N-(4-piperidinyl)-3-pyridinamin, smeltepunkt 127 - 129 °C.

Eksempel 2.

En blanding af 171,2 dele ethyl-4-oxo-l-piperidincarboxylat, 05 159,5 dele 4-chlorbenzenamin, 1520 dele vandfri methylbenzen og nogle få krystaller 4-methylbenzensulfonsyre omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer. (Reaktions-beholderen er forsynet med en tilbagesvalingskondensator og vandudlader). Methylbenzenen fordampes, og den olieagtige 10 remanens destilleres i vakuum til dannelse af 192 dele olieagtig ethyl-4-[(4-chlorphenyl) imino] -1-piperidincarboxylat, kogepunkt 171 - 176 °C ved 0,4 mm tryk.

Eksempel 3.

15 Under gentagelse af fremgangsmåden i Eksempel 2 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af en passende arylamin i stedet for den deri anvendte 4-chlorbenzenamin opnås de følgende forbindelser: 0 II /—\_ CH3-CH2-0-C-N V=-N-Ar

Ar kogepunkt ved anført tryk 2-Cl-C^H 160-165 °C / 0,5-0,6 mm 6 4 2,6-(CH~) -C_H0 142-145 °C / 0,01 mm

OL· O O

2-Cl,6-CH3-C6H3 195-200 °C / 0,2 mm 23

DK 153474 B

Ar kogepunkt ved anført tryk 4-F-CgH^ 145-147 °C / 0,01 mm 3.4- (Cl)2-C6H3 190-200 °C / 0,02-0,03 mm 3- Cl-C6H4 165-170 °C / 0,01-0,02 mm 4- Br-C,,H. 180-183 °C / 0,1 mm 6 4 2.5- (Cl)2-C6H3 “ 2-pyridinyl

Eksempel 4.

En blanding af 171 dele ethyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat, 162 dele 2,6-dichlorbenzenamin, 800 dele dimethylbenzen og 1 del 4-methylbenzensulfonsyre omrøres og holdes opvarmet under til-05 bagesvaling med vandudladning. Reaktionsblandingen inddampes til dannelse af 250 dele ethyl-4-[(2,6-dichlorphenyl)imino]-1-piperidincarboxylat som remanens.

Eksempel 5.

En blanding af 34 dele ethyl-4-oxo-l-piperidincarboxylat, 10 20 dele 2-pyrimidinamin, 8 dråber eddikesyre og 90 dele methyl- benzen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 28 timer med vandudladning. Reaktionsblandingen inddampes til dannelse af 50 dele ethyl-4-(2-pyrimidinylimino)-1-piperidincarboxylat som remanens.

Eksempel 6.

15 Til en varm opløsning af 192 dele ethyl-4-[(4-chlorphenyl)- imino]-1-piperidincarboxylat i 560 dele methanol sættes portionsvis 23,5 dele natriumborhydrid ved 50 °C og i løbet af en periode på 1 time. Efter fuldstændig tilsætning omrøres blandingen ved den samme temperatur i 2 timer. Methanolen afdampes. Den faste

DK 153474B

24 remanens opvarmes med 600 dele vand, og produktet ekstraheres -med benzen. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den olieagtige remanens størkner ved behandling med 2,2,-oxybis-propan. Faststoffet frafiltreres og tørres til dannelse af 122 05 dele ethyl-4-[(4-chlorphenyl)amino]-1-piperidincarboxylat, smeltepunkt 115 - 118 °C.

Eksempel 7.

Efter fremgangsmåden i Eksempel 6 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af et passende ethyl-4-arylimino-l-piperidin-10 carboxylat fremstilles de følgende forbindelser:

O

II r-\/H

W 'nh

Ar

Ar smeltepunkt / kogepunkt

2-Cl-CgH4 smp. 89-93 °C

2- C1,6-CH3-C6H3 smp. 99,5 °C

4-F-C6H4 kp. 140-142 °C /0,01 mm

3.4- (Cl)2-C6H3 smp. 113,5 °C

3- Cl-CgH4 smp. 72 °C

4- Br-CgH4 smp. 116,5 °C

2.5- (Cl)2-C6H3 smp. 107,2-110,3 °C

2-pyrimidiny1 Eksempel 8.

Til en omrørt og under tilbagesvaling opvarmet blanding af

DK 153474B

25 250 dele ethyl-4-[(2,6-dichlorphenyl)imino]-1-piperidin-carboxylat i 160 dele methanol og 160 del'e 2-propanol sættes portionsvis 30 dele natriumborhydrid. Efter fuldførelse heraf fortsættes omrøring ved tilbagesvalingstemperatur i 1 time. ø5 Den varme reaktionsblanding hældes i vand, og produktet ekstra-heres med methylbenzen. Ekstrakten tørres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af 160 dele 2,2'-oxy-bispropan og 160 dele petroleumsether til dannelse af 96 dele ethyl-4-[(2,6-dichlorphenyl)amino]-1-piperidincarboxylat, 10 smeltepunkt 107,2 - 116,6 °C.

Eksempel 9.

En blanding af 45 dele ethyl-4-[(2,6-dimethylphenyl)imino]- 1-piperidincarboxylat, 0,3 dele platindioxid i 160 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved en temperatur mellem 24 °C og 35 °C. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen 15 standses hydrogenering. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens destilleres til dannelse af 30 dele af den olieagtige frie base af ethyl-4-[(2,6-dimethyl-phenyl)amino]-1-piperidincarboxylat, kogepunkt 148 - 153 °C ved 0,01 mm tryk. Fra dette destillat fremstilles hydrochlorid-20 saltet på sædvanlig måde i 1,1'-oxybisethan. Det udfældede faste salt frafiltreres og tørres til dannelse af 28,5 dele ethyl-4-[(2,6-dimethylphenyl)amino]-1-piperidincarboxylat,hydrochlorid, smeltepunkt 195,5 °C.

En blanding af 10 dele ethyl-4-[(2,6-dimethylphenyl)amino]-1-piperidincarboxylat og 135 dele hydrogenbromidsyreopløsning 25 48% omrøres ved en temperatur mellem 80 og 110 °C, indtil ud viklingen af gasformig carbondioxid ophører (omkring 1 time).

Den rødfarvede reaktionsblanding inddampes i vakuum. Remanensen optages i 56 dele methylbenzen, og methylbenzenen afdampes igen. Derpå gentages afdampning i en blanding af 24 dele 2-propanon 30 og 40 dele methylbenzen. Den resulterende halvfaste remanens tritureres i 80 dele varm 2-propanon og ved afkøling udfældes det faste produkt. Dette frafiltreres, vaskes med små mængder

DK 153474 B

26 absolut ethanol og 2-propanon efter hinanden og tørres til opnåelse af 13 dele N-(2,6-dimethylphenyl) ^-piperidinamin/dihydro-bromid, smeltepunkt 300 °C.

Eksempel 10.

Til en omrørt og afkølet (isbad) blanding af 165 dele ethyl-05 4-(2 - pyridylimino) -1-piperidincarboxylat og 736 dele methanol sættes portionsvis 29,5 dele natriumborhydrid (exotermisk omsætning) . Efter fuldførelse heraf fortsættes omrøring i 1 time og 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen opslæmmes i 460 dele vand, og opslæmningen gøres sur 10 med en koncentreret saltsyreopløsning. Det hele gøres alkalisk med ammoniumhydroxid, og produktet ekstraheres med methylben2en. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til oxalatsaltet i 2-propanol og 2,21-oxybispropan. Saltet frafiltre-res, udvaskes med 2,2’-oxybispropan og tørres i vakuum til dannelse af 38 dele ethy1-4-(2-pyridylamino)-1-piperidincarboxylat.

15 oxalat.

En blanding af 90 dele ethyl-4-(2-pyridylamino)-1-piperidincarboxylat, 90 dele kaliumhydroxid og 720 dele 2-propanol omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 2 dage. Reaktionsblandingen inddampes. 1000 dele vand sættes til remanensen, og produktet ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten tørres, 20 filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra 2,2'- oxybispropan til dannelse af 13 dele N-(4-piperidinyl)-2-pyridinamin.

Eksempel 11.

En blanding af 7 dele ethyl-4-(2-pyrimidylamino)-1-piperidincarboxylat og 120 dele hydrogenbromidsyreopløsning 48% 25 omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen optages i vand. Det hele gøres alkalisk med en fortyndet natriumhydroxidopløsning under afkøling i et isbad. Produktet ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Den faste

27 DK 153474 B

remanens omrøres i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og udkrystalliseres fra ethanol til opnåelse af 2 de. le N- (4-piperidyl)-2-pyrimidinamin/dihydrochlorid/hemihydrat, 05 smeltepunkt 268/5 °C.

Eksempel 12.

En blanding af 32/5 dele methyl-4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat og 200 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele 10 palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens størkner ved skrabning i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres i vakuum til dannelse af 20 dele (85%) methyl-4-(phenylamino)-4-piperidincarboxylat/ smeltepunkt 139,1 °C.

15 Eksempel 13.

Til en omrørt opløsning af 58 dele ethyl-4-[(4-chlorphenyl)-amino]-1-piperidincarboxylat i 240 dele benzen sættes dråbevis en opløsning af 46,2 dele benzenacetylchlorid i 80 dele benzen ved en temperatur mellem 40 og 70 °C. Efter fuldførelse heraf 20 omrøres det hele og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer og 15 minutter. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Filtratet udvaskes med vand, natriumhydrogencarbonatopløsning og vand efter hinanden, tørres derefter og inddampes i vakuum. Remanensen udkrystalliseres fra 1,1'-oxybisethan til dannelse af 47 dele ethyl-4-[N-(4-chlorphenyl)-N-(phenylacetyl)amino]-1-piperidincarboxylat, smeltepunkt 108 °C.

25 Eksempel 14.

Efter fremgangsmåden i Eksempel 13 og under anvendelse af ækvivalente mængder af henholdsvis et passende ethyl-4-aryl-amino-1-piperidincarboxylat og et passende arylacetylchlorid i stedet for det deri anvendte ethyl-4-[(4-chlorphenyl)amino]-1-piperidincarboxylat og benzenacetylchlorid fremstilles de føl-

DK 153474 B

Zo gende forbindelser: « > \yH o CH,-CH--0-C-N X II , \_/ 'N-C-CH.-Ar I 2

Ar

Ar ’ Ar^ smeltepunkt

2,6-(CH3)2-C6H3 2-thienyl 94,5 °C

4-Cl-CgH4 2-thienyl 98,5 °C

4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 127,5 °C

4-Cl-C6H4 4-CH3-C6H4 112,5 °C

2-Cl-C6H4 C6H5 123,0 °C

2- Cl,6-CH3-C6H3 C6H5 114,5 C

4-F-CgH4 CgHg 82,0 C

3.4- (Cl)2-C6H3 C6H5 115,0 °C

3- Cl-CgH4 C6H5. 92,0 C

4- Cl-CgH4 4-F-CgH4 109,0 °C

4-Cl-CgH4 3-CH3-CgH4 121,5 °C

4-Br-CgH4 CgH5 114'5 °C

4-Cl-CgH4 3-OCH3-CgH4 121,2 C

4-Cl-CgH4 2-Cl-CgH4 139,3 °C

4-Cl-C6H4 3-Cl-C6H4 142,7 °C

2-Cl,6-CH3-CgH3 4-Cl-CgH4 95,6 °C

4-Cl-CgH4 2,6-(CH3)2-CgH3 120,4 °C

3.4- (Cl)2-CgH3 4-Cl-CgH4 136,9 °C

2.5- (Cl)2-CgH3 4-Cl-CgH4 107,0 °C

2.6- (Cl)2-CgH3 4-Cl-CgH4 140,0 °C

v 29

DK 153474B

Eksempel 15.

Til en omrørt opløsning af 8 dele ethyl-4-[(2,6-dimethyl-phenyl) amino]-1-piperidincarboxylat i 4 dele pyridin og 80 dele benzen sættes dråbevis 7,7 dele benzenacetylchlorid i 40 dele benzen. Efter fuldstændig tilsætning heraf opvarmes det hele 05 til tilbagesvaling og omrøres ved tilbagesvalingstemperaturen i 3 timer og 45 minutter. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Benzenfasen udvaskes med vand og derpå med natriumhydro-gencarbonatopløsning og med vand. Efter inddampning opnås en olieagtig remanens, som størkner ved triturering i 1,1'-oxy-10 bisethan til dannelse af 5 dele ethyl-4-[N-(2,6-dimethylphenyl)- N-(phenylacetyl)amino]-1-piperidincarboxylat, smeltepunkt 106 °C.

Eksempel 16.

Til en omrørt opløsning af 15 dele ethyl-4-[(4-chlorphenyl)-amino]-1-piperidincarboxylat, 5,4 dele N,N-diethylethanamin og 15 160 dele benzen sættes dråbevis 11,07 dele 4-methoxy-benzenacetyl- chlorid ved en temperatur mellem 32 og 40 °C. Efter fuldstændig tilsætning heraf omrøres det hele og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Filtratet udvaskes med vand, natriumhydrogencarbonatopløsning og vand efter hinanden, tørres, filtreres og inddampes i vakuum.

20 Den olieagtige remanens udkrystalliseres fra en blanding af 56 dele 1,11-oxybisethan og 40 dele hexan. Det rå faste produkt frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding af benzen og 1,11-oxybisethan til dannelse af 3 dele ethyl-4- £N-(4-chlor-phenyl)-N-[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino } -1-piperidincarboxylat, 25 smeltepunkt 137 °C.

Eksempel 17

Til en omrørt og under opvarmning tilbagesvalet blanding af 48 dele 1-(1-methylethyl)-4-piperidinon, 1 del 4-methylbenzen-30 sulfonsyre og 540 dele methylbenzen sættes dråbevis en opløsning af 30 dele benzenamin i 90 dele methylbenzen. Efter fuldførelse heraf omrøres det hele og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer med vandudladning. Reaktionsblandingen inddampes til dannelse af 72 dele N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyliden]-benzenamin som en remanens.

30

DK 153474B

Til en omrørt og opvarmet (30-40 °C) opløsning af 72 dele N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyliden]benzénamin i 480. dele methanol sættes portionsvis 20 dele natriumborhydrid. Efter fuldførelse heraf fortsættes omrøring natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen opløses i 05 vand. Opløsningen ekstraheres med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten udvaskes med vand og gøres sur med en fortyndet saltsyreopløsning. Den vandige syrefase gøres alkalisk med en fortyndet natriumhydroxidopløsning indtil pH-værdi = 9, og produktet ekstraheres med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen destilleres (kogepunkt 135-10 140 °C ved 0,2 rom tryk), og destillatet udkrystalliseres fra petroleumsether til dannelse af 21 dele 1-(1-methylethyl)-N-phenyl-4-piperidinamin, smeltepunkt 69,3 °C-

Eksempel 18

En blanding af 52 dele 2-brompropan , 19 dele N-(4- piperidyl)-3-pyridinamin, 33,3 dele natriumcarbonat, 3 dele 15 kaliumiodid og 720 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Filtratet inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner samles, og eluerings-midlet afdampes. Remanensen udkrystalliseres fra 2,2'-oxybis-20 propan til dannelse af 1,5 dele N-[l-(l-methylethyl)-4-pipe.ridylj-3-pyridinamin, smeltepunkt 100,7 °C.

Eksempel 1.9 *

Efter fremgangsmåden i Eksempel 25 og under anvendelse af 25 ækvivalente mængder af henholdsvis et passende bromid og en passende 4-(arylamino)-4-X-piperidin som udgangsmaterialer og under udførelse af omsætningen i det anførte opløsningsmiddel opnås de følgende forbindelser i fri baseform eller efter behandling med saltsyre i hydrochloridsaltform: 31

DK 153474 B

rn- 1 '

rH r-( γΊ r—I

H ° ° O

s O.

_Q____ υ υ o o υ υ r. υ *00 000 O^o S*vot-Uf-·^^ me co Κ^^,ο r *> ·. g ~ O ·* 81 co co "i1 ro in m co in o rf v£i co ^ o σ' O' \y m

r—< *—( r-H t—4 r—i t—1 CM

~w ““

O

Ή

4J O

H CM

«J K

»o .. N ^

M N-< ^ CJd) V <U

Φ *—1 (/) 05 cn tø • H"! ,—| .—Τ' ri ri 1—1 ·—I r~A (0 njr-^ ^uu^-^ouu^^o ? s k k k a w

$ CM CM CM CM CM CM

CO

XI

in m tn m iE co

cm E cm K

υ υ υ o - ^ χΟΟΧΧΟΟΧΧΧΧ Λ o o o o »C I-3 -ϋ_ϊ-„- Λ 3° . % t. % ^ h « £ S nf μ m ra x) *d

<f ·Η *J* U

m m t* m m m " ^ in

XX £ £ K K £ & ^ E

vO vO i i vO Ό Ό i „ Ό

UUcocmUUUcmcmU

II · * XX, , , , , X in .

>>ώώόόό>>ώ

H, CO '"co CO CO

4 K K XX

υ υ υ_ _υ

V

32

DK 153474B

Eksempel -20

Til en omrørt blanding af 15 dele N-(4-chlorphenyl)-4-piperidinamin, 12 dele Ν,Ν-diethylethanamin i 130 dele benzen sættes dråbevis en opløsning af 10,3 dele 3-brom-l-propen i 70 dele benzen. Efter endt tilsætning omrøres det hele først i 20 05 timer og 30 minutter ved stuetemperatur og yderligere i 40 minutter ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen, afkøles, filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen optages i 1,1'-oxybisethan og behandles med aktiveret trækul. Dette frafiltreres, og l,l'-oxybisethanen afdampes igen til dannelse af 2,9 dele N-10 (4-chlorphenyl)-1-(2-propenyl)-4-piperidinamin, smeltepunkt 90 °C.

Eksempel 21

Til en varm (omkring 40 °C) og omrørt blanding af 5 dele N-(2,6-dimethylphenyl)-4-piperidinamin, 5 dele natriumcarbonat, nogle få krystaller kaliumiodid i 120 dele benzen sættes dråbevis 15 en opløsning af 5,1 dele 1-iodpropan i 80 dele benzen. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 40 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøles, og 50 dele vand tilsættes. Det organiske lag fraskilles og inddampes i vakuum. Den olieagtige remanens destilleres til dannelse af 10,2 dele N-(2,6-dimethylphenyl)-l-propyl-4-piperidinamin, kogepunkt 135 °C 20 ved 0,2 mm tryk.

Eksempel 22

Til 0,5 dele af en opløsning af 2 dele thjqphen i 40 dele ethanol sættes 2 dele cyclopentanon, 5,5 dele N-(4-piperidinyl)- 2-pyrimidinamin og 120 dele methanol. Det hele hydrogeneres ved 25 normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på- trækul 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen optages i 4-methyl-2-pentanon og en lille smule trichlormethan.

Det hele. udvaskes to gange med fortyndet natriumhydroxidopløs-3q ning, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres 33

DK 153474B

fra 2,21-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres til dannelse af 2,3 dele N-(l-cyclopentyl-4-piperidinyl)-2-pyrimidin-amin, smeltepunkt 118 °C.

Eksempel 23 05 Til 0,5 dele af eh opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sættes 4 dele 2-propanon, 4,5 dele N-(4-piperidinyl)-2-pyrimidinamin og 120 dele methanol. Det hele hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen 10 frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen opløses i trichlormethan. Opløsningen udvaskes med en fortyndet natriumhydroxidopløsning og vand efter hinanden, tørres, filtreres og inddampes til dannelse af 3 dele N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-2-pyrimidinamin som remanens.

15 Eksempel 24

Til en omrørt og under opvarmning tilbagesvalet opslæmning af 2 dele lithiumaluminiumhydrid i 120 dele 1,1'-oxybisethan sættes dråbevis en opløsning af 13 dele ethyl-4-[N-(2,6-dimethyl-phenyl)amino]-1-piperidincarboxylat i 40 dele 1,1'-oxybisethan.

20 Efter endt tilsætning fortsættes omrøring og opvarmning under tilbagesvaling i 20 timer. Reaktionsblandingen afkøles til 5 °C, og 7 dele vand tilsættes. Det dannede bundfald frafiltreres, udvaskes på filteret med 1,1'-oxybisethan, og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens destilleres til dannelse af 5,8 dele 25 N-(2,6-dimethylphenyl)-l-methyl-4-piperidinamin, kogepunkt 90 -93 °C ved 0,003 mm tryk. Ved henstand størkner destillatet til dannelse af fast N-(2,6-dimethylphenyl)-1-methy1-4-piperidinamin med et smeltepunkt på 45 °C.

FREMSTILLING AF SLUTPRODUKTER

Eksempel 25 (Første trin i fremgangsmåde a)

En blanding af 20 dele ethyl-4-[N-(2-chlorphenyl)-N-30 (phenylacetyl)amino]-1-piperidincarboxylat og 300 dele hydrogen-bromidsyreopløsning 48% omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og 10 minutter. Hydrogenbromidsyreopløsningen 48% fjernes i vakuum, og til remanensen sættes vand og natrium-

DK 153474B

34 hydroxidopløsning efter hinanden. Den frie base ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres og inddampes. Den faste remanens udvaskes med l,l'-oxybisethan og tørres, til dannelse af 10/6 dele N-(2-chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid/ smeltepunkt 135,5 °C.

05 Eksempel 26 (Første trin i fremgangsmåde a)

Efter fremgangsmåden i Eksempel 25 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af et passende ethyl-4-[N-aryl-N-(arylacetyl)-amino]-1-piperidincarboxylat i stedet for det deri anvendte ethyl-4-[N-(2-chlorphenyl)-N-(phenylacetyl)amino]-1-piperidincarboxylat opnås de følgende forbindelser: O » '-' N-C-CH_-Ar I 2

Ar

Ar Ar1 smeltepunkt

2- Clf6-CH3-C6H3 CgH5 157 °C

4-F-CgH4 CgH5 96,5 °C

3.4- (Cl)2-CgH3 CgH5 81 °C

3- Cl-CcH. C-H,. 110,5 °C

6 4 bo

4- C1-C..H. 4-F-C^H. 109 °C

6 4 6 4

4-C1-C-H, 3-CH--C-H. 104,5 C

6 4 3 6 4

4-Br-C-H. C-Hc 121,5 C

6 4 6 5

4-Cl-CgH4 2-Cl-CgH4 72,9 C

4-C1-C-H. 3-C1-C-H. 64 °C

6 4 6 4

2-Cl,6-CH3-CgH3 4-Cl-CgH4 120,7 C

4-Cl-CgH4 2,6-(CH3)2-CgH3 147,3 °C

3.4- (Cl)2-CgH3 4-Cl-CgH4 98,7 °C

2.5- (Cl)2-CgH3 4-Cl-CgH4 125,6 °C

2.6- (Cl)2-CgH3 4-Cl-CgH4 126,3 °C

35

DK 153474B

Eksempel 73 . (Første trin i fremgangsmåde a) ψ

En blanding af 5 dele ethyl-4-[N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(phenylacetyl)amino]-1-piperidincarboxylat i 60 dele hydrogen-bromidsyreopløsning 48% opvarmes indtil, udviklingen af carbon-05 dioxid ophører. Opvarmning fortsættes i 15 minutter ved en temperatur mellem 80 og 120 °C. Reaktionsblandingen inddampes. Den faste remanens udvaskes med methylbenzen og 2-propanon efter hinanden og tørres til dannelse af 4,1 dele N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid, hydrobromid, smeltepunkt 251,5 °C.

10 Eksempel 28. (Første trin i fremgangsmåde a)

En blanding af 10 dele ethyl-4-[N-(4-chlorphenyl)-N-(phenyl-acetyl)amino]-1-piperidincarboxylat og 125 dele iseddikesyre, som forud er mættet med gasformig hydrogenbromid, opvarmes under omrøring i 9 timer og 45 minutter ved 62 °C. Reaktionsblandingen 15 afkøles og iseddikesyren afdampes i vakuum. Den halvfaste remanens optages i 150 dele vand, hvorpå der gøres alkalisk med en koncentreret natriumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheres med tri-chlormethan. Ekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes.

Den olieagtige remanens tritureres i 56 dele l,l'-oxybisethan, og den faste rå frie base frafiltreres. Denne omdannes til hydro-20 chloridsaltet på sædvanlig måde i 1,1'-oxybisethan og 2-propanon til dannelse af 4 dele N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidyl-benzen acetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 206,5 °C.

Eksempel 29 (Første trin i fremgangsmåde a)

Efter fremgangsmåden i Eksempel og under anvendelse af 25 en ækvivalent mængde af et passende ethyl-4-[N-aryl-N-(arylacetyl)-amino]-1-piperidincarboxylat som udgangsmateriale fremstilles de følgende forbindelser: N- (2, 6-dimethylphenyl) -N- (4-piperidyl) -2-thiophenacetamid, smeltepunkt 128 °C; 30 N- (4-chlorphenyl) -N- (4-piperi^yl) -2-thiophenacetamid, hydrochlorid, smeltepunkt 201,5 °C; 36

DK 153474B

4-chlor-N- (4-chlorphenyl) -N- (4-piperi<3yl)-4-benzen- -acetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 222 °C og N-(4-chlorphenyl)-4-methyl-N(4-piperidyl)benzenacetamid, smeltepunkt 121 °C.

05 Eksempel 30 (Første trin i fremgangsmåde a)

Til en varm (40 °C) opløsning af 12 dele kaliumhydroxid i 240 dele 2-propanol sættes på én gang 21 dele ethyl-4- ^ N-(4-chlorphenyl)-N-[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino^ -1-piperidin-carboxylat, og det hele omrøres og holdes opvarmet under tilbage-10 svaling i 21 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreresog filtratet inddampes. Remanensen optages i vand, og den vandige opløsning gøres sur med fortyndet'saltsyreopløsning. Syreopløsningen udvaskes med l,l'-oxybisethan, gøres alkalisk med natriumhydroxid, og den frie base ekstraheres med methylbenzen. Ekstrak-15 ten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen opløses i 1,1'- oxybisethan, og efter udkrystallisation opnås 10 dele N-(4-chlorphenyl)-4-methoxy-N-(4-; piperidy1)benzenacetamid, smeltepunkt 129,5 °C.

Eksempel 31 (Første trin i fremgangsmåde a) 20 Til en omrørt og varm (40 °C) opløsning af 12 dele kalium hydroxid i 200 dele 2-propanol sættes på én gang 21 dele ethyl-4- ^N-(4-chlorphenyl)-N-[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino ^ -1-piperidincarboxylat, og det hele omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 17 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres 25 og inddampes. Den halvfaste remanens gøres sur med en fortyndet saltsyreopløsning, udvaskes med l,l'-oxybisethan,. og den vandige syrefase gøres alkalisk med natriumhydroxidopløsning. Den frie base ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af 1,1'-30 oxybisethan og hexan til opnåelse af 7,8 dele N-(4-chlorphenyl)- 3-methoxy-N-(4-piperidyl)benzenacetamid, smeltepunkt 85,7 °C.

Eksempel 32 (Andet trin 1 fremgangsmåde a)

Til en omrørt opslæmning af 5 dele N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidyl)benzenacetamid, 5 dele natriumcarbonat, nogle få 35 krystaller kaliumiodid i 200 dele butanol sættes dråbevis 4 dele

DK 153474B

37 2-brompropan ved stuetemperatur. Efter endt tilsætning omrøres det hele og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 20 timer. Derpå tilsættes en anden portion af 4 dele 2-brompropan, og omrøring og opvarmning under tilbagesvaling fortsættes i yderli-05 gere 19 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres og filtratet inddampes. Fra den olieagtige frie base fremstilles hydro-chloridsaltet på sædvanlig måde i l,l'-oxybisethan og 2-propanon. Det udfældede faste salt frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af 2rpr'opanon og 2-propanol til dannelse af 2 dele N-10 (4-chlorpheny1)-N-[1-(1-methylethyl)-4-piperi dyl]benzenacetamid, hydrochlorid, smeltepunkt 263 °C.

Eksempel 33.

Efter fremgangsmåden i Eksempel 32 og under anvendelse af 15 ækvivalente mængder af henholdsvis et passende bromid og et passende N-aryl-N-(4-piperidyl)arylacetamid som udgangsmateriale aler fremstilles de følgende forbindelser i hydrochloridsalt-form;

38 DK 153474 B

----j ,υ υ υ υ υ υ υ υ υ|

no ο ο -ο Ο Ο Ο Ο . ο I

g' inOmOinOmmininvoU in J

ΠΓΜοσ'νΟ'ΨΓ^'-'Ο'-ιοοτ^ in [

f'-ooot'-vovovonit'^vnvon} tt* J

cvjMniMnJnjfsjrJtMnlnirJfvSj Ο ί

CM I

§ ®, : O r-~i r—I »—I r-i r—( ·—1 r~-t *—I r—t ' t r~* · ή υυυυυυυυυυυυ ο ; £ KKKWKEEKEEEK w ! id !

to J

^ !

Φ ffi ^ I

. 1· ^ ϋ W ^ ®o i cm g £ * i-r· . -. U 1 W "h .2 »i X J”U .“„“ί ϊ h „“J" ' ^ " Ίΐ V Ko9 ΊΊ.1? V S’ ΊΊ !

O—O im U Μ U U Ο M1 co ^ U O J

I H *

X Z-< I

i

I J K W vo co co J

r;° n° υ ffi X I

·* U U i vO vO I

^ i i cn ο O i ^ n ^^^ ^ x ** i * *· j*· ' j* i <j< {ij η η ϊ n ffi n K ffi K njffiffi i

vO *r« nD t vO ^7* \0 nO vO <CT vO I

0 S ϋϋόϋδϋϋΡϋϋϋ ;

Uvi^uuo^uoo^ou ;

1 ..III .III .11 J

-- -; —— i

' I

CO ' x

υ I

X ' liffiKffiiriKWffiKKi S\ j ουυυυυυουυυ , | H i i i i i i i i - 1 i j N N N N N N N _nJ _cM ^_ni ^_ni ►£ Q i

'Ίο 'Ίο 'Ίο CO 'Ίο 'Ίο 'Ίο CO «Ο CO CO ·>* 1 J

u i ί5 I

____— .........- I

39

DK 153474B

--:-., 0 υ υ o , o o o o q in in uy in S in h* c*- co cvj r- m co

(\J rH rH H

e

M rH rH -rH rH

o υ υ υ υ ΜΗ hi H-ι hi hi 4J »H HH MH hi

1—I

ω . m in m m n ffi ffi K ffi ^ ό o υ υ ^ 'Φ ^ ^ w w w w

vO vD vD O

»j υ υ υ υ

<J I 1 I I

rH rH H rH

υ o υ υ till φ φ φ φ (Μ

S

υ Ν κ ο

CO

Η g ^ κ" 1 1 ^ μ m ro υ ^ - κ ' Κ Κ Ο η νΟ · Κ υ υ υ Ο β β β

__ ! 111 I I II

40 DK 153474 B

Eksempel 34.

ψ

Til en omrørt og varm (40 °C) blanding af 5 dele N-(4-chlorphenyl) -N- (4-piperidyl) benzenacetamid, 5 dele natriumr carbonat, nogle få krystaller kaliumiodid og 200 dele n-butanol 05 sættes 3/75 dele bromcyclopentan, og det hele omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 21 timer og 30 minutter. Derpå tilsættes en anden portion af 5 dele bromcyclopentan/ og omrøring fortsættes ved tilbagesvalingstemperatur i yderligere 30 10 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres, og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens størkner ved triturering i 1,1*-oxybisethan. Det' faste produkt frafiltreres og udkrystalliseres fra l/l'-oxybisethan til dannelse af 1,1 del N-(4-chlorphenyl)-N- (l-cyclopentyl-4-piperi dyl) benzenacetamid, smeltepunkt 15 139,5 °C.

Eksempel 35.

Efter fremgangsmåden i Eksempel 34 og under anvendelse af ækvivalente mængder af henholdsvis et passende bromid og et passende N-aryl-N-(4-piperidinyl)arylacetamid som udgangsmate-20 rialer opnås de følgende forbindelser: I 2

Ar i 1 L-1- Ar Ar smeltepunkt

(CH3)2-CH- 4-F-CgH4 CgH5 108,5 °C

(CH3)2-CH- 4-Cl-CgH4 4-Cl-CgH4 106,5 °C

\

DK 153474B

41 ΓΪ I l.i L Ar Ar smp.

(CH3)2-CH- 4-Br-C6H4 C^Hg 97°C

(CH3)2-CH- 4-Cl-C6H4 2-C1-C6H4 143,2°C

(CH3)2-CH- 4-Cl-C6H4 3-OCH3-C6H4 96,4°C

(ch3)2-ch- 4-Cl-C6H4 3-Cl-C6H4 61,6eC

(CH3)2-CH- 2-Cl,6-CH3-C6H3 4-C1-C6H4 94,2°C

(CH3)2-CH- 4-Cl-C6H4 2,6-(CH3)2-C6H3 126,6eC

(CH3)2-CH- 2f5-(Cl)2-C6H3 4-C1-C6H4 102,5eC

(CH3)2-CH- 2,6-(Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 129,1°C

(CH3)2-CH- 2-Cl-C6H4 C6H5 87,5eC

Eksempel 36.

. Til en omrørt og under opvarmning tilbagesvalet blanding af 5 dele N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidyl)benzenacetamid, 5 dele natriumhydrogencarbonat og 200 dele benzen sættes portions-vis 6,7 dele (brommethyl)cyclopropan, og omrøring og opvarmning under tilbagesvaling fortsættes i 23 timer. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Filtratet inddampes. Den halvfaste remanens

DK 153474B

42 opløses i en blanding af benzen og 1/1'-oxybisethan. De udfældede urenheder frafiltreres, og filtratet inddampes igen. Fra den olieagtige fri base fremstilles hydrochloridsaltet på sædvanlig måde til dannelse, efter udkrystallisation af det rå salt fra en 05 blanding af trichlormethan og 1,1'-oxybisethan, af 1,5 dele N-(4-chlorphenyl)-N-[1-(cyclopropylmethyl)-4-piperidyl]benzen-acetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 224 °G.

Eksempel 37.

Til en omrørt opløsning af 5 dele N-(4-chlorphenyl)-N-10 (4 -piperidyDbenzenaætamid, 3,8 dele N,N-diethyléthanamin i 200 dele benzen sættes portionsvis 5 dele 3-brom-l-propen. Efter endt tilsætning opvarmes det hele i 21 timer ved en temperatur imellem 50 - 60 °C. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Filtratet udvaskes med vand, natriumhydrogencarbonatopløsning og vand efter hinanden, tørres over kaliumcarbonat og inddampes. 15 Den olieagtige remanens omdannes til hydrochloridsaltet i 1,1'-oxybisethan og 2-propanon til dannelse af 4 dele N-(4-chlorphenyl ) -N- [1- (2-propenyl) -4'-piperi dyl]benzenace tamid, hydro-chlorid, smeltepunkt 225,5 °C.

Eksempel 38.

2ø Efter fremgangsmåden i Eksempel 37 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af et passende N-aryl-N-(4-piperidyl)-arylacetamid i stedet for det deri anvendte N-.(4-chlorphenyl) -N-(4 -piperidyl) benzenacetamid fremstilles de følgende forbindelser: N- (2,6-dimethylphenyl) -N- [1- (2-propenyl) -4-piperi<jyij i-2-25 thiophenacetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 203,5 °C og N-(2,6-dimethylphenyl)-N-[1-(2-propcnyj)-4-piperidyl]-benzenacetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 214 °C.

Eksempel 39.

Til en varm opslæmning af 5 dele N-(4-chlorphenyl)-N-

DK 153474B

43 f* (4-piperidyl) benzenacetamid, 5 dele natriumcarbonat, nogle * få krystaller kaliumiodid i 200 dele n-butanol sættes 4 dele 2-chlor-2-methylpropan ved en temperatur på 30 - 40°C. Det hele omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 140 timer 05 hvorunder tilsættes 35 dele 2-chlor-2-methylpropan i portioner som følger: Efter en tilbagesvalingstid på 15 timer tilsættes 4 dele 2-chlor~2-methylpropan, efter 8 timer 10 dele, efter 16 timer 11 dele og endelig efter 47 timer 10 dele. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres, og filtratet inddampes. Den halv-10 faste remanens opløses i en blanding af methylbenzen, dimethoxy-ethan og l,l'-oxybisethan. Opløsningen filtreres fra nogle urenheder, og filtratet inddampes igen. Fra den olieagtige remanens fremstilles hydrochloridsaltet i l,i,-oxybisethan på sædvanlig måde til dannelse, efter omkrystallisation af det rå 15 faste salt fra 2-propanon, af 0,9 dele N-(4-chlorphenyl)-N- [1-(1,1-dimethylethyl)-4-piperidyl]benzenacetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 221 °C.

Eksempel 40.

En blanding af 4 dele iodethan, 5 dele N-(2,6-dimethyl-20 phenyl)-N-(4-piperidyl)benzenacetamid, 5 dele natriumcarbonat, nogle få krystaller kaliumiodid i 200 dele benzen omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 23 timer. Reaktionsblandingen filtreres varm og filtratet inddampes i vakuum. Den faste remanens udkrystalliseres fra 1,1'-oxybisethan til dannelse af 25 2 dele N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(l-ethyl-4-piperidyl)benzen acetamid, smeltepunkt 86,5°C.

Eksempel 41.

Efter fremgangsmåden i Eksempel 40 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af et passende N-aryl-N-(4-piperi dyl) -30 arylacetamid i stedet for det deri anvendte N-(2,6-dimethyl- phenyl)-N-( 4-piperidy ) benzenacetamid fremstilles de følgende forbindelser:

DK 153474 B

44 2-chlor-N-(4-chlorphenyl)-N-(l-ethyl-4-piperidyl) -benzenacetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 234,6 °C; N-(4-chlorphenyl)-N-(l-ethyl-4-piperidyl)-3-methyl-benzenacetamid, smeltepunkt 78,5 °C; 05 N-(4-chlorphenyl)-N-(l-ethyl-4-piperidyl)-4-methyl- benzenacetamid, smeltepunkt 50 °C og N-(4-chlorphenyl)-N—(l-ethyl-4-piperidyl)-4-fluor-benzenacetamid, smeltepunkt 62,3 °C.

Eksempel 42.

10 Til en omrørt og under opvarmning tilbagesvalet blanding af 5 dele 4-chlor-N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidyl)benzen-acetamid, 5 dele natriumcarbonat, 0,4 dele kaliumiodid og 200 dele butanol sættes 4,7 dele 1-iodpropan, og det hele omrøres og tilbagesvales i 22 timer. Derpå tilsættes en anden portion af 4,5 dele 1-iodpropan, og omrøring og opvarmning under tilbage-15 svaling fortsættes i 27 timer og 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres, og filtratet inddampes. Den halvfaste remanens opløses i methylbenzen. Opløsningen filtreres fra nogle urenheder, og filtratet inddampes igen. Remanensen udkrystalliseres fra 1,1'-oxybisethan ved -10 °C til dannelse af 0,9 dele 4-chlor-N-(4-chlorphenyl)-N-(l-propyl-4-piper:dyl)benzenacetamid, smelte-20 punkt 118,6 °C.

Eksempel 43.

Til en omrørt opløsning af 4 dele N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidyl) benzenacetamid og 3 dele Ν,Ν-diethylethanamin i 25 200 dele benzen sættes portionsvis 4 dele 1-iodpropan, og det hele omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 47 timer. Derpå tilsættes en anden portion af 4 dele 1-iodpropan, og omrøring og opvarmning under tilbagesvaling fortsættes i yderligere 20 timer og 20 minutter. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Filtratet udvaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum. Fra 30 den olieagtige fri base fremstilles hydrochloridsaltet i 1,1'-oxybisethan på sædvanlig måde. Det udfældede faste salt fra-

DK 153474 B

45 filtreres og tørres til dannelse af 3,5 dele N-(4-chlorphenyl)-N-(1-propyl-4-piperidyl)benzenacetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 233,5 °C.

Eksempel 44.

Efter fremgangsmåden i Eksempel 43 og under anvendelse af 05 en ækvivalent mængde af henholdsvis en passende iodalkan og et passende N-aryl-N-(4-piperidyl)arylacetamid i stedet for de deri anvendte 1-iodpropan og N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidyl)-benzenacetamid opnås de følgende forbindelser: N- (2, 6-dimethylphenyl) -N- (l-ethyl-4-piperi.dyl) -2-thi 10 acetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 258 °C; N- (4-chlorphenyl)-N-(l-ethyl-4-piperidyl)-2-thiophenaeet- ' amid,hydrochlorid, smeltepunkt 220,5 °C; N-(4-chlorphenyl)-N-(l-ethyl-4-piperi dyl)benzenacetamid, 15 hydrochlorid, smeltepunkt 215 °C; 4-chlor-N- (4-chlorphenyl) -N- (l-ethyl-4-piperi dyl)benzen-acetamid,hydrochlorid; smeltepunkt 224 °C og N- (4-chlorphenyl)-N- (l-propyl-4-piperidyl) -2-thiophen- 2q acetamid, smeltepunkt 241 °C.

Eksempel 45.

En blanding af 4,5 dele N-(l-cyclopentyl-4-piperi dyl) -2-pyrimidinamin, 3,4 dele 3-methylbenzenacetylchlorid, 2 dele natriumcarbonat og 180 dele dimethyIbenzen omrøres og opvarmes 25 under tilbagesvaling i 17 timer. Yderligere 9 dele 3-methylbenzen acetylchlorid tilsættes dråbevis. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 67 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reak-tionsblandingen afkøles, vand tilsættes, og lagene skilles.

Den organiske fase ekstraheres med en fortyndet saltsyreopløs-3q ning.De forenede vandige faser udvaskes med benzen og gøres alkalisk med en fortyndet natriumhydroxidopløsning under afkøling i et isbad. Produktet ekstraheres 2 gange med trichlor-methan. De forenede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes.

46 DK 153474B

Remanensen omdannes til ethandioatsaltet i 2-propanol. Saltet fra filtreres og udkrystalliseres 2 gange, først fra ethanol og dernæst fra methanol til dannelse af 1 del N-(l-cyclopentyl-4-piperidinyl)-3-methyl-N-(2-pyrimidyl)benzenacetamid, ethandioat, smeltepunkt 204,1 °C.

05 Eksempel 46.

Efter fremgangsmåden i Eksempel 45 og under anvendelse af ækvivalente mængder af henholdsvis en passende N-aryl-4-piperidinamin og et passende arylacetylchlorid som udgangsmaterialer opnås de følgende forbindelser i baseform eller éfter 10 behandling med den passende syre i syreadditionssaltform: Ϊ 1 '—f N-C-CH--Ar I 2

Ar I Ar Ar^ base- eller saltform smp.

V 3-pyridyl C6H5 (E)-2-butendioat 219,6 °C

Γν 3-pyridyl 3-CH -C^H (E)-2-butendioat 250,3 °C

/ · j b 4

"y 2-pyridyl . 3-Cl-C^ (COOH) 2 205,9 °C

~y 2-pyridyl . 3-CH3-C6H4 base 107,8 °C

9 47

DK 153474 B

Π . ' Ϊ base- ellerl L____^__saltform smP*

j^- 2-pyridyl 4-Cl-C^l^ . base 119, 2°C

| 2-pyridyl 2-thienyl base 129,4°C

D- 2-pyridyl C(>H5 base 108,8°C

2-pyrimi dyl. C6H5 (COOH)2 223, 5°C

(CH3)2-CH- 3-pyridyl base 129,4°C

(CH3)2-CH- 3-pyridyl' 3-Cl-C6H4 base 117,7°C

(CH3)2-CH- 3-pyridyl 4-Cl-C^ base 146, 6eC

(CH3)2-CH- 3-pyridyl. 2-thienyl base 126,7°C

(CH3)2-CH- 3-pyridyl 3-CH^C^H^ base 100°C

(CH3)2-CH- 2-pyridyl 3-Cl-C6H4 base 102,6eC

(CH3)2-CH- 2-pyri dyl base 72, leC

(CH3)2-CH- 2-pyrj. dyl 4-Cl-C^K^ base 83,3eC

(CH3)2-CH- 2-pyridyl 3-CH3-C6H4 (COOH)2 190,6*C

(CH3)2-CH- 2-pyridyl 2-thienyl (COOH)2 196,1°C

(CH3)2-CH- 2-pyrimidyl ; 4-Cl-C^ (COOH)2 195, 7°C

Eksempel 47.

En blanding af 5 dele methyl-1-(1-methylethyl)-4-(phenyl-amino)-4-piperidincarboxylat, 24 dele 4-chlorbenzenacetylchlorid, 4 dele natriumcarbonåt og 180 dele dimethylbenzen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 32 timer. Reaktionsblandingen afkøles, udvaskes med en fortyndet natriumhydroxidopløsning og eks-traheres med en fortyndet saltsyreopløsning: der opnås 3 lag.

I- 48

DK 153474B

Olien og den vandige fase forenes og gøres alkalisk med en fortyndet natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheres med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til ethandioatsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxybispropan til dannelse af 5 dele (48%) methyl-4-[N-(4-chlorphenyl)acetyl-N-phenylamino]-1-(1-methylethyl)-4-piperidincarboxylat,ethandioat, smeltepunkt 154,2 °C.

Eksempel 48.

Efter fremgangsmåden i Eksempel 47 og under anvendelse af ækvivalente mængder af henholdsvis et passende 4-arylaraino-4-piperidincarboxylat og et passende arylacetylchlorid som udgangsmaterialer opnås de følgende forbindelser i fri baseform eller efter behandling med den passende syre i syreadditionssaltform: 0

II

r \ C-O-R

lA-NV 1 \_/T-S-CH 2-Ar 0 ri , 1 r, base- eller L Ar R saltform Smp*

(CH3)2-CH- 3-CH3-CgH4 C2H5 (COOH)2 198,4 °C

{CH3)2-CH- C6H5 C2H5 (É)-2-biiten- 168,5 °C

dioat

DK 153474B

49 ψ τ 1 λ 1 base- eller L Ar__R saltform___ (CH3)2-CH- 2-thienyl (COOH)2 156*8*0 (CH3)2-CH- 4-Cl-C6H4 C2H5 HC1 .191,5*0

(CH3)2-CH- 3-CH3-C6H4 CH3 (COOH)2 170eC

(CH3)2-CH- 3-Cl-C6H5 CH3 (COOH)2 152,2°C

(CH3)2-CH- C6H5 CH3 (COOH)2 165,5°C

(CH3)2-CH- 2-thienyl CH3 (COOH)2 173., 6°C

P)· 4-Cl-C^H4 (E)“2-butendioat 195,6°C

py G6H5 C2H5 (E)_2“butendioat '203,3°C

py 3-Cl-C^H4 G2^5 (E)-2-btttendioat 207,8 C

\y '3-CH3-C6H4 C2H5 (E).2.Butendioat '88,1‘C

Q. C6H5 CH3 (COOH)2 197,2'C

ΓΥ 2-thienyl CH3 (COOH)2 166,4eC

ΓΥ 3-Cl-C&H4 CHj . base 94*C

ΓΥ 3-CH3-C6H4 CH3 (COOH)2 189,5"C

Eksempel 49.

Til en omrørt blanding af 4,4 dele 1-(1-methylethyl)-N-phenyl-4-piperidinamin, 5,3 dele natriumcarbonat og 180 dele benzen sættes dråbevis 5 dele benzenacetylchlorid. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring natten over under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles, udvaskes med vand, natriumhydrogen-carbonatopløsning og atter med vand efter hinanden, tørres , filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet

DK 153474B

50 e· i 2,21-oxybispropan og 2-propanol. Det dannede salt frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxybispropan til dannelse af 2,5 dele N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylbenzenacetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 184,4'°C.

05 Eksempel 50.’

Efter fremgangsmåden i Eksempel 49 og under anvendelse af ækvivalente mængder af henholdsvis en passende N-aryl-4-piperdin-amin og et passende arylacetylchlorid som udgangsmaterialer opnås de følgende forbindelser i baseform eller efter behandling 10 med den passende syre i syreadditionssaltform: I 2

Ar T1 * ,1 base- eller L Ar Ar saltform. smP'

(CH3)2-CH- CgH5 3-CH3-C6H4 HC1 173,6 °C

(CH3)2-CH- CgH5 3-Cl-C6H4 HC1 204,8 °C

(CH3) 2~CH- CgH5 2-thienyl (E)-2-^te^- 168,1 °C

CH3 2,6-(CH3)2-C6H3 CgH5 base 95,5 °C

CH3 4-Cl-C6H4 CgH5 base 115 °C

C2H5 4-Cl-CgH4 3-OCH3-CgH4 base 90,7 °C

nC3H? 2,6-(CH3)2-CgH3 2-thienyl (COOH)2 153 °C

DK 153474B

51 - 1 " ΓΊ base- eller L__Ar__Ar saltform__Smp· <

nC3H? 2,6-(CH3)2-C6H3 C6H5 (COOH)2 16l°C

CH2=CH-CH2 4-Cl-C6H4 2-thienyl . HC1 227-, 5eC

C6H5 2-thienyl base 119°C

Q- 3-pyridinyl 4-Cl-C^H^ base 149,9“ 0

3-pyridinyl 3-Cl-C^ 2HCl,l/2H20 236,6°C

Q- 3-pyridinyl 2-thienyl base 15998°C

„»_™.I —.......... , I'"·1" " “P" ^"* ,--- Ί

Eksempel 51.

En opslæmning af 1,25 dele natriumamid i 56 dele benzen omrøres under nitrogenatmosfære og opvarmes til en temperatur på 40 °C. Derpå tilsættes dråbevis en opløsning af 6 dele N-(4-chlorphenyl)-1-(1-methylethyl)-4-piperidinamin i 56 dele 05 benzen. Efter endt tilsætning omrøres dét hele og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer og 45 minutter. Blandingen afkøles til 25 °C, og der tilsættes en blanding af 7,8 dele 3,4-dichlorbenzenacetylchlorid i 88 dele benzen. Efter omrøring og

DK 153474B

52 opvarmning under tilbagesvaling i yderligere 2 timer, afkøles * reaktionsblandingen, og 80 dele vand tilsættes. Det hele gøres sur med en fortyndet saltsyreopløsning. Den vandige syrefase gøres alkalisk med natriumhydroxidopløsning, og den frie base 05 ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remansen opløses i en blanding af 80 dele 1,1'-oxybisethan og 120 dele hexan. Opløsningen afkøles natten over ved -10 °C, filtreres fra nogle urenheder, og filtratet inddampes igen. Remanensen opløses i 120 dele l,l'-oxybisethan, behandles 10 med aktiveret trækul, filtreres og inddampes. Denne remanens udkrystalliseres fra hexan ved -10 °C til dannelse af 2,2 dele 3,4-dichlor-N-(4-chlorphenyl)-N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-benzenacetamid, smeltepunkt 101,7 °C.

Eksempel 52.

15 Efter fremgangsmåden i Eksempel 51 og under anvendelse af ækvivalente mængder af henholdsvis en passende N-aryl-4-piperidin-amin og et passende arylacetylchlorid som udgangsmaterialer opnås de følgende forbindelser i baseform eller efter behandling med den passende syre i syreadditionssaltform: 20 4-brom-N-(4-chlorphenyl)-N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]- benzenacetamid, smeltepunkt 118,1 °C; 4-chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)-N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-benzenacetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 268,2 °C og 25 N-(4-chlorphenyl)-4-(1-methylethyl)-N-[1-(1-methylethyl)-4- piperidinyl3benzenacetamid, smeltepunkt 104,9 °C.

Eksempel 53.

5 dele 4-chlor-N-(4-chlorphenyl)-N-[1-(1-msthylethyl)-4-piperidinyl]benzenacetamid opløses i en blanding af 60 dele 1,1'-30 oxybisethan og 16 dele 2-propanon. Den resulterende opløsning gøres sur med et overskud af 2-propanol, som forud er mættet med gasformig hydrogenchlorid. Det udfældede salt frafiltreres og

DK 153474B

53 tørres til dannelse af 7,5 dele 4-chlor-N-(4-chlorphenyl)-N-[1- (1-methylethyl) -4-piperidyl]benzenacetami&,hydrochlorid, smeltepunkt 266,6 °C.

Eksempel 54.

05 Fra 6 dele N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidyl]-N-phenyl- 2-thiophenacetamid, (E) -2-butendioat frigøres i den frie base på konven tionel måde med en fortyndet natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til ethandioat 10 saltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørres til dannelse af 3,2 dele N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-2-thio-phenacetamid,ethandioat, smeltepunkt 167,4 °C.

Eksempel 55.

15 Fra en vandig opløsning af 2,8 dele N-(2,6-dimethylphenyi)- N-(l-propyl-4-piperidyl)-2-thiophenacetamid,dihydrochlrodid frigøres den frie bas£, ved alkalisering med natriumhydrogen-carbonatopløsning. Den frie base ekstraheres med 1,1'-oxybis-ethan. Ekstrakten tørres og inddampes. Den olieagtige remanens 20 opløses i 56 dele hexan, og efter afkøling til -10 °C udfældes den faste frie base. Den frafiltreres og tørres til dannelse af 1,6 dele N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(l-propyl-4-piperidyl)-2-thiophenacetamid, smeltepunkt 62,5 °C.

25 Eksempel 56.

Fra 3,9 dele N-(l-cyclopentyl-4-piperidyl)“3-methyl.-N- (3-pyridinyl)benzenacetamid, (E)-2-butendioatfrigøres den frie base på konventionel måde med en fortyndet natriumhydroxidopløsning.

Efter ekstraktion med 2,2 '-oxybispropan vaskes ekstrakten med vand, 30 tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til ethandioat saltet i ethanol. Saltet frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af ethanol og 2,2'-oxybispropan til dannelse af 3 dele N-(1-cyclopenty1-4-piperidiny1)-3-methyl-N-(3-pyridinyl)-benzenacetamid, ethandioat,· smeltepunkt 192,6°C.

Eksempel 57.

En blanding af 50 dele 4-(phenylamino)-X-(phenylmethyl)-

54 DK 153474 B

4-piperidincarboxamid og 600 dele koncentreret saltsyreopløsning holdes opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Efter afkøling koncentreres reaktionsblandingen under formindsket tryk til et volumen på 400 dele, hvorefter et bundfald dannes. Dette frafiltreres, 05 udvaskes med vand og 2-propanon og tørres til dannelse af 43 dele 4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylsyre,dihydro-chlorid, smeltepunkt 261 - 263 °C (dek.).

En blanding af 19 dele 4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl)-10 4-piperidincarboxylsyre,dihydrochlorid, 14,4 dele svovlsyre og 64 dele ethanol omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Opløsningsmidlet fradekanteres. Remanensen opløses i vand. Den vandige opløsning gøres alkalisk, med ammoniumhydroxid og ekstraheres med en blanding af methylbenzen og 2,2'-oxybispropan. 15 De forenede organiske lag tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens opløses i 200 dele 2,2'-oxybispropan, og gasformig hydrogenchlorid indføres i opløsningen. Det udfældede hydrochlorid frafiltreres, udvaskes med 2-propanol, frafiltreres igen og tørres til dannelse af 11,5 dele 20 ethyl-4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat, dihydrochlorid, smeltepunkt 212 - 214,4 °C.

Til en omrørt og under opvarmning tilbagesvalet opløsning af 101,4 dele ethyl-4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat i 640 dele tør benzen sættes dråbevis en opløsning af 25 172 dele natrium-dihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminat, 70% i benzen, i 160 dele tør benzen. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 2 timer og 30 minutter ved 80 °C. Reaktionsblandingen afkøles, hældes i isvand, gøres alkalisk med natriumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheres med benzen. Ekstrakten ud-30 vaskes 2 gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanol og 1,1'-oxy-bisethan. Saltet frafiltreres, koges i 2-propanol, og efter afkøling frafiltreres produktet. Det koges endnu engang i aceto-nitril, og saltet frafiltreres igen efter afkøling. Den frie base 35 frigøres på konventionel måde. Efter ekstraktion med 1,1'-oxy- bisethan udvaskes basen med vand, tørres og inddampes til dannelse

DK 153474B

55 af 56,6 dele 4-(phenylamino)-1-(phenylméthyl)-4-piperidin-methanol som olieagtig remanens.

Til en opløsning af 32 dele 4-(phenylamino)-l-(phenyl-methyl)-4-piperidinmethanol i 90 dele benzen sættes 0,2 dele Q5 Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanamiijiumchlorid og 150 dele natriumhydroxidopløsning 60%. Efter kraftig omrøring tilsættes dråbevis 10,9 dele dimethylsulfat ved en temperatur under 30 °C.

Efter endt tilsætning fortsættes omrøring ved stuetemperatur, først i 2 timer og 30 minutter og efter tilsætning af en anden 10 portion af 2,6 dele dimethylsulfat i yderligere 1 time og 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøles i isvand, og 200 dele vand tilsættes. Den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med benzen. De forenede organiske faser udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-chromatografi over silicagel under anvendelse 15 af en blanding af trichlormethan og 3% methanol, som er mættet med ammoniak, som elueringsmiddel. De rene fraktioner samles, og elueringsmidlet afdampes til dannelse af 24,8 dele 4-(methoxymethyl)-N-phenyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin som remanens.

2q En blanding af 10 dele 4-(methoxymethyl)-N-pheny1-1- (phenylmethyl)-4-piperidinamin og 200 dele eddikesyre hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes.

Den olieagtige remanens opløses i vand, afkøles og gøres alkalisk 25 med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes.

Den olieagtige remanens renses ved søjle-chromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen), mættet med gasformig ammoniak, 30 som elueringsmiddel. De rene fraktioner samles, og elueringsmidlet afdampes til dannelse af 4,5 dele 4-(methoxymethyl)-N-phenyl-4-piperidinamin som en olieagtig remanens.

DK 153474B

56

En blanding af 10 dele 2-brompropan, 9 dele 4-(methoxy- * methyl)-N-phenyl-4-piperidinamin, 4,9 dele N,N-diethylethan-amin og 72 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 10 timer og 25 minutter. Efter afkøling frafiltreres det dannede N,N-diethylethanamin,hydrobromid, og 05 filtratet fortyndes med vand. Produktet ekstraheres med methyl-benzen. Ekstrakten udvaskes grundigt med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-chromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10) som elueringsmiddel. De rene fraktioner samles, 10 og elueringsmidlet afdampes til dannelse af 5,7 dele (42,6%) 4-(methoxymethyl)-1-(1-methylethyl)-N-phenyl-4-piperidinamin som olieagtig remanens.

Til en omrørt blanding af 5,5 dele 4-(methoxymethyl)-1-(1-methylethyl)-N-phenyl-4-piperidinamin i 56 dele benzen sættes 15 dråbevis en opløsning af 13,8 dele benzenacetylchlorid i 45 dele benzen ved 26 - 32 °C. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring først i 1 time ved 26 - 32 °C og dernæst i yderligere 3,60 timer ved 38 - 55 °C. Efter afkøling frafiltreres det udfældede produkt og omdannes til hydrochloridsaltet 20 i en blanding af 2-propanol og 2-propanon (5:1 efter volumen). Saltet frafiltreres og opløses i absolut ethanol. Efter henstand i 72 timer ved stuetemperatur frafiltreres det udfældede produkt, udvaskes med en lille smule 2-propanon og tørres til dannelse af 1,05 dele N-[4-(methoxymethyl)-1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylbenzenacetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 249,1 °C.

DK 153474B

57

Eksempel 58 -

Til en omrørt blanding af 7,5 dele N-(4-chlorphenyl)-l-(1-methylethyl)-4-piperidinåmin og 80 dele 4-methyl-2-pentanon sættes dråbevis 9 dele [4-(2-chlor-2-oxoethyl)phenyl]ethyl-carbonat. Efter endt tilsætning opvarmes det hele under tilbage-05 svaling, og omrøring fortsættes i 1 time ved tilbagesvalings- temparatur. Efter afkøling frafiltreres det udfældede produkt og omrøres i 30 minutter i en blanding af alkalisk vand og trichlor-methan. Lagene skilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-chromatografi 10 over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner samles, og elueringsmidlet afdampes til dannelse af 5,5 dele j 4—[2— £(4-chlorphenyl)-[1-(1-methylethyl)-4-piperidyl ] amino j -2-oxoethyl]phenylj ethylcarbonat som olie-15 agtig remanens.

En blanding af 5,5 dele £ 4-[2- ^ (4-chlorphenyl)[1—(1— methylethyl)-4- . giperidyl ] amino j -2-oxoethyl] phenyl j ethylcarbonat og 50 dele natriumhydroxidopløsning 10% omrøres i 90 minutter ved 45 °C. Reaktionsblandingen afkøles til stuetempe-20 ratur og gøres sur med eddikesyre til pH-værdi 5,5 - 6. Pro- · duktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-chromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (80:20 efter volumen) som eluerings-25 middel. De rene fraktioner samles, og elueringsmidlet afdampes.

Den olieagtige remanens omdannes til hydrochloridsaltet i 4-methyl-2-pentanon. Saltet frafiltreres og tørres i vakuum i 12 timer ved 60 °C til dannelse af 1,9 dele N-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-N- [1- (1-methylethyl) -4-piperidyl]benzenacetamid,mono-30 hydrochlorid, smeltepunkt 242,9 °C.

Claims

1. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af N-aryl-N-(4- piperidyl)arylacetamidoderivater med den almene formel 10 x L1-/-Y ( ! H) \_/XN-C-CH2-Ar Ar 15 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori: L1 betegner (C^-C^) alkyl, (C3-Cg)cycloalkyl, (c^-CgJcycloalkyl-tC^-Cg)alkyl eller (C^-Cg)alkenyl, Ar betegner phenyl, mono- eller di-substitueret phenyl, 20 pyridyl eller 2-pyrimidyl, hvori enhver af substituenterne i den mono- eller di-substituerede phenyl uafhængigt af hinanden er halogen eller (C^-Cg)alkyl, Ar1 betegner phenyl, mono- eller di-substitueret phenyl 25 eller 2-thienyl, hvori enhver af substituenterne i den mono- eller di-substituerede phenyl uafhængigt af hinanden er halogen, (C^-Cg)alkyl, hydroxy eller (C^-Cg)alkyloxy, og X betegner hydrogen, (C^-Cg)alkyloxycarbonyl eller 30 (C1-Cg)alkyloxymethyl, under den forudsætning, at er forskellig fra (Cg-Cg)cycloalkyl, når Ar og Ar1 begge er phenyl eller substitueret phenyl, og X er hydrogen, KENDETEGNET ved, AT man a) underkaster en forbindelse med den almene formel 35 DK 153474B 59 O I 1 (IV) \-' B-C~CH_-Ar I 2

05 Ar hvori Ar og Ar1 har den ovenfor anførte betydning, og X1 betegner hydrogen eller (C^CgJalkyloxymethyl, og Z betegner (C-j-Cg)-10 alkoxycarbonyl, en elimineringsreaktion, idet forbindelsen (IV), underkastes sur eller basisk hydrolyse, til fremstilling af en forbindelse med formlen /-\ /X1 (I-a)

15 H\ X 1 \-' 'N-C-CH_-Ar I 2 Ar hvori Ar, Ar1 og X1 har de ovenfor anførte betydninger, hvil-20 ken forbindelse (I-a) dernæst N-alkyleres til fremstilling af en forbindelse med formlen ,ΓΥ*. .

25 L "u^S-C-CHj-Sr1 (I> Ar hvori Ar, Ar1, L·1 og X1 har de ovenfor anførte betydninger, ved omsætning med en forbindelse med formlen L^-Y, hvori L·1 30 har den ovenfor nævnte betydning, og Y er en passende reaktionsdygtig gruppe, fortrinsvis et halogenatom, i et reaktions-inert organisk opløsningsmiddel, fortrinvis i nærværelse af en base, eller b) acylerer en forbindelse med formlen 35 60 DK 153474B ...ry \_,Λνη (VII) Ar 05 me<i et arylacetylhalogenid med formlen O halogen-lz-CH^-Ar1 (III) 10 hvori Ar, Ar1, L1 og X har de ovenfor anførte betydninger, i et velegnet reaktions-inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af en base, idet man, når Ar1 i slutforbindel-sen (I) er mono- eller di-hydroxyphenyl, indfører en beskyttende gruppe i udgangsforbindelsen (III), og efter fremstilling af 15 slutproduktet fjerner disse beskyttende grupper ved alkalisk hydrolyse, hvorefter en ved a) eller b) fremstillet forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af N-(4- chlorphenyl)-N[1-(1-methylethyl)-4-piperidyl]benzenacetamid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidyl)-benzenacetamid med 2-brompropan og om ønsket omdanner den frem- 25 stillede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af N-(4-chlorphenyl)-N-(l-ethyl-4~piperidyl)benzenacetamid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, 30 at man omsætter N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidyl)benzenacetamid med ethyliodid og om ønsket omdanner den fremstillede forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 35