DK157492B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-thiopheneddikesyreforbindelser - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 2-thiopheneddikesyreforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK157492B
DK157492B DK140083A DK140083A DK157492B DK 157492 B DK157492 B DK 157492B DK 140083 A DK140083 A DK 140083A DK 140083 A DK140083 A DK 140083A DK 157492 B DK157492 B DK 157492B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
formula
thiophene
acid
process according
Prior art date
Application number
DK140083A
Other languages
English (en)
Other versions
DK140083D0 (da
DK140083A (da
DK157492C (da
Inventor
Maurice Gallois
Jean-Luc Grardel
Roger Nabet
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK140083D0 publication Critical patent/DK140083D0/da
Publication of DK140083A publication Critical patent/DK140083A/da
Publication of DK157492B publication Critical patent/DK157492B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157492C publication Critical patent/DK157492C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

- 1 -
DK 157492 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af kendte 2-thiopheneddikesyreforbindelser med den almene formel I
R? R* kk
«1 ^ XCH-CO,H
I 2
R
10 hvor R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, og R-^, R2 og R^f som kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller halogen.
15 Disse forbindelser er mellemprodukter, som kan anvendes til fremstilling af lægemidler, især betændelseshæmmende forbindelser.
Slutforbindelser, som kan fremstilles ud fra de ved frem-20 gangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, er navnlig beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.068.425.
Man kender allerede flere fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med formlen I.
25
Bercot-Vatteroni m.fl. beskriver i Bull. Soc. Chim. France 1961 side 1820 følgende fremgangsmåde: 30 35
DK 157492 B
- 2 - OHCH0, HCX [J~\ NaCN [j~\ -» L^z1 2-> ^^-ch2cn -1 CO-^Eto 5 3 2 i/ O- ™ 04“ ^Qf-a
^ i 3 i R R * alkyl V
F. Clemence m.fl. beskriver i Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 15 390 følgende fremgangsmåde:
O Ci^^C^'c°2Et 0~if"c°2H
20 -0 0 CH, MgI \/ ? ACOH CH^ chco2h ^^2///^^0^-00^
25 CH^ OH
35 fransk patentskrift nr. 2.398.068 er følgende fremgangs- 2 2q måde beskrevet:
DK 157492 B
- 3 - n . R 9H3
R1 —p halogenering η—n ^JT~W I
^1~F~Vc-CH Hal, —v\ JM1-™ Hal2 ,.R^^» 3 ‘»Λ i« b alkalimetal- R1=H eller lavmol. alkyl Hal = halogén hydroxid .
Rp=Hf carbonhydridgruppe el- ler halogen _ „„
• · ' 2 H
15 Disse fremgangsmåder omfatter mindst 3 trin ud fra thiophen eller et substitueret thiophen.
Man har nu realiseret en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I i tre trin ud 20 fra et substitueret thiophen eller thiophen. Desuden er denne fremgangsmåde industrielt mere fordelagtig at gennemføre.
Denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter 25 enten et aldehyd med formlen R-CHO, hvor R betegner en al-kylgruppe med 1-4 carbonatomer, i nærværelse af en hydro-genhalogenidsyre eller et reaktionsdygtigt derivat af aldehydet med formlen R-CHO, hvilket derivat fortrinsvis er en forbindelse med formlen R-CH-OAlk, hvor Hal betegner 30 Hal et halogenatom, og Alk betegner en alkylgruppe med fortrinsvis 1-3 carbonatomer, med en forbindelse med formlen
II
35
DK 157492 B
- 4 - R« R-r 'b 5 R1
hvor R^, R2 og R^ har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen III
10 Ro R3 ΛΧ R- OH-Hal 1 I ·
15 . . R
hvor R, R^, R2^ R3 og Hal betegner det samme som ovenfor, hvilken forbindelse med formlen III man omsætter med en forbindelse med formlen A-CN, hvor A betegner et alkalimetalatom, et ækvivalent jordalkalimetal eller et hydrogen-20 atom, til opnåelse af en forbindelse med formlen IV
R« R* K ....
25 /^S^CH-CN
R1 I
R · hvor R, R^, R2 og R^ betegner det samme som ovenfor, hvilken forbindelse IV man behandler med et hydrolysemiddel til 30 opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I.
Blandt de værdier, som substituenterne R, R^, R2 og R^ kan antage, skal nævnes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl eller tert.-butyl. Substituen-35 terne R^, R2 og R^ kan ligeledes betegne et hydrogenatom eller et halogenatom, altså fluor, chlor, brom eller iod.
DK 157492 B
- 5 -
Det aldehyd, som R-CHO repræsenterer, er det aldehyd, som svarer til den ønskede værdi af R.
Når R betegner methyl, benytter man fortrinsvis paraldehyd, 5 som er trimeren af acetaldehyd. Blandt andre aldehyder kan nævnes propanal og butanal.
Den hydrogenhalogenidsyre, som man benytter, er fortrinsvis saltsyre eller hydrogenbromidsyre. Navnlig foretrækkes 10 saltsyre.
Den reaktion, som gør det muligt at omdanne forbindelsen med formlen II til forbindelsen med formlen III, altså ha-logenalkyleringen, fortrinsvis chloralkyleringen og ganske 15 særlig chlorethyleringen, kan udføres med eller uden tilsætning af organisk opløsningsmiddel. Blandt de opløsningsmidler, som man kan benytte, skal især nævnes et chlo-reret opløsningsmiddel såsom fortrinsvis methylenchlorid, men man kan også benytte carbontetrachlorid eller chloro-20 form, en ether såsom isopropylether, cyclohexan, ethanol eller methanol. Syntesens fortsættelse udføres bekvemt ud fra en forbindelse III i opløsning. Opløsningsmidlet kan da være et ekstraktionsopløsningsmiddel, som er identisk med eller forskelligt fra reaktionsopløsningsmidlet. Man 25 benytter fortrinsvis et reaktionsopløsningsmiddel. Opløsningsmidlet er fortrinsvis methylenchlorid, som ligeledes benyttes til den afsluttende ekstraktion.
Foruden hydrogenhalogenidsyren, som direkte indgår i reak-30 tionen, kan mediets surhed modificeres ved tilsætning af en anden syre såsom phosphorsyre eller eddikesyre. Man kan ligeledes benytte en Lewis-syre såsom zink- eller alumini-umchlorid.
35 Naturligvis kan de forskellige reaktionsdeltagere i form af thiophen, aldehyd og syre indføres i forskellig rækkefølge alt efter de benyttede operationsbetingelser.
DK 157492 B
- 6 -
Reaktionstemperaturen kan ligeledes variere. Man arbejder fortrinsvis ved en temperatur mellem -10°C og stuetemperatur, navnlig ved ca. -5°C.
5
Et særligt eksempel på en sådan reaktion er beskrevet i Org. Synth. Bd. 38 side 86.
10 Når man benytter et reaktionsdygtigt derivat af aldehydet med formlen R-CHO, er dette reaktionsdygtige derivat fortrinsvis en forbindelse med formlen R-CH-OAlk 15
Hal hvor Hal betegner et halogenatom, og Alk betegner en alkyl-gruppe med fortrinsvis 1-3 carbonatomer. Denne forbindelse med formlen R-CH-OAlk
U I
Hal fremstilles ved indvirkning af aldehydet R-CHO på hydrogen-halogenidsyren med formlen H-Hal i et alkoholisk opløsningsmiddel med formlen Alk-OH. Naturligvis er det reak-25 tionsdygtigt derivat, som man fortrinsvis benytter i dette tilfælde, forbindelsen med formlen CH^-CH-OAlk i
Cl 30 som fås ved omsætning af acetaldehyd CH^-CHO med saltsyre i en alkohol med formlen Alk-OH, fortrinsvis methanol eller ethanol.
Overgangen af forbindelserne med formlen III til forbindel-35 serne med formlen IV udføres fortrinsvis med et alkalimetal- eller jordalkalimetalcyanid såsom natrium-, kalium-, lithium- eller calciumcyanid. Man kan ligeledes benytte hydrogencyanidsyre. Man foretrækker natriumcyanid. Man
DK 157492B
- 7 - arbejder med eller uden tilstedeværelsen af en base. Når man arbejder i nærværelse af en base, foretrækker man natrium- eller kaliumhydroxid, især natriumhydroxid. Man arbejder imidlertid fortrinsvis uden base.
5
Det er ganske særlig fordelagtigt, at omsætningen til omdannelse af forbindelserne med formlen III til forbindelserne med formlen IV udføres ved en såkaldt faseoverføringsreaktion. Man arbejder da i nærværelse af en specifik 10 katalysator. Denne katalysator kan fx være et tetraalkyl-eller aralkylammonium-, -phosphonium- eller -arsoniumsalt eller et sulfoniumsalt. Blandt katalysatorerne af denne type kan fx nævnes triethylbenzylammoniumchlorid, tetrapro-pyl- og tetrabutylammoniumbromid, tetrabutylammoniumsulfat, 15 tetrabutylammoniumhydroxid, tetra-n-butylammoniumchlorid, tetramethylphosphoniumiodid og tetra-n-butylphosphoniumbro-mid. Disse salte kan være fikseret på ionbytterharpikser.
Man kan ligeledes benytte en makrocyklisk polyether, som 20 normalt betegnes en crown-ether. Sådanne forbindelser er fx beskrevet i Tetrahedron Letters nr. 18 (1972) side 1973.
Blandt anvendelige forbindelser kan nævnes 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecan. Man kan endelig benytte de overfla-25 deaktive midler, som dannes ved omsætning af en højmolekylær alkohol eller en fed syre med fx ethylenoxid.
Som katalysator benytter man fortrinsvis et ammoniumhaloge-nid, især trialkylbenzyl- eller tetraalkylammoniumchlorid 30 eller -bromid.
Den foretrukne forbindelse er triethylbenzylammoniumchlorid.
35 Ved en foretrukket udførelsesmåde som angivet ovenfor benyttes forbindelsen med formlen III i organisk opløsning, fortrinsvis i methylenchlorid eller dichlorethan. Man kan
DK 157492 B
- 8 - ligeledes benytte et polært opløsningsmiddel såsom dimethyl formamid eller dimethylsulfoxid. Man benytter navnlig methylenchlorid.
5 Mængden af faseoverføringskatalysator kan variere efter de benyttede reaktioner. Den kan fx variere fra 0,2 til 0,5 dele i forhold til forbindelsen med formlen III.
Temperaturen kan variere mellem 0°C og tilbagesvalingstem-10 peraturen for opløsningsmidlet. Man arbejder fortrinsvis ved en lav temperatur af størrelsesordenen 0-5°C.
Hydrolysen af forbindelsen med formlen IV til forbindelsen med formlen I kan ske ved at omdanne nitrilen til først et 15 salt, fortrinsvis natrium- eller kaliumsalt af den ønskede syre.
På dette stadium kan man rense den vandige fase med et organisk opløsningsmiddel. Endelig syrner man den vandige 20 fase og ekstraherer den ønskede forbindelse.
Den første fase udføres enten i vand eller i en blanding af vand og et med vand blandbart opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel benytter man da fortrinsvis en lavmolekylær al-25 kohol såsom ethanol eller isopropanol. Det alkaliske middel, fortrinsvis natrium- eller kaliumhydroxid, omsættes fortrinsvis ved en temperatur mellem 50°C og tilbagesvalingstemperaturen. Man arbejder fortrinsvis under tilbagesvaling i rent vand. Varigheden af reaktionen kan være 30 mellem 2 timer og 15 timer. Det organiske opløsningsmiddel, hvormed man kan rense den opnåede vandige saltopløsning, vælges fortrinsvis blandt toluen, dichlorethan og me-thylenchlorid, fortrinsvis methylenchlorid.
35 Den endelige syrning udføres fortrinsvis med koncentreret saltsyre. Reaktionen udføres med fordel efter tilsætning af et opløsningsmiddel, som vælges blandt de netop nævnte.
DK 157492 B
- 9 -
Man arbejder ved en temperatur, som kan variere mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur.
5 Hydrolysen af forbindelsen med formlen IV til forbindelsen med formlen I kan ligeledes udføres i surt miljø, fortrinsvis i nærværelse af en uorganisk syre såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre.
10 Opfindelsen angår navnlig en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen 1' O-
CH—C09 H
15 i ^
R
hvor R har samme betydning som ovenfor, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man anvender den ovenfor an-20 givne fremgangsmåde, idet man går ud fra thiophen.
Forbindelserne med formlen 1' svarer til forbindelserne med formlen I, hvor , R£ og R^ hver betegner et hydrogenatom.
25 Specielt angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af alpha-methyl-2-thiopheneddikesyre, som er ejendommelig ved, at man benytter den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, idet man går ud fra thiophen og acetaldehyd.
30 Blandt de foretrukne udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at indvirkningen af forbindelsen med formlen A-CN på forbindelsen med formlen III udføres ved en faseoverføringsreaktion .
Denne fremgangsmåde udføres fortrinsvis i nærværelse af en katalysator, som vælges blandt triethylbenzylammoniumchlo- 35
DK 157492 B
- 10 - rid, tetrapropylammoniumbromid, tetrabutylammoniumbromid, tetrabutylammoniumsulfat og tetrabutylammoniumhydroxid.
Ved en særlig fordelagtig udførelsesform for fremgangsmåden 5 hælder man forbindelsen med formlen III opløst i methylen-chlorid i en vandig opløsning af natriumcyanid og en faseoverføringskatalysator. Paseoverføringskatalysatoren er som angivet ovenfor fortrinsvis triethylbenzylammoniumchlo-rid.
10
Endelig iværksætter man den omhandlede fremgangsmåde under følgende foretrukne betingelser til fremstilling af alpha-methyl-2-thiopheneddikesyre: Man lader saltsyre og paral dehyd indvirke på thiophen til opnåelse af 2-(l-chlor-15 ethyl)-thiophen, som man i en faseoverføringsreaktion underkaster indvirkning af natriumcyanid i nærværelse af tri-ethylbenzylammoniumchlorid til opnåelse af alpha-methyl-2-thiophenacetonitril, som man først underkaster indvirkning af natriumhydroxid og derpå indvirkning af saltsyre til op-20 nåelse af den ønskede forbindelse.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
25 Eksempel 1 alpha-methyl-2-thiopheneddikesyre Trin Å: 2-(1-chlorethyl)-thiophen
Man afkøler under omrøring til -5°C en blanding af 336 ml methylenchlorid og 75 ml saltsyre, og derpå indfører man 30 ved denne temperatur i løbet af 5 timer dels en blanding af 84 g thiophen og 44 g paraldehyd, dels 36,5 g gasformigt hydrogenchlorid. Man omrører og tilsætter i løbet af 30 minutter 3,5 g saltsyre. Man omrører 3 timer ved -5°C, bringer på 0°C og indfører 50 g is. Man omrører ved 0-5°C 35 i 15 minutter, dekanterer den organiske fase, ekstraherer den vandige fase ved 0-5°C med 42 ml methylenchlorid og forener de to organiske faser.
DK 157492 B
- n -
Trin B: alpha-methyl-2—thiophenacetonitril
Man sætter 8,4 g triethylbenzylammoniumchlorid til en til 0-5°C afkølet opløsning af 88,5 g natriumcyanid i 168 ml afmineraliseret vand. Den ovennævnte methylenchloridopløs-5 ning af 2-(1-chlorethyl)-thiophen hældes i løbet af 1 minut i mediet, som holdes under omrøring. Man holder under voldsom omrøring i 18 timer ved 0-5°C og tilsætter derpå 252 ml afmineraliseret vand. Man omrører 10 minutter, afdekanterer den organiske fase og ekstraherer den vandige fase med 10 84 ml methylenchlorid og derefter med 2 gange 42 ml af sam me opløsningsmiddel. Man forener de organiske faser og vasker dem med afmineraliseret vand, med vand tilsat 1% saltsyre samt atter med afmineraliseret vand.
15 Den organiske fase inddampes under formindsket tryk i 2 timer. Der fås 105 g af den forventede forbindelse.
Trin C: alpha-methyl-2-thiopheneddikesyre
Man tilbagesvaler i 2 timer 30 minutter en blanding af 20 105 g af den ovenfor opnåede forbindelse, 500 uni afminera liseret vand og 63,2 g natriumhydroxid. Man afkøler til 20°C og tilsætter 1'68 ml methylenchlorid. Man omrører 10 minutter og afdekanterer methylenchloridfasen. Man foretager samme operation yderligere 2 gange. Til den 25 vandige fase sætter man 168 ml toluen og derpå 168 ml 22° Bé saltsyre. Man opvarmer 1 time til tflbagesvaling, afkøler til 20°C, omrører 15 minutter, dekanterer den vandige fase og vasker 4 gange med 42 ml afmineraliseret vand hver gang. Man inddamper den organiske fase under 30 formindsket tryk. Der fås 71-74 g af den forventede forbindelse, kp. ved 1,5 mm Hg = 117-118°C, kp. ved 0,5 mm Hg = 110°C.
Eksempel 2 35 Trin A-C ovenfor kan modificeres som følger:
DK 157492 B
- 12 -
Trin A^~: 2- (1-chlorethyl) -thiophen
Man lader i 25 minutter gasformigt hydrogenchlorid indtil mætning boble gennem en blanding af 84 g thiophen, 44 g paraldehyd og 75 ml 22° Bé saltsyre, idet man holder tempe-5 raturen på 10-13°C.
Man hælder i 75 ml iskoldt vand, dekanterer, ekstraherer den vandige fase med 168 ml methylenchlorid og vasker den organiske fase 3 gange med 50 ml iskoldt vand.
10 2
Trin A :
Man indfører ved 10°C gasformigt hydrogenchlorid indtil mætning i en blanding af 46 g ethanol og 44 g paraldehyd.
Dette reagens sættes i løbet af 10 minutter ved 10°C under 15 omrøring til 84 g thiophen. Man fortsætter derpå som angivet under A^, 2. afsnit.
3
Trin A :
Man omrører ved 10-13°C en blanding af 84 g thiophen, 44 g 20 paraldehyd, 168 ml methylenchlorid og 75 ml 22° Bé saltsyre. Man mætter med 40 g gasformigt hydrogenchlorid og afkøler derpå til 0°C. Man tilsætter 50 g is, dekanterer, ekstraherer den vandige fase med 42 ml methylenchlorid og vasker de forenede organiske faser med 2 gange 63 ml is-25 koldt vand.
Trin B^:
Triethylbenzylammoniumchloridet erstattes med følgende reagenser: 30 - tetrapropylammoniumbromid, - tetrabutylammoniumbromid, tetrabutylammoniumsulfat, tetrabutylammoniumhydroxid.
35 Trin C1:
Man benytter dichlorethan i stedet for methylenchlorid som ekstraktionsopløsningsmiddel.

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-thiopheneddikesyre-forbindelser med formlen I iR3 i ch-co9h i 2 R 10 hvor R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og R^, R2 og R^f som kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller halogen, kendetegnet ved, at man omsætter enten et aldehyd med formlen R-CHO, hvor R betegner det samme 15 som ovenfor, i nærværelse af en hydrogenhalogenidsyre eller et reaktionsdygtigt derivat af aldehydet med formlen R-CHO, fortrinsvis en forbindelse med formlenrR-CH-OAlk, Hal 20 hvor Hal betegner et halogenatom og Alk en alkylgruppe med fortrinsvis 1-3 carbonatomer, med en forbindelse ned formlen II xs R1 hvor R^, R2 og R^ har samme betydning som ovenfor, til op-30 nåelse af en forbindelse med formlen III 35 DK 157492 B - 14 - K ..... R1 Nk (3H-Hal R hvor R, R^, R2 og R^ betegner det samme som ovenfor, og hvor Hal betegner et halogenatom, hvilken forbindelse med 10 formlen III man omsætter med en forbindelse med formlen A-CN, hvor A betegner et alkalimetalatom, et ækvivalent jordalkalimetal eller et hydrogenatom, til opnåelse af en forbindelse med formlen IV, hvor R, R^, R£ og R^ betegner det samme som ovenfor, R R & - D / CH-CN
20 R1 I R hvilken forbindelse med formlen IV man underkaster indvirk-ning af et hydrolysemiddel til opnåelse af den ønskede forbindelse med formlen I. 25
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse med formlen I'
30 V (I·) CH- CO- H 1 2 R hvor R har samme betydning som i krav 1, kendeteg-35 net ved, at man går ud fra thiophen. DK 157492 B - 15 -
3. Fremgangmåde iføge krav 1-2 til fremstilling af alpha-methyl-2-thiopheneddikesyre, kendetegnet ved, at man går ud fra thiophen og acetaldehyd.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at indvirkningen af forbindelsen med formlen A-CN på forbindelsen med formlen III udføres ved en faseoverføringsreaktion .
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at indvirkningen af forbindelsen med formlen A-CN på forbindelsen med formlen III udføres ved en faseoverføringsreaktion i nærværelse af en katalysator, som vælges blandt triethylbenzylammoniumchlorid, tetrapropylammonium- 15 bromid, tetrabutylammonlumbromid, tetrabutylammoniumsulfat og tetrabutylammoniumhydroxid.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4-5, kendetegnet ved, at man under overføringsreaktionen hælder forbindelsen 20 med formlen III opløst i methylenchlorid i en vandig opløsning af natriumcyanid og en faseoverføringskatalysator. 1 35 Fremgangsmåde ifølge krav 1-6 til fremstilling af al- pha-methyl-2-thiopheneddikesyre, kendetegne t 25 ved, at man omsætter saltsyre og paraldehyd med thiophen til opnåelse af 2-(1—chlorethyl)-thiophen, som man underkaster, ved en faseoverføringsreaktion, indvirknig af natriumcyanid i nærværelse af triethylbenzylammoniumchlorid til opnåelse af alpha-methyl-2-thiophenacetonitril, som man 30 først underkaster indvirkning af natriumhydroxid og derpå indvirkning af saltsyre til opnåelse af den ønskede forbindelse.
DK140083A 1982-12-03 1983-03-28 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-thiopheneddikesyreforbindelser DK157492C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8220272A FR2537138A1 (fr) 1982-12-03 1982-12-03 Procede de preparation de derives de l'acide 2-thiophene acetique
FR8220272 1982-12-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK140083D0 DK140083D0 (da) 1983-03-28
DK140083A DK140083A (da) 1984-06-04
DK157492B true DK157492B (da) 1990-01-15
DK157492C DK157492C (da) 1990-06-11

Family

ID=9279758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK140083A DK157492C (da) 1982-12-03 1983-03-28 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-thiopheneddikesyreforbindelser

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS59106483A (da)
KR (1) KR900003281B1 (da)
AT (1) AT392785B (da)
AU (1) AU557065B2 (da)
BE (1) BE896440A (da)
CA (1) CA1201442A (da)
CH (1) CH653681A5 (da)
DE (1) DE3314028C2 (da)
DK (1) DK157492C (da)
ES (1) ES8401958A1 (da)
FI (1) FI80882C (da)
FR (1) FR2537138A1 (da)
GB (1) GB2132608B (da)
HU (1) HU191831B (da)
IE (1) IE55097B1 (da)
IT (1) IT1174758B (da)
LU (1) LU84749A1 (da)
NL (1) NL8301693A (da)
NZ (1) NZ204510A (da)
PT (1) PT76535B (da)
SE (1) SE453918B (da)
ZA (1) ZA832697B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1276738B1 (it) * 1995-06-16 1997-11-03 Erregierre Spa Processo per la preparazione di derivati dell'acido -metil-2- tiofeneacetico

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE33054B1 (en) * 1968-04-16 1974-03-06 Ici Ltd Heterocyclic compounds
GB2003570B (en) * 1977-06-08 1982-01-20 Imi Opella Ltd Stop valve

Also Published As

Publication number Publication date
IE831074L (en) 1984-06-03
DE3314028A1 (de) 1984-06-07
PT76535B (fr) 1986-03-12
KR840006987A (ko) 1984-12-04
AU1357383A (en) 1984-06-07
IT8348216A0 (it) 1983-05-04
KR900003281B1 (ko) 1990-05-12
FI80882C (fi) 1990-08-10
LU84749A1 (fr) 1983-12-05
DK140083D0 (da) 1983-03-28
PT76535A (fr) 1983-05-01
FR2537138B1 (da) 1985-05-24
SE8301786D0 (sv) 1983-03-30
JPH0439468B2 (da) 1992-06-29
HU191831B (en) 1987-04-28
ZA832697B (en) 1983-12-28
JPS59106483A (ja) 1984-06-20
GB2132608A (en) 1984-07-11
AU557065B2 (en) 1986-12-04
GB8312702D0 (en) 1983-06-15
IT1174758B (it) 1987-07-01
FI831116L (fi) 1984-06-04
ATA286783A (de) 1990-11-15
FI80882B (fi) 1990-04-30
SE453918B (sv) 1988-03-14
GB2132608B (en) 1986-06-04
NL8301693A (nl) 1984-07-02
BE896440A (fr) 1983-10-12
DE3314028C2 (de) 1995-05-24
SE8301786L (sv) 1984-06-04
ES521231A0 (es) 1984-01-01
FR2537138A1 (fr) 1984-06-08
AT392785B (de) 1991-06-10
IE55097B1 (en) 1990-05-23
FI831116A0 (fi) 1983-03-31
DK140083A (da) 1984-06-04
DK157492C (da) 1990-06-11
NZ204510A (en) 1986-02-21
CH653681A5 (fr) 1986-01-15
ES8401958A1 (es) 1984-01-01
CA1201442A (fr) 1986-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS63119435A (ja) ３―ブロモ―４―フルオロ―ベンズアルデヒド
JPS5982381A (ja) ８，１２−エポキシ−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダンの製法
DK157492B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-thiopheneddikesyreforbindelser
Galat The Preparation of 2, 4, 5-Trichlorophenoxyacetic Acid (2, 4, 5-T)
JP4272271B2 (ja) ハロゲノ−ｏ−ヒドロキシジフェニル化合物の製造方法
CN116438168A (zh) 制备丙硫菌唑及其中间体的方法
US3577427A (en) Bromination of 2,1,3,-benzothiadiazoles and benzofurazans
US5763664A (en) Process for preparing cyclopentenones
US5508423A (en) Methods for the manufacture of fluconazole
HU190628B (en) Process for preparing 3-vinyl-substituted 2,2-dimethyl-cyclopropane-1-carboxylic acids and and their esters
US6025528A (en) Aqueous method to prepare cyclopropyl methylketone from acetyl-propanol
Hawkins Reactions of organic peroxides. Part XIV. Amino-peroxides from carbonyl compounds, primary amines, and hydrogen peroxide or hydroperoxide
US6147226A (en) Synthesis of cyclopentyl 2-thienyl ketone, tiletamine and tiletamine acid addition salts, such as tiletamine hydrochloride
Field et al. Preparation of 4-Chlorobutyl p-Toluenesulfonate from Tetrahydrofuran and p-Toluenesulfonyl Chloride1
US6118006A (en) Method for preparing a tetrahydropyridin derivative
Li et al. Distinctive and solvent-dependent behaviour of some per (chloro, fluoro) ethanes in their reactions with PhSNa. Competing mechanistic pathways in halophilic reactions
EP0065354B1 (en) Process for the preparation of 1,1-bis phenyl-2-haloalkan-1-ols
JP3898258B2 (ja) ３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法
HU182614B (en) Process for preparing 5,6-dihydro-2-methyl-n-phenyl-1,4-oxathiin-3-caraoxamide
Jakobsen et al. Thiophen chemistry VIII: Michael Additions to 2 (5H)‐thiophenone
CS227020B2 (en) Method of preparing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thiano (3,2-c) pyridin -2-one derivatives
Aben et al. An overlooked short entry to 2‐alkyliden‐1, 3‐dioxolanes. Highly reactive ketene acetals
CN120004803A (zh) 一种砜吡草唑中间体的合成方法及其应用
US4847391A (en) Process for preparing 2-(3-bromopropyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxane and 2-(4-bromobutyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxane
JPH0322864B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed