DK155604B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og dets ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable salte - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og dets ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable salte Download PDFInfo
- Publication number
- DK155604B DK155604B DK328581AA DK328581A DK155604B DK 155604 B DK155604 B DK 155604B DK 328581A A DK328581A A DK 328581AA DK 328581 A DK328581 A DK 328581A DK 155604 B DK155604 B DK 155604B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- dioxide
- process according
- acid
- approx
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 title claims abstract description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- QIYCVPHQZXJYJK-ALEPSDHESA-N (2s,5r,6r)-6-amino-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@H]21 QIYCVPHQZXJYJK-ALEPSDHESA-N 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract 1
- -1 6-APA sulfone Chemical class 0.000 description 22
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i
DK 155604B
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-• 1,1-dioxid, i det følgende betegnet 6-APA-sulfon, og salte deraf.
5 Europæisk patentansøgning publ.nr.0002927 beskriver anvendelse af S-APA-sulfon og salte deraf som midler til fremme af dem amtlbakterielle aktivitet af β-lactam-antibiotics, og fremstilling af forbindelsen ved oxidation af 6-aminopenicillansyre C6-APA) med et kendt sulfonfrem-10 bringende oxidationsmiddel, såsom kaliumpermanganat eller 3-chlor-perbemzoesyre. Imidlertid skal 6-amino-gruppen og 3-carboxylsyregruppen først beskyttes med egnede grupper, der fjernes efter oxidation uden at påvirke molekylets ringstruktur.
15 I Chemical Abstracts, bind 82 (1975) , 15-6283Y, der svarer til japansk patentansøgning Kokai 74 82,686, er beskrevet fremstilling af 63-aminopenicillanat-l-oxider ved behandling af methyl- eller trichlorethyl-estren af et 6p-penicillinsnlfoxid med et syrehalogenid i et vand-20 frit-opløsningsmiddel, omsætning af mellemproduktet med en lavere alkohol og hydrolyse af den resulterende imino-ether med em syre.
I Chemical Abstracts, bind 80 (1974), 95941W, der svarer til japansk patentansøgning Kokai 74 14,492, er 25 omtalt fremstilling af 6-aminopenicillansyre-l-oxid (6-APA-sulfoxidH, og dets derivater ved gruppen -C00H, ved behandling af 6-acylaminopenicillansyre-l-oxid, eller dets derivater ved gruppen -C00H, med trialkyloxonium-fluorborat eller et iminohalogeneringsmiddel og en orga-30 nisk hydroxyforMndelse eller dens alkalimetalforbindelse efterfulgt, cm nødvendigt, af hydrolyse. I eksemplerne er imidlertid kon methyl- og trichlorethyl-estren af benzyl-penici11insyre-l-oxid i dichlormethan behandlet med di-methylanilin og PCXj-.
35 Hollandsk patentansøgning 7315579, der svarer til japansk patentansøgning 72 115,113, beskriver fremstilling af 6-APA-sulfoxid-derivater ved omsætning af benzyl- 2
DK 155604B
eller phenoxymethyl-penicillansyre-l-oxid-derivater med PC15 i nærværelse af en base, behandling af det resulterende produkt med en alkohol og hydrolyse af det vundne produkt. Blandt de i nævnte patentansøgning nævnte be-5 skyttende estergrupper er alkylgrupper, såsom en methyl-gruppe, halogenerede alkylgrupper, såsom en 2,2,2-tri-chlorethylgruppe, aralkylgrupper, såsom en benzylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe, en p-methoxybenzylgruppe, en phenacyl- og en benzhydryl-gruppe, trialkylsilylgrupper, 10 såsom en trimethylsilylgruppe, og lignende, men i eksemplerne er der kun illustreret anvendelse af 2,2,2-tri-chlorethyl- og p-nitrobenzyl-grupper.
En ulempe ved de hidtil kendte fremgangsmåder, der potentielt kan føre til fremstilling af selve 6-APA-sul-15 foxidet, er, at indføringen og fjernelsen af beskyttelsesgrupper kræver mindst to ekstra trin i den totale syntese.
De britiske patentskrifter nr. 1.189.022 og nr.
1.224.017 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af 6-aminopenicillansyre ved deacylering af en 6-acylamino-20 penicillansyre eller et salt deraf ved fremstilling af en silylester af 6-acylaminopenicillansyren eller et salt deraf, behandling deraf med et middel, der danner en imi-nobinding, indføring af en gruppe -OR ved carbonatomet, der er involveret i dannelsen af iminobindingen, idet R 25 er en alkyl- eller aralkylgruppe, efterfulgt af spaltning af iminobroen og silylestergruppen med midler, der indeholder en hydroxygruppe, eller med vand.
Efter omfattende forskning og forsøg viste det sig umuligt at isolere 6-APA-sulfoxid ved anvendelse af 30 sidstnævnte fremgangsmåde, hvor der som udgangsmateriale anvendtes et 6-acylaminopenicillansyre-l-oxid i stedet for en 6-acylaminopenicillansyre.
Det kunne ikke på nogen måde forventes, at en sådan fremgangsmåde ville føre til rimelige resultater, når den 35 anvendtes til penicillinsulfoner. Dette fremgår også af for eksempel den primært valgte metode ifølge ovennævnte europæiske patentansøgning publ.nr.0002927 og af de hollandske patentansøgninger nr. 7305106 og nr. 7508837, 3
DK 155604B
hvor 7-acylaminocephalosporansyre-l-oxid-derivater reduceres til de tilsvarende 7-acylamidocephalosporansyre-derivater ved hjælp af PClg. Endvidere kan en fagmand udlede af Chemical and Engineering News, Sept.1979, side 5 33, venstre spalte, at forbindelser, der virker effektivt som β-lactamase-hæmmende midler, skal udvise visse indbyggede strukturelle egenskaber. Navnlig skal en intakt β-lactam-ring, en let eliminerbar gruppe og en proton ved 6a-stillingen af passende surhed være til stede, hvilke 10 egenskaber fører fagmanden til at forvente en relativt ustabil fire-leddet ring, der let kan opbrydes under indvirkning af de anvendte imino-dannende midler.
Den foreliggende opfindelse har til formål at tilvejebringe en simpel, industriel fremgangsmåde til frem-15 stilling af 6-APA-sulfon uden nødvendigheden af separate trin til at beskytte 6-amino- og 3-carboxylsyre-grupperne.
Dette og andre formål for og fordele ved opfindelsen vil fremgå af det følgende.
Den hidtil ukendte fremgangsmåde ifølge opfindelsen 20 til fremstilling af 6-amino-penicillansyre-l,1-dioxid og dets ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable salte omfatter, at en forbindelse fra gruppen bestående af et penicillin-1, 1-dioxid og dets salte, hvis 3-carboxylsyre-gruppe er beskyttet med en sådan let eliminerbar gruppe, at en "én-25 beholder-proces" er mulig, underkastes deacylering til dannelse af 6-APA-sulfon og dens salte.
Ved en foretrukken fremgangsmåde ifølge opfindelsen beskyttes 3-carboxylsyregruppen af penicillin-l,l-dioxi-det eller dets salte med en silylgruppe, det 30 beskyttede penicillin-1,1-dioxid behandles med et middel, der danner en imino-binding, en gruppe -OR indføres ved det carbonatom, der er involveret i dannelsen af imino-bindingen, idet R er en alkyl- eller aralkylgruppe med 1-6 alkyl-carbonatomer, iminobroen spaltes med et middel 35 indeholdende en hydroxygruppe eller med vand, og beskyttelsesgruppen fjernes samtidigt fra 3-carboxylsyregruppen.
Egnede udgangsforbindelser for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er penicillin-sulfoner, såsom dem der er
DK 155604E
4 beskrevet i US-patentskrifterne nr. 3.197.466 og nr.
3.536.698 og af Guddal et al, Tetrahedron Letters, bind 9 (1962), side 381, og J.Org. Chem., bind 28 (1963), side 1927, fortrinsvis 1,1-dioxiderne af benzyl- og phenoxy-5 methylpenicillin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har den store fordel sammenlignet med den kendte teknik, at der som udgangsforbindelser anvendes råmaterialer, og at disse råmaterialer er let tilgængelige. For eksempel fremstilles 10 benzylpenicillin og dets salte i store mængder ved fermentering. Et andet egnet penicillin, der kan vindes ved fermentering, er phenoxymethylpenicillin og dets salte, og i almindelighed kan der anvendes phenylalkyl- og phe-noxyalkyl-penicilliner og deres salte.
15 De nævnte forbindelser kan på simpel måde oxideres til de tilsvarende penicillin-sulfoner som ovenfor anført^ og der kræves ingen særlige foranstaltninger for at beskytte mulige sensibile grupper i molekylet. Kun ved de-acyleringstrinnet er beskyttelsen af 3-carboxylsyregrup-20 pen nødvendig, men til dette formål anvendes den let anvendelige silylering. Silylgrupper fjernes let under de-acyleringen, da de spaltes samtidigt med spaltningen af iminobroen med en forbindelse indeholdende en hydroxy-gruppe eller med vand.
25 Ved angivelsen let eliminerbare beskyttelsesgrupper menes for eksempel silicium-, phosphor- eller bor-holdige grupper, hvoraf siliciumholdige grupper er særligt foretrukne .
Egnede silyleringsmidler omfatter for eksempel tri-30 alkylhalogensilan, såsom trialkylchlorsilaner, for eksempel trimethylchlorsilan, dialkyldihalogensilaner, såsom dialkyldichlorsilaner, og nitrogenholdige silaner, såsom Ν,Ο-bistrimethylsilylacetamid, N,N'-bistrimethylsilyl-urinstof, hexamethyldisilazan eller 3-trimethylsilyl-2-35 oxazolidinon.
Reaktionen mellem penicillin-l,l-dioxidet og silyle-ringsmidlet, fortrinsvis dimethyldichlorsilan, gennemføres fortrinsvis i et indifferent organisk opløsningsmid 5
DK 155604B
del under i det væsentlige vandfri betingelser. Reaktionen kan gennemføres ved forskellige temperaturer, for eksempel mellem 0° og 40°C, og forløber let ved stuetemperatur .
5 Derefter tilsættes et reagens, der danner en imino- binding på 6-amino-nitrogenatomet, og eksempler på egnede reagenser omfatter iminohalogeneringsmidler, såsom PC15 og POCl^, hvoraf førstnævnte forbindelse foretrækkes. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved lavere temperaturer.
10 Egnede temperaturer for reaktionen ligger fra ca. -60° til ca. 0eC, fortrinsvis fra ca. -40°til ca. -10°C. Til neutralisering af den ved reaktionen dannede syre tilsættes et syrebindende middel, for eksempel en tertiær amin, såsom pyridin, dimethylanilin eller triethylamin. Der an-15 vendes fortrinsvis dimethylanilin.
Eksempler på egnede alkoholer til anvendelse ved dannelsen af iminoetheren omfatter aliphatiske alkoholer med 1-6 C-atomer og benzylalkohol. Der anvendes fortrinsvis en alkohol med 3 eller 4 C-atomer, hvoraf isobutanol 20 er særligt foretrukket. Indføringen af gruppen -OR kan fortrinsvis ske ved lavere temperaturer, for eksempel fra ca. -60° til ca. -10°C, fortrinsvis fra ca. -50° til ca.
-30eC. Et syrebindende middel er fortrinsvis også til stede ved denne reaktion, såsom en tertiær amin, for eks-25 empel pyridin, triethylamin eller dimethylanilin.
Det dannede produkt kan let hydrolyseres, hvis dette ikke allerede er sket ved tilsætningen af alkoholen, og til dette formål kan der til reaktionsblandingen sættes vand. 6-APA-Sulfonen eller dens salte kan let vindes 30 ved oparbejdning af reaktionsblandingen.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler, hvori der er beskrevet flere foretrukne udførelsesformer. Opfindelsen er imidlertid ikke begrænset til disse specifikke udførelsesformer.
DK 155604 B
6
Eksempel 1
Trin A: Fremstilling af benzylpenicillin-1,1-dioxid.
En opløsning af 106,5 g (675 mmol) kaliumpermanga-nat og 39,75 ml 85%'s phosphorsyre (vægtfylde 1,70) i 2,7 5 liter vand blev ved fra 0° til -10°C sat til en opløsning af 250 g (675 mmol) af kaliumsaltet af benzylpenicillin i 3,5 liter vand, idet pH-værdien holdtes ved en værdi mellem 6 og 7,5 ved hjælp af en opløsning af 10% phosphorsyre i vand. Efter omrøring i 75 minutter blev reaktions-10 blandingen ved 5“C filtreret gennem Hy-flo, og bundfaldet blev vasket to gange med 750 ml isvand. Filtratet blev ekstraheret tre gange med 3,3 liter ethylacetat ved et pH på 3, og ekstrakten blev tørret over MgSO^ og koncentreret til 400 ml, hvorunder et produkt krystalliserede. Den 15 krystallinske masse blev vakuumfiltreret og vasket med en blanding af lige dele ethylacetat og diethylether, hvorved vandtes 170,8 g benzylpenicillin-1,1-dioxid. Yderligere 15 g af produktet vandtes fra moderluden, således at det totale udbytte var 74%.
20 Trin B: 6-Aminopenicillansyre-l,1-dioxid.
34,4 ml (273 mmol) Ν,Ν-Dimethylanilin blev sat til en suspension af 39,1 g (107 mmol) benzylpenicillin-1,1-dioxid i 330 ml methylenchlorid under en nitrogenatmosfære, og 11,9 ml (97 mmol) dimethyldichlorsilan blev dråbe-25 vis sat til opløsningen ved 20“C. Efter omrøring i 45 minutter blev der ved -50°C tilsat 24 g (113 mmol) phos-phorpentachlorid, og efter 2 timers omrøring ved -30“C blev reaktionsblandingen afkølet til -50°C. Derefter blev der i løbet af ca. 5 minutter dråbevis tilsat 167 ml iso-30 butanol, og efter 1 times omrøring ved -35“C blev reaktionsblandingen hældt i 200 ml vand. Blandingen blev isafkølet, og pH blev indstillet på 3,3 med 8% ammoniumhydro-xidopløsning. Efter omrøring i 30 minutter blev det dannede bundfald indsamlet ved vakuumfiltrering og vasket to 35 gange med 25 ml af en iskold blanding af lige dele acetone og vand, hvorved vandtes 17,8 g (67%) 6-aminopenicil-lansyre-1,1-dioxid (6-APA-sulfon).
DK 155604B
7
Trin C: p-Toluensulfonsyresalt af 6-APA~sulfon.
En opløsning af 1,9 g p-toluensulfonsyrefl^O i 10 ml acetone blev dråbevis sat til en suspension af 2,48 g 6-APA-sulfon i 20 ml ethylacetat, og efter omrøring i 1 5 time ved stuetemperatur blev bundfaldet indsamlet ved vakuumfiltrering og vasket fire gange med 5 ml ethylacetat, hvorved vandtes 3,65 g (87%) af p-toluensulfonsyre-saltet af 6-aminopenicillansyre-l,l-sulfon.
Eksempel 2 10 4,8 ml (38,2 mmol) Ν,Ν-Diraethylanilin blev på én gang sat til en suspension af 3,91 g (10,7 mmol) benzylpeni-cillin-l,l-dioxid i 33 ml tør methylenchlorid under en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur. Til den resulterende opløsning blev der ved 20°C dråbevis sat 1,19 ml (9,7 15 mmol) dimethyldichlorsilan, og efter omrøring i 45 minutter ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen afkølet til -50°C. Derefter blev der på én gang tilsat 2,4 g (11,3 mmol) phosphorpentachlorid, og efter omrøring i 2 timer ved -35°C blev reaktionsblandingen afkølet til en 20 temperatur på 20°C under den ønskede reaktionstemperatur. Derefter blev der i løbet af 5 minutter dråbevis tilsat 16,7 ml (179,5 mmol) isobutanol, og blandingen blev omrørt ved -20°, -30° eller -40°C. På forskellige tider blev der udtaget en prøve på 1 ml, og denne prøve blev 25 optaget i 10 ml vand, og pH blev bragt til en værdi på 6-7 med 4N natriumhydroxidopløsning. Derefter blev volumenet indstillet på 100 ml med en phosphatpuffer med pH 6,8. Koncentrationerne af 6-APA-sulfon i prøverne blev bestemt med HPLC. Selvom forskellene ikke var store, 30 fandtes det, at det højeste udbytte i det lange løb blev opnået ved de laveste temperaturer.
Eksempel 3
Fremgangsmåden fra Eksempel 1 blev gentaget, men i stedet for isobutanol anvendtes en tilsvarende mængde n-35 propanol, og udbyttet var 55%.
Claims (10)
- 5 Eksempel 5 Fremgangsmåden fra Eksempel 1 blev gentaget, men i stedet for benzylpenicillin-l,l-dioxid anvendtes en tilsvarende mængde phenoxymethylpenicillin-l,l-dioxid, og udbyttet var 32%. 10
- 1. Fremganusmåde til fremstilling af 6-aminopeni-cillansyre-l,l-dioxid og dets ikke-toxiske, farmaceutisk 15 acceptable salte, kendetegnet ved, at 3-carbo-xylsyregruppen af en forbindelse fra gruppen bestående af et penicillin-l,l-dioxid og dets salte beskyttes, det beskyttede penicillin-l,l-dioxid behandles med et middel, der danner en imino-binding, en gruppe -OR indføres ved 20 det carbonatom, der er involveret i dannelsen af imino-bindingen, idet R er en alkyl- eller aralkylgruppe med 1-6 alkyl-carbonatomer, imino-bindingen spaltes med et middel indeholdende en hydroxygruppe eller vand, og beskyttelsesgruppen fjernes samtidigt fra 3-carboxylsyre- 25 gruppen, hvorefter, om ønsket, det således dannede 6- aminopenicillansyre-1,1-dioxid overføres i et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
- 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 3-carboxylsyregruppen beskyttes ved silyle- 30 ring.
- 3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at silyleringen gennemføres med en forbindelse fra gruppen bestående af trialkylhalogensilan, en dial-kyldihalogensilan og en nitrogenholdig silan. DK 155604B
- 3. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at silyleringen gennemføres med dimethyldi-chlorsilan.
- 5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-5 net ved, at det ved dannelsen af en imino-binding anvendte middel er PC15.
- 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at reaktionen med PC15 gennemføres ved en temperatur på fra ca. -40° til ca. -10°C.
- 7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der anvendes en alkohol til indføring af gruppen -OR.
- 8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at alkoholen er isobutanol.
- 9. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendeteg net ved, at reaktionen med alkoholen gennemføres ved en temperatur på fra ca. -50° til ca. -30eC.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7908867 | 1979-12-10 | ||
| NL7908867A NL7908867A (nl) | 1979-12-10 | 1979-12-10 | Werkwijze voor het bereiden van 6-aminopenicillaanzuur- -1,1-dioxide en zijn zouten. |
| NL8000039 | 1980-12-10 | ||
| PCT/NL1980/000039 WO1981001707A1 (en) | 1979-12-10 | 1980-12-10 | Novel process for the preparation of 6-aminopenicillanic acid-1,1-dioxide and its salts |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK328581A DK328581A (da) | 1981-07-23 |
| DK155604B true DK155604B (da) | 1989-04-24 |
| DK155604C DK155604C (da) | 1989-09-25 |
Family
ID=19834298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK328581A DK155604C (da) | 1979-12-10 | 1981-07-23 | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og dets ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable salte |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4422971A (da) |
| EP (1) | EP0030771B1 (da) |
| JP (1) | JPS56501680A (da) |
| AT (1) | ATE3042T1 (da) |
| AU (1) | AU533912B2 (da) |
| DE (1) | DE3062787D1 (da) |
| DK (1) | DK155604C (da) |
| FI (1) | FI63411C (da) |
| HU (1) | HU186392B (da) |
| NL (1) | NL7908867A (da) |
| WO (1) | WO1981001707A1 (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT76526B (en) * | 1982-04-19 | 1986-01-21 | Gist Brocades Nv | Preparation of 6-alpha-bromo- and/or 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxides |
| US5266693A (en) * | 1982-04-19 | 1993-11-30 | Gist-Brocades N.V. | 6-diazo-penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives |
| EP0139047A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
| ZA885824B (en) * | 1987-08-14 | 1989-04-26 | Merrell Dow Pharma | Novel antidepressants |
| EP0500081B1 (en) * | 1991-02-20 | 1997-12-29 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Azetidinone derivatives and method for producing azetidinone and cephalosporin derivatives |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1189022A (en) * | 1966-05-18 | 1970-04-22 | Konink Nl Gisten Spiritusfabri | Process for Preparation of 6-Amino-Penicillanic Acid and Salts thereof |
| GB1224017A (en) * | 1967-10-11 | 1971-03-03 | Koninklijke Gist Spiritus | Process for the preparation of 6-aminopenicillanic acid |
| EP0002927A1 (en) * | 1977-12-23 | 1979-07-11 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3528965A (en) * | 1968-02-09 | 1970-09-15 | Beecham Group Ltd | Penicillin ester process and products |
| IE33478B1 (en) * | 1968-07-26 | 1974-07-10 | Beecham Group Ltd | Esters of 6-aminopenicillanic acid |
| IE34822B1 (en) * | 1969-12-26 | 1975-08-20 | Univ Osaka | Process for producing 6-amino penicillanic acid |
| JPS4914492A (da) * | 1972-06-13 | 1974-02-07 | ||
| US4072676A (en) * | 1974-02-15 | 1978-02-07 | American Home Products Corporation | Process for preparation of 6-aminopenicillanic acid derivatives |
| GB1467355A (en) * | 1974-08-07 | 1977-03-16 | Lepetit Spa | Preparation of 6-aminopenicillanic acid 7-aminocephalospo ranic acid and derivatives thereof |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
| US4260598A (en) * | 1979-10-22 | 1981-04-07 | Pfizer Inc. | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic |
-
1979
- 1979-12-10 NL NL7908867A patent/NL7908867A/nl not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-10-12 HU HU801412A patent/HU186392B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-12-10 DE DE8080201192T patent/DE3062787D1/de not_active Expired
- 1980-12-10 EP EP80201192A patent/EP0030771B1/en not_active Expired
- 1980-12-10 US US06/293,621 patent/US4422971A/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-12-10 JP JP50024781A patent/JPS56501680A/ja active Pending
- 1980-12-10 WO PCT/NL1980/000039 patent/WO1981001707A1/en not_active Ceased
- 1980-12-10 AU AU66431/81A patent/AU533912B2/en not_active Ceased
- 1980-12-10 AT AT80201192T patent/ATE3042T1/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-07-23 FI FI812312A patent/FI63411C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-07-23 DK DK328581A patent/DK155604C/da not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1189022A (en) * | 1966-05-18 | 1970-04-22 | Konink Nl Gisten Spiritusfabri | Process for Preparation of 6-Amino-Penicillanic Acid and Salts thereof |
| GB1224017A (en) * | 1967-10-11 | 1971-03-03 | Koninklijke Gist Spiritus | Process for the preparation of 6-aminopenicillanic acid |
| EP0002927A1 (en) * | 1977-12-23 | 1979-07-11 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE3042T1 (de) | 1983-04-15 |
| HU186392B (en) | 1985-07-29 |
| NL7908867A (nl) | 1981-07-01 |
| DK328581A (da) | 1981-07-23 |
| JPS56501680A (da) | 1981-11-19 |
| WO1981001707A1 (en) | 1981-06-25 |
| AU6643181A (en) | 1981-07-06 |
| DK155604C (da) | 1989-09-25 |
| FI812312L (fi) | 1981-07-23 |
| AU533912B2 (en) | 1983-12-15 |
| EP0030771A1 (en) | 1981-06-24 |
| FI63411B (fi) | 1983-02-28 |
| EP0030771B1 (en) | 1983-04-13 |
| DE3062787D1 (en) | 1983-05-19 |
| US4422971A (en) | 1983-12-27 |
| FI63411C (fi) | 1983-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1060454A (en) | 7-methoxycephalosporin derivatives | |
| US3499909A (en) | Process for production of 6-aminopenicillanic acid | |
| EP0503453B1 (en) | New process for the production of cephalosporines and novel intermediates in this process | |
| DK155604B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og dets ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable salte | |
| NO146203B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cephalexin eller salter derav | |
| US4003894A (en) | Preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds | |
| US4014873A (en) | Process for the production of 7-acylamidocephalosporins | |
| US4058661A (en) | 7-Diacyl cephalosporins | |
| US3573296A (en) | Process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acid | |
| US4036833A (en) | 7-[(5'-N-methylthioacetamido)-adipoamido] cephalosporin derivatives | |
| US4051131A (en) | Intermediates for preparing cephalosporins | |
| US4619785A (en) | Novel synthesis route for bacampicillin | |
| US3965098A (en) | Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production | |
| US4767851A (en) | Process for the preparation of 7-amino and 7-substituted amino-desacetoxycephalosporins | |
| DK142912B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyre eller derivater heraf. | |
| PL172378B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL | |
| US4278792A (en) | Method of producing derivatives of 6-β-amidinopenicillanic acid | |
| EP0135683B1 (en) | Method for production of cephalosporin compounds | |
| CA1039709A (en) | Process for producing cephalosporins | |
| US4107432A (en) | 7-Diacylimido cephalosporins | |
| CA1072544A (en) | Process for preparing penicillins | |
| CA1225954A (en) | Process for the preparation of cephem compounds | |
| AU581541B2 (en) | Method of preparing 6-betahalopenicillanic acids | |
| CA1102308A (en) | Carbon and oxygen analogs of cephalosporins | |
| IE50637B1 (en) | Novel process for the preparation of 6-aminopenicillanic acid 1,1-dioxide and its salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |