DK156067B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-((5-(dimethylamino-methyl)-2-furanyl)-methylthio)-ethyl)-n'-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-nitro-1,1-ethendiamin - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-((5-(dimethylamino-methyl)-2-furanyl)-methylthio)-ethyl)-n'-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-nitro-1,1-ethendiamin Download PDFInfo
- Publication number
- DK156067B DK156067B DK357182A DK357182A DK156067B DK 156067 B DK156067 B DK 156067B DK 357182 A DK357182 A DK 357182A DK 357182 A DK357182 A DK 357182A DK 156067 B DK156067 B DK 156067B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- nitro
- methyl
- methylthio
- dimethylamino
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i
DK 156067 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte- N-(2- ((5-(dimethyl= åmino-methyl) -2-fuianylX-methylthio) -ethyl) -N1 - (3,4-methylendioxybenzyl)-2-nitro-l,1-ethendiamin med formlen X: 5 _ (CHj.NCH >-CH0-S-CH9-CH9->NH (I) 61 1 \ O ^ ^ ^>c=chno2 CH 2 ~NH Å
10 H0C
eller additionssalte deraf med farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske syrer. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 2-((2-aminoethyl) -thiomethyl)-5-(dimethylaminomethyl)-furan med formlen (II) (ch3) 2nch2-/^ ^\-ch2-s-ch2-ch2-nh2 (11) 20 -> (I) bringes til at reagere med l-nitro-2-methylthio-2-(3,4-methylendioxybenzylamino)-ethen med formlen (III) 25 CH3Sv ^c=chno2 (III) /°~~'η^>γ·ΟΗ2-ΝΗ h2c 30 hvorpå den fremkomne forbindelse om ønsket omdannes til et syreadditionssalt med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre.
Reaktionen kan udføres i aprote opløsningsmidler såsom chlorerede kulbrinter ved temperaturer, der ligger fra 30 til 120°C, hen- 35
DK 156067 B
2 sigtsmæssigt fra 50 til 100°C, så længe der udvikles methyl= mercaptan.
Additionssaltene med syrer, især saltsyre, citronsyre, maleinsyre og vinsyre fremstilles på velkendte måder.
l-nitro-2-methylthio-2- (3,4-methylendioxybenzylamino) -ethen (III) kan fås ved kondensation af 3,4-methylendioxybenzyl= 5 amin (IV) med l-nitro-2,2-di(methylthio)-ethen (V): /°^^/χ^γΟΗ2-ΝΗ2 ch3S^ CH„ + C=CHNO, -> (III) (IV) (V)
Forbindelsen af formlen I og dens salte med uorganiske 15 eller organiske syrer udviser en meget høj anti-ulcerogen virkning, af samme størrelse som virkningen af meget velkendte forbindelser, der har analog struktur, såsom cime-tidin og ranitidin. I forhold til de sidstnævnte forbindelser udviser forbindelsen (I) og dens salte en anden fordel, nemlig en virkning af længere varighed.
20
Forbindelsen (I) og dens salte har meget lavere akut toksicitet end ranitidin, både hos mus og rotterLDgg-værdi-erne pr. os af forbindelsen I er henholdsvis højere end 3.000 og 5.000 mg pr. kg.
Det følgende eksempel illustrerer fremgangsmåden ifølge op-25 findelsen.
3
DK 15606 7 B
EKSEMPEL.
a) l-nitro-2-methylthio-2-(3,4-methylendioxybenzylamino)-ethen (III).
16,1 g l-nitro-2,2-di(methylthio)-ethen (V) blev opløsti 100 ml 1,1,2-trichlorethan under tilbagesvaling. Til 5 den derved fremkomne homogene opløsning blev der i løbet af 30 minutter sat 7,5 g 3,4-methylendioxybenzylamin (III), opløst i 40 ml af samme opløsningsmiddel.
Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 1/2 time , opløsningsmidlet blev så afdampet under 10 reduceret tryk, remanensen blev renset ved kromatografi på en søjle af silicagel, idet der blev elueret med pe-troleumsether og derefter med dichlormethan. Det derved fremkomne produkt blev krystalliseret af dichlormethan og diethylether.
15 Smeltepunkt 118 - 119°C.
b) N- (2- (( 5- ( dimethylamino -methyl)-2-£uranyl) -methylthio) -ethyl)-N'-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-nitro-l,l-ethen= diamin (I).
Til 10 g af forbindelsen (III), opløst i 100 ml 1,1,2-20 trichlorethan, blev der sat 12 g 2-(aminoethylthiomethyl) · 5- (dimethylaminomethyl)-furan. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer, opløsningsmidlet blev derefter afdampet, og remanensen blev behandlet med diethylether.
25 Det fremkomne bundfald blev isoleret ved filtrering, opløst i ethanol og igen udfældet ved tilsætning af vand. Produktet blev omkrystalliseret af ethanol-vand. Smeltepunkt 98 - 102°C.
DK 156067B
4
Elementær analyse: For C20H26N4°5S 434,506):
Beregnet, %: C =55,29, H=5,99, N = 12,90.
Fundet, %: C = 55,44, H = 6,07, N = 12,81.
NMR-spektret bekræfter produktets struktur (indre standard 5 TMS, opløsningsmiddel DMSO): 2,1 δ, s, 6H, (CH3)2N, 2.7 δ, m, 4H, N-CH2-CH2-S, 3,4 6, s, 2H, furyl“CH2“S, 3.7 δ, d, 2H, phenyl-CH2“S, 10 3,85δ, s, 2H, furyl-CH2-S, 4,3 δ, s, 2H, 0-CH2-0, 6-7 δ, m, 6H, aromatisk + CHN02, 8 og 10 δ, bred s, 2H, NH.
15 Som ovenfor nævnt, har forbindelsen (I) - der i det følgende vil blive betegnet med kodenavnet AP 880 - vist sig at have en høj anti-ulcerogen virkning og en væsentlig lavere toksicitet end der udvises af farmaceutiske midler med analog struktur, som vist af de nedennævnte 20 forsøgsresultater. Ved toksicitetsprøverne og aktivitetsprøverne blev AP 880 anvendt i form af citrat.
25 Toksicitet.
Toksiciteten af AP 880 ved enkel administration er blevet undersøgt i sammenligning med toksiciteten af ranitidin hos mus, ved administration af stadig større doser af forbindelsen (I) ad den intraperitoneale vej. LD^-g-værdierne, be-30 stemt ved metoden ifølge Litchfield & Wilcoxon (J.Pharm.Exp. Ther. 96-99 (1949)),er anført i følgende tabel.
DK 156067 B
5 TABEL·
Administrations- LD50 (m9 Pr‘ k9>
Art vej AP 880 Ranitidin
Mus i.p. 3.500 2.100
Der er således vist en lavere toksicitet af AP 880 i sammen-5 ligning med ranitidin ved den anvendte administrationsvej og de anvendte forsøgsbetingelser.
Gastrobeskyttende virkning.
Den gastrobeskyttende virkning af AP 880, sammenlignet med ranitidin, er blevet undersøgt på rotte ifølge prøven med 10 sår induceret ved "neddykningsbelastning".
Der blev anvendt Wistar hanrotter, som vejede 240 - 260 g, og som blev holdt fastende i 18 timer. Umiddelbart efter administrationen af de afprøvede forbindelser ad den orale vej blev dyrene immobiliseret i et bur, der var egnet til at 15 fremkalde stress efter metoden ifølge Takagi m.fl. Derefter + o blev buret neddykket opret i et vandbad ved 23-1 C i 7 txmer op til højden af xiphoid-processen. Derefter blev maverne udtaget, og læsionsområdet af disse maver blev beregnet for at bestemme et læsions-indeks. Den gastrobeskyttende virk-20 ning af forbindelserne blev bestemt på basis af EDgg, som, efter sammenligning med resultaterne, viste sig at være 25 mg pr. kg for begge de afprøvede forbindelser.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(2-((5-20 (dimethylamino-methyl>-2- f ur a ny 1) -met hylt hio) -ethyl-N' - (3,4-methylendioxybenzyl)-2-nitro-l,1-ethendiamin med formlen I Ji\ (CH3)
2®CE2~\ J^“ch2"S"CH2-CH2"NH 0 ^>=CHN02 (I) /°^ί^Ύ ch2~nh 30 1*2*2^ DK 156067 B eller additionssalte deraf med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at 2-((2-aminoethyl)-thiomethyl)-5-(dimethylamino= 5 methyl)-furan med formlen (II) 10 (CH3) 2NCH2“^ 0^"CH2"S"CH2"CH2"NH2 (II) 15 bringes til at reagere med l-nitro-2-methylthio-2-(3,4-methylendioxybenxylamino)-ethen med formlen (III) CH,S 20 ^.C=CHN02 . O------- 7y-CH0-NH / ^ 2 (III) H0C 25 hvorpå den fremkomne forbindelse om ønsket omdannes til et syreadditionssalt med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre. 30 .2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen udføres ved temperaturer fra 30 til 120°C, fortrinsvis fra 50 til 100°C. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 1 og 2, kendetegnet 35 ved, at reaktionen udføres i aprote opløsningsmidler, fortrinsvis i chlorerede kulbrinter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23546/81A IT1168163B (it) | 1981-08-18 | 1981-08-18 | Composto ad attivita' antiulcera, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche relative |
| IT2354681 | 1981-08-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK357182A DK357182A (da) | 1983-02-19 |
| DK156067B true DK156067B (da) | 1989-06-19 |
| DK156067C DK156067C (da) | 1989-12-04 |
Family
ID=11208027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK357182A DK156067C (da) | 1981-08-18 | 1982-08-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-((5-(dimethylamino-methyl)-2-furanyl)-methylthio)-ethyl)-n'-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-nitro-1,1-ethendiamin |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4431664A (da) |
| JP (1) | JPS5859982A (da) |
| KR (1) | KR860000851B1 (da) |
| AR (1) | AR230444A1 (da) |
| AT (1) | AT383597B (da) |
| AU (1) | AU533719B2 (da) |
| BE (1) | BE894093A (da) |
| CA (1) | CA1182121A (da) |
| CH (1) | CH650259A5 (da) |
| DE (1) | DE3230265C2 (da) |
| DK (1) | DK156067C (da) |
| ES (1) | ES8306372A1 (da) |
| FR (1) | FR2511675A1 (da) |
| GB (1) | GB2104071B (da) |
| GR (1) | GR76260B (da) |
| IT (1) | IT1168163B (da) |
| LU (1) | LU84340A1 (da) |
| NL (1) | NL186447C (da) |
| NO (1) | NO159448C (da) |
| PH (1) | PH19228A (da) |
| PT (1) | PT75440B (da) |
| SE (1) | SE448456B (da) |
| ZA (1) | ZA825718B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1175808B (it) * | 1984-03-07 | 1987-07-15 | Ausonia Farma Srl | Procedimento per la preparazione di composto con attivita' antiulcera |
| IT1196133B (it) * | 1984-06-06 | 1988-11-10 | Ausonia Farma Srl | Derivati furanici con attivita' antiulcera |
| EP0269650A1 (en) * | 1986-03-28 | 1988-06-08 | Recordati Farma Srl | Synthesis of antiulcer compounds |
| GB8907700D0 (en) * | 1989-04-05 | 1989-05-17 | Fine Organics Ltd | Preparation of substituted ethenes |
| JPH0416036U (da) * | 1990-05-31 | 1992-02-10 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4140681A (en) * | 1974-11-08 | 1979-02-20 | Mitsubishi Chemical Industries, Limited | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4233302A (en) * | 1977-12-23 | 1980-11-11 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1981
- 1981-08-18 IT IT23546/81A patent/IT1168163B/it active
-
1982
- 1982-07-30 CH CH4612/82A patent/CH650259A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-08-04 AU AU86731/82A patent/AU533719B2/en not_active Ceased
- 1982-08-05 US US06/405,332 patent/US4431664A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-06 ZA ZA825718A patent/ZA825718B/xx unknown
- 1982-08-09 DK DK357182A patent/DK156067C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-11 NL NLAANVRAGE8203160,A patent/NL186447C/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-12 SE SE8204670A patent/SE448456B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-12 CA CA000409313A patent/CA1182121A/en not_active Expired
- 1982-08-12 BE BE2/59796A patent/BE894093A/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-08-13 JP JP57141602A patent/JPS5859982A/ja active Granted
- 1982-08-13 GB GB08223316A patent/GB2104071B/en not_active Expired
- 1982-08-13 PH PH27729A patent/PH19228A/en unknown
- 1982-08-13 GR GR69044A patent/GR76260B/el unknown
- 1982-08-13 FR FR8214079A patent/FR2511675A1/fr active Granted
- 1982-08-14 DE DE3230265A patent/DE3230265C2/de not_active Expired
- 1982-08-17 NO NO822801A patent/NO159448C/no unknown
- 1982-08-17 AT AT0312282A patent/AT383597B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-17 KR KR8203689A patent/KR860000851B1/ko not_active Expired
- 1982-08-17 ES ES515068A patent/ES8306372A1/es not_active Expired
- 1982-08-18 PT PT75440A patent/PT75440B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 LU LU84340A patent/LU84340A1/fr unknown
- 1982-08-18 AR AR290336A patent/AR230444A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159146B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden | |
| IE58916B1 (en) | New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties | |
| JPS63185946A (ja) | ３―アリールオキシ―３位置換プロパンアミン類 | |
| DE69708968T2 (de) | Arylacrylamidderivate als 5HT1 Agoniste oder Antagoniste | |
| KR840001019B1 (ko) | 치환된 푸란의 제조방법 | |
| DE69311566T2 (de) | Heterocyclische amine als calmodulin antagonisten | |
| DK174505B1 (da) | Benzenderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne | |
| JPH0819064B2 (ja) | インダンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| US4431664A (en) | Compound with antiulcerogenic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom | |
| DE2556457B2 (de) | N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US4526973A (en) | Chemical compounds | |
| HOSOKAMI et al. | Syntheses of 2-(3, 4-dimethoxyphenyl) ethylamine derivatives and their antiulcer activities | |
| US4503051A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
| JPS63264445A (ja) | 新規のインダン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその使用 | |
| Augstein et al. | Adrenergic neurone blocking agents. III. Heterocyclic analogs of guanoxan | |
| SU833157A3 (ru) | Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ | |
| DE2318273A1 (de) | 2,2-disubstituierte benzodioxole | |
| DK163732B (da) | N-oe2-oeoe5-(aminomethyl)-2-fyranylaamethylthioaa-ethylaa-2-nitro-1,1-ethen-diaminderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler | |
| FI65428C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-fenylamino-imidazolin(2) derivat | |
| KR900001198B1 (ko) | 히스타민 h₂-섭수체 길항 작용을 가진 2,5-디치환-4(3h)-피리미돈류 및 그 제조방법 | |
| FI62078B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande 2-(furylmetyl)-2'-hydroxi-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfaner och deras syraadditionssalter | |
| IE45456B1 (en) | Aminoalkyl furan derivatives | |
| GB2147899A (en) | Chemical intermediates derived from cyclobutene | |
| EP0314828A1 (de) | 4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline als Ulcusmittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |