DK155005B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-carbalkoxyaminobenzimidazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-carbalkoxyaminobenzimidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK155005B DK155005B DK351774AA DK351774A DK155005B DK 155005 B DK155005 B DK 155005B DK 351774A A DK351774A A DK 351774AA DK 351774 A DK351774 A DK 351774A DK 155005 B DK155005 B DK 155005B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- alkyl
- derivatives
- cooxyaminobenzimidazold
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 sulfonyl compound Chemical class 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000975692 Syphacia obvelata Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 241000760148 Aspiculuris tetraptera Species 0.000 description 2
- 241000243780 Heligmosomoides polygyrus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVCQZLNWRVYUHT-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatoethenone Chemical group O=C=CN=C=O OVCQZLNWRVYUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000244203 Caenorhabditis elegans Species 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001464384 Hymenolepis nana Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YRWLZFXJFBZBEY-UHFFFAOYSA-N N-(6-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)carbamic acid methyl ester Chemical compound CCCCC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 YRWLZFXJFBZBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 229950007337 parbendazole Drugs 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YSCJMGHWLRPWGR-UHFFFAOYSA-N sulfinylmethyl N-(1H-benzimidazol-2-yl)carbamate Chemical compound S(=O)=COC(=O)NC=1NC2=C(N=1)C=CC=C2 YSCJMGHWLRPWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 155005 B
Patent nr. 137.329 angår en analogif remgangsmåde til fremstilling af 2-karbalkoxyaminobenzimidazolderivater med den almene formel I
5 R1--T 2 C-N-COOR (I) i6 10 hvor R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, Ri er -S0R2, 15 -SO2R2, -SCN, -SR5, -OR5 eller M'(CH2)nMR7, hvor M og M' uaf hængigt af hinanden er 0, S, SO eller SO2, R? er alkyl med 1-4 carbonatomer eller fenyl, der eventuelt er substitueret med halogen, methyl eller smethoxy, og n er 1-4, R2 er alkyl med 1-6 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med halogen 20 eller cyano, cykloalkyl med 3-7 carbonatomer, alkenyl med 3-6 carbonatomer eller alkynyl med 3-6 carbonatomer eller benzyl, naftyl eller fenyl, der eventuelt er substitueret med Ci«4~alkyl, Cj_4 alkoxy eller halogen, og R5 er alkenyl med 3-6 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med halogen, 25 eller alkynyl med 3-6 carbonatomer eller benzyl el ler fen ætyl', der begge eventuelt er substitueret med halogen, 0^-4 alkyl eller Cj_4 alkoxy, og R6 er H eller N-Ci_4-alkylcarbamoyl, og R1 substitutionen er i 5(6)-sti 11 i ngen, eller ugiftige salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en 3 0 1,2-diaminobenzen med formlen R1-- (II) 35 r hvor Ri og R5 har den ovennævnte betydning, og R5 fortrinsvis er H, omsættes med et l,3-bis(alkoxycarbonyl)-S-alkylisotio- 2
DK 155005 B
urinstof med formlen III
5 ROOCN = (j^- NH - COOR (III)
hvor R er Cx_4-alkyl, ved forhøjet temperatur i nærværelse af 10 et opløsningsmiddel, og om ønsket en forbindelse med formlen IV
16 r1+—C00R (IV) i hvor R har den ovennævnte betydning, og Rl+ er -SR2 eller 20 M'(CH2)nMRf hvor M og M1 har den ovennævnte betydning, men mindst et af symbolerne betyder -S- eller -SO-, og R2, R7 og n har den ovennævnte betydning, oxyderes til den tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylforbindelse med formlen I, hvor Ri er -SOR2, -SO2R2 eller -M*(CH2)nMR7f og mindst et af symbolerne M 25 og M' er -SO- eller SO2, og R, R2 og R7 og n har den ovennævnte betydning, R*> er hydrogen, og/eller Nl-hydrogenet i et 2-carbalkoxyaminobenzimidazolderivat med formlen Ib E1-^p-NH COOR (Ib)
H
35 hvor R og Ri har den ovennævnte betydning, på i og for sig kendt måde ombyttes med N-Ci_4-alkylcarbamoyl, og der eventuelt fremstilles et salt af en forbindelse med formlen I.
3
DK 155005 B
Nærværende opfindelse angår en videreudvikling af opfindelsen ifølge nævnte patent og består i en analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-carbalkoxyaminobenzimidazolderivater af den i patent nr. 137.329 omhandlede art og med formlen 5 jS N. jg r1-(-Q I --NCOdCHg (I) 1° „
C-NHR
hvor R1 er -S0R2, hvor. R2 er phenyl eller metho-.
^5 xymethyl, og R® er phenyl, alkyl med 1-4 carbonatomer eller lavere alkyl substitueret med en -COOR-gruppe, hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer, idet Rl-substitutionen er i 5(6)-stTiling, eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf.
20 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen og de ugiftige salte deraf dannet med farmaceutisk anvendelige, uorganiske eller organiske syrer har en bredspektret virkning over for parasitter hos pattedyr, herunder både fuldt udvoksne og umodne parasitiske former, repræsenteret f.eks. ved slægterne Trichostronglylus, Haemonchus, Ostertagia, 25 Cooneria, Nematodirus og Stronglyoides og især f.eks. over for
Nematosoiroides dubius. Hymenolepls hana, Syphacia obvelata og/eller Asniculuris tetraptera. Specielt har disse forbindelser vist sig at udvise høj virkning over for forskellige helmintiske infektioner af fordøjelseskanalen hos økonomisk betydningsfulde dyr og i forbindelse dermed en lav systemisk toxicitet for værtdyret.
30
Forbindelserne er kraftigere virkende end det kendte, beslægtede anthelmintiske stof 5(6)-n-butyl-2-carbomethoxyaminobenz-imidazol.
35 Hvor forbindelsen har en basisk molekyldel, refererer udtrykket "ugiftige salte" til de farmaceutisk anvendelige salte af forbindelserne, som ikke skadeligt påvirker de anthelmintiske 4
DK 155005 B
egenskaber af den grundlæggende forbindelse, såsom de salte, der anvendes almindeligvis inden for dette tekniske område. Disse ugiftige salte indbefatter f.eks. salte af uorganiske syrer, såsom f.eks. svovlsyre, sulfonsyre, sulfaminsyre, salpetersyre, phosphorsyre, saltsyre 5 og lignende, og salte af organiske syrer, som f.eks. eddikesyre, citronsyre, mælkesyre, palmitinsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, benzoesyre og lignende. Hvor forbindelsen har en sur molekyldel, indbefatter de ugiftige salte cationsalte, som f.eks. saltene af natrium, kalium, ammonium og lignende.
LO
Den mængde af forbindelsen, som skal administreres, afhænger af den faktisk anvendte forbindelse og af vægten af det behandlede dyr. I almindelighed vil det daglige doseringsniveau dog være mellem ca.
5 mg/kg og 100 mg/kg legemsvægt af det behandlede dyr. Den aktive L5 bestanddel er egnet til at administreres til dyret ved blanding af den med dyrets kost, såsom med en foderblanding, eller ved at sammensætte den med en ugiftig bærer til dannelse af anthelmintiske midler.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse af formlen 20 (I11
N
>5
A
hvor ' r·1 har den ovenfor anførte .heiiydning,, bringes, til at reagere med et substitueret isocyanat af formlen OCNR8, hvor R8 har den ovenfor anførte betydning, og det fremkomne produkt om ønsket overføres til et farmaceutisk anvendeligt salt deraf. Reaktionen kan ud-l0 føres i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydro= furan, ved ca. 0-40°C, i almindelighed ca. stuetemperatur, i ca. 1/2 time til ca. 96 timer, i almindelighed ca. 20-48 timer. Derefter fraskilles produktet og renses på enhver egnet måde. Typiske adskillelsesmetoder indbefatter f.eks. filtrering, ekstraktion, inddampning, j5 og typiske rensningsmetoder indbefatter krystallisation og både tyndt-
DK 155005 B
5 lagskromatografi og søjlekromatografi. Optimal adskillelse og isolering kan fås for ethvert givet trin ved rutineforsøg, som er indlysende for fagfolk. Det fremkomne produkt er en blanding af 1,5-dlsubsti- tuerede og 1,6-disubstituerede forbindelser, hvori substituenterne R, 1 8 5 R og R er de samme med hensyn til hver forbindelse.
Forbindelserne af formel II og fremgangsmåder til fremstilling deraf er beskrevet i patent nr. 137.329.
*-0 Af forbindelser f remst i llet ifølge opfindelsen foretrækkes 1 -n-butylcarbamoylforbindelser, herunder 1-n-butylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol og 1-n-buty1 carbamoyl-5(6)-methoxymethy1su1fi ny1-2-carbomethoxyamino-benzimidazol, fordi de har vist væsentlig aktivitet over for 15 visse af de ovenfor specielt nævnte helminter.
Eksempel I
En suspension af 1,1+1 g 5(6)-methoxymethylsulfinyl-2-carbomethoxy= 2 0 aminobenzimidazol i 1*+0 ml tetrahydrofuran behandles med 2,1+ g n-butylisocyanat ved stuetemperatur (20-25°C). Efter 2k timer tilsættes 1^-0 ml methylenchlorid, og opløsningen koncentreres under vakuum ved 20-30°C. Det fremkomne bundfald frafiltreres, vaskes med tetrahydrofuran og tørres og giver l-n-butylcarbamoyl-5(6)-meth= 2 5 oxymethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, smp. 190° under dekomponering.
Eksempel II
En suspension af 0,63 g 5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyamino= *3 Λ benzimidazol i 50 ml tetrahydrofuran behandles ved 20-25°C med 0,5 g phenylisocyanat. Efter 20 timer koncentreres opløsningen under vakuum ved 20-30°C, og remanensen tritureres med acetone og frafiltreres og giver l-phenylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfinyl-2-car= bomethoxyaminobenzimidazol., smp. 220°C under dekomponer ing.
35
6 DK 155005 B
Eksempel III
En suspension af 0,95 g 5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyamino= benzimidazol i 50 ml tetrahydrofuran behandles ved 20-25°C med 0,7 g 5 n-butylisocyanat. Efter 24 timer koncentreres opløsningen under vakuum ved 20-30°C. Remanensen tritureres med methanol, filtreres og vaskes med methanol til dannelse af l-n-butylearbamoyl-5(6)-phenyl= sulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, smp. 130°C under dekomponer ing.
10
Eksempel IV
En opslemning af 0,31 g 5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyamino= benzimidazol i 18 ml tetrahydrofuran behandles med 0,26 g ethoxy= carbonylmethylisocyanat ved 20-25°C i 2b timer. Koncentration af L5 opløsningsmidlet under vakuum og filtrering giver l-ethoxycarbonyl= methylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, smp. 170°C pinder dekomponer ing.
Eksempel V
20 En suspension af 0,95 g 5(6)-phenylsulfinyl-2-carbomethoxyamino= benzimidazol i 35 ml tetrahydrofuran behandles med O,1! g methyl= isocyanat ved 20-25°C. Efter **8 timer frafiltreres produktet og tørres under vakuum og giver l-methylcarbamoyl-5(6)-phenylsulfi= nyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, smp. 140°C under dekomponering.
!5 Eksempel VI.
Fire unge svejtsiske Webster hanmus (16-20 g) inficeres kunstigt med 200 larver af arterne Nematospiroides dubius (rundorm) og Hyme= nolepis nana (bændelorm) og injiceres naturligt med 15-40 larver af Syphacia obvelata og Aspiculuris tetraptera (børneorm). Lægemidlet >0 administreres i et industrielt rotte/muse-foder i de anførte doser fra dag 1 til dag 18 (infektionen blev givet dag O). Dyrene dræbes den 18. dag, og parasitterne, der er tilbage i hele tyndtarmen, coecum og tyktarm tælles og adskilles. Gennemsnitsantallet af hver parasit, der er tilbage i hver behandlet gruppe, sammenlignes med
7 DK 155005 B
gennemsnitsantallet, der er tiltage i kontrollen. Denne sammenligning udtrykkes som % reduktion af parasitterne i kontrolgruppen. Data for nogle forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er vist i nedenstående tabel.
5 1- (R%HC- )-5(6) -R^-2-carbomethoxyaminobenzimidazol v 0 o Dosisx Art (% reduktion) R R° Eks. -—j- 1Q P'P*m* Nd Hn So At
Methoxymethyl= n-butyl I 62(2) 100 0 83 97,5 sulfinyl 31(2) 87,5 0 82 79 phenylsulfinyl phenyl II 62 100 0 100 100 31 73 0 53 100 15 phenylsulfinyl n-butyl III 125 100 72 100 100 62 100 0 100 100 31(2) 98 0 98 100 16 0 0 0 100 8 0 O 0 32 phenylsulfinyl ethoxycar= IV 62 100 0 100 100 bonylmethyl 31 84 0 40 100 phenylsulfinyl methyl V 62 100 0 100 100 31 93 0 . 66 98 n-butyl - * 125 59 0 100 100 ____ 62,5 0 1 0 1 100 0 1 25 Nd = Nematospiroides dubius
Hn = Hymenolepis nana
So = Syphacia obvelata
At = Aspiculuris tetraptera * Sammenligningsstoffet Parbendazol 30 x Tallet i parentes angiver det antal forsøg, hvoraf den procentiske reduktion blev beregnet og gennemsnittet taget for at få de data, der er anført for den pågældende dosis.
Claims (2)
10 Ri_j_0 ^C—NC00CH3 (I) t-NHR8 ii O hvor R1 er -S0R2, hvor R2 er phenyl eller metho-15 xymethyl, og R8 er phenyl, alkyl med 1-4 carbonatomer eller lavere alkyl.substitueret med en -COOR gruppe, hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer, idet Rl-substitutionen er i 5(6)-stil-ling, eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf, k e n -2Q detegnet ved, at en forbindelse af formlen /\/\ H r1__Q c— NCOOCHj (II)
25 H hvor ft·*· har den ovenfor anførte betydning, bringes til at reagere med et substitueret isocyanat af formlen OCNR8, hvor 30 R8 har den ovenfor anførte betydning, og det fremkomne produkt om ønsket overføres til et farmaceutisk anvendeligt salt deraf. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47386574 | 1974-05-28 | ||
| US473865A US3929822A (en) | 1972-12-29 | 1974-05-28 | 1,5(6)-Disubstituted benzizimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK351774A DK351774A (da) | 1975-11-29 |
| DK155005B true DK155005B (da) | 1989-01-23 |
| DK155005C DK155005C (da) | 1989-06-05 |
Family
ID=23881335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK351774A DK155005C (da) | 1974-05-28 | 1974-06-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-carbalkoxyaminobenzimidazolderivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS50155612A (da) |
| AR (1) | AR221575A1 (da) |
| AT (1) | AT337714B (da) |
| BE (1) | BE817164Q (da) |
| BR (1) | BR7406197A (da) |
| CH (1) | CH614943A5 (da) |
| CS (1) | CS222211B2 (da) |
| DD (1) | DD115494A6 (da) |
| DE (1) | DE2431093C2 (da) |
| DK (1) | DK155005C (da) |
| ES (1) | ES430794A1 (da) |
| GB (1) | GB1480722A (da) |
| HU (1) | HU169779B (da) |
| IE (1) | IE41199B1 (da) |
| IT (1) | IT1046279B (da) |
| PL (1) | PL100057B1 (da) |
| RO (1) | RO64921A (da) |
| SE (1) | SE414174B (da) |
| SU (1) | SU644385A3 (da) |
| YU (1) | YU37331B (da) |
| ZA (2) | ZA746666B (da) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK130293B (da) * | 1971-12-27 | 1975-02-03 | Hoechst Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)-phenylethere. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3578676A (en) * | 1968-06-21 | 1971-05-11 | Smith Kline French Lab | Benzimidazole-2-carbamates substituted on the benzene ring with an acyloxyalkyl group |
| US3722322A (en) * | 1971-05-05 | 1973-03-27 | E Coeppert | Speed control device |
-
1974
- 1974-05-28 RO RO74473865A patent/RO64921A/ro unknown
- 1974-06-19 SE SE7408108A patent/SE414174B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-26 JP JP49073160A patent/JPS50155612A/ja active Pending
- 1974-06-27 YU YU1813/74A patent/YU37331B/xx unknown
- 1974-06-27 CS CS744553A patent/CS222211B2/cs unknown
- 1974-06-28 DK DK351774A patent/DK155005C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-06-28 DE DE2431093A patent/DE2431093C2/de not_active Expired
- 1974-07-02 BE BE146141A patent/BE817164Q/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-03 GB GB29574/74A patent/GB1480722A/en not_active Expired
- 1974-07-05 IE IE1434/74A patent/IE41199B1/xx unknown
- 1974-07-05 AT AT556274A patent/AT337714B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-09 DD DD179816A patent/DD115494A6/xx unknown
- 1974-07-12 CH CH967674A patent/CH614943A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-19 SU SU742047767A patent/SU644385A3/ru active
- 1974-07-26 BR BR6197/74A patent/BR7406197A/pt unknown
- 1974-08-09 HU HUSI1425A patent/HU169779B/hu unknown
- 1974-08-20 PL PL1974173572A patent/PL100057B1/pl unknown
- 1974-10-08 ES ES430794A patent/ES430794A1/es not_active Expired
- 1974-10-21 ZA ZA00746666A patent/ZA746666B/xx unknown
- 1974-10-21 ZA ZA00746665A patent/ZA746665B/xx unknown
- 1974-10-25 IT IT70183/74A patent/IT1046279B/it active
-
1981
- 1981-07-18 AR AR254768A patent/AR221575A1/es active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK130293B (da) * | 1971-12-27 | 1975-02-03 | Hoechst Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)-phenylethere. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE414174B (sv) | 1980-07-14 |
| IE41199B1 (en) | 1979-11-07 |
| ZA746666B (en) | 1976-06-30 |
| HU169779B (da) | 1977-02-28 |
| ATA556274A (de) | 1976-11-15 |
| SE7408108L (sv) | 1975-12-01 |
| DK351774A (da) | 1975-11-29 |
| SU644385A3 (ru) | 1979-01-25 |
| DD115494A6 (da) | 1975-10-05 |
| PL100057B1 (pl) | 1978-08-31 |
| YU181374A (en) | 1983-04-27 |
| AT337714B (de) | 1977-07-11 |
| GB1480722A (en) | 1977-07-20 |
| DE2431093C2 (de) | 1982-12-02 |
| ZA746665B (en) | 1976-05-26 |
| DE2431093A1 (de) | 1975-12-11 |
| ES430794A1 (es) | 1977-08-01 |
| AR221575A1 (es) | 1981-02-27 |
| CH614943A5 (en) | 1979-12-28 |
| YU37331B (en) | 1984-08-31 |
| IE41199L (en) | 1975-11-28 |
| BR7406197A (pt) | 1976-03-23 |
| IT1046279B (it) | 1980-06-30 |
| RO64921A (fr) | 1979-07-15 |
| BE817164Q (fr) | 1975-01-02 |
| CS222211B2 (en) | 1983-05-27 |
| DK155005C (da) | 1989-06-05 |
| JPS50155612A (da) | 1975-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016417542B2 (en) | Imidazopyridine thioglycolic acid derivative, preparation method therefor and application thereof | |
| US3743738A (en) | Substituted benzimidazoles as anthelmintic agents | |
| EA024681B1 (ru) | Имидазопиридины в качестве противовирусных средств против респираторно-синцитиального вируса | |
| US3929823A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| KR100191989B1 (ko) | 신규한 결정형의 무수7-((1알파,5알파,6알파)-6-아미노-3-아자비사이클로(3.1.0)헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 메탄설폰산 염 | |
| DK158519B (da) | Benzylpenicillinderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere | |
| CH627753A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. | |
| US4026936A (en) | Anthelmintic pyridine and thiazole substituted benzimidazole carbamates | |
| US3429890A (en) | Certain 2-thiazolylbenzimidazole-1-oxy derivatives | |
| DE2363348A1 (de) | Neue 2-carbalkoxyaminobenzimidazolverbindungen | |
| DK142766B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk virksomme 8-azapurin-6-on-derivater. | |
| US3686110A (en) | 1-oxybenzimidazoles | |
| SE444314B (sv) | Forfarande for framstellning av bensimidazolderivat | |
| DK155005B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-carbalkoxyaminobenzimidazolderivater | |
| US4086336A (en) | Phosphonothioureide anthelmintics | |
| JPS6254786B2 (da) | ||
| US3929822A (en) | 1,5(6)-Disubstituted benzizimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| NO137999B (no) | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre | |
| IE41655B1 (en) | Anthelmintically active-2-carbalkoxyamino benzimidazolyl-5(6) sulfonic acid phenyl esters and process for their manufacture | |
| CS237341B2 (en) | Processing of new basicaly substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothien/2,3-c/-pyridine | |
| US4182893A (en) | Anthelmintic benzimidazol-carbamates | |
| US3980796A (en) | Substituted 2-alkoxycarbonylamine-5-(6)-phenylmercapto-benzimidazoles | |
| JPH0114235B2 (da) | ||
| US4031234A (en) | 1,5(6)-Disubstituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| US4170648A (en) | Phosphonothioureide anthelmintics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |