DK155711B - Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk middel med forsinket frigivelse af aktivt materiale - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk middel med forsinket frigivelse af aktivt materiale Download PDFInfo
- Publication number
- DK155711B DK155711B DK278381AA DK278381A DK155711B DK 155711 B DK155711 B DK 155711B DK 278381A A DK278381A A DK 278381AA DK 278381 A DK278381 A DK 278381A DK 155711 B DK155711 B DK 155711B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- melting
- component
- lipid
- active material
- lipoid
- Prior art date
Links
- 239000011149 active material Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 title 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 95
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 76
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 29
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 39
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 9
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWMFSWZUAWKDRR-UHFFFAOYSA-N Norfenefrine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC(O)C1=CC=CC(O)=C1 OWMFSWZUAWKDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 2
- YGKAKNJJNTVSKB-YAFGAGFVSA-N vincamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 YGKAKNJJNTVSKB-YAFGAGFVSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- -1 alkane carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
O
DK 15571 1 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk middel med forsinket frigivelse af aktivt materiale, idet sådanne midler er kendt som midler med protraheret eller retarderet virk-5 ning.
Der kendes flere forskellige fremgangsmåder til fremstilling af farmaceutiske midler i protraheret form, dvs. med retarderet virkning. Mange af de kendte metoder lider af den væsentlige ulempe, at organiske opløsnings-10 midler er nødvendige ved deres anvendelse, medens andre kræver anvendelse af kostbare eller fysiologisk uønskede tilsætningsstoffer.
For at undgå disse ulemper har der været gjort forsøg på at anvende lipidmaterialer til fremstillingen af 15 midler med retarderet virkning ved at indlejre partikler af aktive materialer i lipidmaterialer. Et stort antal sådanne lipidmaterialer er tilgængelige, og mange fremgangsmåder er blevet beskrevet til fremstilling af sådanne former med protraheret virkning under anvendelse af lipidma-20 terialer. Normalt tilsættes der visse opkvældningsmidler eller desintegreringsmidler til præparaterne for at hindre sammenpressede former dannet ud fra aktive materialer indlejret i sådanne lipidmaterialer i at frigive de aktive materialer alt for langsomt, eller for at hindre den risi-25 ko eller fare, der består for, at noget af det således præparerede aktive materiale slet ikke frigives i det hele ta-get Under midlets passage gennem legemet, hvorved det aktive stof ikke kan resorberes som ønsket. Disse lipidmaterialer udøver således en styringsfunktion.
30 I tilfælde af fremstilling af former med protrahe ret virkning, hvor indlejringen af det aktive materiale i lipidmaterialet repræsenterer det faktiske forsinkelsesprincip, har de normalt anvendte lipidmaterialer et smeltepunkt, der som regel ligger i området fra 80 til 90°C. I så fald 35 er det at foretrække, at lipidmaterialet eller blandingen
DK -155711 B
O
2 af lipidmaterialer smeltes, og at det eller de aktive materialer eller eventuelt blandinger deraf med tilsætningsstoffer (adjuvanser) langsomt indføres i smelten, idet det omhyggeligt påses, at der ikke forekommer nogen lokal af-5 køling, da der ellers vil opstå forstyrrende inhomogeniteter .
Det er fordelagtigt at anvende lipidmaterialer, som er tilgængelige i pulveriseret form, eftersom i forvejen fremstillede homogene blandinger af aktive materialer og 10 lipidmaterialer kan opvarmes til over lipidmaterialernes smeltetemperatur, hvorved der finder indlejring sted. Disse masser kan omdannes til granulatform ved granulering under afkølingen eller ved formaling efter afkølingen. Det må medgives, at denne fremgangsmåde er økonomisk, for så vidt 15 som man herved undgår brugen af organiske opløsningsmidler.
Den indebærer dog ikke desto mindre betydelige ulemper. Anvendelsen af dampopvarmede kedler og varmsmelter indebærer en risiko eller fare for ulykker, og kun meget temperaturstabile, aktive materialer kan oparbejdes ved de forholds-20 vis høje smeltetemperaturer, der kommer på tale.
For at undgå høje smeltetemperaturer er tabletter med udskudt eller protraheret virkning også blevet fran-stillet på grundlag af lipider ved at blande lipidmaterialer, hvis smeltepunkter fortrinsvis ligger fra 55 til 88°C, 25 med aktive materialer ved omgivelsernes temperatur og derpå presse den opnåede blanding til tabletter, jfr. DE-pa-tentskrift nr. 1.492.123. Imidlertid er denne fremgangsmåde også utilfredsstillende, fordi de således fremstillede farmaceutiske midler altid har en vis porøsitet, som ikke 30 kan elimineres ved at forøge det påførte tryk. En sådan porøsitet resulterer i uønskede inhomogeniteter og i en hurtig desintegration, som næppe eller kun yderst vanskeligt kan styres.
En yderligere løsning på problemet har været søgt 35 ved blanding af partikler af farmaceutiske materialer med
DK 155711B
O
3 en voks som additivmateriale, der er fast ved omgivelsernes temperatur, men smelter ved en temperatur, ved hvilken det farmaceutiske materiale ikke påvirkes skadeligt, hvorefter denne blanding presses til dannelse af tabletkerner, 5 som derpå forsynes med et overtræk, der holder på formen ved en temperatur, ved hvilken den som additivmateriale anvendte voks smelter, jfr. DE-patentskrift nr. 1.617.657).
De således fremstillede overtrukne kerner opvarmes derpå til over voksadditivmaterialets smeltepunkt og er efter 10 afkøling rede til brug. Denne meget arbejdskrævende metode har den ulempe, at det kun er muligt at anvende de aktive materialer, der er stabile ved de høje temperaturer, som benyttes til at smelte den som additivmateriale i de overtrukne kerner anvendte voks.
15 I USA-patentskrift nr. 4.132.753 er der beskrevet en fremgangsmåde, ved hvilken aktivt materiele forvarmes til en temperatur over smeltepunktet for et (ensartet) voksagtigt materiale, som opvarmes til en temperatur lidt under dets smeltepunkt. Efter at den ønskede temperatur 20 er nået, sammenblandes de to komponenter. En anden metode til opnåelse af et lignende resultat omfatter blanding af begge komponenterne i kulden og opvarmning af det aktive materiale (der er uigennemtrængeligt for infrarød bestråling) separat ved bestråling som beskrevet i patentskrif-25 tets spalte 2, linie 5-25. Ved begge metoderne synker det aktive materiale, når det opvarmes, ind i stykkerne af det voksågtige materiale.
I fransk patentskrift nr. 2.011.960 er der beskrevet en fremgangsmåde, ved hvilken man blander aktive be-30 standdele i granulatform med et totalt smeltet, ensartet bærestof og fremstiller tabletter under anvendelse af den størknede masse. I denne henseende er der ikke større forskel mellem denne metode og fremgangsmåden ifølge det nævnte USA-patentskrift. Anvendelsen af en ensartet lipidbærer 35 med et lavt smeltepunkt resulterer i et produkt, som er
DK 155711 B
4
O
forholdsvis blødt og er utilstrækkeligt modstandsdygtigt mod mekanisk behandling. Ydermere skal den totale masse af lipidbæreren ifølge denne kendte teknik være smeltet, hvilket kræver et stort energiforbrug.
5 I fransk patentskrift nr. 2.273.512 er der i ek sempel 3 beskrevet tabletter indeholdende natriumfluorid.
Disse tabletter indeholder voksagtige stoffer, som også smeltes totalt, inden natriumfluoridet tilsættes. Denne fremgangsmåde har således de samme ulemper som de, der 10 er forbundet med fremgangsmåderne beskrevet i USA-patent-skrift nr. 4.132.753 og i fransk patentskrift nr.
2.011.960.
Det har nu overraskende vist sig, at det til indlejring af et aktivt materiale ved smeltning af en lipid-15 eller lipoidkomponent ikke er nødvendigt at opvarme denne komponent fuldstændigt til en høj temperatur, men at man kan opnå fuldstændig indlejring ved betydeligt lavere temperaturer, når det aktive materiale, hvis frigivelse skal udskydes eller retarderes, blandes med en højtsmeltende 20 lipid- eller lipidkomponent og en lavtsmeltende lipid- eller lipoidkomponent, og den fremkomne blanding af aktivt materiale og lipid- eller lipoidkomponenter, kun opvarmes til over smeltetemperatur for den lavtsmeltende komponent.
Den foreliggende opfindelse angår således en frem-25 gangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk middel med forsinket frigivelse af aktivt materiale, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at (a) det aktive materiale findeles, (b) det aktive materiale i findelt form blandes med såvel en findelt, højtsmeltende lipid- eller li-30 poidkomponent som en findelt, lavtsmeltende lipid- eller lipoidkomponent, idet der anvendes et vægtforhold mellem de to lipid- eller lipoidkomponenter i området fra 1:5 til 5:1, (c) den fremkomne blanding af aktivt materiale og lipid- eller lipoidkomponenter bringes til en tempera-35 tur, som ligger over smeltepunktet for den lavtsmeltende
DK 155711B
O
5 komponent, men under smeltepunktet for den højtsmeltende komponent, hvorved det aktive materiale og den højtsmeltende lipid- eller lipoidkomponent dispergeres ensartet i den fuldstændigt smeltede, lavtsmeltende lipid- eller 5 lipoidkomponent, (d) den fremkomne blanding efter smeltning af den lavtsmeltende komponent tillades at afkøle til under smeltepunktet for denne, og (e) den dannede blanding granuleres under eller efter adkølingen.
Ved denne fremgangsmåde fås der et farmaceutisk 10 middel af den angivne art, idet dette middel er eller er dannet ud fra et granulat indeholdende det aktive materiale i findelt form, en findelt, højtsmeltende lipid-eller lipoidkomponent og, fungerende som et middel til at sammenholde det ensartet dispergerede aktive materiale og 15 de ensartet dispergerede højtsmeltende lipid- eller lipo-idkomponenter, - idet vægtforholdet mellem de to lipid-eller lipoidkomponenter ligger i området fra 1:5 til 5:1 -en lavtsmeltende lipid- eller lipoidkomponent, der er blevet bragt til fuldstændig smeltning og derpå atter til 20 størkning.
Angivelserne "lavtsmeltende" og "højtsmeltende" om lipid- eller lipoidkomponenterne angiver de relative indbyrdes smeltepunkter for disse komponenter, uden at der i angivelserne skal indfortolkes nogen specifikke smelte-25 punkter.
Den eller de anvendte lipid- eller lipoidkomponenter kan være konventionelle, vanduopløselige bærematerialer, f.eks. fedtalkoholer og især højere alkoholer indeholdende mere end 13 og især fra 16 til 20 carbonatomer, 30 såsom cetyl- og stearylalkohol samt blandinger deraf. Man kan også anvende fedtsyrer, som bevirker en frigivelse af det aktive materiale afhængigt af pH-værdien, især højere alkancarboxylsyrer, f.eks. stearinsyre. Glycerider, navnlig hydrogenerede vegetabilske olier, såsom hydrogeneret 35 bomuldsfrøolie eller ricinusolie, samt mono-, di- og tri- • DK 15571 1 5
O
6 estere af glycerol med palmitinsyre eller stearinsyre eller blandinger deraf kan også anvendes. Endvidere kan pulveriserede, voksagtige materialer af vegetabilsk, animalsk, mineralsk eller syntetisk oprindelse anvendes. De 5 lipofile salte af fedtsyrer, såsom magnesiumstearat, er også meget velegnede. Det er kun nødvendigt, at det pro-traherende eller retarderende materiale er stabilt i det påtænkte temperaturinterval, er fysiologisk indifferent, og at det ikke reagerer med det farmaceutisk aktive ma-10 teriale.
Den højtsmeltende komponent har fortrinsvis et smeltepunkt på over 70°C, idet der ikke er nogen øvre grænse på grund af, at denne komponent ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ikke skal smeltes. Dog foretræk-15 kes et temperaturinterval fra 80 til 100°C.
Den lavtsmeltende komponent skal have et smeltepunkt, som ligger under den højtsmeltende komponents, og når den højtsmeltende komponent har et smeltepunkt over 70°C, smelter den lavtsmeltende komponent fortrins-20 vis under 70°C. Den nedre grænse er bestemt ved den laveste temperatur, ved hvilken blandingen kan oparbejdes.
Under 30°C begynder blandingen således at blive stadigt mere klistret eller fedtet, således at den nedre grænse for smeltepunktet for den lavtsmeltende komponent med 25 henblik på normal brug bør være ca. 30°C. I praksis ligger det foretrukne område fra 50 til 60°C.
Omend vægtforholdet mellem de to lipid- eller li-poidkomponenter kan varieres inden for meget brede grænser, anvendes der i praksis blandinger af lipid- eller 30 lipoidkomponenter med et vægtforhold fra 1:5 til 5:1 og fortrinsvis fra 1:3 og 3:1. Bestemmelsen af det gunstigste vægtforhold kan gennemføres empirisk,, hvilket sker uden større vanskelighed for en hvilken som helst blanding.
35 Vigtige parametre er partikelstørrelsen og mængden
O
7
DK 155711 B
af aktivt materiale og tilsætningsmaterialer. Efter smeltning kan den flydende, lavtsmeltende lipid- eller lipoid-komponent således anses som udfyldende de hulrum, der dannes af de tilgrænsende partikler af den højtsmeltende 5 lipid- eller lipoidkomponent og af tilsætningsstoffer og aktive materialer, idet der fås et produkt, hvori, idet den laveresmeltende komponent atter er størknet, partiklerne af aktivt stof, partiklerne af den højeresmeltende komponent og partiklerne af tilsætningsstof eller adjuvans og 10 yderligere materialer kan anses for at være indlejret ligesom grus eller småsten i størknet beton, idet den størknede smelte af den laveresmeltende komponent herved opfylder cementfasens funktion.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfin-15 delse fås overraskende et produkt, hvis farmaceutiske kvalitet ikke adskiller sig fra de tidligere kendte produkters, således som de der fremstilles ved smeltning ved langt højere temperaturer. De farmaceutiske midler fremstillet ifølge opfindelsen karakteriseres ved ensartet 20 frigivelse af det aktive materiale over et langstrakt tidsrum. Især kan frigørelsen styres usædvanligt godt ved hjælp af indlejringen i de nævnte lipid- eller lipo-idkomponenter.
Herudover har fremgangsmåden ifølge opfindelsen 25 yderligere betydelige fordele sammenlignet med den kendte teknik: 1. De aktive materialer kan oparbejdes mere skånsomt ved den lave temperatur.
2. På grund af den lave anvendte forarbejdnings-30 temperatur udelukkes faren for alvorlige ulykker praktisk talt fuldstændigt.
3. Den delvise smeltning ved lav temperatur fører til en betydelig energibesparelse.
4. Det anvendte apparat kan være af væsentlig simp-35 lere konstruktion (da det er muligt i stedet for dampop- 8
DK 15571 1B
O
varmede, dobbeltvæggede blandere at benytte simple kar eller beholdere, som drives blot ved anvendelse af varmt vand), og hvis friktionsblandere og ekstrudere anvendes, kan yderligere eller ekstra opvarmning fuldstændigt und-5 lades.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan gennemføres på følgende måde: en pulveriseret blanding fremstilles først af det eller de aktive materialer, af lipid- eller lipoidkomponenterne samt konventionelle fyldmaterialer og 10 desintegreringsmaterialer eller kvældemidler som frigivelsesregulerende komponenter.
Efter homogen blanding opvarmes den fremkomne blanding under omrøring, indtil den lavtsmeltende komponent smelter, og massen begynder at sintre. Efter den lavtsmel-15 tende komponents fuldstændige smeltning presses luften ud, eventuelt under anvendelse af mekanisk tryk, således at der efter afkøling fås en praktisk talt porefri, sintret masse.
Eksempler på fyldmaterialer, som kan anvendes, om-20 fatter lactose, saccharose og calciumphosphat. Desintegreringsmidler eller kvældemidler, der tjener til at styre de aktive materialers frigørelse, er f.eks. vandopløselige eller med vand kvældbare materialer, såsom methylcellu-lose, forskellige syntetiske polymere, naturstoffer, f.eks.
25 guargummi, og fortrinsvis carboxymethylcelluloser.
Det anvendte apparat kan f.eks. være en langsomt-gående blander/ælter eller en hurtigtgående blander med blandepropeller.
De ovenfor beskrevne smeltegranulater kan også 30 fremstilles i granulatorer med fluidiseret leje eller i tørrere med fluidiseret leje, da de nødvendige temperaturer let kan opnås i sådanne apparater. Friktionsblandere er også velegnede, da opvarmning i så tilfælde om ønsket ikke skal udføres, fordi pulverblandingerne opvarmes til-35 strækkeligt på nogle få minutter ved en hastighed på 1000 9
DK 155711B
O
til 1500. omdr./minut. Endelig kan tandhjulsgranuleringsmaskiner også anvendes, da de tillader kontinuerlig drift med en meget høj behandlingskapacitet. Pulverblandingerne kan endog ekstruderes ikke-porøst ved temperaturer på 5 ca. 50°C, selv ved ringe tryk.
Efter smeltning og før afkøling sammenpresses massen fortrinsvis yderligere aktivt ved hjælp af passende mekaniske organer, f.eks. ekstrudere eller friktionsblandere.
10 Efter denne sammenpresning kan massen granuleres på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde under afkøling, eller den kan granuleres, efter at afkølingen er tilendebragt. Om ønsket kan der til granulatet tilsættes smøremidler. Granulatet kan presses til dannelse af tablet-15 ter, fra hvilke det aktive materiales frigivelse kan indstilles ved passende sammensætning af midlet. Om ønsket kan sådanne presselegemer også tilberedes som dragés eller filmovertrækkes. Endvidere kan granulaterne oparbejdes til dannelse af flerlagstabletter, idet de f.eks. op-20 arbejdes til en tolagstablet med et andet lag, som indeholder en ikke-protraheret initialdosis. Granulaterne kan også fyldes på hårde gelatinekapsler, om ønsket efter yderligere overtrækning af granulatpartiklerne. Endelig er det også muligt at oparbejde flere forskellige protra-25 herede granulater sammen til dannelse af f.eks. en tablet.
De følgende sammenligningsforsøg viser, at farmaceutiske midler fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse ikke adskiller sig fra konventionelle farmaceutiske midler med hensyn til desintegrations-30 eller sønderdelingstid. Til dette formål fremstilles følgende pulverblanding, som er fri for aktivt materiale; 35
DK 15571 1B
10 o lactose 7500 g finpulveriseret hydrogeneret ricinusolie (højtsmeltende komponent, smp. ca. 85°C) 500 g 5 finpulveriseret stearinsyre (lavtsmeltende komponent, smp. ca. 55°C) 2000 g pulveriseret carboxymethyl-cellulose 100 g 10 Pulverblandingen oparbejdes på forskellige måder til dannelse af tabletter, hvis desintegrations- eller sønderdelingstid derpå bestemmes i simuleret fordøjelses-saf't i henhold til. den i National Formulary, XXV. udgave, side 978 anførte procedure: 15 I. Konventionel produktion (smeltning ved 100°C)
Pulverblandingen opvarmes i en langsomtgående blan-der/ælter til 100°C, æltes i 15 minutter, og efter afkøling til omgivelsernes temperatur formales massen til dannelse af et granulat. Derudfra fremstilles tabletter med 20 bestemt specifikation (tabletdiameter 11 mm, tykkelse 5,2 mm, brudstyrke 90 Newton).
II. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen (smeltning ved 60°C)-alternativer A)-E)_ A) Pulverblandingen opvarmes til 60°C ved fremgangs-25 måden ifølge opfindelsen i en hurtiggående blander, sammenpresses i 5 minutter, og efter afkøling til omgivelsernes temperatur formales den til dannelse af et granulat. Derudfra presses tabletter med den under I anførte specifikation.
B) Pulverblandingen indføres i en tandhjulsgranule-30 ringsmaskine, hvis valser er opvarmet til ca. 40°C med varmt vand. Massen ekstruderes gennem huller i valsen under valsetrykket ved en temperatur på 54°C. Det således opnåede sigtegranulat giver et granulat, ud fra hvilket der presses tabletter med den under I anførte specifikation.
35 C) Pulverblandingen opvarmes til 60°C i en langsomt- o 11
DK 15571 1 B
gående planetblander/ælter, hvori den æltes i 15 minutter, og efter afkøling til omgivelsernes temperatur formales massen til dannelse af et granulat, ud fra hvilket tabletter presses med den under I ovenfor anførte specifikation.
5 D) Pulverblandingen opvarmes i en granulators flui- diserede leje under lejlighedsvis omrystning med en lufttilførsel ved 85°C, idet produkttemperaturen er 60°C. Efter afkøling formales massen og presses til dannelse af tabletter med den ovenfor under I anførte specifikation.
10 E) Pulverblandingen bevæges omkring i en friktions blander med en hastighed på ca. 1300 omdr./minut, indtil den er smeltet. Den lavtsmeltende komponents smeltning finder sted ved ca. 60°C efter ca. 4 minutter. Massen udtages fra blanderen og underkastes efter afkøling til om-15 givelsernes temperatur formaling til dannelse af et granulat, ud fra hvilket der presses tabletter med den ovenfor under I anførte specifikation.
III. Presningsfremgangsmåde uden smeltning A) Pulverblandingen opvarmes i en hurtiggående 20 blander til 50°C, dvs. til under den lavtsmeltende komponents smeltepunkt, konsolideres i 5 minutter og formales efter afkøling til omgivelsernes temperatur, således at der fås et granulat, ud fra hvilket der presses tabletter med den ovenfor under I anførte specifikation, 25 B) Pulverblandingen presses uden opvarmning ved konventionelt tryk til dannelse af tabletter med den ovenfor under I anførte specifikation. Tabletternes brudstyrke er 72 Newton.
C) Pulverblandingen presses uden opvarmning under 30 den højst mulige pressekraft således som anført under B) til dannelse af tabletter med en brudstyrke på 88 Newton.
På grund af den anvendte høje pressekraft er tabletternes tykkelse dog kun på 4,8 mm.
I den følgende tabel er anført den procentdel af 35 det farmaceutiske middel, som er desintegreret efter en
O
DK 155711B
12 given desintegrationstid:
Tabel
Procent desintegreret 5 Desintegrationstid (timer)_1_2 3,5_5_7 _I_22 30 45 80 95 II A 22 33 48 74 94 II B 23 39 60 91 97 II C 21 29 43 72 96 10 II D 31 48 65 83 97 _II E_21 32 44 69 93 III A 42 62 75 90 96 III B 82 84 85 88 99 _III C_83 85 86 88 99 15
Det kan af ovenstående tabel ses, at de under I beskrevne midler svarer generelt i desintegrationstid til de under II beskrevne produkter. Imidlertid viser de under III beskrevne produkter, at ved hjælp af simpel pres-20 ning, selv under det højst muligt tryk, kan der ikke opnås nogen anvendelig protrahering eller forsinkelse. Efter højst 2 timer er midlerne eller sammensætningerne af type III praktisk talt fuldstændig desintegrerede.
De følgende eksempler tjener det formål yderligere 25 at illustrere den foreliggende opfindelse:
Eksempel 1
Filmovertrukne tabletter indeholdende 45 mg norfenefrin- -hydrochlorid_ 30 Sammensætning: lactose 2700 g norfenefrin-hydrochlorid 1000 g carboxymethylcellulose 50 g hydrogeneret ricinusolie 250 g 35 stearinsyre 1000 g
DK 15571 1 B
O
13
Til fremstilling af tabletter med protraheret virkning anbringes alle de ovenfor nævnte materialer i en hurtiggående blander med dobbeltvæg og blandes homogent. Dobbeltvæggen opvarmes, indtil blandingen har nået en tem-5 peratur på 60°C. Herved løber massen sammen og udtages og afkøles til omgivelsernes temperatur. Den afkølede masse formales til dannelse af et granulat, ud fra hvilket der presses tabletter med en diameter på 9 mm og en vægt på 225 mg. Disse tabletter forsynes med et filmovertræk.
10
Eksempel 2
Tabletter indeholdende 15 mg norfenefrln-hydrochlorid Sammensætning: lactone 2700 g 15 norfenefrin^hydrochlorid 1000 g carboxymethylcellulose 50 g hydrogeneret ricinusolie 1583 g stearinsyre 1000 g
Et granulat fremstilles ud fra komponenterne på den 20 i eksempel 1 beskrevne måde, idet der herudfra fremstilles tabletter med en vægt på 95 mg og en diameter på 6 mm.
Eksempel 3
Tabletter indeholdende 80 mg pentaerythrityltetranitrat 25 Sammensætning: pentaerythrityltetranitrat (ca. 16%) 3200 g lactose 500 g carboxymethylcellulose 50 g 30 hydrogeneret ricinusolie 250 g stearinsyre 1000 g
Til fremstilling af tabletter med protraheret virk-ning indføres de pulveriserede råmaterialer i en planetblander med dobbeltvæg og blandes homogent og opvarmes, til 35 pulverblandingen har nået en temperatur på 60°C, hvorved 14
O
DK 155711B
ff den løber sammen. Massen udtages fra blanderen, medens den stadig er varm, og formales efter afkøling til dannelse af et granulat, ud fra hvilket der fremstilles tabletter med en vægt på 750 mg og en diameter på 11 mm.
5
Eksempel 4
Tabletter indeholdende 45 mg norfenefrin-HCl
Lactose, 2430 g
Norfenefrin HC1 900 g 10 Carboxymethylcellulose 45 g
Magnesiumstearat 450 g
Stearinsyre 675 g
Til fremstillingen af tabletter med retarderet virkning blandes alle stofferne homogent i en planetblander med 15 dobbeltvæg. Hulrummet mellem dobbeltvæggen opvarmes, til blandingen når en temperatur på 60°C. Efter at massen er blevet fast, udtages den, afkøles og formales i granulær-form. Granulerne presses til tabletter med en diameter på 9 mm og en vægt på 225 mg.
20
Eksempel 5
Tabletter indeholdende 40 mg isosorbiddinitrat Isosorbiddinitrat, formalet i lactose (25%) 240 g 25 Lactose, 145 g
Carboxymethylcellulose 5 g
Hydrogeneret ricinusolie 25 g
Stearinsyre 100 g
Pulverne blandes homogent, og blandingen opvarmes 30 til 60°C i en kedel med dobbeltvæg. Den varme masse tvinges gennem en stormasket sigte. Efter afkøling formales massen til granuler og presses til ovalt formede tabletter med en vægt på 343,3 mg.
35
O
DK 155711 B
15
Eksempel 6
Tabletter Indeholdende 30 mg vincamin
Vincamin-HCl 73,33 g
Lactose, 296,67 g 5 Carboxylmethylcellulose 5 g
Hydrogeneret ricinusolie 25 g
Stearinsyre 100 g
Alle råmaterialerne blandes grundigt og opvarmes til 60°c på vandbad. Den varme masse sendes gennem en gra-10 nuleringsmaskine. Efter afkøling af massen formales den til granuler, som derpå presses til tabletter med en diameter på 9 mm og en vægt på 225 mg. Hver tablet indeholder ca. 33 mg vincamin-hydrochlorid, hvilket svarer til 30 mg vincamin.
15 20 25 30 35
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk middel med forsinket frigivelse af aktivt materiale, 5 kendetegnet ved, at (a) det aktive materiale findeles,(b) det aktive materiale i findelt form blandes med såvel en findelt, højtsmeltende lipid- eller lipoidkom-ponent som en findelt, lavtsmeltende lipid- eller lipoid-komponent, idet der anvendes et vægtforhold mellem de to 10 lipid- eller lipoidkomponenter i området fra 1:5 til 5:1, (c) den fremkomne blanding af aktivt materiale og lipid-eller lipoidkomponenter bringes til en temperatur, som ligger over smeltepunktet for den lavtsmeltende komponent, men under smeltepunktet for den højtsmeltende komponent, 15 hvorved det aktive materiale og den højtsmeltende lipid-eller lipoidkomponent dispergeres ensartet i den fuldstændigt smeltede, lavtsmeltende lipid- eller lipoidkomponent, (d) den fremkomne blanding efter smeltning af den lavtsmeltende komponent tillades at afkøle til under smel-20 tepunktet, og (e) den dannede blanding granuleres under eller efter afkølingen, hvorhos angivelserne "lavtsmeltende " og "højtsmeltende" skal forstås relativt indbyrdes, uden at der deri ligger nogen specifikke smeltepunkter.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at den lavtsmeltende komponents smeltepunkt er under 70°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg-30 net ved, at den lavtsmeltende komponents smeltepunkt ligger i området fra 50 til 60°C.
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at den højtsmeltende kom- 35 ponents smeltepunkt er over 70°C. DK 155711 B O
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den højtsmeltende komponents smeltepunkt ligger i området fra 80 til 100°C.
6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at der anvendes et vægt-forhold mellem de to lipid- eller lipoidkomponenter i området fra 1:3 til 3:1.
7. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at lipid- eller lipoid-komponenten eller hver af disse komponenter er en fedtalkohol, en fedtsyre, et lipofilt salt af en fedtsyre, et glycerid eller et voksagtigt materiale af vegetabilsk, 15 animalsk, mineralsk eller syntetisk oprindelse. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3024416A DE3024416C2 (de) | 1980-06-28 | 1980-06-28 | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
| DE3024416 | 1980-06-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK278381A DK278381A (da) | 1981-12-29 |
| DK155711B true DK155711B (da) | 1989-05-08 |
| DK155711C DK155711C (da) | 1989-10-23 |
Family
ID=6105792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK278381A DK155711C (da) | 1980-06-28 | 1981-06-24 | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk middel med forsinket frigivelse af aktivt materiale |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4483847A (da) |
| EP (1) | EP0043254B1 (da) |
| JP (1) | JPS5738711A (da) |
| AT (1) | ATE7655T1 (da) |
| AU (1) | AU545279B2 (da) |
| CA (1) | CA1165691A (da) |
| DD (1) | DD159966A5 (da) |
| DE (2) | DE3024416C2 (da) |
| DK (1) | DK155711C (da) |
| ES (1) | ES8301625A1 (da) |
| FI (1) | FI76928C (da) |
| HU (1) | HU184862B (da) |
| IE (1) | IE51353B1 (da) |
| SU (1) | SU1360575A3 (da) |
| ZA (1) | ZA814094B (da) |
Families Citing this family (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5959632A (ja) * | 1982-09-28 | 1984-04-05 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | 徐放性組成物 |
| US4713245A (en) * | 1984-06-04 | 1987-12-15 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Granule containing physiologically-active substance, method for preparing same and use thereof |
| JPS6150912A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Shionogi & Co Ltd | リポソ−ム製剤の製造法 |
| US4755387A (en) * | 1985-03-21 | 1988-07-05 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic particles |
| FR2581541B1 (fr) * | 1985-05-09 | 1988-05-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles compositions pharmaceutiques permettant la liberation prolongee d'un principe actif et leur procede de preparation |
| US4820523A (en) * | 1986-04-15 | 1989-04-11 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical composition |
| US4837381A (en) * | 1986-08-11 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Compositions for parenteral administration and their use |
| US4822619A (en) * | 1987-02-18 | 1989-04-18 | Ionor, Inc. | Controlled release pharmaceutical preparation containing a gastrointestinal irritant drug |
| JP2668880B2 (ja) * | 1987-06-23 | 1997-10-27 | 日本油脂株式会社 | 被覆アミノ酸類の製造方法 |
| DE3737741A1 (de) * | 1987-11-06 | 1989-05-18 | Goedecke Ag | Oral anzuwendende arzneiform zur einmal taeglichen behandlung der hypertonie mit diltiazemhydrochlorid |
| JP2681373B2 (ja) * | 1988-07-18 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| US5213810A (en) * | 1990-03-30 | 1993-05-25 | American Cyanamid Company | Stable compositions for parenteral administration and method of making same |
| IE61651B1 (en) * | 1990-07-04 | 1994-11-16 | Zambon Spa | Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form |
| US5134016A (en) * | 1990-10-31 | 1992-07-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fiber reinforced porous sheets |
| US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| ES2086229T3 (es) * | 1992-05-22 | 1996-06-16 | Goedecke Ag | Procedimiento para la obtencion de preparados medicinales de accion retardada. |
| NZ260408A (en) * | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
| US7740881B1 (en) | 1993-07-01 | 2010-06-22 | Purdue Pharma Lp | Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release |
| IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
| US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
| KR100354702B1 (ko) * | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| US5843480A (en) * | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
| GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| EP0818990A1 (en) * | 1995-04-03 | 1998-01-21 | Abbott Laboratories | Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release |
| DE19522899C1 (de) * | 1995-06-23 | 1996-12-19 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines Granulats |
| ATE386506T1 (de) | 1995-10-17 | 2008-03-15 | Jagotec Ag | Verabreichung unlöslicher arzneistoffe |
| US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| DE19705538C1 (de) * | 1997-02-14 | 1998-08-27 | Goedecke Ag | Verfahren zur Trennung von Wirkstoffen in festen pharmazeutischen Zubereitungen |
| US5891476A (en) * | 1997-12-22 | 1999-04-06 | Reo; Joe P. | Tastemasked pharmaceutical system |
| DE69908304T2 (de) * | 1998-02-11 | 2004-02-19 | Rtp Pharma Corp. | Ungesättigte fettsäure und steroide enthaltende kombinationspräparate zur behandlung von entzündungen |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| KR100635456B1 (ko) | 1998-05-29 | 2006-10-18 | 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 | 열보호화 마이크로입자 조성물 및 그의 말단의 스팀멸균방법 |
| DE69912441T2 (de) | 1998-08-19 | 2004-08-19 | Skyepharma Canada Inc., Verdun | Injizierbare wässerige propofoldispersionen |
| US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
| IL143197A0 (en) | 1998-11-20 | 2002-04-21 | Rtp Pharma Inc | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
| DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
| US8663692B1 (en) * | 1999-05-07 | 2014-03-04 | Pharmasol Gmbh | Lipid particles on the basis of mixtures of liquid and solid lipids and method for producing same |
| KR100889069B1 (ko) | 1999-10-29 | 2009-03-17 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| EP1276465B1 (en) | 2000-04-20 | 2014-03-12 | Jagotec AG | Improved water-insoluble drug particle process |
| JP4969761B2 (ja) | 2000-08-31 | 2012-07-04 | オバン・エナジー・リミテッド | 所望粒度を持つ固体基材の小粒子および第一材料の小粒状物を含む相乗作用性混合物を製造する方法 |
| US8586094B2 (en) | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| AU2738302A (en) | 2000-10-30 | 2002-05-15 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
| DK1345593T3 (da) * | 2000-12-27 | 2007-12-10 | Ares Trading Sa | Lipidmikropartikler ved kryogen mikronisering |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| DE10300325A1 (de) | 2003-01-09 | 2004-07-22 | Hexal Ag | Granulat mit öliger Substanz, Herstellungsverfahren und Tablette |
| CN100594023C (zh) | 2003-02-03 | 2010-03-17 | 诺瓦提斯公司 | 药物制剂 |
| DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| RU2267318C1 (ru) * | 2004-05-25 | 2006-01-10 | Закрытое акционерное общество "ФАРМАПЭК" | Пролонгированный антиангинальный препарат изосорбида динитрата и способ его получения |
| CA2916869A1 (en) | 2004-06-12 | 2005-12-29 | Jane C. Hirsh | Abuse-deterrent drug formulations |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| US20080075768A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-03-27 | Vaughn Jason M | Hydrophobic opioid abuse deterrent delivery system using opioid antagonists |
| DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
| EP2240167B1 (en) * | 2007-12-21 | 2013-11-13 | Ludwig-Maximilians-Universität | Extruded rod-shaped devices for controlled release of biological substances in humans and animals |
| CA2713128C (en) | 2008-01-25 | 2016-04-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical dosage form |
| AU2009243681B2 (en) | 2008-05-09 | 2013-12-19 | Grunenthal Gmbh | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step |
| KR101738369B1 (ko) | 2009-07-22 | 2017-05-22 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 핫 멜트 압출된 제어 방출 투여형 |
| CN102639118B (zh) | 2009-07-22 | 2015-07-29 | 格吕伦塔尔有限公司 | 氧化稳定的抗干扰剂型 |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| ES2606227T3 (es) | 2010-02-03 | 2017-03-23 | Grünenthal GmbH | Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora |
| TWI516286B (zh) | 2010-09-02 | 2016-01-11 | 歌林達股份有限公司 | 含陰離子聚合物之抗破碎劑型 |
| BR112013005194A2 (pt) | 2010-09-02 | 2016-05-03 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem resistente à violação compreendendo sal inorgânico |
| BR112014001091A2 (pt) | 2011-07-29 | 2017-02-14 | Gruenenthal Gmbh | comprimido resistente à adulteração que fornece liberação imediata do fármaco |
| EA201400172A1 (ru) | 2011-07-29 | 2014-06-30 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства |
| MX356421B (es) | 2012-02-28 | 2018-05-29 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico. |
| EP2838512B1 (en) | 2012-04-18 | 2018-08-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| US9737490B2 (en) | 2013-05-29 | 2017-08-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
| EP3003279A1 (en) | 2013-05-29 | 2016-04-13 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
| BR112016000194A8 (pt) | 2013-07-12 | 2019-12-31 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila |
| EP3073994A1 (en) | 2013-11-26 | 2016-10-05 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
| WO2015173195A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
| EA201692388A1 (ru) | 2014-05-26 | 2017-05-31 | Грюненталь Гмбх | Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы |
| PL3188713T5 (pl) * | 2014-08-11 | 2024-07-29 | Perora Gmbh | Sposób wywoływania uczucia sytości |
| WO2016170097A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
| JP2018526414A (ja) | 2015-09-10 | 2018-09-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護 |
| US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
| EP4151306A1 (en) | 2016-11-10 | 2023-03-22 | Medisca Pharmaceutique Inc. | Pharmaceutical compounding methods and systems |
| EP3492070A1 (en) * | 2017-11-30 | 2019-06-05 | BIT Pharma GmbH | Process and device for preparing a solid dispersion |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK121813B (da) * | 1969-12-10 | 1971-12-06 | C Mangen | Fremgangsmåde til fremstilling af tabletlignende doseringsenheder. |
| US4132753A (en) * | 1965-02-12 | 1979-01-02 | American Cyanamid Company | Process for preparing oral sustained release granules |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2875130A (en) * | 1956-11-20 | 1959-02-24 | Smith Kline French Lab | Method of preparing sustained release particles and the product of the method |
| GB906422A (en) * | 1958-05-02 | 1962-09-19 | Wellcome Found | Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical preparations |
| US3108046A (en) * | 1960-11-25 | 1963-10-22 | Smith Kline French Lab | Method of preparing high dosage sustained release tablet and product of this method |
| US3146167A (en) * | 1961-10-05 | 1964-08-25 | Smith Kline French Lab | Method of preparing sustained release pellets and products thereof |
| GB1021924A (en) * | 1962-06-22 | 1966-03-09 | Smith Kline French Lab | Improvements in or relating to method of preparing sustained release tablets |
| US3279998A (en) * | 1962-06-22 | 1966-10-18 | Smith Kline French Lab | Method of preparing sustained release tablets |
| US3308217A (en) * | 1965-02-09 | 1967-03-07 | Lowy Lawrence | Method of granulating materials for subsequent forming into tablets |
| US3374146A (en) * | 1966-04-18 | 1968-03-19 | American Cyanamid Co | Sustained release encapsulation |
| US3487138A (en) * | 1966-11-23 | 1969-12-30 | Merck & Co Inc | Process for preparing a delayed release medicinal tablet |
| DE1617418C3 (de) * | 1967-12-16 | 1980-01-24 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Herstellung von festen Arzneimittelformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe |
| SE335202B (da) * | 1968-06-19 | 1971-05-17 | Aco Laekemedel Ab | |
| GB1312918A (en) * | 1969-07-08 | 1973-04-11 | Beecham Group Ltd | Veterinary treatment |
| DE2426811A1 (de) * | 1974-06-04 | 1976-01-08 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Verfahren zur herstellung von retard-tabletten |
-
1980
- 1980-06-28 DE DE3024416A patent/DE3024416C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-06-17 ZA ZA814094A patent/ZA814094B/xx unknown
- 1981-06-22 FI FI811951A patent/FI76928C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 AU AU72069/81A patent/AU545279B2/en not_active Expired
- 1981-06-24 DK DK278381A patent/DK155711C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-25 DD DD81231145A patent/DD159966A5/de unknown
- 1981-06-26 HU HU811873A patent/HU184862B/hu unknown
- 1981-06-26 IE IE1438/81A patent/IE51353B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-26 ES ES503414A patent/ES8301625A1/es not_active Expired
- 1981-06-26 JP JP9846481A patent/JPS5738711A/ja active Granted
- 1981-06-26 AT AT81302895T patent/ATE7655T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-26 CA CA000380767A patent/CA1165691A/en not_active Expired
- 1981-06-26 DE DE8181302895T patent/DE3163868D1/de not_active Expired
- 1981-06-26 SU SU813304330A patent/SU1360575A3/ru active
- 1981-06-26 EP EP81302895A patent/EP0043254B1/en not_active Expired
-
1983
- 1983-09-20 US US06/534,020 patent/US4483847A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4132753A (en) * | 1965-02-12 | 1979-01-02 | American Cyanamid Company | Process for preparing oral sustained release granules |
| DK121813B (da) * | 1969-12-10 | 1971-12-06 | C Mangen | Fremgangsmåde til fremstilling af tabletlignende doseringsenheder. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES503414A0 (es) | 1983-01-01 |
| ATE7655T1 (de) | 1984-06-15 |
| ZA814094B (en) | 1982-07-28 |
| JPS5738711A (en) | 1982-03-03 |
| SU1360575A3 (ru) | 1987-12-15 |
| EP0043254A1 (en) | 1982-01-06 |
| DE3163868D1 (en) | 1984-07-05 |
| AU7206981A (en) | 1982-01-07 |
| DD159966A5 (de) | 1983-04-20 |
| DE3024416A1 (de) | 1982-01-21 |
| ES8301625A1 (es) | 1983-01-01 |
| FI76928C (fi) | 1989-01-10 |
| IE811438L (en) | 1981-12-28 |
| IE51353B1 (en) | 1986-12-10 |
| US4483847A (en) | 1984-11-20 |
| HU184862B (en) | 1984-10-29 |
| AU545279B2 (en) | 1985-07-11 |
| EP0043254B1 (en) | 1984-05-30 |
| JPS6140204B2 (da) | 1986-09-08 |
| FI811951L (fi) | 1981-12-29 |
| DK278381A (da) | 1981-12-29 |
| CA1165691A (en) | 1984-04-17 |
| DK155711C (da) | 1989-10-23 |
| FI76928B (fi) | 1988-09-30 |
| DE3024416C2 (de) | 1982-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155711B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk middel med forsinket frigivelse af aktivt materiale | |
| US3670065A (en) | Process for producing dosage units of a type resembling tablets | |
| US4132753A (en) | Process for preparing oral sustained release granules | |
| Liu et al. | Properties of lipophilic matrix tablets containing phenylpropanolamine hydrochloride prepared by hot-melt extrusion | |
| US3108046A (en) | Method of preparing high dosage sustained release tablet and product of this method | |
| US3374146A (en) | Sustained release encapsulation | |
| US3147187A (en) | Sustained release pharmaceutical | |
| JP4576097B2 (ja) | 安定化された徐放性トラマドール製剤 | |
| Flanders et al. | The control of drug release from conventional melt granulation matrices | |
| US4137300A (en) | Sustained action dosage forms | |
| KR0166599B1 (ko) | 활성성분 방출이 지연되는 용매없는 경구투여약제 조성물 및 상기 조성물의 제조방법 | |
| US5824344A (en) | Pharmaceutical thermal infusion granules | |
| NO313124B1 (no) | Anvendelse av tramadol i fremstillingen av et medikament for behandling av smerte | |
| NO314124B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av partikler | |
| WO2004047974A1 (en) | Process and apparatus for continuous wet granulation of power material | |
| GB2320456A (en) | Polymer compounding method and tablet forming apparatus for use therein | |
| US2918411A (en) | Pharmaceutical preparations | |
| CA2339913C (en) | Pharmaceutical formulations and method for making | |
| Sahoo et al. | Advances in granulation technology | |
| US3857933A (en) | Process for the manufacture of a drug dosage form permitting controlled release of active ingredient | |
| Ranjan et al. | Dry and wet granulation | |
| CN104661653B (zh) | 生产缓释柠檬酸钾蜡基质片剂的方法 | |
| US2895881A (en) | Quinidine gluconate sustained medication tablet | |
| US5827537A (en) | Pharmaceutical thermal infusion process | |
| Chew et al. | A review on the development of granulation technology in the past two decades |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |