DK155368B

DK155368B - Oxadiazolylpiperidinforbindelser, og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser

Info

Publication number: DK155368B
Application number: DK444087A
Authority: DK
Inventors: Per Sauerberg; Frank Waetjen; Leif Helth Jensen; Jens William Kindtler
Original assignee: Ferrosan As
Priority date: 1986-09-08
Filing date: 1987-08-26
Publication date: 1989-04-03
Also published as: DK444087D0; DK444087A; DK155368C

Description

i

DK 155368 B

Oxadiazolylpiperidinforbindelser, og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne forbindelser 5 Opfindelsen angår hidtil ukendte terapeutisk aktive piperi-dinforbindelser og farmaceutiske præparater omfattende forbindelserne, som er egnet til brug ved stimulering af de cognitive funktioner af forhjerne og hippocampus hos pattedyr, inklusiv mennesker, og i behandling af Alzheimers syg-10 dom. De nye forbindelser ifølge opfindelsen er nyttige som stimulanter af den cognitive funktion af forhjernen og hippocampus i pattedyr og i særdeleshed i behandlingen af Alzheimers sygdom.

15 På grund af den generelt forøgede folkesundhed i den vestlige verden, er aldersoms-lignende sygdomme betydelig mere almindelige nu end før i tiden og vil sandsynligvis være endnu mere almindelige fremover.

20 Et af de alderdoms-relaterede symptomer er en reduktion af de cognitive funktioner. Dette symptom er specielt udpræget i den patofysiologiske sygdom Alzheimers sygdom. Denne sygdom er ledsaget af, og sandsynligvis også forårsaget af, en optil 90% degeneration af de muscarine cholinerge neuroner 25 i nucleus basalis, som er en del af substantia innominata. Disse neuroner projekterer til den prefrontale cortex og hippocampus og har en generelt stimulerende effekt på de cognitive funktioner i forhjernen såvel som i hippocampus, nemlig indlæring, association, konsolidering og genkaldel-30 se.

Det er karakteristisk for Alzheimers sygdom, at skønt de cholinerge neuroner degenererer, eksisterer de postsynap-tiske muscarine receptorer i forhjernen og hippocampus sta-35 dig. Derfor er muscarine cholinerge agonister nyttige i behandlingen af Alzheimers sygdom og til at øge de cognitive funktioner hos ældre.

2

DK 155363 B

Det er velkendt, at arecolin (methyl l-methyl-l,2,5,6-tetra-hydropiperidin-3-carboxylat) er en sådan cholinerg agonist.

Arecolin har imidlertid en meget kort biologisk halverings-5 tid og en lille separation mellem centrale og perifere muscarine effekter. Endvidere er arecolin en temmelig toksisk forbindelse.

Fra US patentskrift nr. 3,996,748 kendes 1-substituerede 10 piperidinderivater, der i piperidinringens 4-stilling kan være substitueret med en 5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl gruppe. Disse forbindelser angives at have anti-psykotiske, neurologiske og analgesiske egenskaber.

15 Det er et formål med herværende opfindelse at finde nye muscarine cholinerge forbindelser med forbedret virkning i forhold til arecolin.

De nye forbindelser ifølge opfindelsen, er piperidinforbin-20 delser med den almene formel 1 hvori 30 mindst en af R3, R4, og R5 er jJL*· eller og den anden eller de andre uafhængigt er H eller C^_g-alkyl, hvori R' er C^g-alkyl, phenyl, thienyl, cyclopropyl eller 35 C1_2~alkoxymethyl ; og R1 og R6 uafhængigt er H eller C1_g-alkyl og 3

DK 155368 B

WW er 'ch^ch7 e^er te' ' \ / \ / \ og salte deraf med en farmaceutisk acceptabel syre.

5

Eksempler på sådanne salte inkluderer uorganiske og organiske syre additions salte såsom hydrochloridet, hydrobro-midet, sulfatet, fosfatet, acetatet, fumaratet, maleatet, citratet, laktatet, tartratet, oxalatet, eller lignende 10 farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syre additions salte.

Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved en fremgangsmåde der omfatter 15

a) omsætning af et reaktivt derivat af en forbindelse med den almene formel II

’ & - 25 hvori r\ r®, og har de ovennævnte betydninger og

hvori mindst en af R3', R4' og R5' er C02H eller et reak-30 tivt derivat deraf, såsom en ester, og de andre uafhængigt er H eller C^g- alkyl, med en forbindelse med den almene formel III

R'-C(=N0H)NH2 III

35 4

DK 155368 B

hvori R' har den ovennævnte betydning til dannelse af en 3 forbindelse med den almene formel I, hvori mindst en af R , 4 5 R , og R er 5 P-η -ζ,Μ·

M

hvori R' har den ovennævnte betydning,

10 b) omsætning af en forbindelse med den almene formel II

if .

i’ 20 hvori r\ R^, og >—( har de ovennævnte betydninger og 3« λ* 5» hvori mindst en af R , R , og R er CN og de andre uafhængigt er H eller C. fi-alkyl, med NHL OH til dannelse af en x~o z 2 f forbindelse med den almene formel II hvori mindst en af R , 4' 5' 25 R , og R er C(=N0H)NH2 og de andre uafhængigt er H eller C1_g- alkyl, og omsætning af denne forbindelse med R'-COCl eller (R'-C0)90 til dannelse af en forbindelse med den al- z 3 4 5 mene formel I, hvori mindst en af R ,R , og R er

30 r-P

-Q-« hvori R’ har den ovennævnte betydning.

35 *****

DK 155368 B

5

De farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at 3 3 hæmme den specifikke binding af H-QNB ( H-quinuclidinyl benzilat) med 50%. Den hæmmende effekt af en substans af 3 5 H-QNB bindingen til hjernemembraner afspejler affiniteten af forbindelsen for de muscarine acetylcholin receptorer. (Yamamura, H.I. og Snyder, S.H., Proc. Natl. Acad. Sci. 71, 1725-29 (1979)). Testen udføres som følger: 10 Frisk hel forhjerne fra han Wistar rotter (200-250 g) homogeniseres i en Ultra-Turrax homogenisator (5-10 s) i volumener af 0,32 M sucrose. Homogenatet centrifugeres ved 4,300 x g i 5 min. Bundfaldet kasseres og supernatanten centrifugeres ved 40,000 x g i 15 min. Det endelige bundfald rehomo-15 geniseres i 50 mM K^PO^, pH 7.1 (1000 ml per g oprindeligt væv) og dette rå membranpræparat benyttes til bindings assay'ene. Til 2,5 ml vævssuspension tilsættes 25 μΐ test- 3 opløsning1 og 25 μΐ H-QNB (1 nM slutkoncentration). Prøverne blandes grundigt og inkuberes ved 37°C i 20 min. Efter 20 inkubering, bliver prøverne hældt direkte på GF/C glasfiberfiltre med sug og vaskes straks 2 gange med 10 ml buffer ved 0°C. Non-specifik binding dobbeltbestemmes ved at anvende atropin (1 pg/ml, slutkoncentration) som testsubstans. Radioaktiviteten i filtrene bestemmes på sædvanlig vis ved 25 flydende scintilationstælling. Specifik binding er total binding minus non-specifik binding.

Testforbindelsen opløses i 10 ml 96% ethanol (hvis nødvendigt, tilsættes 25 μΐ IN HC1 og der varmes på et dampbad i 30 mindre end 5 minutter) til en koncentration på 0,22 mg/ml.

Tre fortyndinger fremstilles i 48% ethanol (1.1 pg/ml, 11 pg/ml og 110 pg/ml). Koncentrationer af 10, 100 og 1000 ng/ml (slutkoncentration) tilsættes til dublerede assays. 25-75% hæmning af specifik binding skal opnås før beregning 35 af IC50.

6

DK 155368 B

Testværdien vil blive givet som IC^q (koncentration/pg/ml) af testforbindelsen som hæmmer den specifikke binding af 3H-QNB med 50%.

5 IC(-q= (anvendt testsubstans koncentration) x - pg/kg \-

Cx 10 hvor Co er den specifikke binding i kontrol assays og Cx er den specifikke binding i test assay*et (beregningen forudsætter normal masseaktion interaktion).

Testresultater opnået ved at teste nogle af forbindelserne 15 ifølge opfindelsen vil fremgå af følgende tabel 1.

TABEL 1 & Hæmning m " vitro R1 r3 r4 r5 r6 0^^ \ / (¾ Η Η H fe—cv 3.5 25 0—N \ / 0¾ Η Η H /C—C\ 2.0 N-O \ / (3¾ Η Η H f—\ 3.2 30 Qij· Η Η H 4.9 H Η Η H 4.7 / \ ™3 _?'£___ Η H (¾ V=c' 3.3 35 H 0-N H OL Η V—rf 7.5 ΛΛ' * / ~' *) 0¾ OO^ Η Η H --..0 * ) arecolin kendt sammenligningsfarbindelse

DK 155368B

7

Forbindelsen ifølge opfindelsen kan sammen med et traditionelt adjuvans, en bærer eller et fortyndingsmiddel, og hvis ønsket i form af et farmaceutisk acceptabelt syre additions salt deraf, formgives til farmaceutiske sammensætninger, og 5 enhedsdoser heraf, og kan i sådan form anvendes som faste materialer, såsom tabletter eller fyldte kapsler, eller som væsker, såsom opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer, eller kapsler fyldt med samme, alle beregnet på oral anvendelse, eller de kan fremstilles til suppositorier til 10 rectal indgivelse eller i form af sterile, injicerbare opløsninger til parenteral (inklusiv subkutane anvendelser). Sådanne farmaceutiske præparationer og enhedsdosisformer heraf kan omfatte traditionelle bestanddele i traditionelle mængder, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller 15 principper, og sådanne enheddosisformer kan indeholde en hvilken som helst hensigtsmæssig effektiv muscarin choli-nerg agonistisk mængde af den aktive forbindelse svarende til den daglige dosis, det er hensigten at anvende. Tabletter indeholdende ti (10) milligram af den aktive forbin-20 delse eller, mere bredt, ti (10) til hundrede (100) milligram per tablet, repræsenterer hensigtsmæssige repræsentative enhedsdosisformer.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således anvendes til 25 formulering af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral eller parenteral indgivelse til pattedyr, inklusiv mennesker, ved fremgangsmåder som er velkendt indenfor galénisk farmaci.

30 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i krav 3’s kendetegnede del angivne.

Traditionelle tilsætningsstoffer er sådanne farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, egnet 35 til parenteral eller enteral indgivelse, og som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.

8

DK 155368 B

Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magnesium stearat, talkum, kiselsyre, fedtsyre monoglycerider og diglycerider, 5 pentaerythritol fedtsyreestre, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidone.

De farmaceutiske præparationer kan steriliseres og blandes, hvis ønsket, med hjælpestoffer, smørende midler, salte på-10 virkende det osmotiske tryk, buffere, og/eller farvestoffer og lignende, som ikke reagerer på skadelig måde med de aktive forbindelser.

Til parenteral anvendelse er injiserbare opløsninger eller 15 suspensioner fortrinsvis vandige opløsninger af den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyleret ricinusolie, specielt egnede.

Ampuller er hensigtsmæssige enhedsdoser.

20

Tabletter, drageer, eller kapsler med talkum og/eller kulhydratbærer eller binder eller lignende, fortrinsvis laktose og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse, er specielt egnede til oral anvendelse. En sirup, eliksir eller 25 lignende kan benyttes i tilfælde hvor der bruges en sødet bærer.

Almindeligvis dispenseres forbindelserne ifølge opfindelsen i enhedsdosisform indeholdende 1-100 mg i en farmaceutisk 30 acceptabel bærer per enhedsdosis.

Dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen er 1-100 mg/dag, fortrinsvis 10-70 mg/dag, når de indgives til patienter, d.v.s. mennesker, som et lægemiddel.

En typisk tablet som kan fremstilles ved traditionelle table tterings teknikker indeholder: 35

DK 155368 B

9

Aktiv forbindelse 5,0 mg

Laktose 67,8 mg Ph.Eur.

Avicel 31,4 mg Ph.Eur.

Amberlite® IRP 88 1,0 mg 5 Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.

På grund af den høje muscarine cholinerge receptor agonistiske aktivitet, er forbindelserne ifølge opfindelsen særdeles nyttige til behandling af symptomer relateret til en 10 reduktion af de cognitive funktioner i hjernen på pattedyr, når de indgives i en mængde som er effektiv til at stimulere de cognitive funktioner af forhjernen og hippocampus.

Den vigtige stimulerende aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen inkluderer både aktivitet mod den patofysiolo-15 giske sygdom, Alzheimer's sygdom, såvel som mod normal degeneration af hjernefunktion. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan derfor indgives til et individ, d.v.s. en levende organisme, inkluderende et menneske, som har behov for stimulering af de cognitive funktioner af forhjernen og 20 hippocampus, og om ønsket i form af et farmaceutisk-accep-tabelt syre additions salt heraf (såsom hydrobromidet, hydrochloridet, eller sulfatet, under alle omstændigheder fremstillet på den sædvanlige eller traditionelle måde, d.v.s. ved inddampning af den frie base i opløsning med 25 syren), normalt samvirkende, samtidig, eller sammen med en farmaceutisk-acceptabel bærer eller fortynder, specielt og fortrinsvist i form en en farmaceutisk præparation heraf, enten ved oral, rektal, eller parenteral (inklusiv subcu-tan) indgivelse i en effektiv forhjerne og hippocampus sti-30 mulerende mængde, og under alle omstændigheder en mængde, som er effektiv til at øge de cognitive funktioner hos pattedyr på grund af deres muscarine cholinerge receptor agonistiske aktivitet. Passende dosisgrænser er 1-100 milligram daglig, 10-100 milligram daglig, og specielt 30-70 mi-35 lligram daglig, som sædvanlig afhængig af den eksakte måde, hvorpå indgivet, form hvorpå indgivet, den indikation hvorimod indgivelsen er rettet, individet involveret og legems-

DK 155368 B

xo vægten af individet involveret og preferencer og erfaringer hos de ansvarlige læger eller dyrlæger.

Opfindelsen vil nu blive beskrevet nærmere med henvisning 5 til de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1 l-methyl-3-(3-methoxymethy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-10 tetrahydropyridinium oxalat

Til en opløsning af natrium ethoxid (fremstillet af natrium (180 mg; 7.8 mmol)), destilleret ethanol (20 ml), molekylsi 15 (5 g)), tilsattes methoxymethylcarboxamid oxim (832 mg; 8 mmol). Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 10 min. hvorefter arecolin hydrobromid (1.0 g; 4.23 mmol) tilsattes. Blandingen opvarmedes til 80°C i 12 timer, filtreredes og inddampedes in vacuo. Til inddampningsresten tilsattes 20 vand (10 ml), og blandingen ekstraheredes med æter (3 x 25 ml). De sammenslåede ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddampedes in vacuo. Efter at inddampningsresten var opløst i ethanol (99,9%; 5 ml) tilsattes en opløsning af oxalsyre (350 mg; 3,9 mmol) i ethanol (99,9%; 10 ml). Tilsætning af 25 æter gav et analytisk rent produkt i et udbytte på 500 mg (40%). Smp. 153-154°C.

EKSEMPEL 2 30 l-Methyl-3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinium oxalat

Denne forbindelse blev syntetiseret som beskrevet i eksem-35 pel 1 ved anvendelse af acetamid oxim i stedet for methoxymethylcarboxamid oxim. Krystallisation gav titelforbindelsen i 44% udbytte. Smp. 159-160°C.

(RS)-l-Methyl-3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidinium oxalat 5 -— 11 EKSEMPEL 3

DK 1 55368 B

Denne forbindelse blev syntetiseret som beskrevet ovenfor i eksempel 2 ved anvendelse af dihydroarecolin hydrobromid (Gloge et al., Br. J. Pharmac. Chemother. 27, 185 (1966)) 10 istedet for arecolin hydrobromid. Krystallisation gav titelforbindelsen i 44% udbytte. Smp. 132-133°C.

EKSEMPEL 4 15 (RS)-l-Methyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidinium oxalat

Denne forbindelse syntetiseredes som beskrevet ovenfor i 20 eksempel 3 ved anvendelse af propionamid oxim i stedet for acetamid oxim. Krystallisation gav analytisk ren titelforbindelse i 33% udbytte. Smp. 145-146°C.

EKSEMPEL 5 25 (RS)-1-Methyl-3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-y1) piperidinium oxalat 1 35

Denne forbindelse syntetiseredes som beskrevet ovenfor i eksempel 3 ved anvendelse af cyclopropylcarboxamid oxim i stedet for acetamid oxim. Krystallisation gav titelforbindelsen i 42% udbytte. Smp. 108-109°C.

l-Methyl-4-(3-cyclopropyl-l;2,4-oxadiazol-5-yl) piperidinium oxalat 5 - 12 EKSEMPEL 6

DK 155368 B

Denne forbindelse syntetiseredes som beskrevet ovenfor i eksempel 5 ved anvendelse af 1-methyl-4-ethoxycarbonyl-piperidinium chloride (Lambrecht and Mutschler, Arzneimit-10 tel Forsoh. (Drug Res.) 23, 1427 (1973)) i stedet for dihy-droarecolin. Krystallisation gav titelforbindelsen i 50% udbytte. Smp. 168-169°C.

EKSEMPEL 7 15 l-Methyl-4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidinium oxalat 20 Denne forbindelse syntetiseredes som beskrevet ovenfor i eksempel 6 ved anvendelse af acetamid oxime i stedet for cyclopropylcarboxamid oxi'm. Krystallisation gav titel forbindelsen i 53% udbytte. Smp. 173-174°C.

25 EKSEMPEL 8 l-Methyl-4-(3-propyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidinium oxalat 1 35

Denne forbindelse blev syntetiseret som beskrevet ovenfor i eksempel 6 ved anvendelse af butanamid oxim. Krystallisation gav titelforbindelsen i 33% udbytte. Smp. 117-118°C.

EKSEMPEL 9 l-Methyl-3-(3-propyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium oxalat 5 - 13

DK 155368 B

Denne forbindelse syntetiseredes som beskrevet ovenfor i eksempel 1 ved anvendelse af butanamid oxim i stedet for methoxymethylcarboxamid oxime. Krystallisation gav titel-10 forbindelsen i 32% udbytte. Smp. 153-154°C.

EKSEMPEL 10 l-Methyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-15 tetrahydropyridinium oxalat

Denne forbindelse blev syntetiseret som beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse af propionamid oxim i stedet for me-20 thoxymethylcarboxamid oxime. Krystallisation gav titelforbindelsen i 25% udbytte. Smp. 168-169°C.

EKSEMPEL 11 25 l-Methyl-3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinium oxalat

Denne forbindelse blev syntetiseret som beskrevet ovenfor i 30 eksempel 1 Ved anvendelse af cyclopropyl-carboxamid oxime i stedet for methoxymethylcarboxamid oxime. Krystallisation gav titelforbindelsen i 34% udbytte. Smp. 169-172°C.

35 1-Methyl-3-(3-phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium oxalat 5 ----- 14 EKSEMPEL 12

DK 155368 B

Denne forbindelse blev syntetiseret som beskrevet ovenfor i eksempel 1 ved anvendelse af benzamid oxim i stedet for me-thoxymethylcarboxamid oxim. Krystallisation gav titelfor-10 bindeisen i 16% udbytte. Smp. 185-186°C.

EKSEMPEL 13 a. 1-Methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxamid oxim 15 — — ---

Til en opløsning af natrium methoxid, fremstillet af natrium (575 mg; 25 mmol) i methanol (30 ml), tilsattes hy-droxylamonium chloride (1,74 g; 25 mmol). Denne blanding 20 omrørtes ved stuetemperatur i 30 min. og filtreredes. En opløsning af 1-methyl-3-cyano-1,2,5,6-tetrahydropyridin (Liberatore et al., Tetrahedron Letters 46, 4735 (1968) (1,65 g; 13,5 mmol) i methanol (20 ml) tilsattes til dette filtrat. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur 25 i 20 timer og inddampedes. Inddampningsresten extraheredes med ethanol (50 ml), filtreredes og inddampedes til den rene titelforbindelsen; 25% udbytte.

b. l-Methyl-3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,2,5,6- 30 tetrahydropyridinium oxalat

En opløsning af l-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carbox-amid oxim (200 mg; 1,29 mmol) i eddikesyreanhydrid (5 ml) 35 blev opvarmet til 80°C i 24 timer. Efter inddampning in vacuo opløstes inddampningsresten i 4N NaOH (5 ml) og eks-traheredes med æter (3 x 25 ml). Æterfasen blev tørret

DK 155368 B

15 (MgS04), filtreret og inddampet in vacuo. Inddampningsres-ten opløstes i ethanol (99,9%; 5 ml) og tilsattes en opløsning af oxalsyre (150 mg; 1,1 mmol) i ethanol (99,9%; 5 ml). Tilsætning af æter gav titelforbindelsen i et udbytte på 5 52%. Smp. 173-174°C.

EKSEMPEL 14 l-Methyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol~3-yl)-l,2,5-6-10 tetrahydropyridinium oxalat

Denne forbindelse syntetiseredes som beskrevet ovenfor i eksempel 13b ved anvendelse af propion anhydrid i stedet 15 for eddikesyreanhydrid. Krystallisation gav titel forbindelsen i 38% udbytte. Smp. 181-182°C.

EKSEMPEL 15 20 1-Methyl-3-(5-propyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium oxalat

Denne forbindelse syntetiseredes som beskrevet ovenfor i 25 eksempel 13b ved anvendelse af butansyreanhydrid i stedet for eddikesyreanhydrid. Krystallisation gav titelforbindelsen i 65% udbytte. Smp. 170-171°C.

EKSEMPEL 16 30 a. l-Methyl-4-carbamoyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinium chlorid 35 Til en opløsning af ammoniak i vand (25%; 50 ml) tilsattes l-methyl-4-ethoxycarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinium chlorid (Lambrecht og Mutschler, Arzneimittel Porsch. (Drug 16

DK 155368 B

Res.) 23, 1427 (1973)) (4,5 g; 21,9 mmol) og blandingen om-rørtes ved stuetemperatur i 20 timer. Efter inddampning in vacuo, rekrystalliseredes inddampningsresten fra methanol og æter. Smp. 191-192°C.

5 b. l-Methyl-4-cyano-l,2,5,6-tetrahydropyridin

En opløsning af l-methyl-4-carbamoyl-l,2,5,6-tetrahydropyri-10 dinium chloride (3,6 g; 20,4 mmol) i natriumhydroxid (4N; 30 ml) ekstraheredes med methylenchlorid (3 x 50 ml). De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes til 50 ml. Til ekstraktet tilsattes en opløsning af triphe-nylphosphin (15,7 g; 60 mmol), brom (3,3 ml; 65 mmol) og 15 triethylamin (11 ml) i 150 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 timer og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten opløstes i vand (50 ml) og vaskedes med methylenchlorid (3 x 75 ml). Til vandfasen tilsattes natriumhydroxyd (4N; 30 ml) og blandingen 20 ekstraheredes med methylenchlorid. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes in vacuo til titelforbindelsen.

c. 1-Methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-carboxamid oxim 25--

Denne forbindelse syntetiseredes som beskrevet i eksempel 13a ved anvendelse af l-methyl-4-cyano-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin i stedet for 1-methyl-3-cyano-1,2,5,6-tetrahydro-30 pyridin.

d. l-Methyl-4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinium oxalat

Denne forbindelse syntetiseredes som beskrevet i eksempel 13b ved anvendelse af 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin- 35 17

DK 155368 B

4-carboxamid oxim i stedet for 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carboxamid oxim. Krystalliastion gav titelforbindelsen i 13% udbytte. Snip. 204-205°C.

5 EKSEMPEL 17 l-Methyl-3-(3-isopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l,2,5,6-tetrahydropyridinium oxalat 10 816 mg (8.0 mmol) isopropylcarboxamidoxim tilsattes til en opløsning af natriumethoxid (7.8 mmol) i 20 ml destilleret ethanol og 5 g molekylsi. Blandingen rørtes ved stuetemperatur i 10 min. hvorefter 1.0 g(4.23 mmol) arecolin,HBr til-15 sattes. Blandingen varmedes til 80°C i 12 timer, hvorefter den filtreredes og inddampedes in vacuo. 10 ml vand tilsattes til inddampnlngsresten og blandingen ekstraheredes med æter (3 x 5 ml). De kombinerede ekstrakter blev tørret med MgSO^ og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten opløstes 20 i 5 ml 99.9% ethanol og en opløsning af 380 mg (4.23 mmol) oxalsyre i 10 ml 99.9% ethanol tilsattes. Krystallisation fra æter gav titelforbindelsen i 37% udbytte. Smp. 133-134°C.

25 EKSEMPEL 18 1-Methyl-3-(3-butyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetra-hydropyridinium oxalat 1 35

Forbindelse blev syntetiseret som beskrevet ovenfor i eksempel 17 ved anvendelse af pentanamidoxim i stedet for isopropylcarboxamidoxim. Smp. 121-123°C.

EKSEMPEL 19 18

DK 155368 B

3-(3-Ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyri-dinium oxalat 5 ---

Forbindelsen blev syntetiseret som beskrevet i eksempel 17 ved anvendelse af norarecoline,HCl og propionamidoxim iste-det for arecolin, HBr og isopropylcarboxamidoxim respektivt.

10 Smp. 161-163°C.

De følgende forbindelser blev syntetiseret på nøjagtig samme måde ved anvendelse af butanamidoxim, pentanamidoxim, cyclopropylcarboxamidoxim og methoxymethylcarboxamidoxim 15 respektivt.

3-(3-Propyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l,2,5,6-tetrahydropyri-dinium oxalat. Smp. 162-163°C.

20 3-(3-Butyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l,2,5,6- tetrahydropyri- dinium oxalat. Smp. 207-208°C.

3-(3-Cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-pyridinium oxalat. Smp. 169-171°C.

25 3-(3-Methoxymethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-pyridinium oxalat. Smp. 188-190°C.

EKSEMPEL 20 30 a. 1-Ethyl-3-methoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridinium chlorid 35 0.509 ml (6.2mmol) ethyliodid blev tilsat til en blanding af 1.0 g(5.6 mmol) norarecolin og 2.1 g kaliumkarbonat i 20 ml acetone. Reaktionsblandingen refluksedes i 16 timer,

DK 1 55368 B

19 filtreredes og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten opløstes dernæst i 10ml vandig 4N natriumhydroxid og ekstra-heredes dernæst med æter (3 x 50 ml). De kombinerede æterfaser blev tørret med MgS04, filtreret og inddampet in 5 vacuo. Inddampningsresten opløstes i methanol og 10 ml 2.3 N hydrogenchlorid i æter tilsattes. Krystallisation med æter gav titelforbindelsen.

b. l-Ethyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetra-10 hydropyridinium oxalat

Titelforbindelsen blev syntetiseret som beskrevet i eksempel 17 ved anvendelse af l-ethyl-3-methoxycarbonyl-l,2,5,6-15 tetrahydropyridinium chlorid og propionamidoxim istedet for arecolin, HBr og isopropylcarboxamidoxim respektivt. Smp.

150-151°C.

EKSEMPEL 21 20 l-Ethyl-3-(3-butyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-pyridinium oxalat 25 Forbindelsen blev syntetiseret som beskrevet ovenfor i eksempel 20b ved anvendelse af pentanamidoxim istedet for propionamidoxim. Smp. 102-104°C.

EKSEMPEL 22 30 a. l-Propyl-3-methoxycarbonyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridinium chlorid 35 Forbindelsen blev syntetiseret som beskrevet i eksembel 20a ved anvendelse af propylbromid istedet for ethyliodid. Smp. 173-174°C.

b. l-Propyl-3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetra- hydropyridinium oxalat

DK 1 55368 B

20 5 Forbindelsen blev syntetiseret som beskrevet i eksempel 17 ved anvendelse af l-propyl-3-methoxycarbonyl-l,2,5,6-tetra-hydropyridinium chlorid og acetamidoxim istedet for areco-lin, HBr og isopropylcarboxamidoxim respektivt. Smp. 64-66°C.

10 EKSEMPEL 23 l-Propyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetra-hydropyridinium oxalat 15 -

Forbindelsen blev syntetiseret som beskrevet ovenfor i eksempel 22 ved anvendelse af propionamidoxim istedet for acetamidoxim. Smp. 71-78°C.

20 EKSEMPEL 24 a. (RS)-3-Methoxycarbonyl-5-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridinium oxalat 25--

En opløsning af (RS)-3-carboxy-5-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridinium bromid (Krogsgaard-Larsen et al.. Acta chem.

Scand. B32, 327-334 (1978) i mættet methanolisk saltsyre 30 rørtes i 17- timer ved RT og inddampedes dernæst in vacuo. Inddampningsresten opløstes i vandig natriumhydroxid (4N) og ekstraheredes med æter. De kombinerede organiske faser tørredes med MgSO^, filtreredes og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten opløstes i ethanol og en opløsning af 35 oxalsyre i ethanol tilsattes. Krystallisation fra æter gav titelforbindelsen. Smp. 184-185°C.

b. (RS)-5-Methyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium oxalat 21

DK 1 55368 B

5 Forbindelsen syntetiseredes som beskrevet i eksempel 17 ved anvendelse af (RS)-3-methoxycarbonyl-5-methyl-l,2,5,6-tetra-hydropyridinium oxalat og propionamidoxim istedet for areco-lin, HBr og isopropylcarboxamidoxim respektivt. Smp. 188-189°C.

10 EKSEMPEL 25 (RS)-5-Methyl-3-(3-buty1-1,2,4-oxadi azol-5-y1)-1,2,5,6-tetrahydropyridinium oxalat 15 -

Forbindelsen syntetiseredes som beskrevet i eksempel 24b ved anvendelse af pentanamidoxim istedet for propionamidoxim. Smp. 189-191°C.

20 EKSEMPEL 26 (RS)-1,6-Dimethyl-3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinium oxalat 25 -

Forbindelsen syntetiseredes som beskrevet i eksempel 17 ved anvendelse af 1,6-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-l,2,5,6-tetra-hydropyridinium oxalat (Bishop, Z. Naturforsch. 25b, 1249-30 1251 (1970)) og acetamidoxim istedet for arecolin, HBr og isopropylcarboxamidoxim respektivt. Smp. 115-117°C.

De følgende forbindelser blev syntetiseret på nøjagtig samme måde ved anvendelse af propionamidoxim og pentanamidoxim 35 respektivt.

(RS)-1,6-Dimethyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinium oxalat- Smp. 148-149°C.

22

DK 155368 B

(RS)-1,6-Dimethyl-3-(3-butyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-5 tetrahydropyridinium oxalat. Smp. 141-142°C.

EKSEMPEL 27 l-Methyl-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l,2,5,6-10 tetrahydropyridinium oxalat 0.182 ml (2.0 mmol) cyclopropylcarboxylsyrechlorid tilsattes til en opløsning af 200 mg (1.29 mmol) 1-methyl-l,2,5,6-15 tetrahydropyridin-3-carboxamidoxim i 8 ml DMF. Blandingen rørtes ved 55°C i 4 timer og inddampedes in vacuo. Inddamp-ningsresten refluxedes med eddikesyre i 16 timer. Efter inddampning in vacuo opløstes den resulterende inddampnings-rest i 5ml 4N vandig natriumhydroxid og ekstraheredes med 20 æter. De kombinerede æterfaser tørredes med MgSO^ og inddampedes in vacuo. Inddampningsresten indeholdt både titelforbindelsen og l-methyl-3-cyano-l,2,5,6-tetrahydropyridin. Efter kromatografisk separation krystalliseredes titelforbindelsen med oxalsyre fra ethanol og æter. Smp. 172-173 25 C.

EKSEMPEL 28 l-Methyl-4-(5-ethyl-l,2,4-oxadaiazol-3-yl)-l,2,5,6-tetra-30 hydropyridinium oxalat

En opløsning af 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-carbox-amidoxim (200 mg; 1.0 mmol) i propionsyreanhydride (5 ml; 35 39 mmol) rørtes ved 80°C i 20 timer. Efter inddampning in vacuo opløstes inddampningsresten i vandig natriumhydroxid (4N) (5 ml) og ekstraheredes med æter (4 x 25 ml). De kom- 23

DK 1 5 5 3 6 8 B

binerede æterfaser tørredes med MgSO^, filtreredes og inddampedes in vacuo. Til en opløsning af inddampnnigsresten i ethanol (5 ml) tilsattes en opløsning af oxalsyre (90 mg; 1.0 mmol) i ethanol (5 ml). Krystallisation med æter gav 5 titelforbindelsen. Smp. 190-191°C.

EKSEMPEL 29 l-Methyl-4-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l,2,5,6-10 tetrahydropyridinium oxalat

Forbindelsen syntetiseredes som beskrevet i eksempel 27 ved anvendelse af 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-carbox-15 amidoxim istedet for 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-carboxamidoxim. Smp. 173-174°C.

EKSEMPEL 30 20 (RS)-3-Methyl-5-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l,2,5,6-tetrahydropyridinium oxalat

Forbindelsen syntetiseredes som beskrevet i eksempel 17 ved 25 anvendelse af (RS,RS,RS)-4-hydroxy-5-methyl-3-methoxycarbo-nylpiperidiniumchlorid (Krogsgaard-Larsen et al., Acta Chem. Scand. B32, 327-334 (1978)) og propionamidoxim istedet for arecolin, HBr og isopropylcarboxamidoxim respektivt. Smp. 186-187°C.

30 EKSEMPEL 31 l-methyl-3-(3-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-l,2,5,6-tetrahydropyridinium oxalat 35 -

Forbindelsen syntetiseredes som beskrevet ovenfor i eksem-

DK 155368 B

24 pel 1 ved anvendelse af 2-thiophen carboxamidoxim istedet for methoxymethylcarboxamidoxim. Krystallisation gav titelforbindelsen i 46% udbytte. Smp. 149-150°C.

5 EKSEMPEL 32 l-methyl-3-(3-octyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahy-dropyridinium oxalat 10

Forbindelsen syntetiseredes som beskrevet ovenfor i eksempel 1 ved anvendelse af nonanamidoxim istedet for methoxymethylcarboxamidoxim. Krystallisation gav titelforbindelsen i 19% udbytte. Smp. 122-123°C.

15 EKSEMPEL 33 1-methyl-3-(3-pentyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetra-hydropyridinium oxalat 20 --

Forbindelsen syntetiseredes som beskrevet ovenfor i eksempel 1 ved anvendelse af hexanamidoxim istedet for methoxymethylcarboxamidoxim. Krystallisation gav titelforbindelsen 25 i 40% udbytte. Smp. 149-150°C.

EKSEMPEL 34 l-methyl-3-(3-heptyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l,2,5,6-tetra-30 tydropyridinium oxalat

Forbindelsen syntetiseredes som beskrevet ovenfor i eksempel 1 ved anvendelse af octanamidoxim istedet for methoxy-35 methyl carboxamidoxim. Krystallisation gav titelforbindelsen i 33% udbytte. Smp. 94-95°C.

3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2, 5,6-tetrahydropyri- dinium oxalat 5 - 25 EKSEMPEL 35

Pik' 'i K Π 7 /·; υ π ί- · ί \ 1-.).1 Ο (.> I.)

Forbindelsen syntetiseredes som beskrevet ovenfor i eksempel 17 ved anvendelse af norarecolin, HC1 og acetamidoxim istedet for hhv. arecolin, HBr og isopropyl carboxamidoxim.

10 Smp. 172-173°C.

EKSEMPEL 36 3-(3-isopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropy-15 ridinium oxalat

Forbindelsen syntetiseredes som beskrevet ovenfor i eksempel 17 ved anvendelse af norarecolin, HC1 istedet for are-20 colin, HBr. Smp. 199-200°C.

EKSEMPEL 37 3-(3-phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyri-25 dinium oxalat

Forbindnelsen syntetiseredes som beskrevet ovenfor i eksempel 17 ved anvendelse af norarecolin, HC1 og benzamidoxim 30 istedet for hhv. arecolin, HBr og isopropyl carboxamidoxim.

Smp. 208-209°C.

35 3-(3-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- pyridinium oxalat 5 - 26 EKSEMPEL 38

DK 155368 B

Forbindelsen syntetiseredes som beskrevet ovenfor i eksempel 17 ved anvendelse af norarecoline, HC1 og 2-thiophen carboxamidoxim istedet for hhv. arecolin, HBr og carbox-10 amidoxim. Smp. 199-200°C.

EKSEMPEL 39 1-methyl-4-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l,2,5,6-tetrahydro-15 pyridinium oxalat

Propionamidoxim (440 mg; 5.0 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (1030 mg; 5.0 mmol) og 4-carboxy-l-methyl-l,2,5,6-tetrahy-20 dropyridinium chlorid (886 mg; 5.0 mmol) blandedes i destilleret DMF. Blandingen omrørtes ved 60°C i 1% time og ind-dampededs in vacuo. Bundfaldet tilsattes vand (50 ml) og blandingen extraheredes med toluen (3 x 75 ml). pH blev justeret til 10 ved hjælp af 4N NaOH og extraheredes med 25 toluen (3 x 100 ml). De kombinerede ekstrakter blev tørret (Na2S0^) og inddampedes in vacuo. Efter opløsning af ind-dampningsresten i ethanol (99.9%) (5 ml) blev tilsat en opløsning af oxalsyre (360 mg; 4.0 mmol) i ethanol (99.9%) (5 ml). Krystallisation gav titelforbindelsen i 15% udbytte.

30 Smp. 170- 171°C.

35 EKSEMPEL 40 1-methyl-4-(3-phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetra- hydropyridinium oxalat 5 -—- 27 OK 15536813

Forbindelsen syntetiseredes som beskrevet ovenfor i eksempel 39 ved anvendeisse af benzamidoxim istedet for propion-amidoxim. Smp. 172-173°C.

10 15 20 25 30 - 35

Claims

1. Oxadiazolylpiperidinforbindelser med den almene formel I

10 I R1 hvori 3 4 5 /?~P 15 mindst en af R , R , og R er eller —» og den anden eller de andre uafhængigt er H eller C1_g-alkyl, hvori R’ er Cg_g-alkyl, phenyl, thienyl,cyclopropyl eller 20 C^g-alkoxymethyl ; og R1 og R® uafhængigt er H eller C1_g-alkyl og W er '„-ch" «ller y~\ 25 ' ' · ' og salte deraf med en farmaceutisk acceptabel syre.

2. Forbindelse ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, at den er l-methyl-3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l,2,5,6- 30 tetrahydropyridin.

3. Farmaceutisk præparat, som er egnet til brug ved stimulering af de cognitive funktioner af forhjerner og hippocampus hos pattedyr, inklusiv mennesker, og i behandling af

35 Alzheimers sygdom, KENDETEGNET ved at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, sammen med en farmaceu- DK 15536813 tisk acceptabel bærer eller et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel.

4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, 5 at det er i form af en oral enhedsdosis indeholdende 1-100 mg af den aktive forbindelse. 10 15 20 25 30 35