DK154838B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6,7-dichlor-1,5-dihydroimidazo(2,1-b)-quinazolin-2(3h)-on eller et syreadditionssalt eller hydrat deraf - Google Patents

Description

DK 154838B

i

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af den kendte blodpladeantiaggregerende forbindelse 6,7-di-chlor-1,5-dihydroimidazo[2,l-b]-quinazolin-2(3H)-on med formlen (I): 5

II

jQO—j

Cl 1 (I) 10 C1 eller et syreadditionssalt eller hydrat deraf ud fra et hidtil ukendt 15 Cj_6alkyl-5,6-dichlor-3,4-dihydro-2(lH)-iminoquinazolin-3-acetat-hydro-halogenid-mellemprodukt med formlen (III):

II

20 [FT (iii)

/X /X λ' O

/ Μ i C1 I ch2cor

Cl 25 hvori R* betegner Cjgalkyl, og X betegner chlor, brom eller iod.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Mellemproduktet med formlen (III) kan fremstilles ud fra en Cj_g-30 alkyl-N-(6-amino-2,3-dichlorbenzyl)glycin med formlen (II), o

Cl ClI^IIICH-jCOR1 (II)

Cl

DK 154838 B

2 hvori R* betegner Cj ^alkyl.

USA-patentskrift nr. 3.932.407 omhandler forbindelser med formlen: 5

H

N N

r2-P I Ί T

r3 r1 10 1 2 3 hvori R betegner H, phenyl eller (lavere)al kyl, R og R , når de er ens, betegner H, chlor, brom, fluor, (lavere)alkyl, hydroxy eller 2 3 15 (lavere)alkoxy, R og R , når de er forskellige, betegner H, chlor, brom, fluor, SO^H, CF^, hydroxy, nitro, amino, phenyl, (lavere)alkyl med 1 til 3 carbonatomer eller (lavere)alkoxy med 1 til 3 carbonatomer, 2 3 eller R og R tilsammen betegner methylendioxy eller resten af en phenyl ring, og n er et helt tal på 1 eller 2, samt farmaceutisk 20 acceptable syreadditionssalte deraf. Forbindelserne, der omtales som hypotensive, blodplade-antiaggregerende og/eller bronchodilaterende midler, fremstilles inter alia ved en flertrinsfremgangsmåde, der slutter med omsætningen af CNBr med en ethanol opløsning af en forbindelse med formlen: 25

Nll2

R2--I O

y^/^cn-riii (cn2)n-C0R4 30 r3 ]i hvori R*, R^, R3 og n har den ovenfor beskrevne betydning, og 35 betegner (lavere)al kyl. Selvom ovenstående patentskrift generisk beskriver forbindelsen med formlen (I) som værende fremstillet ved ovenstående fremgangsmåde, eksemplificeres dens fremstilling kun specifikt ved chlorering af forbindelsen med formlen:

DK 154838 B

3 Η 5 - cl 10 Når en forbindelse med formlen (II) i alkoholisk opløsning omsættes med CNBr efter fremgangsmåden ifølge den kendte teknik, dannes forbindelsen med formlen (I) direkte. Ved fremstilling af forbindelsen med formlen (I) ud fra det hidtil ukendte mellemprodukt med formlen (III) ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås forbindelse (I) i 15 væsentligt højere udbytte end ved den kendte fremgangsmåde. Forbindelse (III) kan som før nævnt fremstilles ud fra forbindelse (II), og selv hvis trinnet til fremstilling af forbindelse (III) ud fra forbindelse (II) som beskrevet nærmere i det følgende medregnes, bliver udbyttet ved fremstilling af forbindelsen med formlen (I) typisk ca. fire gange 20 højere end det udbytte, der opnås ved den direkte omsætning af forbindelse (II) med CNBr til dannelse af forbindelse (I) ved den kendte fremgangsmåde.

I en foretrukket udførelsesform betegner X brom og R* methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl eller n-butyl i forbindelsen med formlen 25 (III). I en mere foretrukket udførelsesform betegner X brom og R* methyl, ethyl eller n-propyl. I en yderligere foretrukket udførelsesform betegner X brom og R* ethyl.

Forbindelsen med formlen (III) 30

H

^NH· HX

Ύ \ (III)

✓ JL

/ i \ » i ci cii2cor 35 C1

DK 154838 B

4 hvori R* betegner Chalky!, og X betegner chlor, brom eller i od, kan fremstilles véd, at en forbindelse med formlen: XX " ' T ch2whcii2cor

Cl 10 hvori R* har den ovenfor definerede betydning, omsættes med en forbindelse med formlen CNX, hvori X har den ovenfor definerede betydning, i et. aprot,. reaktions i nert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på op til ca. 200°. Et foretrukket temperatur!nterval er fra 15 ca. 50 til ca. 150° og et yderligere foretrukket interval fra ca. 80 til ca. 120°. Det foretrækkes at anvende mindst et mol CNX pr. mol forbindelse (II), og det foretrækkes yderligere at anvende ca. en ækvimolær mængde.

Egnede aprote, reaktionsinerte, organiske opløsningsmidler til 20 anvendelse ved denne omsætning vil være åbenbare for fagmanden. Sådanne opløsningsmidler indbefatter benzen, toluen, xylen, hexan, heptan, oktan, nonan, 2,2,4-trimethylpentan, cyclopentan, cyclohexan, cyclo-heptan, tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, carbontetrachlorid, di-n-propylether og di-n-butylether. Et foretrukket opløsningsmiddel er 25 toluen.

Mellemproduktet (III) omdannes let til forbindelsen med formlen (I) ved omsætning med ca. en ækvimolær mængde af en base, fortrinsvis en organisk base, og særlig foretrukket en tertiær amin såsom triethylamin eller Ν,Ν-dimethylanilin. Omsætningen gennemføres i et ikke-reaktivt 30 opløsningsmiddel, og fortrinsvis i en (lavere)alkanol såsom ethanol, propanol eller 2-methoxyethanol.

Fremstillingen af udgangsforbindelser med formlen (II) via to forskellige reaktionsveje er anført nedenfor, eksemplificeret ved fremstillingen af forbindelsen med formlen (II), hvori R* betegner 35 ethyl.

5

DK 1 54838 B

Reaktionsskema A

Λ HO-

Γ II “ν03 S I

LA ^ ΑΛ / V Cl Cl cl cl 1 L Cl

Cl

CuCH

\/ <ΒζΙ16 C Λ

Cl\^ CII2NH2 C1 I C~zU

Cl Cl

UrCiI2C02Et \/ HO, ^ "U2 2 u SnCl9 v

I —- -A . I

/v\ ΛΛ / T NCH2HIICH2C02Et cl | cil2NHCIl2C02Et C1 Cl

Cl 6

DK 154538B

2.3.4-Trichlornitrobenzen I en 12-1iter harpiksbeholder forsynet med en effektiv mekanisk omrører og et termometer fyldtes 90% (specifik massefylde 1,48) salpetersyre (3,6 liter). Et isvandbad anvendtes til at holde 5 temperaturen mellem 25° og 30°, mens 1,2,3-trichlorbenzen (1,89 kg, 10,4 mol) tilsattes portionsvis i løbet af 30 minutter. Den opnåede blanding omrørtes i 30 minutter og blev så hældt i en 9,5-liter batteri behol der forsynet med en effektiv omrører og indeholdende ca. 5 kg is. Det opnåede faste stof frafiltreredes og vaskedes godt med vand.

10 Dette faste stof kan ikke tørres i en vakuumovn, da det sublimerer.

Det blev derfor taget op i CH2C12 (ca. 3 liter), og vandlaget fraskiltes. CH2Cl2-opløsningen vaskedes med vand (500 ml) og med mættet vandig NaCl (500 ml) og tørredes så over MgS04· Tørringsmidlet frafiltreredes, og filtratet koncentreredes i vakuum. Før remanens-15 en størknede, blev den hældt i en krystallisationsskål. Den tørredes så i en ekssikkator ved ca. 1 mm Hg tryk over P20,j. Udbytte 2237 g (95%); smp. 52-54,5°.

2.3- Dichlor-6-nitrobenzonitril 20 Under nitrogenatmosfære fordeltes pyridin (42 ml, 0,52 mol) ensartet over en blanding af 2,3,4-trichlornitrobenzen (225 g, 1 mol) og cuprocyanid (89,6 g, 1 mol). Blandingen opvarmedes til 100° og blev holdt ved denne temperatur, indtil den kunne omrøres. Den omrørte blanding opvarmedes så til 165° i løbet af 1,5 timer og blev holdt ved 25 denne temperatur i 30 minutter. Den mørke blanding fik lov at køle, hvorefter kone. HC1 (500 ml) og toluen (250 ml) tilsattes. Blandingen omrørtes kraftigt i 1,5 timer. Lagene adskiltes, og den vandige fase ekstraheredes med toluen (3 x 250 ml). De kombinerede toluenekstrakter vaskedes med kone. HC1 (3 x 250 ml)., vand (250 ml) og mættet 30 vandig NaCl (2 x 250 ml). Toluen-opløsningen tørredes over Na2S04, filtreredes, og opløsningsmidlet afdampedes, hvorved man fik 185 g (85%) af det i overskriften anførte benzonitril. Produktet var 87% rent og indeholdt ca. 7% trichlornitrobenzen. Omkrystallisation fra methanol (2,1 ml/g) gav et produkt med 99% renhed.

35 2.3- Dichlor-6-nitrobenzvlamin

Til en opløsning af omkrystalliseret 2,3-dichlor-6-nitrobenzonitril (434 g, 2 mol) i tetrahydrofuran (THF) (2,4 liter) under N2 sattes en 7

DK 154038 B

opløsning af boran i THF (4 liter 1-molær opløsning). Tilsætningen blev foretaget i løbet af 1,25 timer, og reaktionstemperaturen steg til 61° (tilbagesvaling). Blandingen til bagesval edes i 2 timer efter tilsætningens afslutning.

5 Opløsningen afkøledes til 16°, og 1 liter vand tilsattes. Tilsætningen blev foretaget meget forsigtigt i starten, fordi de første få ml vand frembragte en masse skum. Så tilsattes kone. HC1 (470 ml), og opløsningen omrørtes natten over.

Opløsningen koncentreredes i vakuum for at fjerne THF, filtreredes, 10 og remanensen vaskedes med diethyl ether. Filtratet ekstraheredes med diethylether (3 x 500 ml). Så afkøledes den vandige opløsning, og den blev gjort basisk (pH 8) med 40% vandig NaOH (ca. 600 ml). Den alkaliske opløsning ekstraheredes med diethylether (3 x 500 ml). Etherekstrakterne kombineredes og vaskedes med HgO (250 ml), derefter 15 med mættet vandig NaCl (250 ml) og tørredes så over ^SO^. Filtrering og afdampning af opløsningsmidlet gav 305 g (69%) af det i overskriften anførte produkt som et orange, krystallinsk fast stof. Gaskromatografi viste, at produktet var ca. 77% rent, men det anvendtes som sådant i det næste trin. En analytisk prøve af ovenstående produkt (opnået via 20 rensning af dets hydrochlorid) smeltede ved 51-53°.

Ethvl-N-(2.3-d i chlor-6-ni trobenzvl)olvci n.hvdrochlori d

En opløsning af ethyl bromacetat (157 ml, 1,41 mol) i dioxan (1 liter) sattes dråbevis til en under tilbagesvaling værende opløsning af 25 2,3-dichlor-6-nitrobenzylamin (306,2 g, 1,38 mol) og triethylamin (193 ml, 1,38 mol) i dioxan (1 liter). Tilsætningen varede 2 timer, og blandingen til bagesval edes i 16 timer efter tilsætningens afslutning.

Den afkølede blanding filtreredes for at fjerne TEA,HBr, remanensen vaskedes med dioxan, og filtratet og vaskevæskerne kombineredes, og 30 opløsningsmidlet blev afdrevet. Remanensen suspenderedes i absolut ethanol (2 liter), og blandingen afkøledes i et vandbad med is, mens den mættedes med gasformig HC1. Vandfri ether (2 liter) tilsattes, og den opnåede blanding omrørtes i ca. 1 time, hvorefter den filtreredes. Remanensen vaskedes med vandfri ether, tørredes så under vakuumpumpe 35 (0,5-1 mm Hg). Der opnåedes et udbytte på 238 g (50%). Gaskromatografi af den frie base viste ingen kontaminanter. En analytisk prøve opnået ved omkrystallisation af saltet fra en ethanol-ether-blånding smeltede ved 203-205°.

DK 154833 B

δ N-(6-amino-2.3-dichiorbenzyl)glyci n-ethylester

En opløsning af stannochloriddihydrat (1051,4 g, 5,Q5 ml) i tone, HCl (3,8 liter) sattes raskt (35 min.) til en kølet opløsning af ethyl -N-(2,3-dichlor-6-nitrobenzyl)glycin,hydrochloric! (344 g, 1,00 mol) i 5 kone. HCl (2,8 liter). Temperaturen blev holdt på 22° ± 5° under tilsætningen. Blandingen opvarmedes langsomt (omkring 0,5 time) til 40° efter tilsætningen og blev holdt ved denne temperatur i 1 time. Efter kortvarig omrøring uden opvarmning afkøledes blandingen til 15° og filtreredes så gennem et filter af sintret glas. Remanensen vaskedes med 10 en smule iskoldt vand.

Det faste stof suspenderedes i vand (3,5 liter), og blandingen blev gjort basisk med ammoniumhydroxid, idet den afkøledes i et vandbad med is. Den opnåede blanding ekstraheredes med ether (3x1 liter). Ether-ekstrakterne kombineredes og vaskedes med vand (250 ml) og mættet 15 vandig NaCl (250 ml) og tørredes så over NagSO^. Filtrering og afdampning af opløsningsmidlet gav 242 g (87%) af det i overskriften anførte produkt, smp. 56-60°. Dette materiale viste sig ved gaskromatografi at være 92% rent.

Reaktionsskema B

20 ci cl i j i i n?° r

+ Cl3CCH(OH)2 + homh2*iici—-—I

?

NH v miC-CII=NOH

X^ i h2so4 X^ 2. ΟΗΘ

Cl yS’ 3. H ® I 0 ^ o

w· · XX

Cl S02C12 UOAc, I2 \y .

9

DK 154 838 B

Reaktionsskema B fortsat

Cl C1 I ? (,ll2 1. iio, OH ® |/^,/

I 1 /=° ---> I

2-11 ® AvA

“ Cl \ C02I!

Cl 1. BH3, tuf 2. H ® 3. OH ®

V

r^V/Nll2*liC1 i- 1IC1

ί I ' -:- C

Cl-A^CUjCl 2‘ S0C12 /kA\

Cl C I C"2°“

Cl u2ucn2co2i:t-uci • ·· ^ ^ tri ethylamiiv pv"“2 CH_IIIICII_CO_Et Cl 2 2 2

Cl

DK 154838 B

10 i so-Hi troso-m-chloracetani Tid

Dette materiale fremstilledes i 91% udbytte ved fremgangsmåden ifølge A.E. Senear, et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 2695 (1946).

5 4-Chlorisatin

En blanding af 4-chlor- og 6-chlor-isomerene fremstilledes ved fremgangsmåden ifølge Senear, et al., ovenfor. Efter adskillelse af de isomere ved hjælp af fremgangsmåden ifølge P.W. Sadler, J. Org. Chem., 21, 169 (1956), gav omkrystallisation af 4-chlori satin fra ethanol 10 et 23% produktudbytte. Ved et forsøg i stor målestok opnåedes 4-chlorisomeren i 42% udbytte, og omkrystallisation krævedes ikke.

4.5- Dichlorisatin

Chlorering af 4-chlorisatin med sulfurylchlorid efter fremgangs-15 måden ifølge B.R. Baker, et al., J. Org. Chem., 17, 149 (1952) gav et 70% udbytte af den i overskriften anførte forbindelse.

5.6- Dichloranthranilsvre

Dette materiale opnåedes ud fra 4,5-dichlorisatin i 91% udbytte ved 20 hjælp af fremgangsmåden ifølge B.R. Baker, et al., J. Org. Chem., 17, 141 (1952).

6-Ami no-2.3-di chlorbenzvlal kohol

En opløsning af boran (0,55 mol) i 550 ml tetrahydrofuran sattes 25 langsomt i løbet af 1 time til en opløsning af 5,6-dichloranthranilsyre (44,5 g, 0,216 mol) i tetrahydrofuran (1200 ml). Opløsningen opvarmedes til tilbagesvaling i 18 timer, køledes og behandledes langsomt med 550 ml In HC1. Tetrahydrofuranen fjernedes i vakuum ved 30°, og den vandige blanding vaskedes med ether og blev så gjort basisk med kone. NH^OH. Det 30 opnåede faste stof ekstraheredes med ether, tørredes (KgCOg), og opløsningsmidlet afdampedes, hvorved 31,5 g (76%) af den i overskriften anførte forbindelse blev ladt tilbage som svagt lyserøde nåle, smp. 133,5°-135°. En analytisk prøve fremstilledes ved omkrystallisation fra benzen; hvide nåle, smp. 134-135,5°.

Beregnet for CyH^ClgNO: C, 43,78; H, 3,67; N, 7,30.

Fundet: C, 43,79; H, 3,87; N, 7,17.

35

DK 154838B

11 N-f6-Ami no-2.3-di chlorbenzvl1qlvci n-ethylester

En opløsning af 6-amino-2,3-dichlorbenzylalkohol (10,0 g, 0,0521 mol) i 250 ml kogende benzen behandledes med en langsom strøm af tør hydrogenchlorid i 0,5 time. Den findelte suspension afkøledes let, 5 thionylchlorid (12,4 g, 0,104 mol) tilsattes i én portion, og tilbagesvaling fortsattes i 2,5 timer. Opløsningen inddampedes i vakuum for at fjerne overskydende thionylchlorid og hydrogenchlorid, og remanensen genopløstes i 250 ml benzen. Denne blanding sattes i løbet af 1 time til en under tilbagesvaling værende blanding af glycin-ethylester, hydro-10 chlorid (29,1 g, 0,208 mol) og triethylamin (31,6 g, 0,313 mol) i 600 ml CH2C12. Tilbagesvaling fortsattes i 1 time, blandingen fik lov at stå natten over og ekstraheredes så med In HC1. Ekstrakten vaskedes med CH2C12 og ether, gjordes svagt alkalisk med kone. NH^OH og ekstraheredes med ether. Efter tørring (K2C03) og inddampning blev der 8,3 g (58%) af 15 det i overskriften anførte produkt tilbage som en lysegul olie, som krystalliseredes. Den analytiske prøve opnåedes ud fra "Skellysolve B" som hvide nåle, smp. 60-61°C.

Beregnet for C11H14C12N202: C, 47,67; H, 5,09; N, 10,11 20 Fundet: C, 47,75; H, 5,18; N, 10,34.

Sammenligningsforsøg 1 6.7-Dichlor-1.5-dihvdroimidazor2.1-blauinazolin-2f3H)-on.

25 hvdrochlorid fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den kendte teknik En opløsning af cyanogenbromid (3,2 g, 0,030 mol) i 100 ml 2-methoxyethanol sattes til en opløsning af N-(6-amino-2,3-dichlor-benzyl)glycin-ethylester (8,2 g, 0,030 mol) i 250 ml 2-methoxyethanol. Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time, opvarmedes til 30 tilbagesvaling i 22 timer og afkøledes. Det udfældede materiale frafiltreredes, vaskedes med ether og lufttørredes, hvorved man fik 3,11 g af det i overskriften anførte produkt i rå form (31% udbytte som hydrobromidsaltet). Omkrystallisation fra ethanol i sk HC1 gav det anførte produkt i ren form i 71% udbytte (22% samlet udbytte); smp.

35 >250°.

Beregnet for C10H7C12N30.HC1.0.5H20: C, 39,82; H, 3,01 N, 13,93

DK 154838 B

12

Fundet: C, 39,58; H, 3,19; N, 13,32.

Forbindelserne med formlen (III) er af bekvemmelighedsgrunde i hele beskrivelsen og kravene blevet vist som en enkelt struktur. Det må 5 imidlertid bemærkes, at forbindelserne med formlen (III) også kan eksistere i den tautomere form (IIla):

10 y NX/NH2*HX

i? , (IIIa) ^ ch2cor- 15

Begge tautomere former, dvs. (III) og (IIla) giver ved behandling med base det ønskede produkt med formlen (I), og anvendelsen af begge sådanne tautomere former som udgangsmateriale ligger inden for 20 opfindelsens rammer. Det er derfor meningen med den i beskrivelsen og kravene anvendte struktur (III) specifikt at medtage den tautomere form (Illa).

Som anført ovenfor er forbindelsen med formlen (I) et kendt blodplade-anti-aggregerende middel. I tabel I sammenlignes aktiviteten 25 af forbindelsen med formlen (I) og andre kendte blodplade-anti-aggregerende midler ved forskellige anti-aggregerings- og anti-thromboseunder-søgelser. Selvom forbindelserne.med formlen (III) primært tænkes anvendt som mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelsen med formlen (I) har de i sig selv blodpladeanti-aggregerende egenskaber. En af 30 forbindelserne med formlen (III) (R* = ethyl, X * brom) er til sammenligning medtaget i tabel I. De i tabel I refererede undersøgelser gennemførtes som angivet i J.S. Fleming, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 194, 435 (1975).

13 DK 154838 B

σι σ ° « SI o : ,f~ v_ i O O O CL '

> 03 C CL CL O- I

». +j -r- mi

X <D +J X O ID ID 03 w I

Φ o o .c in in n

Ό o; +-> O CM CM I—I I

. ϊ_ O Λ Λ Λ I

o « -σ o -

ϊ- > C Q. I

JJ LU ' o o o. o in i

> LO Q. -i- CL - I

O .X 03 i—< I

c LU to to O ΙΛ O I

•r- T3 ·!- O LO CO O I

s- c s- ja λ i-η i

o Φ 3 +-> ε A I

σ r— ΠΖ -X O ' r- Φ S- · i— φ i— -C ' f— -o LU +-) O ·

φ o CL I

μ ε 1 tn Φ > > > io i

g C fU -g- *r“ 'r— λ I

o > i- 00 CM I

q- Ό C Φ. O. - O O O I

r M JD LO LO LO I

•i- O C fO ε Λ A A I

> *0 ι— O, ' S. ·.- x o %-

Φ U > -jr- JC

u) φ CQ +J CL) r- ε C t-l >

φ φ HH CO O CO O

σ +j c o s-

® to 0 0) —< ,CL

hh m> m — σ a io4-

L. (/) O Q Π5 CM CO

_l Φ (/> fiu LU *r- I— ^ i«i ^ O fiC i— <—I 03

CO C® 0.000 OOO -X

C s tn > x x: ooo -X

φί. ·ι— \ i—I Γ-i I—I "ΓΙΑ o C > Ο Λ Λ A

o q— ·«- ε Οχι C X — Q

ε ο η lu < 0 > -x S- ·Γ- £ > oo +3 c o to 1 C ·ι— O 03 g -

.,- J_ LO D [V. LO CM O CO

jj 4J O r— CO St"tO CO +-) C φ LU i— i— CM ε<0 ίο ε ε -- 2 -= Ο Ο \ Ο CO Ο.

σ σ s- ο iX co c— to ο φ +) a °

·Γ- — CM CM CM Ο 03 -C

i O > CL r—1 i—< r-< 030.

tn σ o lo lo lo T- ·.-

σ «to < Λ A A "P

C t—i HH 03 I

HH Ό C

f g; I—i HH <0 ·—

φ O ·> i— CO

3 φ i— l\| 03 03 r— Q. O

φ 00 O CO CO V) >i OSC

IL I— E S- i— r— -C 003 σ φ « >ι φ o +> i— "σ

σ Ό CO Ο. Ό Ό 03 r—s -Q CO

<d c -i- -i- c c c s-

, ·£ s- S- -Γ- -r- -r- II CO II II

•Γ- X) T >, d- Ό XI

Jj S- CLQ-r— S-S-hH|| cl. Cl.

C oco-r-soooc QC g

< Ll. < O w II Ll ·— X CL C

DK 154838 B

14

Betegnelsen Chalky! refererer, som den anvendes heri, til en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer. Alle heri angivne temperaturer er i °C.

De efterfølgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse.

5

Eksempel 1

Ethvl-5.6-dichlor-3.4-dihydro-2(lH)-iminoauinazolin-3-acetat.hydrobromid En opløsning af cyanogenbromid (0,53 g, 5 mmol) i toluen (10 ml) sattes til en opløsning af N-(6-amino-2,3-dichlorbenzyl)glycinethylester 10 (1,39 g, 5 mmol) i toluen (10 ml) og omrørtes ved stuetemperatur. Der fremkom næsten øjeblikkeligt et bundfald. Omrøring fortsattes i 30 minutter, og reaktionsblandingen opvarmedes så til tilbagesvaling i 18 timer. Efter afkøling frafiltreredes det faste stof, vaskedes med toluen og tørredes, hvorved man fik 1,81 g (94,5%) af det i overskriften an-15 førte produkt. En del af produktet omkrystalliseredes fra ethanol, vaskedes med ethanol og ether og tørredes i vakuum ved 78°, hvorved man fik en analytisk prøve, som gyldne krystaller.

Beregnet for C12H13Cl2N302.HBr: C, 37,62; H, 3,68; N, 10,97 20 Fundet: C, 37,59; H, 3,57; N, 10,80.

Ethyl-5.6-dichlor-3.4-dihvdro-2nH)-iminoouinazolin-3-acetat.hydrobromid

En opløsning af cyanogenbromid (89,6 g, 0,85 mol) i toluen (1,6 liter) hældtes i en opløsning af N-(6-amino-2,3-dichlorbenzyl)glycin-25 ethylester (231 g, 0,834 mol) i toluen (1,6 liter). Temperaturen steg hurtigt fra 18° til 31°. Blandingen opvarmedes langsomt (1 time) til tilbagesvaling og til bagesvaledes i 12 timer. Blandingen afkøledes til stuetemperatur og filtreredes, idet produktet vaskedes med toluen både ved dekantering og på filteret. Remanensen vaskedes med ether og 30 tørredes så under vakuumpumpe (0,5 1 mm Hg) over P20g. Der opnåedes et udbytte på 290 g (91%) af det i overskriften anførte produkt som et brunt pulver. Ved opvarmning dekomponerede dette pulver over et bredt temperaturområde: 200-300°.

Produktets infrarøde spektrum og NMR-spektrum var i overensstem-35 melse med det ønskede produkt. Der var infrarøde toppe ved 3140 (bred), 1745 (C=0), 1661 (-C=N-), 1636, 1550, 1471 og 1215 cm'1. NMR-toppe (TMS standard) befandt sig ved 68,24 (bred s), 7,25 (AB, q, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,27 (q, 2H) og 1,32 (t, 3H).

DK 154838 B

15 6.7- Dichlor-1.5-dihvdroimidazor2.1-blquinazolin-2f3Hl-on

En blanding af ethyl-5,6-dichlor-3,4-dihydro-2(lH)-iminoquinazolin- 3-acetat,hydrobromid (289,6 g, 0,756 mol), absolut ethanol (4,5 liter) og triethylamin (106 ml, 0,758 mol) til bagesval edes i 4 timer.

5 Blandingen afkøledes, og så meget af ethanolen som muligt fradekanteredes. Det faste stof suspenderedes i frisk absolut ethanol, og efter at blandingen var omrørt i 0,5 time, frafiltreredes det. Så suspenderedes det faste stof i en blanding af absolut ethanol (600 ml) og 95% ethanol (2,4 liter) og til bagesval edes i 4 timer. Blandingen filtrere-10 des, mens den var varm. Det faste stof tørredes under pumpevakuum (0,5-1 mm Hg) over PgOg. Dette gav 179 g (92%) af det i overskriften anførte produkt som et elfenbensfarvet fast stof.

Infrarøde toppe befandt sig ved 1702 (svag), 1638, 1554, 1468 og 1440 cm'1. NMR-toppe (TFA) befandt sig ved δ 7,33 (AB, q, 2H), 4,97 (s, 15 2H) og 4,59 (s, 2H).

Eksempel 2 6.7- Dichlor-1.5-dihvdroimidazor2.1-bl-quinazolin-2(3Hl-on.monohvdro-chlorid-monohvdrat 20 6,7-Dichlor-l,5-dihydroimidazo[2,l-b]-quinazolin-2(3H)-on (94,0 g, 0,367 mol) sattes til 2,82 liter kogende methanol. Til suspensionen sattes 77 ml (0,92 mol) koncentreret saltsyre. Der indtraf en næsten fuld-

• I

stændig opløsning. "Darco G-60" tilsattes, blandingen kogtes i ca. 3 minutter og filtreredes så. Filtratet genopvarmedes til kogning for at 25 udvirke opløsning, køledes så let, og 1,9 liter ether tilsattes forsigtigt. Blandingen omrørtes ved omgivelsestemperatur i 2 timer, og det faste stof frafiltreredes. (Portion A).

Noget materiale var tilbøjeligt til at udkrystallisere i tragten under trækul behandlingstrinnet; trækullet og det faste stof suspendere-30 des derfor i varm methanol og filtreredes. Dette filtrat kombineredes med filtratet fra portion A, og de kombinerede filtrater koncentreredes i vakuum til ca. 1,3 liter og opvarmedes til kogning for at udvirke fuldstændig opløsning. Efter filtrering og let køling tilsattes 800 ml ether, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Det opnåede 35 faste stof frafiltreredes (portion B). Væskekromatografi viste, at begge portioner var af meget høj renhed. De kombineredes og tørredes i vakuum (ca. 1 mm Hg) natten over. Den samlede vægt af produkt var 88,1 g. Karl Fischer-analyse viste 2,27% vand. Materialet anbragtes i en ekssikkator

Claims (3)

10 H Γ J T_J. ci/^xT ^

15 Cl eller et syreadditionssalt eller hydrat deraf, KENDETEGNET ved, at en forbindelse med formlen III 20 Il T (III)

25 CL j CH^COR1' Cl hvori betegner Cjgalkyl, og X betegner chlor, brom eller iod om-30 sættes med ca. en ækvimolær mængde af en organisk base. 35