DK156832B - 3-pyrrolidinpropiophenonderivater samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme - Google Patents

Description

DK 156832 B

Opfindelsen angâr hidtil ukendte 3-pyrrolidinpropiophenonderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, hvilke forbindelser udviser en kraftig muskelafsla'ppende aktivitet, og har den almene formel (I): 5 R—\-CO-CH-CH„-N//~ i 2 vJ (i)> CH 3 10 hvor R betegner en ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- eller iso-butylgruppe eller en cycloalkylgruppe med 5-7 carbonatomer, eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.

15 Opfindelsen angâr endvidere et farmaceutisk præparat samt et præpa-rat til behandling af krampeagtige muskelkontraktioner ved sygdomme i bevægelsesorganerne, hvilke præparater er ejendommelige ved, at de indeholder de nye 3-pyrrolidinpropiophenonderivater med ovennævnte almene formel I eller farmaceutiske acceptable syreadditionssalte 20 heraf.

Som et lægemiddel med muskelafslappende aktivitet har der hidtil været markedsfdrt Tolperisone (generisk navn, Merck Index, 9.udg., 9219) med den almene formel (II): 25 CH,-// \-CO-CH-CH,-N \ 3\=J I ' 2 W (II)> CH3 30 og det har været udbredt anvendt til klinisk behandling af muskel-kontraktion og spastisk lammelse.

35 Med det formai at fremstille en forbindelse med forbedret muskelafslappende aktivitet fremstilledes Eperisone (WHO Chronicle, 36(2), Proposed International Nonproprietary Names : Liste 47) med den almene formel (III):

DK 156832 B

2 C2"5 am, ch3 5 og det har allerede været anvendt klinisk.

Eperisone med formel (III) viser en forbedret muskelafslappende aktivitet. Eperisone udviser imidlertid ikke en forbedring med hensyn til toksicitet og er akkurat ligesà toksisk som Tolperisone.

10 Hvad angâr bivirkninger giver Eperisone ydermere lever- og nyresyg-domme, medens Tolperisone kun giver leversygdom. Eperisone er derfor et tilbageskridt i forhold til Tolperisone hvad angâr upnskede bivirkninger.

15 Tolperisone og Eperisone er ikke tilfredsstillende lægemidler.

Som fdlge af en omfattende forskning efter nye forbindelser med kraftig muskelafslappende virkning har det vist sig, at forbindel-serne med formlen (I) er meget lidt toksiske og udviser en effektiv 20 muskelafslappende aktivitet sammenlignet med forbindelserne med formlerne (II) og (III), og dette danner baggrund for den forelig-gende opfindelse.

Eksempler pâ cycloalkylgruppen for R i ovennævnte formel (I) er en 25 cyclopentyl-, cyclohexyl- og cycloheptylgruppe.

Forbindelserne med den almene formel (I) kan omdannes til de til -svarende farmaceutisk acceptable syreadditionssalte pâ traditionel mâde, og basen kan om n0dvendigt frig0res fra de sâledes fremstil-30 lede syreadditionssalte.

Eksempler pâ farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er salte med en uorganisk syre, sâsom saltsyre, salpetersyre, svovlsyre, hydrogenbromid, hydrogeniodid, 35 phosphorsyre og lignende samt salte med en organisk syre, sâsom eddikesyre, maleinsyre, fumarsyre, citronsyre, oxalsyre, vinsyre og lignende. —

De nye 3-pyrrolidinpropiophenonderivater med den almene formel (I)

DK 156832 B

3 kan fremstilles ved, at et dérivât af propiophenon med den almene formel (IV): 5 κ^ο_οη2.η3 ' ' UVJ, hvor R har den tidligere angivne betydning, omsættes med formaldehyd 10 og pyrrolidin med formlen (V): HN\_ (V), 15 eller saltet heraf i et oplpsningsmiddel, hvorpâ der eventuelt dannes sait ved tilsætning af den respektive syre.

Som formaldehyd til fremstillingen kan anvendes formaldehyd, en 20 lineær eller cyklisk polymer af formaldehyd, sâsom paraformaldehyd, trioxan og lignende.

Pyrrolidin anvendes sædvanligvis som et sait med en uorganisk syre, sâsom saltsyre, hydrogenbromid eller salpetersyre, hvorimod 25 pyrrolidin i form af basen normalt omsættes i et surt reaktionsme-dium ved at tilsætte tilstrækkelig mængde af en uorganisk syre til reaktionsblandingen.

Molforholdet mellem reaktanterne kan frit vælges. Imidlertid omsæt-30 tes fortrinsvis 1 mol pyrrolidin med formlen (V) med mindst 1 mol, fortrinsvis 1,1 mol, af et propiophenonderivat med formlen (IV) og mindst 1 mol, fortrinsvis 1,5 mol, formaldehyd, sâledes at den anvendte pyrrolidin elimineres fra reaktionsblandingen, som bpr underkastes en efterbehandling.

35

Det ved fremgangsmâden anvendte oplpsningsmiddel kan være et al koholisk oplpsningsmiddel, sâsom methanol, éthanol, propanol, isopropanol og lignende, et nitroalkanoplpsningsmiddel, sâsom nitromethan, nitroethan og lignende, en lavere alkylester af en

DK 156832 B

1 avéré aliphatisk syre, sâsom methylacetat, ethylacetat, ethyl-propionat og lignende. Fortrinsvis anvendes en lavere alkylester af en lavere aliphatisk syre.

5 Reaktionen kan udfpres ved en temperatur mellem stuetemperatur og kogepunktet for det anvendte oplpsningsmiddel, fortrinsvis ved kogepunktet for oplpsningsmidlet.

Propiophenonderivater med formlen (IV), som anvendes som udgangsma-10 teriale ved fremgangsmâden, er velkendte og kan fremstilles pâ den mâde, der f.eks. beskrives 1 litteraturen i Pharmazie, 24, 735(1969), Journal of the American Chemical Society, 78, 5899(1953), Annalen der Chemie, Justus Liebigs, 546, 273(1941), DE-patentskrift nr. 2059618 m.fl.

15

De sâledes fremstillede 3-pyrrolidinpropiophenonderivater med formlen (I) og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf udviser en effektiv muskelafslappende aktivitet, hæmning af spinal -refleks, nikotininduceret krampe og oxotremorininducerede rystelser 20 og kan med stor fordel anvendes som et lægemiddel til behandling af krampeagtige muskelkontraktioner ved sygdom i bevægelsesorganer, sâsom ved rygsmerter, hernia i den intervertébrale diskus og osteoarthritis i rygspjlen.

25 Forbindelserne ifplge opfindelsen udviser stærk muskelafslappende aktivitet med minimale bivirkninger.

Den store aktivitet af forbindelserne ifdlge opfindelsen godtgpres ved underspgelse i dyr, hvorpâ der anfpres eksempler her.

30 Forbindelserne ifplge opfindelsen kan indgives pr. os, dvs. i form af piller eller tabletter, i hvilke forbindelserne kan være til stede sammen med de sædvanlige farmaceutiske bærermaterialer, traditionelt ved at blande forbindelserne ifdlge opfindelsen med sædvanlige bærermaterialer eller tilsætningsstoffer, sâsom talkum, 35 magnesiumstearat, stivelse, lactose, gélatine, en hvilken som helst af talrige gummiarter og lignende. I den mest fordelagtige form vil sammensætningerne sâledes indeholde et ikke-toksisk, farmaceutisk bærermateriale ud over den aktive forbindelse if0lge opfindelsen. Eksempler pâ faste bærermaterialer er lactose, magnesiumstearat,

DK 156832 B

5 calciumstearat, stivelse, terra alba, dicalciumacacie og lignende.

Eksempler pâ flydende bærermaterialer er jordnpddeolie, sesamolie, olivenolie, vand og lignende. De aktive forbindelser if0lge den 5 foreliggende opfindelse kan hensigtsmæssigt indgives i sâdanne sammensætninger indeholdende den aktive bestanddel, sâledes at den endelige dosis ligger indenfor det herefter angivne dosisomrâde. Der kan sâledes anvendes et stort antal farmaceutiske former, der er egnet til mange indgivelsesmâder samt doser.

10

Til oral indgivelse kan den aktive bestanddel og farmaceutiske former, som er egnet til mange indgivelsesmâder og doser, anvendes.

Til oral indgivelse kan den aktive bestanddel og det farmaceutiske bærermateriale f.eks. hâve form af et granulat, en pille, en tablet, 15 en pastil, en eliksir, en sirup eller en anden flydende suspension eller émulsion, hvorimod sammensætningen til parentéral indgivelse kan hâve form af en steril oplpsning eller suppositorium.

Anvendelsen af forbindelserne ifdlge ôpfindelsen omfatter indre 20 eller ydre indgivelse af forbindelsen if0lge ôpfindelsen, fortrins-vis oral eller parentéral, og fortrinsvis blandet med det farmaceutiske bærermateriale, f.eks. i form af en hvilken som helst af de ovennævnte sammensætninger eller fyldt i en kapsel, til afhjælpning af de forhold, der skal behandles, samt symptomer herpâ i en levende 25 dyrekrop. Til illustration kan forbindelserne ifplge ôpfindelsen anvendes i en mængde pâ fra ca. 1 til ca. 100 mg/enhedsdosis, fortrinsvis fra 30 til 80 mg, til en oral dosis, medens de parenterale doser sædvanligvis er mindre og almindeligvis ca. halvdelen af den orale dosis. Enhedsdosen indgives fortrinsvis et 30 passende antal gange dagligt, typisk 3 gange. Den daglige dosis kan variere afhængigt af antallet af indgivelser. Der skal naturligvis indgives en passende klinisk dosis i overensstemmelse med patientens tilstand, aider og vægt, og det giver sig selv, at forbindelsernes pgede aktivitet sammen med deres nedsatte bivirkninger ogsâ tillader 35 store variationer. Den eksakte dosis, bâde enhedsdosis og daglig dosis, vil selvfdlgelig skulle bestemmes i overensstemmelse med etablerede medicinske principper.

Den effektive aktivitet med hensyn til muskelafslapning (roterende

DK 156832 B

6 stavtest), nikotininduceret krampe og oxytremorininducerede rystel-ser vises pâ fig. 1, henholdsvis i tabel 1 og 2, son? et eksempel pâ de foreliggende forbindelsers potentierende farinaiogiske virkning.

5 Den akutte toksicitet er blevet bestemt og vist i tabel 3, hvor der som referenceforbindelse anvendes et markedsfprt produkt, Eperisone, med formlen (III).

Testforbindelser: 10

Forbindelse 1 ifolge opfindelsen (eksempel 3).

-HCl 15 ^ / ,CH3

Forbindelse 2 ifplge opfindelsen (eksempel 6).

0H3CH2\ y-CO-CH-CH.-M^ .HCl

20 \=y j VJ

CH 3

Reference-lægemiddel (Eperisone-hydrochlorid) 25 CH3CH2^ ^^CQ-CH-CHg-M^ ^ .HCl ch3 1. Muskelafslappende aktivitet.

30 (roterende stavtest) FOR506:

Der anvendtes en gruppe pâ 10 fem uger garnie ddY-hanmus. Musene blev 35 pâ forhând afprovet med en stav med en diameter pâ 3 cm og som roterede med en hastighed pâ 10 omdr./min., og de mus, som kan forblive pâ den roterende stav i mere end 60 sekunder, udvalgtes til prpven. Forbindelserne blev indgivet per os med en dosis pâ 200 mg/kg, og 10, 20, 30 og 60 minutter efter indgivelse af midlet blev

DK 156832 B

7 musene flyttet over pâ den roterende stav. Opholdstiden (sekunder) pâ staven blev mâlt. Det blev vurderet, at forbindelsen er effektiv, hvis musen faldt fra staven inden 60 sekunder. Resultaterne vises pâ fig. 1.

5 2. Aktivitet pâ nikotininduceret krampe.

FORS0G: 10

Der anvendtes en gruppe pâ 5 fem uger garnie ddY-hanmus. Forbindel-serne blev indgivet per os i en dosis pâ 25 mg/kg. 15 Minutter efter indgivelse af midlet blev nikotintartrat indgivet intravenpst i en nœngde pâ 3 mg pr. kg, og den toniske krampe samt dyr dpde som fplge 15 af krampe blev mâlt. Forbindelsernes virkning er blevet angivet som procent forekomst af tonisk krampe og dpdeligheden. Resultaterne vises i tabel 1.

TABEL 1 20 Aktivitet pâ nikotininduceret krampe

Forbindelse Forekomst af tonisk krampe (%1 Dadeliahed (%)

Forbindelse 1 ifplge opfindelsen 20 40 25

Forbindelse 2 ifplge opfindelsen 40 60

Reference- 30 forbindelse 60 100

Kontrol 100 100 3. Virknina pâ oxotremorin-inducerede rvstelser 35 FORS0G:

Der anvendtes en gruppe pâ 5 fem uger garnie ddY-hanmus. Forbindel-serne blev indgivet per os i en dosis pâ 100 mg/kg, og efter 15 3

DK 156832 B

minutter blev oxotremorin indgivet intraperitonealt i en dosis pâ 1 mg pr. kg. Styrken af de inducerede rystelser blev observeret i overensstemmelse med metoden ifplge Suzuki et al. (Folia Pharmacologie* Japonica, 83» 127(1983)) og tildeltes i et tidsforl0b point 5 efter nedenstâende skala: 0 = ingen, 1 = meget lidt, 2 = lidt, 3 = modérât 4 = alvorlig, 5 = mangel pâ stabiliserende refleks.

10 Resultaterne vises i tabel 2.

TABEL 2

Virkninq pâ oxotremorininducerede rvstelser 15 Tidsforl0b(min): 5 10 15 20 30

Forbindelser _Point_

Forbindelse 1 if0lge opfindelsen 0 0,4 0,4 0,9 0,8 20

Forbindelse 2 if0lge opfindelsen 0 0,4 0,3 0,4 0,4

Reference- 25 forbindelse 0 0,4 0,3 0,2 0

KontroT ' 3,2 3,2 3,1 2,7 2,4 4. Test for akut toksicitet 30

Der anvendtes en gruppe pâ 5 fem uger garnie ddY-hanmus. Forbindel-serne blev angivet oralt ved hver dosis. LD^g Blev bestemt ved Probit-metoden ud fra dyr d0de i l0bet af 7 dage.

35 Resultaterne vises i tabel 3.

DK 156832 B

9

Tabel 3: Akut toksicitet

Forbindelser LD 50 (mg/kg) 5 Forbindelse 1 ifplge opfindelsen 520

Forbindelse 2 ifplge opfindelsen 425 10

Reference- forbindelse 332 15 Det fremgâr kl art af de ovenfor viste resultater, at forbindelserne ifplge opfindelsen udviser en kraftig muskelafslappende aktivitet og en udmærket aktivitet pâ nikotininduceret krampe i sammenligning med referenceforbi ndelsen.

20 Testen for akut toksicitet viser ydermere, at forbindelserne ifplge opfindelsen har en hpjere LD^Q-vaerdi sammenlignet med Eperisone. Det er derfor kl art, at forbindelserne ifplge opfindelsen er meget nyttige som et lægemiddel til klinisk brug, pâ grund af de ovenlegne farmaceutiske virkninger samt den lave toksicitet.

25

Opfindelsen vil blive beskrevet i detaljer under henvisning til nedenstâende eksempler.

30 EKSEHPEL 1 4'-Propvl-2-methvl-3-pvrrolidinpropiophenon

Til en oplpsning af 5,00 g 4'-propylpropiophenon i 10 ml isopropanol 35 tilsattes 3,00 g pyrrolidinhydrochlorid, 1,30 g paraformaldehyd og 0,5 ml 40% éthanolisk hydrogenchlorid, og blandingen tilbagesvaledes i 4,5 timer og inddampedes. Inddampningsresten oplpstes i vandig saltsyre og vaskedes med ether. Det vandige lag blev gjort alkalisk med kaliumcarbonat og ekstraheredes med ether. Ekstraktet vaskedes

DK 156832 B

10 med vand, t0rredes og inddampedes. Inddampningsresten opl0stes i ether og blev gjort sur med 40% éthanolisk hydrogenchlorid. Præcipitatet filtreredes, vaskedes med en blanding af éthanol og ether og udkrystalliseredes fra methylethylketon til frembringelse 5 af 1,50 g af hydrochloridet af den pnskede forbindelse i form af farveldse nâle, smeltepunkt 151-152°C.

Analyse for C17H25N0*HC1 Beregnet %: C, 69,02; H, 8,66; N, 4,73 10 Fundet %: C, 68,75; H, 9,23; N, 4,64 EKSEMPEL 2 15 4 ' - Isopropvl -2-methvl -3-pvrrol idi npropj ophenon

Til en opldsning af 10,00 g 4'-isopropylpropiophenon i 80 ml ethylacetat sattes 2,00 g pyrrolidin og 2,50 g paraformaldehyd. Blandingen blev gjort sur ved tilsætning af gasformigt hydrogen-20 chlorid og tilbagesvaledes i 4 timer.

Efter afkdling ekstraheredes reaktionsblandingen med vand. Vandlaget blev gjort alkalisk med kaliumcarbonat og ekstraheredes med ethylacetat. Ekstraktet vaskedes med vand, tprredes og inddampedes.

25 Inddampningsresten opldstes i éthanol og blev gjort sur med 15% éthanolisk hydrogenchlorid. Opldsningen inddampedes, og inddampningsresten vaskedes med en blanding af acetone og ether og derefter foretoges en udkrystallisering fra methylethylketon til frembringelse af 3,58 g af hydrochloridet af den onskede forbindelse i form 30 af farvelpse nâle, smeltepunkt 131-133°C.

Analyse for C17H25N0»HC1 Beregnet %: C, 69,02; H, 8,86; N, 4,73

Fundet %: C, 68,62; H, 9,01; N, 4,62 35 EKSEMPEL 3 11

DK 156832 B

4/-Butvl-2-methvl-3-PvrrolidinDrooiophenon 5 Til en opl0sning af 5,40 g 4'-butylpropiophenon i 15 ml ethylacetat sattes 3,00 g pyrrolidinhydrochlorid, 1,30 g paraformaldehyd og 0,5 ml 22% hydrogenchlorid-ethylacetat, og blandingen tilbagesvaledes i 4,5 timer. Efter afkpling ekstraheredes reaktionsblandingen med vandig saltsyre. Vandlaget blev gjort alkalisk med kaliumcarbonat og 10 ekstraheredes med ether. Ekstraktet vaskedes med vand, tprredes og inddampedes. Inddampningsresten opl0stes i éthanol og blev gjort sur med 40% éthanolisk hydrogenchlorid. Oplesningen inddampedes, og inddampningsresten vaskedes med isopropylether og derefter foretoges udkrystallisering fra methylethylketon til frembringelse af 2,93 g 15 af hydrochloridet af den pnskede forbindelse i form af farvelpse flager, smeltepunkt 116-117°C.

Analyse for ci8H27N0*HC1 Beregnet %: C, 69,77; H, 9,11; N, 4,52 20 Fundet %: C, 69,51; H, 9,25; N, 4,55 EKSEMPEL 4 25 4'-Isobutvl-2-methvl-3-pvrrolidinoropiophenon

En oplpsning af 5,40 g 4'-isobutylpropiophenon i 15 ml ethylacetat, 3,00 g pyrrolidinhydrochlorid, 1,30 g paraformaldehyd og 0,5 ml 22% hydrogenchlorid-ethylacetat behandledes som ovenfor beskrevet i 30 eksempel 3 til frembringelse af 3,53 g af hydrochloridet af den 0nskede forbindelse, som udkrystalliseredes fra methylethylketon i form af farvelpse flager, smeltepunkt 127-128°C.

Analyse for C18H27N0*HC1 35 Beregnet %: C, 69,77; H, 9,11; N, 4,52

Fundet %: C, 70,13; H, 9,51; N, 4,66 EKSEMPEL 5 12

DK 156832B

4’-CvcTohexvl-2-methvl-3-pvrrolidinproDioDhenon 5 En opldsning af 5,10 g 4'-cyclohexylpropiophenon i 15 ml ethylacetat, 2,50 g pyrrolidinhydrochlorid, 1,30 g paraformaldehyd og 0,5 ml 22% hydrogenchlorid-ethylacetat behandledes pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 3 til frembringelse af 3,65 g af hydrochloridet af den pnskede forbindelse, som udkrystalliseredes 10 fra en blanding af éthanol og ether i form af farveldse nâle, smeltepunkt 186-187°C.

Analyse for C20H29NO*HC1 Beregnet %: C, 71,51; H, 9,00; N, 4,17 15 Fundet %: C, 71,64; H, 8,86; N, 4,12 EKSEMPEL 6 4'-Ethvl-2-methvl-3-pvrrolidinproDiophenon 20

Til en opl0sning af 6,80 g 4'-ethylpropiophenon i 60 ml ethylacetat sattes 1,50 g pyrrolidin og 1,90 g paraformaldehyd. Blandingen blev gjort sur ved tilsætning af gasformigt hydrogenchlorid og tilbagesvaledes i 2 timer. Efter afkiling ekstraheredes reaktions-25 blandingen med vandig saltsyre. Vandlaget blev gjort alkalisk med kaliumcarbonat og ekstraheredes med ethylacetat. Ekstraktet vaskedes med vand, tprredes og inddampedes. Inddampningsresten oplpstes i éthanol og blev gjort sur med éthanolisk hydrogenchlorid. Opl0snin-gen inddampedes, og inddampningsresten vaskedes med ethylacetat og 30 derefter udkrystalliseredes fra methylethylketon til frembringelse af 3,00 g af hydrochloridet af den 0nskede forbindelse i form af farvel0se nâle, smeltepunkt 152-153°C.

Analyse for C16H23N0*HC1»1/4H20 35 Beregnet %: C, 67,12; H, 8,62; N, 4,89

Fundet %: C, 67,35; H, 8,65; N, 5,01

Claims (4)

1. 2. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det inde- holder et 3-pyrrolidinpropiophenonderivat med den almene formel (I): /A Ή
2. 20 R -f 7- CO - ÇH - CH2 - N (I), \=/ CHJ \— hvor R betegner en ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- eller 25 isobutylgruppe eller en cycloalkylgruppe med 5-7 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
3. 3. Præparat til behandling af krampeagtige muskelkontraktioner ved sygdomme i bevægelsesorganerne, kendetegnet ved, at det 30 indeholder et 3-pyrrolidinpropiophenonderivat med den almene formel (I): R J/ V CO - CH - CH, - J (X),
4. 35 XJ iHj VJ hvor R betegner en ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- eller DK 156832B Μ isobutylgruppe eller en cycloalkylgruppe med 5-7 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf. 5 10 15 20 25 30 35