DK156647B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin eller et salt deraf - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin eller et salt deraf Download PDF

Info

Publication number
DK156647B
DK156647B DK105777AA DK105777A DK156647B DK 156647 B DK156647 B DK 156647B DK 105777A A DK105777A A DK 105777AA DK 105777 A DK105777 A DK 105777A DK 156647 B DK156647 B DK 156647B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
catalyst
pyridine
rhodium
diphenylethenyl
process according
Prior art date
Application number
DK105777AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK156647C (da
DK105777A (da
Inventor
Stephen William Horgan
Frank Patrick Palopoli
David Lawrence Wenstrup
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of DK105777A publication Critical patent/DK105777A/da
Publication of DK156647B publication Critical patent/DK156647B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156647C publication Critical patent/DK156647C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

DK 156647B
Den foreliggende opfindelse angâr en ny og særegen fremgangsmâde til fremstilling af 2-(2,2-dicyclohexylethyl) -piperidin, som er kendt under betegnelsen "perhexilin” og i form af maleat-saltet deraf anvendes til forebyggelse af 5 angina pectoris hos patienter med coronære arteriesygdomme. Perhexilin-maleat kan gengives ved formlen H=-C00H <Ia>
f I V-V ' HC-COOH
- φ 15
Hidtil er perhexilin (I) blevet fremstillet ved om-sætning af α-picolin (II) med phenyllithium til dannelse af α-picolyllithium, hvilken forbindelse ikke isoleres, men kon-20 denseres med dicyclohexylketon (III) til dannelse af α,α-dicyclohexyl-2-pyridinethanol (IV). Dehydratisering af pyri-dinethanol under anvendelse af et sædvanligt dehydratise-ringsmiddel sâsom phosphorsyre (85%1 s) eller alkoholisk hydrogenchlorid eller hydrogenbromid resulterer i dannelse 25 af 2-(2/2-dicyclohexylethenyl)pyridin (V) som beskrevet f=eks. i US patentskrift 3 038 905. En derpâ fdlgende hydro-genering af pyridinringen og dobbeltbindingen til dannelse af perhexilin udfores under anvendelse af hydrogen under lavt tryk (4 atm) i nærværelse af en platinoxid-katalysator 30 som beskrevet f.eks. i britisk patentskrift 1 025 578. Hele denne reaktionsrækkef0lge kan gengives som folger: 35 2
DK 156647 B
Li (i^î-CH3 + ^ “ 5 (M) 0 - 10 J ζΧΌ + Çî-CH2Li
(III) L _J
-> Cî^)-CHa4-^\ rr dehydra- / tisering/ .( jV) ao / O-c^-Q· . ¢- s ^ • (V) (I)
Fra J. Org. Chem. 27 (1962), s. 285 er det kendt at reducere en phenylring og en pyridinring samtidig ved anven-30 delse af rhodiumkatalysator.
De ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen benyttede udgangsmaterialer er ogsâ blevet fremstillet tidligere. Sâledes giver en tilbagesvalet blanding af α-picolin (II), benzophenon (VI) og lithiumamid a, a-diphenyl-2-pyridinethanol 35 (VII) ved den fremgangsmâde, der er angivet til Tilford et al. i J. Am. Chem. Soc., 76, 2431, 2434 (1954), og dehydra-
DK 156647 B
3 tisering af pyridinethanolen med fortyndet saltsyre eller 48%'s HBr resulterer i dannelse af 2-(2,2-diphenylethenyl)-pyridin (VIII). Denne reaktionsrækkef0lge kan gengïves som f0lger: 5 0 Φ-» . Çic-X© 10 (II) (VI) (g) (VII) •i c fort. HCl eller 48%'s HBr 20 li^U:H=ç-<g) -—- è (VIII) 25
Imidlertid har man ikke hidtil hdrt om fors0g pâ samtidig at reducere dobbeltbindingen, pyridinringen og de to phenylringe i 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin (VIII) i et enkelt trin til direkte dannelse af perhexilin (I), men 30 dette er nu blevet muligt gennem nærværende opfindelse.
I overensstemmelse hermed angàr opfindelsen en frem-gangsmâde til fremstilling af 2-(2,2~dicyclohexylethyl)pi-peridin, hvilken fremgangsmâde er ejendommelig ved, at en blanding af 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin eller et sait 35 deraf i et opl0sningsmiddel valgt blandt eddikesyre og alka-noler 1-4 carbonatomer reduceres i ét enkelt trin med hydro-
DK 156647B
Ο * gen ved et tryk pâ 14-140 atm og ved en temperatur pâ 90-200°C i nærværelse af en pâ en underst0tning anbragt rhodium-katalysator, som er til stede i en mængde pâ mindst 0,15 vægtdele rhodium pr. 100 vægtdele af 2-(2,2-diphenyl-5 ethenyl)pyridinen, hvorefter den dannede 2-(2,2-dicyclohe-xylethyl)piperidin udvindes, eventuelt i form af et sait deraf.
Der opnâs herved ikke blot reduktion af dobbeltbin-dingen og pyridinringen som ventet, men overraskende ogsâ 10 en samtidig reduktion af begge phenylringe. Hvad der er endnu mere overraskende er, at den mængde rhodium-katalysator, som mâ være til stede for at fâ reduktionen til at foregà, er kritisk i forhold til den tilstedeværende 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin. Reaktionen kan skematisk gengives 15 som folger:
opl0snings- ^tX-CH2CH—^""Y
X mlddel . i
katalysator L J
(VI,,) (I)
Tidligere har reduktion af forbindelser, der er ana-loge med 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin, resulteret i en reduktion kun af den heterocycliske del af molekylet. Sâledes 25 har Sury et al. i Helv. Chim. Acta, 2133, 2142 (1954) be-skrevet den selektive reduktion af 2-(2,2-diphenylmethyl)-pyridin og beslægtede aromatiske pyridiner til de tilsvarende piperidiner under anvendelse af en platinoxid-katalysator eller en Raney-nikkel-katalysator, og i US patentskrift 3 30 252 982 er beskrevet den katalytiske hydrogenering af 3-benz- hydrylpyridiner til de tilsvarende 3-benzhydrylpiperidiner, men ingen har for rapporteret om en samtidig reduktion af dobbeltbindingen, pyridinringen og begge phenylringene.
Gennem nærværende opfindelse er der sâledes blevet 35 tilvejebragt en fremgangsmâde, ved hvilken forbindelsen 2— (2,2-diphenylethenyl)pyridin (VIII) eller et sait deraf kan 5
DK 156647 B
blive fuldstændig reduceret i ét enkelt trin, og denne frem-gangsxnâde udg0r en sikker og okonomisk metode til fremstil-ling af perhexilin og kan let tilpasses til portionsvis eller kontinuerlig produktion i stor skala. Desuden kan 5 perhexilin, nâr fremgangsmâdens procesparametre optimeres, fâs med stor renhed og i udbytter pâ sâ meget som 90-99%.
Den anvendte udgangsforbindelse 2-(2,2-diphenylethe-nyl)pyridin (VIII) fremstilles let ved kondensation af a-picolin og benzophenon i nærværelse af lithiumamid, hvorved 10 der dannes a,a-diphenyl-2-pyridinethanol som beskrevet oven-for og det senere anfdrte eksempel 1. Dehydratisering ved hjælp af phosphorsyre (85%'s), hydrogenbromid (48%'s) eller saltsyre giver derefter udgangsforbindelsen 2-(2,2-diphenyl-ethenyl)pyridin som beskrevet i eksempel 2. Alternativt kan 15 pyridinethanol-forbindelsen dehydratiseres in situ som beskrevet i eksempel 3, og dette er den foretrukne udforelses-form til fremstilling af perhexilin i stor mâlestok.
Reduktion af 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin eller et sait deraf til opnâelse af perhexilin udf0res if0lge opfin-20 delsen i et passende reduktionsopl0sningsmiddel. Egnede salte af 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin, som kan anvendes, omfatter salte af uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromid og phosphorsyre, og salte dannet med organiske syrer sâsom eddikesyre, propionsyre, malonsyre og ravsyre.
25 Egnede reduktionsoplosningsmidler omfatter eddikesyre eller alkanoler med 1-4 carbonatomer sâsom methanol, éthanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol og tert.butanol. Fortrinsvis sættes den frie base til eddikesyre som reduk-tionsopl0sningsmiddel, idet dette resulterer i, at amino-30 nitrogenet i pyridinringen kommer pâ protoneret form. Alternativt reduceres 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridinen i en lavere alkanol i form af et protoneret sait, og éthanol kan da være den valgte alkanol.
Den katalysator, der anvendes til fremgangsmâden 35 ifolge opfindelsen, er som nævnt af kritisk betydning, og den indeholder elementært rhodium undersottet af en hvilken
DK 156647 B
6 som helst af de bærere, der sædvandligvis anvendes til dette formai. Eksempler pâ sâdanne bærere er kul, aluminiumoxid, kiselgur, bentonit, asbest, silicagel og zirconiumoxid, men de foretrukne bærere til udferelse af fremgangsmâden ifolge 5 opfindelsen er kul og alumniumoxid. Da mange af de under-st0ttede rhodium-katalysatorer, der kan anvendes til frem-gangsmàden if0lge opfindelsen, er lette at fâ i handelen, kan man, om onsket, undgâ selv at fremstille en underst0ttet rhodium-katalysator. De i handelen værende katalysatorer 10 omfatter forskellige koncentrationer fra 5 til 30% rhodium pâ kul eller pâ aluminiumoxid, hvor kullet eller aluminium-oxidet kan være i findelt amorf, granulær eller tabletteret tilstand. Alternativt kan den understottede rhodium-katalysator fremstilles ved suspendering af den 0nskede bærer i 15 en vandig opl0sning af et opl0seligt rhodiumsalt sâsom rho-diumchloridtrihydrat, hvorefter blandingen behandles med en base til afsætning af rhodiumhydroxid pâ underst0tningen.
Ved rystning i en hydrogen-atmosfære bliver rhodiumsaltet reduceret til elementært rhodium bæret pâ bæreren.
20 Ogsà den mængde rhodium-katalysator, der anvendes til fremgangsmâden ifolge opfindelsen, er kritisk, idet den er proportional med den anvendte mænge 2-(2,2-diphenylethe-nyl)pyridin. Det anvendte udtryk katalysator-"loadingM re-fererer til den tilstedeværende procentmængde rhodium, ud-25 trykt i vægtdele pr. 100 vægtdele af 2-(2,2-diphenylethenyl)-pyridin. Som det fremgâr af de i eksempel 6 anforte data, opnàs der intet af det onskede reaktionsprodukt, hvis reduk-tionen udfores med katalysator-,,loadings" pâ mindre end 0,1%. Endvidere vil en katalysator-,,loading" pâ 0,15-0,20% 30 kun resultere i en delvis reduktion af 2-(2,2-diphenylethe-nyl)pyridin til perhexilin, medens en katalysator-,,loading" pâ 0,25-0,75% vil resultere i 97,7-99,9%'s reduktion til perhexilin. . En katalysator-,,loading,, pâ 0,15% er sâledes klart den mindste mængde katalysator, der kan anvendes med 35 held, hvorimod den storste mængde understottet rhodium-katalysator, som kan anvendes, ene og alene er bestemt af situa- .
7
DK 156647 B
tionens ekonomiske forhold.
Den ovenfor definerede katalysator-"loading" er uaf-hængig af den anvendte specielle koncentration af under-stottet rhodium-katalysator. Hvis der f.eks. anvendes en 5 katalysator-"loading" pâ 0,50%, vil man opnâ ens resultater, hvad enten man anvender 10 vægtdele af en 5%'s rhodium-pâ-kul-katalysator pr. 100 vægtdele 2-(2,2-diphenylethenyl)py-ridin eller 5 vægtdele af en 10% rhodium-pâ-kul-katalysator.
I praksis recirkuleres katalysatoren af pkonomiske 10 grunde, og da katalysatoren er udsat for en gradvis forgift-ning og forurening, bliver dens effektivitet forringet ved kontinuerlig anvendelse. Ved udferelser med recirkulation af katalysatoren anvendes der derfor almindeligvis en kata-lysator-"loading" pâ 0,75% eller mere.
15 Fremgangsmâden if0lge opfindelsen kræver forholdsvis ho je hydrogentryk, for at reaktionen kan være afsluttet inden for et rimeligt tidsrum, og hydirogentrykkene kan vari-erer inden for vide grænser .fra 14 til 140 atm, men for-trinsvis udfpres reaktionen ved et hydrogentryk pâ mellem 20 ca. 20 og ca. 50 atm. Almindeligvis gælder, at jo hojere hydrogentrykket er, des hurtigere foregâr reduktionen. Sâ-ledes vil reduktionen ved en koncentration af 2-(2,2-diphe--nylethenyl)pyridin pâ ca. 1 M, en temperatur pâ 115 °C og et hydrogentryk pâ 40 atm være i hovedsagen fuldstændig pâ ca.
25 2 3/4 time, medens den ved et hydrogentryk pâ 24 atm vil kræve ca. 4 1/4 time til fuldendelse.
Reduktionens fremadskriden folges let ved iagttagelse af den mænge hydrogen, der optages af reaktionsblandingen. Teoretisk kræves der 10 mol hydrogen pr. mol 2-(2,2-diphe-30 nylethenyl ) pyridin til fuldstændig reduktion. Ved portionsvis produktion i stor mâlestok kan hydrogenkildens hovedtrykfald anvendes til at folge reduktionens fremadskriden, og reduktionen fortsættes, indtil der ikke iagttages nogen yderligere hydrogenoptagning.
35 Reduktionen udfores ved en temperatur i omràdet 90- 200eC, idet den temperatur, der vælges, er en funktion af 8
DK 156647 B
bâde hydrogentrykket og reduktionstiden. Jo hojere hydro-gentrykket er, des lavere er reaktionstemperaturen for re-duktionen inden for de ovenfor anferte grænser, og jo hojere reaktionstemperaturen er, des sterre er reduktionshastighe-5 den. Hvis reduktionen udfores meget under 200eC, bemaerkes der en termisk degradering af reaktionsblandingen. Reduktionen udfores fortrinsvis i temperaturomrâdet 120-150“C.
Almindelig udfores fremgangsmâden if0lge opfindelsen i et oplesningsmiddel som en portionsvis heterogen reduktion.
10 I dette tilfælde sættes en vandig opslæmning af den under-stdttede rhodium-katalysator til en passende reaktor eller autoklav, der i forvejen er udskyllet med nitrogen eller en anden indifferent gas. I reaktoren kommes ogsâ 2-(2,2-diphe-nylethenyl)pyridinen eller et sait deraf opl0st i eddikesyre 15 eller en af de tidligere nævnte lavere alkanoler, og systemet udskylles igen med nitrogen eller en anden indifferent gas.
Derpâ ledes der hyrogengas ind i systemet til det 0nskede tryk, og reaktionsblandingen omrdres og opvarmes til reaktionstemperaturen. Hydrogeneringen fortsættes i mellem ca.
20 3 og ca. 4 timer, eller indtil hydrogenoptagningen ophorer, hvorefter reaktionsblandingen afk0les, og katalysatoren fjernes ved filtrering. Perhexilin kan derefter udvindes fra filtratet efter velkendte metoder, f.eks. ved ekstraktion eller fjernelse af opl0sningsmidlet.
25 Ved en foretrukken udforelsesform udvindes perhexi- linet som sit maleatsalt, der hr den fordel, at det fâs fra reaktionsblandingen i næsten kvantitative udbytter, og des-uden er maleatet den specielle saltform, hvori perhexilin anvendes terapeutisk. I dette tilfælde gâr man frem pâ den 30 mâde, at katalysatoren fjernes og vaskes, og de samlede filtrater inddampes i vakuum. Nâr der som reduktionsoplos-ningsmiddel anvendt eddikesyre, fâs der herved en olieagtig remanens af perhexilin-acetat. Perhexilin-remanensen opl0ses i et krystallisationsopl0sningsmiddel sâsom acetone, methyl-35 ethylketon eller en af de tidligere nævnte lavere alkanoler, men de foretrukne krystallisationsopldsningsmidler til ud- 9
DK 156647 B
vinding af perhexilin-maleat er acetone og isopropanol.
En oplosning af maleinsyre fremstilles under anven-delse af det samme krystallisationsoplosningsmiddel og op-varmes til ca. 40-50°C, hvorpâ den hurtigt under effektiv 5 omroring sættes til perhexilin-opl0sningen, hvorved der udfældes perhexilin-maleat. Opl0sningen afk0les til en slut-temperatur pâ 15-20°C, og produktet fjernes ved filtrering, vaskes med koldt krystallïsationsopl0sningsmiddel og fâs i h0jt udbytte af fremragende renhed med smp. 186-189°c. En 10 afsluttende omkrystallisation fra methanol giver forbindel-sen i farmaceutisk kvalitet med smp. 189-191°C. Udvindingen af perhexilin-maleat ved denne acetone-metode er sâ effektiv, at den kan anvendes som middel til bestemmelse af den ved reduktionen dannede mængde perhexilin.
15 Til en anden foretrukken udf0relsesform for frem- gangsmâden if0lge opfindelsen anvendes der en "fixed bed"-katalysator eller en "trickle bed"-reaktor til en kontinuer-lig procès. I sin fysiske form ledes reaktant-opl0sningen ind i en "fixed bed"- eller "trickle bed"-s0jle pakket med 20 katalysator-pellets eller -korn og fàr lov at pible gennem katalysatorlaget. Hydrogengas ledes gennem katalysatorlaget, enten i medstr0m eller i modstr0m til væskestrommen og reak-tionen sker mellem den opl0ste gas og væske-reaktanten pâ katalysator-overfladen. Reaktionsproduktet, der dannes kon-25 tinuerligt, samles og fjernes fra bunden af katalysatorlaget. Foruden at give en kontinuerlig udf0relse har et sâdant System den fordel, at det ikke er n0dvendigt at skille kata-lysatoren fra reaktionsproduktet ved afslutning af en por-tionsvis reaktion, og gentagne f0destr0mspassager og recir-30 kulationer kan let tilvejebringes til forogelse af reduk-tionens effektivitet. Dens simpelhed og de dermed forbundne formindskede produktionsomkostninger gor denne kontinuerlige udforelsesform i h0j grad onskelig til kommerciel fremstil-ling i stor mâlestok.
35 De folgende eksempler skal tjene til nærmene illust rer ing af fremgangsmâden ifolge opfindelsen, idet de lægger 10
DK 156647 B
særlig vægt pâ at beskrive den i dens mest hensigtsmæssige udfdrelsesformer.
Fremstillinq af udqanqsforbindelser 5 Eksempel 1 g.a-Diphenvl-2-pvridinethanol I en reaktor pâ 115 liter med tilbagesvalingsanordning kommes 32,4 kg (177,8 mol) benzophenon, 33,1 kg (355,5 mol) g-picolin og 4,54 kg (197,4 mol) lithiumamid, hvorpâ blan-10 dingen under omroring hurtigt opvarmes til 125°C og holdes pâ denne tempratur. Graden af ammoniak-udvikling vil gradvis stige, og efter 3-4 timers reaktion kræves der kun lejlig-hedsvis opvarmning for at holde den onskede teroperatur og en kraftig udvikling af ammoniak. Efter ca. 5 timers forlob 15 konstateres der en kraftig bolge af ammoniak-udvikling, efter hvilken den udvendige opvarmning fortsættes og reak-tionsblandingen holdes pâ 125°c i yderligere 6-8 timer. Reaktionsblandingen afk0les derefter til 70-80eC og sættes hurtigt til ca. 230 liter vand af 25eC. Omr0ringen fortsættes 20 i ca. 30 minutter, hvorpâ det fste stof fjernes ved filtre-ring. Filterkagen vaskes grundigt med vand og tdrres ved 60-70°C, hvilket giver 42,6 kg a,a-diphenyl-2-pyridinethanol med smp. 147-151'C.
25 Eksempel 2 2-(2.2-Diphenvlethenyl^ pvridin
Til en blanding af 44 liter 37%'s saltsyre og 44 liter vand sættes 46,0 kg (167,1 mol) af den ovenfor frem-stillede a,a-diphenyl-2-pyridinethanol, og reaktionsblandin-30 gen opvarmes til sin tilbagesvalingstemperatur og holdes pâ denne temperatur i 1 time. Derpâ tilsættes ca. 100 liter vand, og reaktionsblandingens temperatur indstilles pâ 25“C.
Ved afkoling udskilles hydrochloridsaltet som en olie. En kold opldsning af 19,4 kg natriumhydroxid i 20 liter vand 35 tilsættes derpâ med en sâdan hastighed, at reaktionsblandingens temperatur holdes pâ under 30°C. Der udfældes herved 11
DK 156647 B
forst 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin-basen soin en olie, der st0rkner ved fortsat omroring og koling. Omroringen ved 25-30’C fortsættes i ca. 1 time til sikring af fuldstændig st0rkning af produktet. Den râ 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin 5 fjernes derpâ ved filtrering og vaskes med vand, indtil det sidste vaskevand er praktisk taget neutralt. Der fâs herved ca. 43,0 kg râprodukt med smp. 113-117°c, og omkrystalli-sation fra isopropylalkohol giver ca. 36,5 kg 2-(2,2-diphe-nylethenyl)pyridin med smp. 117-119“C.
10
Eksempel 3 2-(2.2-Diphenvlethenvl)pvridin. (dehvdratiserina in situ) I reaktoren med tilbagesvalingsanordning kommes 32,4 15 kg (177,8 mol) benzophenon, 33,1 kg (355,5 mol) a-picolin og 4,54 kg (197,4 mol) lithiumamid, og blandignen opvarmes under omroring hurtigt til sin tilbagesvalingstemperatur (125-130eC). Reaktionsblandingen holdes pâ denne temperatur i ca. 3-4 timer, idet der opvarmes lejlighedsvis til opret-20 holdelse af en hurtig udvikling af ammoniak. Efter ca. 5 timers forl0b, fra reaktionens pâbegyndelse, kommer der en kraftig b0lge af ammoniak-udvikling, efter hvilken den ud-vendige opvarmning fortsættes og reaktionsblandingen holdes pâ 125’C i ialt ca. 12 timer. Derefter afk0les reaktionsblan-25 dingen til 100"C og sættes langsomt til en opl0sning af 67 liter 37%'s saltsyre i 27 liter vand, hvorpâ reaktionsblandingen opvarmes til sin tilbagesvalingstemperatur og holdes pâ denne temperatur i 1 time. Derpâ tilsættes ca. 60 liter vand, og reaktionsblandingens temperatur indstilles pâ ca.
30 25*C. Under afk0lingen udskilles hydrochloridsaltet af 2- (2,2-diphenylethenyl)pyridin som en olie. Til den omrorte reaktionsblanding sættes en kold (5eC) opl0sning af 35,4 kg (885 mol) natriumhydroxid i 42 liter vand med en sâdan has-tighed, at reaktionsblandingens temperatur holdes pâ under 35 30°c. 2-(2,2-Diphenylethenyl)pyridin-basen udskilles forst som en olie, der ved fortsat omroring og koling storkner.
12
DK 156647 B
Omr0ringen fortsættes i ca. 1 time ved 25-30eC til sikring af en fuldstændig storkning af produktet. Den râ 2-(2,2-di-phenylethenyl)pyridin fjernes ved filtrering og vaskes grun-digt med vand, hvorved der fâs 40,8 kg af et produkt .med 5 smp. 103-113”0, og dette râprodukt oplpses i isopropylalko-hol, filtreres, inddampes til fjernelse af ca. 20% af iso-propylalkoholen og koles gradvis til 5°C. Den onskede 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin isoleres ved filtrering og vaskes med kold isopropylakohol, hvilket giver 34,1 kg med 10 smp. 117-119"C.
Fremstillina af slutorodukt
Eksempel 4 2-(2.2-DicvclohexylethvlÎ pioeridin-maleat 15 Til en nitrogen-udskyllet autoklav pâ ca. 40 liter ssttes en opslæmning af 400 g af en 5%'s rhodium-pâ-kul-katalysator (Engelhard Industries) efterfulgt af en varm (50°C) oplosning af iseddike og 4,0 kg (15,5 mol) 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin, og tilsætningssystemet skylles med 20 yderligere 3,5 liter iseddike. Systemet gennemskylles med nitrogen, og derefter indferes hydrogengas til et tryk pâ 40 atm. Reaktionsblandingen omrpres og opvarmes til ca.
115“C, og hydrogeneringen fortsættes ved denne temperatur, indtil der ikke optages yderligere hydrogen af reaktionsblan-25 dingen, sædvanligvis 3-4 timer, og derefter afkeles reaktionsblandingen til 30-40°C, og katalysatoren fjernes ved filtrering. Autoklaven skylles flere gange med eddikesyre, som derefter anvendes til vaskning af katalysatoren. De samlede filtrater inddampes i vakuum, og der fâs en olieagtig 30 remanens af 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin-acetat.
Denne acetat-remanens opleses i ca. 22 liter acetone, og oplosningens temperatur indstilles pâ ca. 25eC, hvorefter der hurtigt tilsættes en oplosning af maleinsyre i 8 liter varm (45°C) acetone under effektiv omroring, hvorefter der 35 koles til en sluttemperatur pâ 15-20°C. Det herved dannede 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin-maleat fjernes ved fil- 13
DK 156647 B
trering, vaskes med ca. 4 liter kold acetone og tprres ved 60-70eC, hvilket giver 5,5-5,9 kg med smp. 186-189°c.
En farmaceutisk kvalitet af dette maleat fâs ved omkrystallisation fra ca. 46 liter methanol, filtrering til 5 fjernelse af ait uoplpseligt materiale og gradvis kpling af blandingen til ca. 5°C. Det rensede produkt isoleres ved filtrering, vaskes med kold methanol og torres, hvilket giver ca. 5 kg 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin-maleat med smp. 189-191°C. (udbytte 81%).
10
Eksempel 5 2-(2,2-Dicvclohexvlethylï pjperidin-maleat
En oplosning af 100 g (0,34 mol) 2-(2,2-diphenyl-ethenyl)pyridin-hydrochlorid i 400 ml methanol omrores og 15 behandles med hydrogengas ved ca. 40 atm i nærværelse af 100 g af en 5%'s rhodium-pâ-kul-katalysator (Engelhard Industries) ved ca. 115°C, indtil hydrogen-optagningen ophprer, hvorefter reaktionsblandingen afkples, og katalysatoren fjernes ved filtrering.
20 Filtratet inddampes, og remanensen behandles med en oplpsning af 15 g natirumhydroxid i 50 ml vand, hvorefter blandingen ekstraheres med 2 x 200 ml ethylether. Ether-eks-trakterne forenes, t0rres med vandfrit magnesiumsulfat og filtreres, og filtratet befries for oplpsningsmidel. Den 25 derved opnâede remanens opl0ses i 500 ml isopropylalkohol og behandles med en varm opl0sning af 40,7 g maleinsyre i 170 ml isopropylalkohol, hvorpà det ved k0ling udfældede râprodukt fjernes ved filtrering. Omkrystallisation fra methanol giver farmaceutisk acceptabelt 2-(2,2-dicyclohexyl-30 ethyl)piperidin-maleat. Udbytte 99,7%.
Eksempel 6
Virkninoen af katalvsator-l,loadinq11
Ved anvendelse af praktisk taget samme fremgangsmâde 35 som i eksempel 4, men under anvendelse af varierende mængder katalysator illustrerer de i fplgende tabel anfprte data 14
DK 156647 B
n0dvendigheden af en kat.alγsator-,,loading,, pâ mindst 0,15.
15
DK 156647 B
ω
•P
jj σ H C"^ σ >, O O “ n en Η σ σ U 5 co oo σ σ
w D
o\o
O
O
• ro m n in in m
0j 03 CO 00 rl H H
rH rp rp rH rH rp Q)
Eh en CD I _ •H I -P T3 g s-t -P ^ ω .μ +) cd fl Λ
Cd CM CM CM 00 00 00 W d) T3 · f=î » ^ ^ A rH osa)
·. CM CM CM H H H TÎ cd P 0) P
CM CD ü) U3 5f ^ ^ fl g CAO
a h eu aî h p Λ ω
Ti -P O C -P
p +j > d) -P
cd a! P fl
ai 0) CD
| 0\o H C0 *· i—I O
u Ci) i—i "P *P od O - tn CD 4-1 -P g p = « « *_ b
«d 01 H B £.3 S
CQ â σ ο ιπ O ld m ^ cd σ>Η λ
>ι·ρ ohhcmcncm fl 'fl ο o CA
I—( ·.·.*.».».». -ppg+Jrfl P
<d(d oooooo raooflp'PQ)
+>0 -p -P g O cd H
«h b ^ p oah g,
as >1 M «il PE
CA >i H-l ai Q) CD 0) r-N H ü -P CQ
H (d d) co ai .p Ai >, -p in d d) H (Il
fl id (d &1 P P
tri (DMA -P cq eu a! I Td Ό -P Ό # -p i—i °id d) od fl ο CD fl P > -P d) d) \ OOOOOO "T1 . d°£, — X! cm ^ co oo O O >-c I 6 Ü b £ o ps rp cm fl °cd d) g °cd g 0)
Ü· (D Ûi 03 0) -P P
0\o ai i -p co eu o in CA g mh cq Chah
•p fl cd d) fl-P
t! -P A CD fl d) I tfl fl W P fl CM O d) -P H fô v £* rtf Q) Q) H-l -ri tn cm p σ-Ρ fl X '-r fl rP fl -P g
i o\o (B Cd Cd d) O
^ - OOOOOO CM LD â CQ fl Q (0 cd CA - ^ ' ^ > CM CM CM CM CM P1 d, cd Λ υ Q w ^ ^

Claims (8)

1. Fremgangsmâde til fremstilling af 2-(2,2-dicyclo-hexylethyl)piperidin eller et sait heraf, kendeteg-n e t ved, at en blanding af 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin 5 eller et sait deraf i et oplosningsmiddel valgt blandt ed-dikesyre og alkanoler med 1-4 carbonatomer, reduceres i et enkelt trin med hydrogen ved et tryk pâ 14-140 atm og en temperatur pâ 90-200 °C i nærværelse af en pâ en underst0tning anbragt rhodium-katalysator, som er til stede i en mængde pâ 10 mindst 0,15 vægtdele rhodium pr. 100 vægtdele af 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridinen, hvorefter den dannede 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin udvindes, eventuelt i form af et sait.
2. Fremgangsmâde ifolge krav l, kendeteg-15 net ved, at trykket er 20-50 atm.
3. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendeteg-n e t ved, at temperaturen er 110-120eC.
4. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendeteg-n e t ved, at katalysatoren indeholder mellem 5,0 og 30% 20 rhodium.
5. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendeteg-n e t ved, at oplosningsmidlet er eddikesyre, og at den underst0ttede rhodium-katalysator er en 5% rhodium-pâ-kul-katalysator.
6. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendeteg- n e t ved, at katalysatoren er til stede i en mængde pâ over 0,2/100 vægtdele af 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridin. 7o Fremgangsmâde ifolge krav 1 til fremstilling af 2~(2,2-dicyclohexylethyl)piperidinmaleat, kendeteg-30 net ved, at en eddikesyre-oplosning af 2-(2,2-diphenyl-ethenyl)pyridin reduceres med hydrogen ved et tryk pâ 40 atm og en temperatur pâ 115 °C i nærværelse af en 5% rhodium-pâ-kul-katalysator, indtil hydrogen-optagningen opherer, idet katalysatoren er til stede i en mængde pâ 0,5 vægtdele 35 rhodium pr. 100 vægtdele af 2-(2,2-diphenylethenyl)pyridinen, hvorefter katalysatoren filtreres fra til dannelse af et DK 156647 B klart filtrat, filtratet inddampes til en remanens, remanen-sen opl0ses i et opldsningsmiddel, valgt blandt acetone, methylethylketon og en alkanol med 1-4 carbonatomer, en opl0sning af maleinsyre i det nævnte opl0sningsmiddel tilsæt-5 tes, og det derved udfældede 2-(2,2-dicyclohexylethyl)pipe-ridinmaleat udvindes.
8. Fremgangsmâde if0lge krav 7, kendeteg-n e t ved, at oplosningsmidlet er acetone.
9. Fremgangsmâde ifolge krav 7, kendeteg-10 net ved, at opl0sningsmidlet er isopropanol.
DK105777A 1976-04-14 1977-03-10 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin eller et salt deraf DK156647C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67703676 1976-04-14
US05/677,036 US4191828A (en) 1976-04-14 1976-04-14 Process for preparing 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK105777A DK105777A (da) 1977-10-15
DK156647B true DK156647B (da) 1989-09-18
DK156647C DK156647C (da) 1990-02-05

Family

ID=24717044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK105777A DK156647C (da) 1976-04-14 1977-03-10 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin eller et salt deraf

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4191828A (da)
JP (1) JPS52125173A (da)
AR (1) AR211572A1 (da)
AU (1) AU506052B2 (da)
BE (1) BE853433A (da)
CA (1) CA1066288A (da)
CH (1) CH629189A5 (da)
DE (1) DE2714081C2 (da)
DK (1) DK156647C (da)
ES (1) ES457513A1 (da)
FR (1) FR2348199A1 (da)
GB (1) GB1513713A (da)
IE (1) IE44619B1 (da)
IL (1) IL51551A (da)
NL (1) NL7702823A (da)
NO (1) NO149845C (da)
PH (1) PH11876A (da)
SE (1) SE436201B (da)
ZA (1) ZA771115B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR79426B (da) * 1982-11-16 1984-10-22 Lilly Co Eli
DE4439822A1 (de) * 1994-11-08 1996-08-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Benzyl-piperidylmethyl-indanonen
US6080863A (en) * 1999-05-26 2000-06-27 Phillips Petroleum Company Process for producing piperidine
ITMI20042415A1 (it) * 2004-12-17 2005-03-17 Clariant Lsm Italia Spa Sintesi di alfa-aril-alfa-piperid-2-il-acetammidi e loro idrolisi acida
PL2007752T3 (pl) 2006-03-31 2011-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-ilopirymidyny i pirazyny jako modulatory receptora histaminowego H4
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
TWI498326B (zh) 2008-06-30 2015-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv 用於製備經取代之嘧啶衍生物之化合物
SMT202000084T1 (it) 2013-03-06 2020-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv Modulatori benzoimidazol-2-il pirimidinici del recettore h4 dell'istamina

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2675390A (en) * 1950-05-19 1954-04-13 Edgar F Rosenblatt Hydrogenation of cyclic-compounds
GB904117A (en) * 1960-01-21 1962-08-22 Abbott Lab Improvements in or relating to catalytic reduction of pyridine and pyridine salts

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3252982A (en) * 1963-10-16 1966-05-24 Ciba Geigy Corp Benzhydryl compounds
BR6464291D0 (pt) * 1963-11-26 1973-07-26 Merrell Inc Richardson Processo para preparar o novo composto quimico 1-1-di cloro-hexil-2-(2-piperidil)-etina
DE2643473A1 (de) * 1975-09-29 1977-04-14 Btb Ind Chimica Verfahren zur herstellung von 1,1-dicyclohexyl-2-(2'-piperidyl)- aethan

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2675390A (en) * 1950-05-19 1954-04-13 Edgar F Rosenblatt Hydrogenation of cyclic-compounds
GB904117A (en) * 1960-01-21 1962-08-22 Abbott Lab Improvements in or relating to catalytic reduction of pyridine and pyridine salts

Also Published As

Publication number Publication date
AR211572A1 (es) 1978-01-30
US4191828A (en) 1980-03-04
PH11876A (en) 1978-08-11
IE44619B1 (en) 1982-01-27
IE44619L (en) 1977-10-14
AU506052B2 (en) 1979-12-13
DK156647C (da) 1990-02-05
CA1066288A (en) 1979-11-13
SE436201B (sv) 1984-11-19
FR2348199B1 (da) 1980-09-05
DK105777A (da) 1977-10-15
NO771269L (no) 1977-10-17
JPS6120547B2 (da) 1986-05-22
CH629189A5 (de) 1982-04-15
JPS52125173A (en) 1977-10-20
DE2714081A1 (de) 1977-11-03
IL51551A (en) 1979-10-31
ES457513A1 (es) 1978-03-16
AU2288077A (en) 1978-09-07
BE853433A (fr) 1977-08-01
DE2714081C2 (de) 1987-02-05
NL7702823A (nl) 1977-10-18
GB1513713A (en) 1978-06-07
ZA771115B (en) 1978-01-25
NO149845C (no) 1984-07-04
NO149845B (no) 1984-03-26
SE7704176L (sv) 1977-10-15
IL51551A0 (en) 1977-04-29
FR2348199A1 (fr) 1977-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112174798A (zh) 一种沙库巴曲缬沙坦钠lcz696的合成方法
DK156647B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidin eller et salt deraf
CN117164576A (zh) 一种丙炔氟草胺的合成方法
CN106674084B (zh) 一种2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐的制备方法
CN110981854B (zh) 2-氨基-6-(1-烷基哌啶-4-羰基)吡啶类化合物的合成方法
CN114805167B (zh) 一种布立西坦的制备方法
JPS6156232B2 (da)
CN116082382A (zh) 芦可替尼关键中间体的制备方法
CN101538253B (zh) 一种制备瑞格列奈中间体的方法
HU229188B1 (hu) Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása
CN116874360B (zh) 一种布帕伐醌的合成方法
CN110713471B (zh) 一种盐酸曲美他嗪的合成方法
JPH05286889A (ja) アリール酢酸及びそれらのアルカリ金属塩の製造方法
EP1607388B1 (en) An improved manufacturing process for methylphenidate and intermediates thereof
JPS63211281A (ja) ソルビニルのキニン塩およびその製法
US4069222A (en) Process for preparing 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidine
SU650501A3 (ru) Способ получени -диметил3-(4-бромфенил)-3-(3-пиридил) аллиламина или его соли
CN111100062A (zh) 一种盐酸多奈哌齐的合成方法
CN100460394C (zh) 一种3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法
CN121717758A (zh) 一种合成诺氟沙星的方法
CN101263117B (zh) 制备1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其盐酸盐的方法
CN100546987C (zh) Dl-奈必洛尔及其盐酸盐的制备方法
CN118638078A (zh) 一种地瑞那韦中间体的制备方法
JP4052786B2 (ja) ２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンの精製方法
EP0882712B1 (en) Process for preparing acid salts of gamma-(piperidyl)butyric acid

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired