DK153837B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrrolderivater eller deres terapeutisk anvendelige salte - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrrolderivater eller deres terapeutisk anvendelige salte Download PDFInfo
- Publication number
- DK153837B DK153837B DK126974AA DK126974A DK153837B DK 153837 B DK153837 B DK 153837B DK 126974A A DK126974A A DK 126974AA DK 126974 A DK126974 A DK 126974A DK 153837 B DK153837 B DK 153837B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- salt
- tetrahydrofuran
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- -1 2,5-bis- (2-chloroethoxy) -tetrahydrofuran Chemical compound 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008063 acylals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- CTYOHYLFTHUHLC-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(3,4-dimethylphenoxy)oxolane Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1OC1OC(OC=2C=C(C)C(C)=CC=2)CC1 CTYOHYLFTHUHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVWHXAYBOYLSRL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-chloroethoxy)oxolane Chemical compound ClCCOC1CCC(Cl)O1 LVWHXAYBOYLSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 claims 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RHXISQQDPMQSEB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]pyrrole Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1N1C=CC=C1 RHXISQQDPMQSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XVTVPGKWYHWYAD-UHFFFAOYSA-N 1-(propan-2-ylamino)-3-[2-(1-pyrrolyl)phenoxy]-2-propanol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1N1C=CC=C1 XVTVPGKWYHWYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NZABOAAWARHJSH-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrol-1-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1C=CC=C1 NZABOAAWARHJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-LLVKDONJSA-N 4-[(1S)-1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-NSHDSACASA-N L-isoprenaline Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950008384 levisoprenaline Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMFAMLTXBOVZAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminophenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1N MMFAMLTXBOVZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QODVKUWPXOZREZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)phenol Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=CC=C1O QODVKUWPXOZREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEHNRUNQZGRQHU-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanal Chemical compound CC(=O)CCC=O KEHNRUNQZGRQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N PYRUVIC-ACID Natural products CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N o-aminobenzenecarboxylic acid Natural products NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- NNTMDTSGHWLWKT-UHFFFAOYSA-N (5-acetyloxyoxolan-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCC(OC(C)=O)O1 NNTMDTSGHWLWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WAQNJMCOLTWMSR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WAQNJMCOLTWMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHQWSSJIBMVIA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(N)C=C1 MBHQWSSJIBMVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URKDAMCXKHAMJW-UHFFFAOYSA-N 1-(benzylamino)-3-(2-pyrrol-1-ylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NCC(COC1=C(C=CC=C1)N1C=CC=C1)O URKDAMCXKHAMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQFXSTSIEQKJBK-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(2-pyrrol-1-ylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1N1C=CC=C1 AQFXSTSIEQKJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMGCOUTHZTRFE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1N1C(C)=CC=C1C UGMGCOUTHZTRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUZROBAXIKWNJS-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2-pyrrol-1-ylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound NCC(COC1=C(C=CC=C1)N1C=CC=C1)O OUZROBAXIKWNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJWGAVHLVFDMA-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-yl-3-(2-pyrrol-1-ylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound C1COCCN1CC(O)COC1=CC=CC=C1N1C=CC=C1 QAJWGAVHLVFDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNCSCBPQSPQFAW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutanedial Chemical compound O=CC(C)C(C)C=O BNCSCBPQSPQFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPAUHPZAQVFNZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromooxolane Chemical compound BrC1CCC(Br)O1 RZPAUHPZAQVFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFVASXBRVLAXGV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorooxolane Chemical compound ClC1CCC(Cl)O1 CFVASXBRVLAXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZYGYLSHLHOMAO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-2-methyloxolane Chemical compound COC1CCC(C)(OC)O1 GZYGYLSHLHOMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCCOABBGIIETER-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-3-methyloxolane Chemical compound COC1CC(C)C(OC)O1 LCCOABBGIIETER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKSPIKYEYHFEIS-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrol-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CN1 GKSPIKYEYHFEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBKZNLOXCXWDMS-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-(dimethylamino)ethoxy]alumanyloxy]-n,n-dimethylethanamine;sodium Chemical compound [Na].CN(C)CCO[Al](OCCN(C)C)OCCN(C)C MBKZNLOXCXWDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPPGEDHWKAEDR-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedial Chemical compound O=CC(C)CC=O BQPPGEDHWKAEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- KKOFYQBBUSZDKJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxohexanal Chemical compound CCC(=O)CCC=O KKOFYQBBUSZDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLDTUTXSKNRGY-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybuta-1,3-dienoxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=CC=COC1=CC=CC=C1 QSLDTUTXSKNRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQMRIWHCSPMNEG-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-phenyl-3-propan-2-yl-1,3-oxazolidine Chemical compound CC(C)N1CC(CCl)OC1C1=CC=CC=C1 XQMRIWHCSPMNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001297 Zn alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- XBRCQTOOSIDDOJ-GGWOSOGESA-N [(1e,3e)-4-acetyloxybuta-1,3-dienyl] acetate Chemical compound CC(=O)O\C=C\C=C\OC(C)=O XBRCQTOOSIDDOJ-GGWOSOGESA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chromium Chemical compound [Cr].CC(O)=O.CC(O)=O WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical class [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical class C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- AQFROTXMDPNEJE-UHFFFAOYSA-N n-(oxiran-2-ylmethyl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)NCC1CO1 AQFROTXMDPNEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC=CC=C1 DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
X
DK 153837 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyrrolylforbindelser med formlen NT η R1 5 y___ / V_o-CH2-CHOH-CH2-R (i) ^R2 hvori R°, R, R1 og R^ har den i kravets indledning angivne betydning, eller terapeutisk anvendelige salte deraf, og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
10 De omhandlede forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber. Således udviser de ophidselseshæmmende virkning, således som det kan vises ved bestemmelse af pargy-linreserpin-antagonismen i doser på ca. 0,4 til 10 mg/kg i.p. til mus. De omhandlede forbindelser kan derfor 15 anvendes til behandling af ophidselsestilstande. De blokerer kardiale β-receptorer, således som det kan påvises ved bestemmelse af tachykardiantagonismen efter 0,5 μg/kg d/l-isoproterenolsulfat i.v. til narkotiserede katte ved intravenøs indgivelse af 0,01 til 1 mg/kg; 20 endvidere blokerer de omhandlede forbindelser vaskulære Ø-receptorer, således som det kan påvises ved bestemmelse af vasodilatations-antagonismen efter 0,5 μg/kg d/l-isoproterenolsulfat i.v. til narkotiserede katte ved intravenøs indgivelse af 0,01 til 1 mg/kg, og de blokerer også 25 kardiale β-receptorer, således som det kan vises ved bestemmelse af tachykardi efter 0,005 μg/ml d/l-isopro-terenolsulfat til isolerede marsvinehjerter in vitro ved en koncentration på 0,01 til 1 μg/ml. De omhandlede forbindelser kan derfor også anvendes som middel til bloke-30 ring af adrenergiske /5-receptorer til behandling af syg-
DK 153837 B
2 domme i hjerte- og kredsløbssystemet, f.eks. til behandling af arrhytmier, angina pectoris og hypertoni.
Helt særligt skal fremhæves forbindelser med formlen I, 5 hvori R° og R hver betyder hydrogen eller methyl, pyrrol-ylgruppen står i ortho- eller parastilling, og R1 betyder hydrogen og R^ i-propyl eller tert-butyl, eller R^ og r2 sammen med N-atomet, der binder dem, er morpholino, og deres terapeutisk anvendelige salte og fremfor alt de i 10 eksemplerne nævnte forbindelser, især l-isopropylamino-3-[ o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy ]-2-propanol og dens terapeutisk anvendelige salte.
De omhandlede forbindelser fremstilles efter i og for sig kendte metoder ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
15 Ved en fremgangsmådevariant går man frem som angivet under a) i kravets kendetegnende del. Om ønsket kan en således opnået forbindelse omdannes til et terapeutisk anvendeligt salt.
En reaktionsdygtigt forestret hydroxylgruppe er især en 20 hydroxylgruppe, der er forestret med en stærk uorganisk eller organisk syre, fremfor alt et hydrogenhalogenid, såsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid eller hydrogeniodid, endvidere svovlsyre eller en stærk organisk sulfonsyre, såsom en stærk aromatisk sulfonsyre, f.eks. benzensulfon-25 syre, p-brombenzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Således står henholdsvis Z^ især for chlor, brom eller iod.
Ved anvendelse af en reaktionsdygtig ester som udgangsmateriale arbejdes der fortrinsvis i nærværelse af 30 et basisk kondensationsmiddel og/eller med overskud af amin. Egnede basiske kondensationsmidler er f.eks. alkalimetalhydroxider, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, alkalimetalcarbonater, såsom kaliumcarbonat, og
DK 153837 B
3 alkalimetalalkoholater, såsom natriummethylat, kaliumethylat og kalium-tert-butylat.
Ved en anden fremgangsmådevariant går man frem som angivet 5 under b) i kravets kendetegnende del. Om ønsket kan en således opnået forbindelse omdannes til et terapeutisk anvendeligt salt.
En reaktionsdygtigt forestret hydroxylgruppe er især en hydroxylgruppe, der er forestret med en stærk uorganisk 10 eller organisk syre, fremfor alt et hydrogenhalogenid, såsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid eller hydrogeniodid, endvidere svovlsyre eller en stærk organisk sulfonsyre, såsom en stærk, aromatisk sulfonsyre, f.eks. benzensul-fonsyre, p-brombenzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
15 Således står Z især for chlor, brom eller iod.
Såfremt en reaktionsdygtig ester anvendes som udgangsmateriale, kan forbindelserne med formlen IV fortrinsvis anvendes i form af deres metalphenolater, såsom alkalime-talphenolater, f.eks. natriumphenolat, eller man arbejder 20 i nærværelse af et syrebindende middel, især et kondensationsmiddel, som kan danne et salt med forbindelsen med formlen IV, såsom et alkalimetalalkoholat, -hydroxid eller -carbonat.
Ved en tredje fremgangsmådevariant går man frem som 25 angivet under c) i kravets kendetegnende del. Om ønsket kan man omdanne en således opnået forbindelse til et terapeutisk anvendeligt salt. Acylgrupper er eksempelvis eventuelt funktionelt omdannede carboxylgrupper, eksempelvis oxycarbonylgrupper, såsom alkoxycarbonylgrupper, 30 f.eks. en tert-butoxycarbonylgruppe eller en ethoxycarbon-ylgruppe, aralkoxycarbonylgrupper, såsom phenyllavalkoxy-carbonylgrupper, f.eks. en carbobenzoxygruppe, halogencar-bonylgrupper, f.eks. en chlorcarbonylgruppe, endvidere arylsulfonylgrupper, såsom toluensulfonyl- eller brom-
DK 153837 B
4 benzensulf ony1grupper, og eventuelt halogenerede, såsom fluorerede, lavalkanoylgrupper, f.eks. en formylacetyleller trifluoracetylgruppe, eller aroylgrupper, der even-5 tuelt er substituerede, f.eks. en benzoylgruppe, eller cyanogrupper eller silylgrupper, såsom en trimethylsilyl-gruppe.
I betragtning som grupper, der kan fraspaltes ved hydrolyse, og som er bundet til hydroxygruppen, kommer af de 10 nævnte især oxycarbonylgrupper, lavere alkanoylgrupper og benzoylgrupper.
Hydrolysen gennemføres på sædvanlig måde, f.eks. i nærværelse af hydrolyserende midler, såsom i nærværelse af sure midler, som f.eks. en vandig mineralsyre, såsom svovlsyre 15 eller hydrogenhalogenid, eller en organisk syre, f.eks. en egnet carboxylsyre, såsom en a-halogenalkancarboxyl-syre, eksempelvis trifluor- eller chloreddikesyre, en organisk sulfonsyre, eksempelvis benzen- eller toluensul-fonsyre, eller sure ionbyttere, eller i nærværelse af 20 basiske midler, f.eks. alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid. Oxycarbonylgrupper, arylsulfonylgrupper og cyanogrupper kan på fordelagtig måde fraspaltes med sure midler, såsom med hydrogenhalogenid, især hydrogen-bromid. Særlig egnet dertil er f.eks. fraspaltning ved 25 hjælp af vandig hydrogenbromid, eventuelt i blanding med eddikesyre. Cyanogrupper fraspaltes især med hydrogenbromid ved forhøjet temperatur, såsom i kogende hydrogenbromid, efter bromcyan-metoden (v. Braun). Endvidere kan f.eks. en tert-butoxycarbonylgruppe fraspaltes under 30 vandfri betingelser ved behandling med en egnet syre, såsom trifluoreddikesyre. Ved hydrolyse af forbindelser med formlen VI anvender man på egnet måde sure midler.
Ved hydrolysen arbejder man fordelagtigt under skånende betingelser, f.eks. ved, at man går ud fra på ønsket måde 35 let hydrolyserbare udgangsforbindelser med formlen VI,
DK 153837 B
5 hvori Z3 og Z^ sammen betyder en alkylidengruppe eller phenylalkylidengruppe af den der angivne art, og fortrinsvis anvender korte reaktionstider og/eller milde 5 hydrolysemidler. Længere tids opvarmning i surt miljø kan formindske udbytterne.
Grupper, der kan fraspaltes ved ammonolyse, er især funktionelt omdannede carboxylgrupper, fremfor alt forestrede carboxylgrupper, såsom alkoxycarbonylgrupper, 10 eller også syreanhydridgrupper, såsom halogencarbonyl-grupper, f.eks. en chlorcarbonylgruppe.
Ammonolysen kan gennemføres på sædvanlig måde, f.eks. ved hjælp af en amin, som på nitrogenatomet bærer mindst et hydrogenatom, såsom en mono- eller dilavalkylamin, f.eks.
15 methylamin eller dimethylamin, eller især ved hjælp af ammoniak, fortrinsvis ved forhøjet temperatur. I stedet for ammoniak kan man også anvende et ammoniakafgivende middel, såsom hexamethylentetramin.
Ved en fjerde fremgangsmådevariant går man frem som 20 angivet under d) i kravets kendetegnende del. Om ønsket kan en således opnået forbindelse omdannes til et terapeutisk anvendeligt salt.
Grupper, der kan fraspaltes ved reduktion, er eksempelvis οί-arylalkylgrupper, såsom benzylgrupper, eller a-aralkoxy-25 carbonylgrupper, såsom benzyloxycarbonylgrupper, hvilke kan fraspaltes på sædvanlig måde ved hydrogenolyse, især med katalytisk aktiveret hydrogen, såsom hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, eksempelvis platin, palladium eller Raney-nikkel. Andre grupper, der 30 kan fraspaltes ved hydrogenolyse er f.eks. 2-halogenalk-oxycarbonylgrupper, såsom en 2,2,2-trichlorethoxy-carbonylgruppe eller en 2-iodethoxy- eller 2,2,2-tribrom-ethoxy-carbonylgruppe, hvilke på sædvanlig måde, især ved reduktion med metal (såkaldt nascerende hydrogen), kan
DK 153837 B
6 fraspaltes. Nascerende hydrogen fås ved indvirkning af metal eller metallegeringer, såsom amalgamer, på hydrogenafgivende midler, såsom carboxylsyrer, alkoholer eller 5 vand, idet især zink eller zinklegeringer sammen med eddikesyre kommer i betragtning. Hydrogenolysen af 2-halo-gen-alkoxycarbonylgrupper kan endvidere udføres med chrom- (II)-forbindelser, såsom chrom-(II)-chlorid eller chrom- (Il)-acetat. En gruppe, der kan fraspaltes ved reduktion, 10 kan også være en arylsulfonylgruppe, såsom en toluensulfo-nylgruppe, hvilken på sædvanlig måde kan fraspaltes ved reduktion med nascerende hydrogen, f.eks. ved hjælp af alkalimetal, såsom lithium eller natrium, i flydende ammoniak, og især kan fraspaltes et N-atom.
15 Ved en femte fremgangsmådevariant går man frem som angivet under e) i kravets kendetegnende del. Om ønsket kan en således opnået forbindelse omdannes til et terapeutisk anvendeligt salt.
Reduktionen kan udføres på sædvanlig måde, f.eks. med 20 hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom nikkel, platin eller palladium, f.eks. Raney-nikkel, platinsort eller palladium på aktivt kul. Eventuelt udføres hydrogenoptagelsen volumetrisk, og hydrogeneringen afbrydes efter optagelse af den beregnede 25 mængde hydrogen. Reduktionen kan imidlertid også gennemføres med f.eks. myresyre eller et hydridreduktionsmid-del, såsom med hydrider, f.eks. simple eller komplekse hydrider, såsom boraner, f.eks. diboran, eller med et komplekst alkalimetalaluminiumhydrid, såsom lithiumalumi-30 niumhydrid, natriumaluminiumhydrid eller natrium-tris-(2-dimethylaminoethoxy)-aluminiumhydrid eller natrium-cyano-borhydrid.
Ved en sjette fremgangsmådevariant kan man gå frem som angivet under f) i kravets kendetegnende del. Om ønsket 35 kan en således opnået forbindelse omdannes til et tera-
DK 153837 B
7 peutisk anvendeligt salt.
En γ-oxo-lavalkanon, en tautomer eller et funktionelt derivat deraf kan her foreligge i monomer eller polymer 5 form. Et funktionelt derivat kan være åbenkædet eller cyclisk, såsom en åbenkædet eller cyclisk acetal, ketal eller acylal, eller en åbenkædet eller cyclisk a-halogen-ether, enolether eller enolester. En γ-oxo-lavalkanon kan også foreligge i blanding med dens tautomere og/eller dens 10 funktionelle derivater. Som eksempler på egnede γ-οχο-lavalkanoner skal nævnes succinaldehyd, 2-methyl-succinaldehyd, 2,3-dimethyl-succinaldehyd, levulinaldehyd, 4-oxo-hexaldehyd og 2,5-hexandion. Som eksempler på egnede γ-oxo-lavalkanonderivater skal nævnes monomere succinalde-15 hydacetaler, såsom succinaldehyd-mono-diethylacetat, -bis-dimethylacetal, -bis-diethylacetal, acylaler, såsom succinaldehyd-1,1-diacetat (4,4-diacetoxy-butyraldehyd), enolethere, såsom 1,4-diphenoxy-butadien, og enolestere, såsom 1,4-diacetoxy-butadien. Egnede er endvidere f.eks.
20 tetrahydrofuranderivater, som f.eks. reagerer ligesom acetalerne eller acylalerne af succinaldehyd eller ligesom åbenkædede α-halogenethere. Sådanne forbindelser er f.eks. de eventuelt med lavere alkylgrupper substituerede 2.5- dialkoxytetrahydrofuraner og beslægtede forbindelser, 25 såsom 2,5-dimethoxy-, 2,5-diethoxy-, 2,5-dipropoxy-, 2.5- dibutoxy-, 2,5-bis-allyloxy-, 2,5-bis-(2-chlor-ethoxy)-, 2,5-diphenoxy- og 2,5-bis-(3,4-xylyloxy)-tetrahydrofuran, 2-methyl-2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran og 3-methyl-2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran, endvidere 2,5-di- 30 acyloxy-tetrahydrofuraner, såsom 2,5-diacetoxy-tetrahydro-furan, samt 2,5-dihalogen-tetrahydrofuraner, såsom 2,5-di-chlor-tetrahydrofuran og 2,5-dibromtetrahydrofuran, og endvidere forbindelser, der samtidig kan tilskrives begge typer forbindelser, såsom 2-chlor-5-(2-chlorethoxy)-tetra-35 hydrofuran og 2-allyloxy-5-chlor-tetrahydrofuran.
Polymere forbindelser af den ovennævnte type fås f.eks.,
DK 153837B
8 når man omsætter polymere aldehyder, såsom polymert succinaldehyd, med mindre end de til de forhåndenværende succinaldehydenheder ækvivalente mængder af acetaliserende 5 eller acylerende stoffer eller stofblandinger.
Omsætningen af en forbindelse med formlen IX med en γ-οχσ-lavalkanon, en tautomer eller et funktionelt derivat deraf kan gennemføres på sædvanlig måde, især ved forhøjet temperatur, såsom fra ca. 30 til ca. 140°C, og i fraværelse 10 eller nærværelse af et fortyndings- og/eller kondensationsmiddel .
Som medium for den omhandlede reaktion egner sig ved anvendelse af en fri γ-oxo-lavalkanon et vilkårligt opløsningsmiddel, hvori den er opløselig, f.eks. lavalka-15 noler, såsom methanol og ethanol, eller lavalkancarboxyl-syrer, såsom eddikesyre. Acetaler og acylaler af 7-0x0-lavalkanoner samt cycliske, acetallignende derivater omsættes med fordel i lavalkancarboxylsyrer, såsom eddikesyre som opløsnings- eller kondensationsmiddel, 20 eller i nærværelse af katalytiske mængder af et surt kondensationsmiddel, såsom p-toluensulfonsyre, i fra-eller nærværelse af et inaktivt, organisk opløsningseller fortyndingsmiddel, som f.eks. benzen, toluen, o-dichlorbenzen eller acetonitril. Omsætningen af a-halo-25 genethere udføres f.eks. i inaktive, organiske opløsningsmidler, f.eks. halogenlavalkaner, f.eks. chloroform eller de ovennævnte opløsningsmidler. Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis mellem stuetemperatur og det anvendte opløsnings- eller fortyndingsmiddels kogepunkt, f.eks.
30 mellem 25 og 140°C, hvor det nederste område særligt kommer på tale for de sidstnævnte halogenforbindelser.
Alt efter fremgangsmådebetingelserne og udgangsstofferne får man slutstofferne i fri form eller i den ligeledes af opfindelsen omfattede syreadditionssaltform. Således kan 35 man eksempelvis på basiske, neutrale eller blandede salte, eventuelt også hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater
DK 153837 B
9 deraf. Syreadditionssaltene af de omhandlede forbindelser kan på i og for sig kendt måde omdannes til de frie forbindelser, f.eks. ved hjælp af basiske midler, såsom 5 alkalier eller ionbyttere. Modsat kan opnåede frie baser danne salte med organiske eller uorganiske syrer. Til fremstilling af syreadditionssalte anvendes især sådanne syrer, som er egnet til dannelse af terapeutisk acceptable salte. Som sådanne syrer skal eksempelvis nævnes hydrogen-10 halogenider, svovlsyrer, phosphorsyrer, salpetersyre, per-chlorsyre eller aliphatiske, alicycliske, aromatiske eller heterocycliske carboxyl- eller sulfonsyrer, såsom myre-, eddike-, propion-, rav-, glycol-, mælke-, æble-, vin-, citron-, ascorbin-, malein-, hydroxymalein- eller pyro-15 druesyre, fumar-, benzoe-, anthranil-, p-hydroxybenzoe-eller salicylsyre, embonsyre, methansulfon-, ethansulfon-, cyclohexansulfonsyre, hydroxyethansulfon-, ethylensulfon-syre, halogenbenzensulfon-, toluensulfon-, naphthalensul-fonsyre eller sulfanilsyre, methionin, tryptophan, lysin 20 eller arginin.
Disse eller andre salte af de omhandlede forbindelser, f.eks. picraterne, kan endvidere tjene til rensning af de opnåede frie baser, idet man omdanner den frie forbindelse til salte, skiller disse fra og frigør forbindelsen fra 25 saltene. Som følge af det nære slægtskab mellem de omhandlede forbindelser i fri form og i form af deres salte skal der i det oven- og nedenstående ved de frie forbindelser eventuelt også forstås de tilsvarende salte.
Opfindelsen omfatter også de udførelsesformer af frem-30 gangsmåden, hvor en reaktionskomponent eventuelt foreligger i form af dens salte.
De omhandlede forbindelser kan alt efter valget af udgangsstoffer og arbejdsmåder foreligge som optiske antipoder eller racemater eller, såfremt de indeholder 35 mindst to asymmetriske carbonatomer, endvidere som race-
DK 153837 B
10 matblandinger og/eller som rene geometriske isomere eller som blandinger deraf (isomerblåndinger).
Opnåede isomerblåndinger kan på grundlag af fysisk-kemiske 5 forskelle i bestanddelene på kendt måde adskilles i de to rene geometriske isomere, eksempelvis ved kromatografi på en egnet stationær fase, såsom med en kompleksdannende tungmetalforbindelse, f.eks. med en sølvforbindelse, forbehandlet kiselgel eller aluminiumoxid, eller ved dannelse 10 af en tungmetaladditionsforbindelse, f.eks. et sølvnitrat-kompleks, adskillelse af denne i additionsforbindelser af rene isomere, f.eks. ved fraktioneret krystallisation, og derefter frigørelse af de rene isomere.
Racematblandinger kan på grundlag af bestanddelenes 15 fysisk-kemiske forskelle på kendt måde adskilles i de to stereoisomere (diastereomere) rene racemater, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraktioneret krystallisation.
Opnåede racemater lader sig efter kendte metoder adskille i de diastereomere, f.eks. ved omkrystallisering fra et 20 optisk aktivt opløsningsmiddel, ved hjælp af mikroorganismer eller ved omsætning med en optisk aktiv syre, der danner salte med den racemiske forbindelse, og adskillelse af de på denne mådé opnåede salte, f.eks. på grundlag af deres forskellige opløseligheder; fra de diastereomere kan 25 antipoderne frigøres ved indvirkning af et egnet middel. Særlig anvendelige, optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formerne af vinsyre, di-o-toluenvinsyre, æblesyre, mandelsyre, camphersulfonsyre og quinasyre. Med fordel isolerer man L-antipoden, der er den mest virksomme.
30 Hensigtsmæssigt anvender man til gennemførelse af de omhandlede reaktioner sådanne udgangsstoffer, som fører til de i indledningen særlig omtalte grupper af slutstoffer og særlig til de specielt beskrevne og fremhævede slutstoffer.
DK 153837 B
11
Udgangsstofferne er kendte, eller kan, såfremt de er hidtil ukendte, fremstilles efter i og for sig kendte metoder.
5 Forbindelser med formlen II kan f.eks. fremstilles på sædvanlig måde af en tilsvarende pyrrolyl-phenol med formlen IV eller et phenolat deraf og epichlorhydrin. Forbindelser med formlen V kan f.eks. på sædvanlig måde fremstilles af en amin med formlen HNrI-R^ og epichlorhydrin. Forbindel-10 ser med formlen VI, der på amino- og/eller hydroxygruppen har fraspaltelige grupper, kan f.eks. på sædvanlig måde fremstilles af en tilsvarende phenol med formlen IV eller et phenolat deraf og en tilsvarende substitueret forbindelse med formlen V. Forbindelser med formlen IX kan 15 f.eks. på sædvanlig måde fremstilles af en tilsvarende aminophenol eller et phenolat deraf og en forbindelse med formlen V.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse illustreres yderligere ved de følgende eksempler.
20 Eksempel 1 10 g (0,047 mol) l-[ 4-pyrrolyl-(l)-phenoxy ]-2,3-epoxy-propan opløses i 100 ml 2-propanol; der tilsættes 4,25 ml (0,05 mol) isopropylamin, og derpå opvarmes i 3 timer til kogning under tilbagesvaling. Derefter inddampes under 25 vakuum, og den vundne råbase omkrystalliseres fra eddikesyr eethyl ester . Man får l-[4-pyrrolyl-(l)-phenoxy ]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, hvis hydrogenchlorid, fremstillet af en methanolopløsning af basen og en opløsning af hydrogenchlorid i ether, smelter ved 208-210°c.
30 Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 5,0 g (31,4 mmol) 4-pyrrolyl-(1)-phenol opvarmes i 6 timer sammen med 11,6 g (9,9 ml) epichlorhydrin og 0,1 ml
DK 153837B
12 piperidin under tilbagesvaling. I stedet for piperidinet kan man også anvende en lille mængde kaliumcarbonat og acetonitril. Derpå afdestilleres det overskydende 5 epichlorhydrin, og remanensen destilleres ved 160°C og under 0,05 mm Hg. Det vundne l-[ 4-pyrrolyl-(1)-phenoxy ]- 2,3-epoxy-propan kan direkte anvendes videre. Det anvendte 4-pyrrolyl-(1)-phenol kan på sin side fås af p-aminophenol og 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran i iseddike.
10 Eksempel 2 40 g (0,18 mol) l-(4-amino-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-amino-propan opvarmes i 1 1/2 time sammen med 25 g (0,189 mol) 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran i 400 ml iseddike under tilbagesvaling. Eddikesyren afdestilleres under formind-15 sket tryk. Remanensen opløses i eddikesyreethylester og vaskes to gange med natriumhydroxidopløsning og to gange med vand. Eddikesyreethylesterfasen tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes, indtil krystallisering finder sted. Man får l-[4-pyrrolyl-(1)-phenoxy ]-2-2 0 hydroxy-3-isopropylamino-propan.
Ud fra basen får man hydrogenchloridet, når en methanop-løsning af basen omsættes med en etheropløsning af hydrogenchlorid. Hydrogenchloridet smelter ved 208-21Q°C.
Eksempel 3 25 108 g (0,482 mol) l-(2-amino-phenoxy)-2-hydroxy-3-isoprop- ylamino-propan opvarmes i en time sammen med 64 g (0,482 mol) 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran i 1080 ml iseddike under tilbagesvaling. Iseddiken afdestilleres under formindsket tryk. Remanensen fordeles mellem eddikesyreethyl-30 ester og natriumhydroxidopløsning. Eddikesyreethylester-fasen vaskes én gang med natriumhydroxidopløsning og to gange med vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Som remanens får man en mørkebrun olie, der
DK 153837 B
13 optages i ether, og derefter filtreres. Filtratet inddampes under formindsket tryk. Remanensen opløses på ny i ether; der filtreres, og filtratet inddampes under for-5 mindsket tryk. Man får således lysegule krystaller, der omkrystalliseres af ether/petroleumsether. l-[ 2-Pyrrolyl- (1)-phenoxy ]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan smelter ved 80-81°C. Med hydrogenchlorid i methanol får man hydrogen- chloridet, som efter omkrystallisering fra 10 2-propanol smelter ved (129°C) 130-131°C.
Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 290 g (1,14 mol) l-(2-nitro-phenoxy)-2-hydroxy-3-isoprop-ylamino-propan opløses i 1,5 1 ethanol. Til opløsningen sættes 280 ml (5,7 mol) hydrazinhydrat. Ca. 100 ml af 15 denne opløsning kommes i en kolbe og opvarmes til ca.
70°C. Derefter tilsættes portionsvis Raney-nikkel. Derpå lader man resten af opløsningen løbe til, således at temperaturen ved hjælp af reaktionsvarmen holdes på ca.
70°C (tilbagesvaling). Efter afsluttet tilsætning omrøres 20 der i endnu en time, og efter afkøling filtreres der. Filtratet inddampes indtil krystallisation, og således fås 1-(2-amino-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan med smp. 94-97°C.
Eksempel 4 25 a) 8,0 g o-(1-pyrrolyl)-phenol og 12,0 g 1-isopropyl- amino-2,3-epoxy-propan opløses i 100 ml acetonitril; der tilsættes 25 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og koges derefter i 20 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles og inddampes i vakuum; til remanensen 30 sættes 100 ml ether, og der vaskes med 50 ml vand, med 50 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og til sidst med 50 ml vand og tørres, og etheropløsningen inddampes. Af den olieagtige remanens får man ved destillation i kuglerør ved 120°C/0,02 mm Hg l-isopropylamino-3-[o-(pyrrol-1-yl)-
DK 153837 B
14 phenoxy ]-2-propanol, hvis hydrochlorid smelter ved 129-131°C.
b) På analog måde får man under anvendelse af 1-tert-5 butylamino-2,3-epoxypropan l-tert-butylamino-3-[o-(pyrrol- 1-yl)-phenoxy ]-2-propanol, hvis neutrale fumarat smelter ved 203-204°C.
Eksempel 5
Til en opløsning af 26,9 g l-[ o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy ]-10 2,3-epoxy-propan i 250 ml 2-propanol sættes 52 ml tert-butylamin, og der opvarmes i 1 1/2 time til kogning under tilbagesvaling. Den efter afdampning under vakuum af de flygtige dele tilbageværende olie destilleres under højvakuum i kuglerør, og man får l-tert-butylamino-3-[ o-15 (pyrrol-l-yl)-phenoxy ]-2-propanol som en farveløs olie, der koger ved 130-140°C/0,04 mm Hg. Den danner med den halve ækvivalente mængde fumarsyre et neutralt fumarat med smp. 203-204°C (af methanol).
Udgangsstoffet kan fremstilles på følgende måde: 20 a) 109 g o-aminophenol og 132 g 2,5-dimethoxy-tetrahydro-furan opvarmes i 700 ml iseddike i 30 minutter til kogning. Efter afkøling filtreres reaktionsblandingen, således at det polymere materiale fjernes. Filtratet inddampes under vakuum; der opløses i ca. 11 ethylacetat 25 og vaskes med 200 ml vand. Den efter tørring og inddamp-ning af den organiske fase tilbageværende, mørke olie destilleres i kuglerør under højvakuum. Man får således οι pyrrol-l-yl) -phenol med kp. 115-125°C/0,05 mm Hg som en olie, der efterhånden krystalliserer og smelter ved 30 46-49°C.
b) 95,7 g o-(pyrrol-1-yl)-phenol, 245 g kaliumcarbonat og 167 g epichlorhydrin opvarmes under en nitrogenatmosfære og under omrøring til kogning. Efter 6 timer afkøles reak-
DK 153837 B
15 tionsbiandingen; der filtreres, og filtratet inddampes under vakuum, til sidst ved en badtemperatur på 120°C. Den tilbageværende olie opløses i 300 ml ether, ekstraheres 5 med 300 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og vaskes med 100 ml vand. Den efter afdampning af opløsningsmidlet tilbageværende olie destilleres under højvakuum, hvorved man får l-[ o-(pyrrol-l-yl)-phenoxy ]-2,3-epoxy-propan med kp. 103-105°C/0,001 mm Hg.
10 Eksempel 6
Til en opløsning af 26,9 g l-[ o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy ]- 2,3-epoxy-propan i 250 ml 2-propanol sættes 50 ml iso-propylamin, og der opvarmes i 1 1/2 time til kogning under tilbagesvaling. Den efter afdampning under vakuum af de 15 flygtige dele tilbageværende olie destilleres under højvakuum i kuglerør, hvorved man får 1-isopropylamino- 3-[ o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy ]-2-propanol som en farveløs olie med kp. 125-135°C/0,04 mm Hg. Det krystalliserede destillat omkrystalliseres af ether/petroleumsether og 20 giver krystaller med smp. 80-81°C. Produktet er i enhver henseende identisk med det i eksempel 3 opnåede produkt.
Eksempel 7
En opløsning af 15 g l-[ o-(pyrrol-l-yl)-phenoxy ]-2,3-epoxy-propan og 7 g morpholin i 150 ml 2-propanol opvarmes 25 i 2 timer til kogning under tilbagesvaling. Efter inddamp-ning under vakuum bliver der en krystalliserende olie tilbage; efter omkrystallisering fra butanon fås 1-mor-pholino-3-[ o-(pyrrol-l-yl)-phenoxy ]-2-propanol med smp. 81-82°C. Der dannes et neutralt fumarat med smp. 136-137°C 30 (af butanon).
Eksempel 8
Til 30 g 1—[o-(2,5-dimethyl-pyrrol-l-yl)-phenoxy ]-2,3-
DK 153837 B
16 epoxy-propan, opløst i 200 ml 2-propanol, sættes 60 ml isopropylamin, og der opvarmes i 2 timer til kogning under tilbagesvaling. Den efter inddampning tilbageværende olie 5 omkrystalliseres af petroleumsether under tilsætning af aktivt kul, og man får l-[o-(2,5-dimethyl-pyrrol-l-yl)-phenoxy ]-3-isopropylamino-2-propanol med smp. 73-75°C.
Dets neutrale fumarat smelter ved 186-188°C (af acetone).
De nødvendige udgangsstoffer kan fremstilles analogt med 10 metoden i eksempel 5: a) o-Aminophenol og 2,5-hexandion giver o-(2,5-dimethyl-pyrrol-l-yl)-phenol med smp. 95-99°C.
b) o-(2,5-Dimethyl-pyrrol-1-yl)-phenol og epichlorhydrin giver l-[o-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-phenoxy ]-2,3-epoxy- 15 propan med kp. 120-122°C/0,08 mm Hg.
Eksempel 9 32,0 g l-[o-(l-pyrrolyl)-phenoxy]-2-hydroxy-3-(N-benzyl-tert-butylamino)-propan hydrogeneres i 350 ml methanol under tilsætning af 3,2 g palladium-på-kul-katalysator ved 20 atmosfæretryk og 20-30°C indtil optagelse af 1 ækvivalent hydrogen. Efter frafiltrering af katalysatoren og afdampning af opløsningsmidlet får man 1-tert-butylamino- 3-[ o-(pyrrol-l-yl)-phenoxy ]-2-propanol, hvis neutrale fumarat smelter ved 203-204°C.
25 Udgangsstoffet fås ved omsætning af ækvivalente mængder l-[ o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy ]-2,3-epoxy-propan og N-benzyl-tert-butylamin i 2-propanol efter kogning i 1,5 timer under tilbagesvaling og afdampning af opløsningsmidlet; der fås en tyktflydende olie, som destillerer ved 30 150-160°C/0,03 mm Hg i kuglerør.
DK 153837B
17
Eksempel 10 2 g råt 3-isopropyl-2-phenyl-5-[ o-(pyrrol-l-yl)-phenoxy-methyl ]-oxazolidin opløses i 20 ml ethanol; der tilsættes 5 20 ml 2 N saltsyre, og man lader henstå i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, remanensen opløses i 20 ml vand, og det uopløste stof frafiltreres. Filtratet ekstraheres med 20 ml ether, og den vandige fase gøres basisk med 5 ml koncentreret 10 natriumhydroxidopløsning. Ved ekstraktion med 50 ml ether får man råt l-isopropylamino-3-[ o-(pyrrol-l-yl)-phenoxy ]- 2-propanol, som efter destillation og krystallisation fra ether smelter ved 80-81°C.
Udgangsstoffet kan fremstilles på følgende måde: 15 Til 4,8 g o-(pyrrol-1-yl)-phenol, opløst i 50 ml dimethyl-formamid, sættes ved 20-30°C under omrøring portionsvis 1,3 g natriumhydridsuspension, og der omrøres i 1 time ved 40°C. Efter tilsætning af 8,6 g 5-chlormethyl-3-isopropyl- 2-phenyl-oxazolidin opvarmes reaktionsblandingen til 120°C 20 under omrøring i 24 timer. Opløsningsmidlet afdampes derefter i vakuum, remanensen opløses i 100 ml ether, og opløsningen vaskes med 30 ml vand. Det efter afdampning af etheren som en mørk olie resterende 3-isopropyl-2-phenyl- 5-[ o-(pyrrol-l-yl)-phenoxymethyl ]-oxazolidin forarbejdes 25 videre uden yderligere rensning.
Eksempel 11 4,6 g l-amino-3-[ o-(pyrrol-l-yl)-phenoxy ]-2-propanol opløses i 50 ml ethanol og hydrogeneres efter tilsætning af 5 ml acetone og 0,5 g platinoxid-katalysator ved atmo-30 sfæretryk indtil optagelse af 1 molækvivalent hydrogen. Inddampningsremanensen er det rå 1-isopropylamino-3-[o-(pyrrol-l-yl)-phenoxy ]-2-propanol, hvis hydrochlorid smelter ved 129-131°C.
DK 153837B
18
Udgangsstoffet fremstilles på følgende måde:
En opløsning af 21,5 g l-[o-(pyrrol-l-yl)-phenoxy ]-2,3-epoxy-propan og 32,8 ml benzylamin i 200 ml 2-propanol 5 koges i 2 timer under tilbagesvaling; efter afdampning af opløsningsmidlet og destillation af remanensen ved 170-180°C/0,02 mm Hg får man 1-benzylamino-3-[ o-(pyrrol- 1-yl)-phenoxy ]-2-propanol som en olie, der krystalliserer ved henstand. 26,1 g af det opnåede l-benzylamino-3-[ o-10 (pyrrol-l-yl)-phenoxy ]-2-propanol opløses i 260 ml methanol og hydrogeneres under tilsætning af 6 g palladi-um-på-kul-katalysator indtil optagelse af 1 molækvivalent hydrogen. Inddampningsremanensen omkrystalliseres fra ethylacetat og giver l-amino-3-[ o-(pyrrol-1-yl)-phenoxy ]-15 2-propanol, som smelter ved 101-103°C.
Claims (3)
10 Ri 'N\ XR2 står for morpholino, eller deres terapeutisk anvendelige salte, kendetegnet ved, at man 15 a) omsætter en forbindelse med formlen r0—F1[—r X1 ^-O-CHg-CH-CHg-Z1 (II) eller et salt deraf med en forbindelse med formlen DK 153837B Z2-R-l eller Z2-R2 (III) hvori R°, R, Ri og R2 har ovennævnte betydninger, en af grupperne Z1 og Z2 er -NH-R2 eller -NH-R^, medens den 5 anden er reaktionsdygtigt forestret hydroxy, og X-*- betyder hydroxy, eller, såfremt Z2 er -NH-R2 eller -NH-R^·, Z^ sammen med X^· betyder epoxy eller såfremt Z^ er reaktionsdygtigt forestret hydroxy, og betyder hydroxy, eller χΐ og sammen betyder epoxy, med morpholin eller et salt 10 deraf, eller b) omsætter en forbindelse med formlen E°—Fl—b V (iv) </ ' ^.-OH eller et salt deraf med en forbindelse med formlen X1 R1
15 Z-CH2-CH-CH2-N^ (V) \r2 hvori R°, R, R^ og R2 har ovennævnte betydninger, Z er en reaktionsdygtigt forestret hydroxylgruppe, og X^- betyder hydroxy, eller Z og X·*· sammen danner en epoxygruppe, eller 20 et salt deraf, eller c) hydrolyserer en forbindelse med formlen DK 153837B R°--R NR' " " ^ s
0-Z3 'z4 (VI) I I -0-CH2-CH-CH2-R-R2 hvori R°, R og R^ har ovennævnte betydninger, og Z4 hver betyder hydrogen eller en acylgruppe, med den bestem-5 melse, at mindst én af grupperne og Z4 er en acylgruppe, eller Z^ og Z4 sammen betyder en carbonyl- eller thio-carbonylgruppe, en alkylidengruppe med indtil 7 carbon-atomer eller en phenylalkylidengruppe med indtil 7 carbon-atomer i alkylidendelen, eller et salt deraf, eller 10 d) hydrogenolyserer en forbindelse med formlen R°—nr—a-r ^ 5 6 Q-Z° Z° ,--^ 1 I 2 -0-CH2-CH-CH2-N-R^ (VII) hvori R°, R og R^ har ovennævnte betydninger, og Z^ og Z& hver betyder hydrogen eller en α-aralkylgruppe eller en α-aralkoxycarbonylgruppe med hver indtil 7 carbonatomer i 15 alkyl- henholdsvis alkoxydelen, en 2-halogen-alkoxycarbo-nylgruppe med indtil 7 carbonatomer i alkoxydelen eller en arylsulfonylgruppe, med den bestemmelse, at mindst ai af grupperne Z^ og Z^ er forskellig fra hydrogen, eller et salt deraf, eller 20 e) reducerer en forbindelse med formlen DK 153837 B ^J^>-0-CH2-CH0H-CH=N-.E2 (viii) eller formlen R°—p~j-R R1 © </ ^ -0-CH2-CHQH-CH=N^ . (villa) ^R2 5 eller formlen R°—P~^j R 'W R1 ^ ' V -O-CHp-CHOH-CHp-N/^ (Vlllb) — V eller formlen DK 153837 B R°—1_ -|-E J V-0-CHo-CH-GH0 (VIII c) I I \ O N-R-1- \e2>^ hvori R°, R og R^ hver har ovennævnte betydninger, og R2'h har R2,s betydning med undtagelse af hydrogen, eller et 5 salt deraf, eller f) omsætter en forbindelse med formlen ra2 ei J V-O-OHg-CHOH-CHg-N^^ (IX) W \e2 hvori Ri og R2 har ovennævnte betydninger, eller et salt deraf med en til betydningen af R° og R svarende 10 γ-oxoalkanon eller dens acetaler eller acylaler eller en til betydningen af R° og R svarende, eventuelt med methyl substitueret 2,5-dialkoxy-tetrahydrofuran med indtil 7 carbonatomer i alkoxydelen eller en 2,5-diphenoxy-tetra-hydrofuran, 2,5-bis-(3,4-xylyloxy)-tetrahydrofuran, 15 2,5-bis-allyloxy-tetrahydrofuran, 2,5-bis-(2-chlorethoxy)- tetrahydrofuran, 2,5-diacyloxy-tetrahydrofuran, 2-chlor-5-(2-chlorethoxy)-tetrahydrofuran eller 2-allyloxy-5-chlor-tetrahydrofuran og, om ønsket, opspalter opnåede isomer-blandinger i de isomere eller opnåede racemater i de 20 optiske antipoder eller omdanner en opnået fri forbindelse med formlen I til terapeutisk anvendelige salte eller et opnået salt til den fri forbindelse.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH351873A CH575921A5 (en) | 1973-03-09 | 1973-03-09 | Pyrrolylphenoxy propanolamine derivs - with anti-excitatory and adrenergic beta-receptor blocking activity |
| CH351873 | 1973-03-09 | ||
| CH142774 | 1974-02-01 | ||
| CH142774 | 1974-02-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK153837B true DK153837B (da) | 1988-09-12 |
| DK153837C DK153837C (da) | 1989-01-30 |
Family
ID=25687625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK126974A DK153837C (da) | 1973-03-09 | 1974-03-08 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrrolderivater eller deres terapeutisk anvendelige salte |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3984436A (da) |
| JP (1) | JPS5821623B2 (da) |
| AR (2) | AR204241A1 (da) |
| CA (1) | CA1029732A (da) |
| DD (1) | DD110493A5 (da) |
| DE (1) | DE2409313C2 (da) |
| DK (1) | DK153837C (da) |
| ES (1) | ES424021A1 (da) |
| FR (1) | FR2220266B1 (da) |
| GB (1) | GB1465783A (da) |
| HK (1) | HK1880A (da) |
| HU (1) | HU169465B (da) |
| IE (1) | IE38950B1 (da) |
| IL (1) | IL44293A (da) |
| LU (1) | LU69589A1 (da) |
| MY (1) | MY8000225A (da) |
| NL (1) | NL7402754A (da) |
| SE (1) | SE398230B (da) |
| YU (5) | YU39718B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2505423A1 (de) * | 1975-02-08 | 1976-08-19 | Merck Patent Gmbh | Biphenylylaether und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4096331A (en) * | 1976-12-28 | 1978-06-20 | A. H. Robins Company, Incorporated | 1-Substituted-3-aminoethoxypyrrolidines |
| US4314943A (en) * | 1977-07-13 | 1982-02-09 | Mead Johnson & Company | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| EP0265388A1 (de) * | 1986-10-24 | 1988-04-27 | Ciba-Geigy Ag | Pyrrol-Derivate, therapeutische Mittel, die sie enthalten und ihre Verwendung |
| DE3714485A1 (de) * | 1987-04-30 | 1988-11-17 | Bayer Ag | Pyrrolophenylalkanolamine und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer |
| DE3727114A1 (de) * | 1987-08-14 | 1989-02-23 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von pyrrolen |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2986564A (en) * | 1959-02-20 | 1961-05-30 | Rips Richard | Pyrrole compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1047927A (en) * | 1964-03-09 | 1966-11-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR252652A patent/AR204241A1/es active
- 1974-02-18 SE SE7402112A patent/SE398230B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-25 CA CA193,410A patent/CA1029732A/en not_active Expired
- 1974-02-26 IL IL44293A patent/IL44293A/xx unknown
- 1974-02-27 DE DE2409313A patent/DE2409313C2/de not_active Expired
- 1974-02-28 US US05/447,118 patent/US3984436A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-02-28 NL NL7402754A patent/NL7402754A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-03-04 IE IE00442/74A patent/IE38950B1/xx unknown
- 1974-03-07 FR FR7407742A patent/FR2220266B1/fr not_active Expired
- 1974-03-07 YU YU603/74A patent/YU39718B/xx unknown
- 1974-03-07 DD DD177029A patent/DD110493A5/xx unknown
- 1974-03-07 ES ES424021A patent/ES424021A1/es not_active Expired
- 1974-03-07 GB GB1022374A patent/GB1465783A/en not_active Expired
- 1974-03-07 LU LU69589A patent/LU69589A1/xx unknown
- 1974-03-08 DK DK126974A patent/DK153837C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-03-08 HU HUCI1460A patent/HU169465B/hu not_active IP Right Cessation
- 1974-03-09 JP JP49027640A patent/JPS5821623B2/ja not_active Expired
- 1974-11-14 AR AR256516A patent/AR202495A1/es active
-
1980
- 1980-01-10 HK HK18/80A patent/HK1880A/xx unknown
- 1980-12-30 MY MY225/80A patent/MY8000225A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-07 YU YU2862/81A patent/YU42027B/xx unknown
- 1981-12-07 YU YU2861/81A patent/YU42006B/xx unknown
- 1981-12-07 YU YU2860/81A patent/YU42005B/xx unknown
- 1981-12-07 YU YU2858/81A patent/YU43506B/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2986564A (en) * | 1959-02-20 | 1961-05-30 | Rips Richard | Pyrrole compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3984436A (en) | 1976-10-05 |
| YU285881A (en) | 1983-09-30 |
| YU42027B (en) | 1988-04-30 |
| YU43506B (en) | 1989-08-31 |
| MY8000225A (en) | 1980-12-31 |
| JPS5821623B2 (ja) | 1983-05-02 |
| NL7402754A (da) | 1974-09-11 |
| GB1465783A (en) | 1977-03-02 |
| FR2220266A1 (da) | 1974-10-04 |
| SE398230B (sv) | 1977-12-12 |
| CA1029732A (en) | 1978-04-18 |
| IE38950L (en) | 1974-09-09 |
| IL44293A (en) | 1978-08-31 |
| DD110493A5 (da) | 1974-12-20 |
| YU39718B (en) | 1985-04-30 |
| FR2220266B1 (da) | 1977-11-10 |
| HK1880A (en) | 1980-01-18 |
| YU286181A (en) | 1983-09-30 |
| DK153837C (da) | 1989-01-30 |
| YU286281A (en) | 1983-09-30 |
| AR202495A1 (es) | 1975-06-13 |
| IL44293A0 (en) | 1974-05-16 |
| AR204241A1 (es) | 1975-12-10 |
| YU42005B (en) | 1988-04-30 |
| AU6638174A (en) | 1975-09-11 |
| ES424021A1 (es) | 1977-01-01 |
| YU286081A (en) | 1983-09-30 |
| DE2409313C2 (de) | 1986-10-16 |
| LU69589A1 (da) | 1976-02-04 |
| HU169465B (da) | 1976-11-28 |
| YU60374A (en) | 1982-08-31 |
| IE38950B1 (en) | 1978-07-05 |
| JPS49125356A (da) | 1974-11-30 |
| DE2409313A1 (de) | 1974-09-12 |
| YU42006B (en) | 1988-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11873307B2 (en) | Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2 | |
| CA1101859A (en) | 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylensaminopropanes and processes for their production | |
| US20080221338A1 (en) | Processes for preparing darifenacin hydrobromide | |
| CS227007B2 (en) | Method of preparing carbazol-4-yl oxypropanolamine derivatives | |
| US10836730B2 (en) | Process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide | |
| NO135140B (da) | ||
| DK153837B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrrolderivater eller deres terapeutisk anvendelige salte | |
| US4018824A (en) | 1-Aryloxy-3-aminopropane derivatives | |
| US20230374029A1 (en) | Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 | |
| HU205116B (en) | Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane | |
| US4442126A (en) | 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene derivatives | |
| JPH0556334B2 (da) | ||
| US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
| JPS6011901B2 (ja) | 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン | |
| Cignarella et al. | Bicyclic Homologs of Piperazine. VI. 1 Synthesis and Analgesic Activity of 3-Substituted 8-Propionyl-3, 8-diazabicyclo [3.2. 1] octanes | |
| US3905990A (en) | Basically substituted benzimidazole derivatives | |
| CN111484417B (zh) | 一种卤泛曲林盐酸盐的制备方法 | |
| US4048321A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| NO128712B (da) | ||
| US3635962A (en) | 4 - bis-morpholino- and 2 | |
| CN110551055B (zh) | 一种3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法 | |
| KR0129007B1 (ko) | 4-클로로-2-플루오로-5-(펜틸옥시카르보닐메틸옥시)니트로벤젠 및 이의 제조방법 | |
| US4066662A (en) | N-substituted-2-aminomethyl-3-azabicyclo(3,3,0)octane compounds | |
| JP2627334B2 (ja) | ２―アミノベンジルアルコール誘導体の製造方法 | |
| NL8800484A (nl) | Piperazinederivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |