DK156572B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo oe1,2-aaa quinolinderivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo oe1,2-aaa quinolinderivater eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK156572B DK156572B DK150782A DK150782A DK156572B DK 156572 B DK156572 B DK 156572B DK 150782 A DK150782 A DK 150782A DK 150782 A DK150782 A DK 150782A DK 156572 B DK156572 B DK 156572B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- carbon atoms
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- HJMONQQZFQKQPS-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]quinoline Chemical class C1=CC=C2N3C=CN=C3C=CC2=C1 HJMONQQZFQKQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAFAQHDXCIONKP-UHFFFAOYSA-N (5-methoxyimidazo[1,2-a]quinolin-2-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC3=NC(CO)=CN3C2=C1 VAFAQHDXCIONKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTSFFYCZXMAQNF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-methoxy-1h-imidazole Chemical compound CCC1=NC=C(OC)N1 RTSFFYCZXMAQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNHDJBJSICAZMR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-phenylpropane-1,2-dione Chemical compound BrCC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 XNHDJBJSICAZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWTCJCUERNMVEZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC=NC2=C1 RWTCJCUERNMVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXSUIVZFLAJASX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-imidazole Chemical compound COC1=CN=CN1 YXSUIVZFLAJASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMUQHOMXCSZXLN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyimidazo[1,2-a]quinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC3=NC(C=O)=CN3C2=C1 XMUQHOMXCSZXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-M quinaldate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)[O-])=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Soil Conditioners And Soil-Stabilizing Materials (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Sorption Type Refrigeration Machines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
Description
DK 156572 B
Opfindelsen angâr en analogifremgangsmâde til frem-stilling af hidtil ukendte imidazo /1,2-aJ quinolinderiva-ter med den i krav l's indledning angivne almene formel I eller syreadditionssalte deraf.
5 De forbindelser, som fâs ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen har intéressante farmakologiske egenskaber og navnlig en betydelig angstmodvirkende samt en vis hypnotisk aktivitet. Det vil forstâs, at de ovennævnte salte skal være fysiologisk acceptable syreadditionssalte, nâr det gælder 10 farmaceutisk brug.
Syreadditionssaltene kan fremstilles med uorganiske eller organiske syrer. Passende syrer er f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, propionsyre, eddikesyre, myresyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, rav-15 syre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre og asparaginsyre, alkan- sulfonsyrer sâsom f.eks. methansulfonsyre og arylsulfonsyrer sâscni f.eks. benzensulfonsyre.
De omhandlede forbindelser frembyder en vis struktur-analogi med beslægtede imidazo quinolinforbindelser,fremstillet 20 ifolge DK fremlæggelsesskrift nr. 150.071, men medens disse er antiallergiske midler, som kan benyttes til behandling af allergisk astma og astmalignende bronchitis, er forbindelserne imidazo /1,2-a/ quinolin fremstillet ifolge opfindelsen scan nævnt anxiolytiske stoffer, som kan hâve en vis hypnotisk virkning.
25 Fremgangsmâden ifolge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anforte.
A) Fortrinsvis fremstilles forbindelser med formlen IV in situ og cykliseres som beskrevet ovenfor uden særskilt isolation. Omsætningen af forbindelser med formlen II med forbind-30 elsermed formlen III udfores fortrinsvis i nærværelse af et organisk oplosningsmiddel sâsom f.eks. dimethoxymethan. Cy-kliseringen kan f.eks. udfores ved opvarmning af forbindelser med formlen IV i nærværelse af et organisk oplasningsmiddel, f.eks. til reaktionsblandingens kogepunkt. Passende organiske 35 oplosningsmidler omfatter f.eks. alkanoler sâsom f.eks.éthanol.
Normalt forer ovenstâende cykliseringsreaktion til dannelse af et syreadditionssalt af forbindelsermed formlen I, dvs. med syren HX.
DK 156572 B
2
Basen med formlen I kan omdannes til andre syreaddi-tionssalte ved omsætningmed en passende syre, fortrinsvis i st0kiometrisk mængde, efter gængse metoder.
Forbindelserne med den almene formel II kan fremstil-5 les i analogi med en fremgangsmâde beskrevet i GB-patent-skrift nr. 1.542.778. Forbindelserne med den almene formel II kan ogsâ fremstilles som beskrevet i J.C. S. 1958, side 614 ff eller i Synthesis, 1977, side 500. Forbindelserne med den almene formel III, hvor R betegner en phenylgruppe, kan 10 fremstilles som beskrevet i Helv. Chim. Acta 1946, 29^, 1247. Forbindelserne med den almene formel III, hvor R betegner en methylgruppe, kan fremstilles som beskrevet i US pa-tentskrift nr. 2.821.555, og de forbindelser med den almene formel III, hvor R betegner en alkylgruppe med 2-5 carbon-15 atomer, kan fremstilles ved en fremgangsmâde i analogi dermed. B) Reduktionen af forbindelserne med formlen IX udfores fortrinsvis under anvendelse af gængse reduktionsmidler.
Brugen af lithiumaluminiumhydrid foretrækkes, men andre reduktionsmidler, som kan bruges alternativt, omfatter natrium-20 borhydrid, aluminiumchlorid og 1ithiumborhydrid.
Oxidationen af forbindelserne med formlen VIII kan udfores under anvendelse af gængse oxidationsmidler, f.eks. mangandioxid eller med salpetersyre, ferrichlorid og chrom-syre/pyridin. Oxidation kan alternativt udfores ved en Oppen-25 auer-oxidation eller ved dehydrogenering over en kobberkata- lysator.
Reaktionen mellem forbindelserne med formlerne VI og Grignard-reagenset dannet af VII kan udfores under vandfrie betingelser i et passende organisk oplosningsmiddel, for-30 trinsvis tetrahydrofuran.
Oxidation af forbindelsen med formlen V kan udfores under anvendelse af gængse oxidationsmidler. Brugen af mangandioxid foretrækkes, men alternative reagenser som beskrevet ovenfor kan benyttes.
DK 156572 B
3
Udgangsmaterialer med formlen IX kan generelt frem-stilles ved metoden ifolge GB-patentskrift nr, 1.596.652 eller ved analoge metoder,
Om onsket kart en forbindelse med formlen la, som 5 er fremstillet ved metode B, omdannes til et syreadditions-salt deraf.
Som nævnt ovenfor bar forbindelserne med den almene formel I og deres fyaiologiak acceptable syreadditionssalte intéressante farmakologiske egenskaber, De forbindelser, som 10 er undersogt, udviser en bemærkelsesværdig angstmodvirkende samt en vis hypnotisk aktivitet. Sâdanne forbindelser kan derfor benyttes til behandling af angsttilstande, kronisk angst ledsaget af ophidselse, irritabilitet og aggression, angst ledsaget af sovnloshed og muskelspænding og bekymring, 15 Forbindelserne med formlen I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte kan sâledes benyttes til frem-stilling af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestand-del indeholder i det mindste en forbindelse med formlen I eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i 20 kombination med et farmaceutisk bære- eller tilsætningsstof.
Til farmaceutisk indgift kan forbindelserne med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte inkorporeres i de konventiônelle præparater i en-ten fast eller flydende form, eventuelt i kombination med 25 andre aktive bestanddele. Præparaterne kan f.eks. foreligge i en form, som egner sig til oral, rektal eller parentéral indgift, Foretrukne former omfatter f.eks. uoversukrede eller oversukrede tabletter, kapsler, granulater, ampuller, stikpiller og oplosninger, f.eks, til injektion.
30 Den aktive bestanddel kan inkorporeres i de tilsæt- ningsstoffer, som normalt benyttes i farmaceutiske præparater, sâsom f.eks. talkum, gummi aràbicum, lactose, stivel-se, magnesiumstearat, kakaosmor, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilak op-35 rindelse, paraffinderivater, glycoler og forskellige fugte-,
DK 156572B
4 dispergerings- eller emulgeringsmidler og/eller konserve-ringsmidler.
Med fordel kan præparaterne formuleres som dosisen-heder, idet hvèr enhed er beregnet til at afgive en bestemt 5 dosis aktiv bestanddel. Passende dosisenheder for voksne in- deholder fra 0,1 mg til 100 mg, fortrinsvis fra 0,1 mg til 20 mg aktiv bestanddel. Den orale daglige dosis, som kan variere efter den benyttede forbindelse, den behandlede patient og den pâgældende lidelse, kan f.eks. ligge fra 0,5 10 til 200 mg pr. dag hos voksne.
Porbindelserne med formlen IV, der er nyttige som mellemprodukter til fremstilling af forbindelserne med formlen I og deres syreadditionssalte, er hidtil ukendte forbin-delser.
15 Porbindelserne med formlerne V, VI og VIII, dvs, for
bindelserne med den almene formel X
v K’ X I (X) | R3 (hvor Rj, Rg og R^ er defineret som ovenfor, og Z betegner en gruppe -CH0 eller en gruppe -CH(0H)R’*, hvor R** betegner et hydrogenatom eller en gruppe R' defineret som oven-20 for) er ogsâ hidtil ukendte forbindelser.
Redenstâende eksempler illustrerer fremgangsmâden ifslge opfindelsen.
DK 156572 B
5
Eksempel 1 (metode A), (7~etbyl-5-ffleÎfaox.v-imidazo/l«2-a/quinolin-2~yl)-phenylmetha- non.
Til 2-amino~6-ethyl~4-methoxyquinolin (90 g) oplost 5 i dimethoxymethan (2,51) sættes 3-brom-l-phenylpropan-l,2- -dion (112,5 g), og den fremkomne blanding omrzres ved stue-temperatur i 2 timer 30 minutter. Det udfældeae sait, 6-ethyl--4-methoxy-(l-(3 '-phenyl-2 * ,3’-dioxopropyl ) )-quinolin-2-imi-niumhydrobromid,, filtreres fra, vaskes med ether, susperde 10 res i éthanol (1,25 liter) og opvarmes under tilbagesvaling, til der fâs en klar oplosning» Efter afkzling til stuetempe-ratur frafiltreres det krystallinske sait (75 g). Moderludene inddampes under formindsket tryk og fortyndes med ether til fældning af et yderligere udbytte (30 g). De samlede udbyt-15 ter rystes med en blanding af ckloroform og vandig kalium- carbonat. Det organiske lag vaskes, terres med MgSO^, inddampes under fonnindsket tryk og fortyndes med éthanol til kry-stallisation i to udbytter af (7~e thy1-5-methoxy-imidazo/l? quinolin-2~yl)-phenylmethanon (54,7 g) som bleggule krystal-20 1er, smp. 196-198°C, * (CDCl^) 1,44 (slH; 1-H).
Eksempel 2-10»
Under anvendelse af en lignende metode som i eksempel 1 fremstilles forbindelserne i tabel 1 og 2 nedenfor. Eorbindelserne viser aile en HT.M.R.top i omràdet 't (CDCl^)
25 1,2-1,7 (s,lH; 1-H)« Eksempel 1-10 er eksempler pâ metode A
(som defineret i teksten).
DK 156572 B
6
r-i O
O <t
VO VO
H H
»
^ Vû CM -ί O O
Φ O O <f- O 00 > VO VO VO θ'! CT\
•i—( HH (H CM CM
wh lt\ in o en ο ο ο o oo
il <j- <r in vo en m o eneM
U a vû vo vo VO VO VO O Vû O vo pq o HH H H H H fn H ΝΛΗ ^ H «t ·» * * ·* «t Λ ·* C- oinoomoooo oo <f CM -Î'ÎC'-'Î'ï'Î'Î vo<f rH HH VO H O H H H H mvo h fntnHmmtnmfnfn m h ο ο -ίο co cm h m m
l I I I I
. VÛ en OOGOCOOOCMOCn o. en o oo en cm <r cm vo h en
^ H CM HHCMHCMHCMH
CO
ω -p -p t> in VO CM O CM VÛ ^ o
,Q m CM HH m H H CM
XJ P
H ta &
H O
φο il iicoiiiii P fc
co P
H O
m mrn m m m m en k K rn p p pppppp, cms
ce OO OOOOOH OPQ
OCO oooooooo m en tn m îxî
P cm CM H
CM CM O O O
ce ο p p p i ι i p p p
I C" IS IN
IN
m îxî οΓ1 p p oppppppp i 00 “ 00 0 0 0. J" o ooo
rH
ω g h cm m^tnvom-cocno
φ H
W
,¾
W
7 DK 156572B
r-~\
^ H
CO O
H K\ X ms uns ft f» ·* Λ
SS O O
H i—I
-P
Φ 'ϋ aoomvos-icocomm
g<Mn CO 00 -4-4 C\J CM ΙΛΙΝ -4VO KW -4-4 00 CO HH
g *> ·> *>« ·> » - - - - ·>·> ·>·> ·> ·> *>· » ·· <h oooo ωοο oooo cncn vûvo oo oooo coco coco coco
\ H H
X m H
* -P
CM CD OmmSOHCncnom u mm 4 in cocn vois· cmcm oh ooo -4vû h cm oo en Φ φ ^ mm -4-4 -4-4 -4-4 ltvm vûvo m-4 mm mm mm *û h
CO
B mSOOCQmcMVOmmCM
ΚΜΛ vû 00 CMCM <F ΓΛ CnCM VOS S m m-4 <J\(T\ SLT\ O ·.». ». * ·> ·> »· - ·>« ». ·. - - - - - - *>* VÛVO HH CVJCM mm H C0 HH CMS- VÛVO mif\ VD Vû is-ts- iss- ts ts s s- vovo isis- vovo ss ss ss
P
bû S en vû m en H vo -4 en 83 mmmm-4msmmm ^ #k Φ, Λ * ft βκ O» «* e» •v H OOOCOCMVOOOVÛOVO-4 O mHmOCMVOmmH«4 S mmmm-4cMmmmm m
CQ O
COCO mcomCMCMCOCMCM
H OOOOOOSOOO
Φ CM C0 CM CM CM CM H CM CM CO
a ssssssosg g
!h 00 4 4 CM iO m CO VÛ O
O H H H H CM H r-H rH H CM
Eu îüffiœffiffiffiîiîtCK K
h en o en cm vû en h o cm
CMHCMHCOHHCMCMCO
OOOOÜOOUOO
H
0) & φ Hcom-4mvoscoo'\0
W H
M H
DK 156572 B
8
Eksempel 11 (metode B).
a) 5 -me thoxyimidaz o/l ,2 -a/quino lin-2 -methanol.
En suspension af ethyl-5-methoxyimidazo/i,2-%/qiuino-lin-2-carboxylat (19,71 g, 73 mmol) i frisk destilleret tort 5 THE (350 ml) omr0res ved stuetemperatur under en atmosfære af tort nitrogenfog lithiumaluminiumhydrid (3,33 g, 88 mmol)ti:-sættes i portioner i lobet af 3 timer. Efter omrzring af blandingen i yderligere 4 timer 0delægges det overskydende lillH^ ved drâbevis tilsætning af vâdt THF efterfulgt af 10 vand, og derpâ hældes blandingen i vand (1,5 liter). Produk-tet ekstraheres med en blanding af ehloroform og methanol (500 ml), og det organiske lag fraskilles efter filtrering af blandingen gennem et filter, Pet vandige lag ekstraheres med yderligere chloroform-methanol-blanding, og den forenede 15 organiske ekstrakt terres over vandfrit maghesiumsulfat. Pjer-nelse af oplesningsmidlet giver den forventede forbindelse som et hvidt krystallinsk stof. Pette udrives med ethylace-tat, filtreres, vaskes med ethylaeetat og terres endelig i vakuum over P20ç- (14,87 g, 89$) smp. 173-175°C.
20 b) 5-methoxyimidazo/I,2-a/quinolin-2-carboxaldehyd.
En oplesning af 5-methoxyimidazo/I,2-a/quinolin-2--methanol (14,6 g, 64 mmol) i ehloroform (700 ml) omrzres kraftigt, og der tilsættes aktiveret mangandioxid (60 g).
Efter omrering ved stuetemperatur i 28 timer filtreres blan-25 dingen, og resten vaskes grundigt med ehloroform. Fordamp- ning af det forenede filtrat giver den forventede forbindelse som et hvidt krystallinsk stof, som omkrystalliseres af ethylaeetat (10,9 g, 75$) smp. 195-1960C.
c) (4-ethylphenyl)(5-me thoxyimid azo/l,2-a/quinolin-2-y1)- 30 methanol.
Man sætter drâbevis p-bromethylbenzen (2,78 g, 15 mmol) til en omrzrt suspension af magnesiumdrejespâner (0,36 g, 15 mg-atoraer) i tort THF (25 ml) i nærværelse af en krystal af I2, og blandingen opvarmes eller afkoles efter behov til 35 dannelse af Grignard-reagenset. Oplzsningen sættes derpâ drâ-
DK 156572 B
9 bevis, under anveridelse af en sprojte, til en suspension af 5-methoxyimidazo/I,2-ayquinolin-2--carbo2:alâehyd (2,26 g, 10 mmol) i tort THF (50 ml), Efter omroring ved stuetempe-ratur i 1 time hældes reaktionsblandingen i vand (200 ml), 5 og produktet ekstraheres med chloroform (200 ml), Det orga-niske lag fraskilles efter flitrering af blandingen gennem et filter, og det vandige lag ekstraheres yâerligere med chloroform (2 gange 100 ml). Ben forenede organiske ekstrakt terres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til ter-10 hed under formindsket tryk, hvorved man fâr en gran masse·
Produktet renses ved s a;j le chromât ografi pâ silicagel (200 g) under anvendelse af en blanding af chloroform og methanol (95*5) som elueringsmiddel og fâs som en gran masse (2,12 g, 64$)# 15 â ) (4-ethylphenyl) (5-methoxyimidazo/i,2-a/quinolin-2-yl)--methanon,
Aktiveret mangandioxid (8 g) sættes til en oples-ning af ( 4-ethylphenyl) (5-met hoxyimidazo/1,2-a_/quinolin-2-yl)--methanol (1,99 g» 6 mmol) i chloroform (100 ml), og blan-20 dingen omreres kraftigt ved stuetemperatur i 16 timer, Blandingen filtreres derpâ, og resten vaskes grundigt med chloro= form. Ejernelge af oplesningsmidlet under formindsket tryk og omkrystallisation af resten af ethylacetat giver produis-* tet som et lysegult krystallinsk stof (1,32 g, 67%) smp, 25 147-148°C. Samiet udbytte fra ester 29%, I.R. (KBr-skive) 3130, 1630, 1600 cm*’1, molvægt 330,38, C21H18N2°2» teôr@" tisk C 76,34, H 5,49, N 8,48, fundet C 76,3, H 5,6, U 8,5.
Eksempel 12-33.
Ber fremstilles yderligere forbindelser som angivet 30 i tabel 3 og 4 nedenfor. Ben til deres fremstilling benyttede metode er enten metode A eller metode B som angivet i tabel-lens syvende kolonne.
10 DK 156572 B
label 3.
Eka. R R Rp R, ïïdbyt- Metode Smp. IR KBr-skive 1 te f> on 1 _ _ ____' _______ C cm 12 33 H H OPr 13 A 179 3120, 1640 !3 33 H 7-CH 5 OCH5 30 A 218-20 3120,2630,1600 14 33 H 7-œH5 0CH3 20 A 233-5 3130,1640,1600 15 33 H 7-iPr OCH^ 23 A 187-8 3110,1630 16 -^3 ïï 7-"Bu 0GH3 26 A 165”7 3120,1630 17 ^ch3 H E OCR, 35 B 212-3 3120,1630,1600 18 -0*3 H H 0CH3 31 B ^-70-1 3120,1630,1600 19 33 9-°0¾ H 0GH3 24,5 A 189-91 3180,1640 20 ^3_ci H H OCH3 25 B 245-6 3130,1635,1585 21 . » 00H3 36 B 257-9 3100,1630,1610 22 33 8-01 H 0CH3 50 A 211,13 3100,1640,1600
Pabel 3 (fortsat )
DK 156572B
11 RE, R, R, ïïdbyt- ffietode Smp, IR (KBr-skive) 2 te 7« 0 -1 _ ______ _________cm_ 23 9-01 H 00H3 43 A 149-50 3200,1630,1600 24 8“CH3 h ocïï3 21»6 a 192-5 3130,1640,1600 25 H 6“GH3 0CH3 9,4 A 209-10 3130,1640,1600 26 ~C3 H 0CH3 7° A 227 3120,1640 2? H 7-OPh 0CK3 A 210-12 3120,1640 28 -^3-°c:'!3 H 7-¾¾ 00H3 13 B 172-3 3120,1635,1600 29 H 7-C2E5 Q0H3 24 B 170-1 3120,1640,1605 3° H 7-C2H5 0CH3 15 B 185“6 3-180,1650,1630 31 H 7-P 0CH3 19 A 254-5 3160,1630,1600 32 ^~N^ H 7-nPr 0CH3 30 A 185-6 3120,1640,1600 33 ^ 8-CH3 7-CH3 OCR, 28 A 244-5 3120,1630,1590
Tabel 4.
12
DK 15 65 72 B
Teoretisk/fundet
Eks. formel Molvægt _______ __ _____G H fl X_ 12 Gp-,H1AflpOp 330,38 76,34 5,49 8,48 21 18 2 2 76,4 5,6 8,5 13 316,36 75,93 5,10 8,85 20 16 2 2 75,6 5,2 8,8 14 09ηΗ1(ςΕ90. 332,36 72,28 4,85 8,43 20 16 2 2 72,5 4,9 8,4 15 099Η9ΠΙρ0ρ 344,39 76,72 5.85 8,13 22 20 2 2 76,9 5,9 8,2 16 C9Æ9îî909 358,45 77,07 6,19 7,81 ° 2li 2 2 77,3 6,2 7,8 17 0?ΛΗΊ,ΙΡ0ρ 316,36 75,93 5,10 8,85 2U lb 2 2 75,9 5,15 8,8 18 GpnH,,NpO~ 332,36 72,28 4,85 8,43 2U 15 2 ^ 72,2 4,9 8,4 19 CpnH,0, 332,26 72,28 4,85 8,43 20 2 ^ 72,1 4,9 8,4 20 C-, qH-, ^ΟΙϋΓρΟρ 336,77 67,76 3,89 8,32 10,53(01) 19 lj> 22 67,15 4,0 8,3 10,8 21 Ο-,ρΒτρϊίρΟρΒ 308,36 66,22 3,92 9,08 10,40(S) lf 12 2 2 66,2 4,0 9,1 10,4 22 G-, qH·,^CUipOp 336,77 67,76 3*89 8,32 10,53(01) 19 ^ 2 2 67,8 3,95 8,3 10,6 Îabel 4 (fortsat) 13
DK 156572 B
Îeoretisk/fundet
Eks. Formel Molvægt σ H ' y χ_ 23 ΟτοΕ,,σΐΙΓρΟρ 336,77 67,76 3,89 8,32 10,53(01) 19 13 22 67,8 3,9 8,3 10,6 24 ΟολΗτ 316,36 75,93 '5,10 8,85 201 16 2 2 75,7 5,2 8,9 25 Cp/vH·, .UpOp 316,34 75,93 5,10 8,85 20 16 2 2 75,65 5,2 8,9 26 C9c-H9AIîpOp 384,45 78,10 6,29 7,29 25 24 2 2 78,2 6,4 7,3 27 ΟρςΗ-, rJp 0^ 394,43 76,13 4,60 7,10 25 18 2 3 75,9 4,7 7,0 28 CppHpJSpO, 360,42 73,32 5,59 7,77 22 20 2 3 73,3 5,65 7,8 29 CpÆpNpOp 358,45 77,07 6,19 7,82 23 22 2 2 77,3 6,2 7,9 30 CpnH17U,0p 331,38 72,49 5,17 12,68 20 17 3 2 72,6 5,2 12,8 31 0η QHn,NpOpF 320,32 71,24 4,09 8,74 5,93(F) 19 13 2 2 71,1 4,1 8,7 5,8 32 CppHpnNpOp 344,39 76,72 5,85 8,13 22 20 2 2 76,8 5,9 8,2 33 Cp-,Η-, o^p Op 330,40 76,34 5,49 8,48 21 18 2 2 76,2 5,55 8,4
DK 156572 B
14
Aktiviteten af forbindelserne, sont fremstilles ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen, illustreres som fol-ger:
Biokemisk og farmakologisk aktivitet.
5 a) Biokemisk farmakologi.
Affiniteten af forbindelserne over for benzodiazepin-receptoren bestemmes under anvendelse af radioliganden ^H-flu-nitrazepam og modifikationer af den oprindelige radioreoep-torbindingsmetode ifzlge Squires og Braestrup (Nature, 1977» 10 266, 732), Yærdierne nedenfor er nanomolære koncentrationer af den underssgte forbindelse, som inhiberer den specifikke binding af 0,6 nM' ?H-flunitrazepam til rotteforhjernemembran-pisparationer med 50% (Ι0^0 nM),
DK 156572 B
15
Forbindelse
if0lge eks. IC^qüM
1 14 2 500 3 5000 4 27 5 6 1300 7 600 8 470 9 540 10 1000 11 67 12 1000 13 21 14 51 15 25 16 57 17 19 18 37 19 630 20 96 21 24 22 340 23 132 24 290 25 11 26 10000 27 210 28 30 29 51 30 92 31 74 32 33
DK 156572 B
16 b) Earmakologi»
Sortez!ng med hensyn til angstmodvirkende aktivitet udferes ved 1 dags slikke-chok-metoden if0lge Vogel m.fl.
(Psychopharmacologia^ 1971, 21, 1). Værdierne nedenfor 5 er de effektive Einnaumdoser (MED)(mg/kg pr. os), ved hvilke der bt en iagttaget foregelse i chok mere end kontroldyrene.
Eorbindelse ifelge MED mg/kg eksempel_ _ 1 20 4 25 6 20 13 25 15 10 16 25
Det ses, at de unders0gte forbindelser er virksomme i de angivne beskedne doser.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af imidazo /1,2-^quinolinderivater med den almene formel I 0 II vC-R v K çxy R2 R3 hvor R· betegner alkyl med 1-8 carbonatomer, phenyl,(3om eventuelt er substitueret med et halogenatcm eller alkyl med 1-5 5 carbonatomer eller alkoxy med 1-5 carbonatomer), en thie-nylgruppe eller en pyridylgruppe, R^ og Eg, som er ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, halogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, alkoxy med 1-8 carbonatomer, cyclohexyl.eller phenoxy 10 R^ betegner alkoxy med 1-8 carbonatomer eller alkyl-thio med 1-8 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man enten A) omsaatter en forbindelse med formlen II VrV"2 ' du R2 R3 15 (hvor R^, Rg og R^ har samme betydning som ovenfor) med en forbindelse med formlen III X-CH2-C0-C0-R (III) (hvor X betegner en gruppe, fortrinsvis hal-ogen, især brom,som e i stand til eliminering til dannelse af anionen X , og R har samme betydning som DK 156572 B ovenfor), hvorpâ man eykliserer den fremkomne forbindelse med formlen Γ7 CII2"CO-CO-R 'νγίγ·»/·''* R3. hvor R, R^, Rg, R^ og X“ har samme betydning som ovenfor, hvorefter man. om nodvendigt omdanner de fremkomne forbindelser 5 med formlen I til syreadditionssalte, eller B) at man i det tilfaelde, hvor forbindelserne med formlen I gengives ved formlen la ^CCR· \ 7 \ wN Y~ (la) *3 (hvor R^Rg og -¾ ^ar samme betydning som ovenfor, og Rf be-tegner en phenylgruppe (som eventuelt er substitueret med et halogen-^ atom eller alkyl med 1-5 carbonatomer eller alkoxy med 1-5 carbonatomer), en thienylgruppe eller en pyridylgruppe), omsætter forbindelser med formlen IX / N rV*\ ^(777 (IX) R3 (hvor R^, Rg og R^ har samme betydning som ovenfor, og Q be-tegner en esterificeret carboxylgruppe,fortrinsvis en alkoxy- DK 156572 B oarbonyl- eller aralkoxycarbonylgruppe, fortrinsvis en alk-oxycarbonylgruppe, hvor alkoxydelen indeholder 1-3 carbon-atomer) med et reduktionsmiddel til dannelse af en for-bindelse med formlen VIII CH-OH . K I (VIII) R2 1 R3 5 (hvor R2 og bar samme betydning som ovenfor), hvoreftei man oxiderer forbindelsen med formlen VIII til opnâelse af forbindelserne med formlen VI ^ CHO R1 / \ /W R2 I R3 (hvor. R^, R2 og R^ har samme betydning som ovenfor) hvoref-ter man omsætter forbindelserne med formlen VI med et 10 Grignard-reagens dannet af en forbindelse R» - Y (VII) (hvor R* har samme betydning som ovenfor, og Y betegner chlor, brom eller iod, fortrinsvis brom) til opnâelse af forbindelserne med formlen V ^C!l(GU)Rf \ r\ R3 DK 156572 B (hvor Rp Rg, R^ og Rf bar samme betydning som ovenfor), hvorefter man omsætter forbindelserne med formlen V med | et oxidationsmiddel til opnâelse af forbindelserne med form-len la, hvorefter man om ensket omdanner forbindelserne med 5 formlen la til deres syreadditionssalte. f
2. Fremgangsmââe ifolge krav 1,variant A, k e n d e- [ t e g n e t ved, at cykliseringen udfores ved opvarmning af forbindelsen IV i nærværelse af et organisk oplosnings-middel.
3. Fremgangsmââe ifolge krav 1, variant B, kende- t e g n e t ved, a) at reduktionen af forbindelsen med formlen II ud-feres under anvendelse af lithiumaluminiumhydrid, b) at Q betegner en alkoxycarbonyl-eller aralkoxy- 15 carbonylgruppe, e) at oxidationen af forbindelsen med formlen VIII udfares under anvendelse af mangandioxid, d) at reaktionen mellem forbindelserne med formlerne YI o g Grignard-reagenset dannet af VII udfores under vandfrie betingel-20 ser i nærværelse af et organisk oplosningsmiddel, fortrinsvis tetrahydrofuran,o e) at oxidationen af forbindelsen med formlen Y ud-færes under anvendelse af mangandioxid·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8110586 | 1981-04-03 | ||
| GB8110586 | 1981-04-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK150782A DK150782A (da) | 1982-10-04 |
| DK156572B true DK156572B (da) | 1989-09-11 |
| DK156572C DK156572C (da) | 1990-01-29 |
Family
ID=10520927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK150782A DK156572C (da) | 1981-04-03 | 1982-04-02 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo oe1,2-aaa quinolinderivater eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4387098A (da) |
| EP (1) | EP0062580B1 (da) |
| JP (1) | JPS57176986A (da) |
| KR (1) | KR880001738B1 (da) |
| AT (1) | ATE16389T1 (da) |
| AU (1) | AU554856B2 (da) |
| CA (1) | CA1175428A (da) |
| DE (1) | DE3267238D1 (da) |
| DK (1) | DK156572C (da) |
| EG (1) | EG15805A (da) |
| ES (1) | ES510483A0 (da) |
| FI (1) | FI75568C (da) |
| GB (1) | GB2096143B (da) |
| GR (1) | GR76063B (da) |
| HU (1) | HU189129B (da) |
| IE (1) | IE52873B1 (da) |
| IL (1) | IL65140A (da) |
| MA (1) | MA19434A1 (da) |
| MX (1) | MX7118E (da) |
| NO (1) | NO157578C (da) |
| NZ (1) | NZ200218A (da) |
| PH (1) | PH17858A (da) |
| PT (1) | PT74699B (da) |
| ZA (1) | ZA821407B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA836701B (en) * | 1982-10-01 | 1984-10-31 | Roussel Uclaf | Imidazo(1,2-a)quinolines |
| US4675323A (en) * | 1985-08-06 | 1987-06-23 | Synthelabo | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives useful as anxiolytic agents |
| GB8620060D0 (en) * | 1986-08-18 | 1986-10-01 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| FR2624861B1 (fr) * | 1987-12-21 | 1990-06-01 | Delalande Sa | Carbamates tricycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| HUP0105406A3 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-29 | Sanofi Aventis | Imidazo[1,2-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates |
| HUP0700395A2 (en) * | 2007-06-07 | 2009-03-02 | Sanofi Aventis | Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] quinolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, and intermediates |
| CA3189047A1 (en) * | 2020-08-17 | 2022-02-24 | Whee Seong Lee | Imidazolquinoline or benzoindazolone compound and intermediate for preparing same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1596652A (en) * | 1977-01-20 | 1981-08-26 | Roussel Lab Ltd | Imidazo (1,2-a) quinoline-2-carboxylic acid and derivatives |
-
1981
- 1981-03-31 GR GR67771A patent/GR76063B/el unknown
-
1982
- 1982-03-01 IL IL65140A patent/IL65140A/xx unknown
- 1982-03-03 ZA ZA821407A patent/ZA821407B/xx unknown
- 1982-03-16 ES ES510483A patent/ES510483A0/es active Granted
- 1982-03-22 KR KR8201210A patent/KR880001738B1/ko not_active Expired
- 1982-03-25 US US06/361,779 patent/US4387098A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-29 PH PH27075A patent/PH17858A/en unknown
- 1982-03-29 EG EG168/82A patent/EG15805A/xx active
- 1982-03-30 MX MX8210010U patent/MX7118E/es unknown
- 1982-03-31 DE DE8282400590T patent/DE3267238D1/de not_active Expired
- 1982-03-31 CA CA000400184A patent/CA1175428A/en not_active Expired
- 1982-03-31 EP EP82400590A patent/EP0062580B1/fr not_active Expired
- 1982-03-31 AT AT82400590T patent/ATE16389T1/de active
- 1982-04-02 PT PT74699A patent/PT74699B/pt unknown
- 1982-04-02 HU HU821022A patent/HU189129B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-04-02 FI FI821171A patent/FI75568C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-02 IE IE780/82A patent/IE52873B1/en unknown
- 1982-04-02 NZ NZ200218A patent/NZ200218A/en unknown
- 1982-04-02 GB GB8209850A patent/GB2096143B/en not_active Expired
- 1982-04-02 MA MA19638A patent/MA19434A1/fr unknown
- 1982-04-02 NO NO821118A patent/NO157578C/no unknown
- 1982-04-02 DK DK150782A patent/DK156572C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-04-02 AU AU82314/82A patent/AU554856B2/en not_active Ceased
- 1982-04-02 JP JP57053960A patent/JPS57176986A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1277896A3 (ru) | Способ получени производных тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| SU1482531A3 (ru) | Способ получени замещенных диазабициклоалкилхинолон карбоновых кислот с мостиковой св зью или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей | |
| DE60021630T2 (de) | Tricyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen als CRF Antagonisten | |
| EP0299470B1 (de) | Imidazo[1,2-a]pyridine | |
| DE69530989T2 (de) | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2237765A1 (de) | Neue aminoderivate von pyrazolo (3,4-b)pyridin-5-carbonsaeuren mit deren estern und salzen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE69430950T2 (de) | Chinolonderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DD216010A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydro-4-oxochinolin- oder -naphthyridin-3-carbonsaeure-derivaten | |
| WO2010049366A1 (en) | Tricyclic compounds as glutamate receptor modulators | |
| DE2300491A1 (de) | Neue pyrrolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyrazinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| DE69531305T2 (de) | Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten | |
| DE69823493T2 (de) | Tetrahydropyridoverbindungen | |
| AU4704693A (en) | Condensed indole derivatives as 5HT-2C and 5HT-2B antagonists | |
| DK156572B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo oe1,2-aaa quinolinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| DE2362553A1 (de) | Neue piperazinderivate | |
| DE1695961A1 (de) | Neue Azepin-indole und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CH642967A5 (de) | Neue pyrimidoisochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| JPH07501047A (ja) | ベンゾ［１，８］ナフチリジン誘導体および抗菌組成物 | |
| Frydman et al. | Synthesis of substituted 4-and 6-azaindoles | |
| WO1996023775A1 (en) | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agent containing the same as active ingredient | |
| JP5315337B2 (ja) | トポテカン塩酸塩の結晶形およびその製造方法 | |
| KR100704641B1 (ko) | 고순도의 레보플록사신 제조방법 | |
| US3567716A (en) | 1,8-naphthyridine derivatives and intermediates thereof | |
| JPH10508617A (ja) | ピリダジノキノリン化合物 | |
| DE60120398T2 (de) | Imidazopyridin-8-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |