DK157614B - Fremgangsmaade til fremstilling af et cyanocyclopropancarboxylsyrederivat - Google Patents

Description

DK 157614B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af et cyanocyclopropancarboxylsyrederivat.

Syntetiske pyrethroidinsecticider er estere, der består af en syredel og en alkoholdel. I én gruppe pyrethroider er syredelen afledt af en 5 2,2-dihalogenvinylcyclopropancarboxylsyre, og et stort forskningsarbejde har været rettet mod fremstilling af disse syrer.

Mange forsøgsprogrammer har været rettet mod en metode til dannelse af cyclopropanringen ved hjælp af basekatalyseret cyclisering af hensigtsmæssigt substituerede forbindelser, der er beslægtet med 10 hexansyre. Meget generelt kan sådanne reaktioner illustreres som følger: x \ CHal rffa1 \/ Jsase \/ og/eller \ /

Αμ x__B

A A Ψ V CHal.

X[ -

Hal er her halogen, og enten er X halogen og Y hydrogen, eller X og Y 15 danner tilsammen en olefinisk dobbeltbinding. I den kendte teknik kan A og B betegne en række mulige sidegrupper, således at den ønskede syre (eller en ester heraf) kan fremstilles. Eksempler på referencer, i hvilke sådanne reaktioner er beskrevet, er tysk offentliggørelsesskrift nr. 2606635 og britiske patentskrifter nr. 1561502, 20 1512419, 1520023 og 1580203.

I almindelighed forløber disse reaktioner glat og med godt udbytte.

Som det dog kan ses, kan det ønskede slutprodukt (I) findes i to geometriske isomerer, i hvilke grupperne -CH=CHal2 og -CO2H sidder cis eller trans i forhold til hinanden. (Hver af disse geometriske 2

DK 1S7614B

isomerer findes selvfølgelig som to optiske isomerer). Syntetiske pyrethroider, i hvilke syredelen er i cis-form, er i almindelighed mere aktive som insecticider end den tilsvarende trans-forbindelse.

Et af de problemer, der er forbundet med den ovennævnte type reak-5 tion, er, at den i almindelighed har tendens til at danne en blanding af de to mulige produkter. Ofte vil forholdet mellem de to produkter afhænge stærkt af reaktionsbetingelserne. Også her har megen forskning været rettet mod udviklingen af en fremgangsmåde, som vil producere den ønskede cis-syre i større mængde i forhold til trans-syre.

10 Europæisk patentansøgning nr. 3683 beskriver en sådan fremgangsmåde, i hvilken den forbindelse, der cycliseres, er en ester, og cyclise-ringen foregår på en sådan måde, at den halogenholdige gruppe og estergruppen er cis i forhold til hinanden.

Det har nu vist sig, at ved at anvende en specifik type hexansyre- 15 derivat som udgangsmateriale, en specifik type base og en specifik type reaktionsmedium, kan der ske cyclisering, der giver en forbindelse indeholdende en carboxylgruppe og en halogenholdig gruppe trans i forhold til hinanden. Dette mellemprodukt kan let omdannes til den ønskede cis-syre eller -ester.

20 Den foreliggende opfindelse anviser således en fremgangsmåde til

fremstilling af et cyanocyclopropancarboxylsyrederivat med den almene formel II og/eller III

II \/|—m

C°2H C02H

DK 157614 B

3

eller et alkalimetalsalt heraf, i hvilke hvert Hal hver for sig repræsenterer et chloratom eller bromatom, idet trans -isomeren er til stede i en mængde på mindst 60% af den totale mængde af forbindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med den 5 almene formel IV

Hal v 'z*-CH?-CHal^

C02H

eller et alkalimetalsalt heraf, i hvilken hvert Hal uafhængigt beteg-10 ner et chloratom eller bromatom, omsættes med et alkalimetalhydroxid, hvor reaktionen finder sted i opløsning eller suspension i en organisk væskefase med en dielektricitetskonstant på mindre end 10.

Hvert Hal i formel IV vil fortrinsvis betegne samme type halogenatom, især et chloratom.

15 Betegnelsen trans, som anvendes for forbindelserne II og III, betegner den isomer, i hvilken grupperne -CH2-CHal3 eller -CH=CHal2 og gruppen -CO2H sidder trans i forhold til hinanden, nemlig således: y CHg-CHal^ . CH=CKal7 xf· xf' / Nt^cn ' Nr-®

NC02H

20 II trans III trans (2 mulige optiske isomerer) (2 mulige optiske isomerer) og betegnelsen "cis" skal fortolkes analogt hermed. Trans-isomeren er som anført ovenfor til stede i en mængde på mindst 60% af den totale 4

DK 1b7614B

mængde af forbindelsen, dvs. at forholdet trans'.cis er mindst 60:40.

I praksis er det muligt under anvendelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen under optimale betingelser at opnå trans:cis-forhold, der er meget højere end 60:40.

5 Den organiske væskefase, der har en dielektricitetskonstant på mindre end 10.,. kan. udgøres af én organisk forbindelse eller af en blanding af to eller flere organiske forbindelser. Dielektricitetskonstanten af væske udviser en lille temperaturafhængighed, og det skal derfor forstås således, at væsken har en dielektricitetskonstant på mindre 10 end 10·målt ved 20°C eller, hvis smeltepunktet er højere end 20°C, så målt lige over smeltepunktet. Dielektricitetskonstanter på de mest almindelige organiske opløsningsmidler kan fx findes i Techniques of Chemistry, bind II, "Organic Solvents" af J.A. Riddick og W.B. Bung-er, eller i "Handbook of Chemistry and Physics" udgivet af Chemical 15 Rubber Publishing Co. Ltd.

Hensigtsmæssige organiske væsker kan fx vælges fra den følgende almene gruppe forbindelser, hvor de i parentes angivne tal er dielektricitetskonstanten for den specifikke forbindelse: carbonhydrider og chlorerede carbonhydrider, fx benzen (2,3), toluen (2,4), chlorben-20 zen, hexan, cyclohexan, dichlormethan og carbontetrachlorid; ethere såsom diethylether og dioxan; estere såsom ethylacetat; og alkoholer såsom menthol og tert.amylalkohol. Det eneste nødvendige karakteristiske træk ved væsken er, at den skal have den krævede dielektricitetskonstant. I almindelighed vil forholdet trans:cis for produkterne 25 II og/eller III have tendens til at forøges ved faldende dielektricitetskonstant. Således vil dielektricitetskonstanten fortrinsvis være mindre end 5, især mindre end 4.

Udgangsmaterialet IV (eller dets alkalimetalsalt) kan være fuldt opløseligt i den organiske væskefase, som har en dielektricitets-30 konstant på mindre end 10, men dette er ikke essentielt. Reaktionen vil også forløbe og give et højt trans-produkt med et fast udgangsmateriale IV i suspension i den organiske fase: i et sådant tilfælde er det muligt, at reaktionen finder sted ved grænsefladen mellem det faste stof og den organiske væske, eller at reaktionen forløber via 35 små mængder udgangsmateriale i opløsning. I nogle tilfælde er det 5

DK 1576 l4tJ

blevet fundet fordelagtigt at inkludere, i den organiske fase, en væske med en meget lav dielektricitetskonstant, såsom carbontetra-chlorid, i hvilken udgangsmaterialet er meget dårlig opløseligt, sammen med en væske med en højere dielektricitetskonstant, med det 5 formål at forøge opløseligheden af udgangsmaterialet. Dette kan forøge reaktionshastigheden og/eller lette håndteringen af reaktions-blandingen. Den totale dielektricitetskonstant af denne blanding må selvfølgelig ikke overskride 10.

Omend det ikke er nødvendigt, at udgangsmaterialet er opløseligt i 10 den organiske væskefase, der har en dielektricitetskonstant på mindre end 10, bør der tages skridt til at sikre, at udgangsmaterialet ikke opløses i nogen større grad i nogen som helst anden tilstedeværende væskefase, som ikke har en dielektricitetskonstant på mindre end 10.

Således er det muligt, hvis det er ønsket at tilsætte hydroxid til 15 reaktionsblandingen i form af en vandig opløsning, forudsat at der tages skridt til at sikre, at udgangsmaterialet ikke opløses i nogen signifikant udstrækning i den vandige fase. Dette kan gøres ved at sikre, at den vandige fase indeholder en tilstrækkelig høj koncentration af base, således at udgangsmaterialet ikke kan opløses heri i 20 signifikante mængder. Hvis der derimod tilsættes fortyndede opløsninger af hydroxid til reaktionsblandingen, vil udgangsmaterialet opløses i vandet, hvorefter reaktionen vil finde sted i denne fase, med reduktion af forholdet trans:cis til følge.

Natrium-, kalium- og lithiumhydroxider er alle hensigtsmæssige til 25 anvendelse i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvor lithiumhydroxid sædvanligvis giver marginalt højere trans:cis-forhold af forbindelserne II og/eller III. Basen kan tilsættes til reaktionsblandingen i fast form. Hvis det er ønsket at anvende basen i form af en vandig opløsning, er det muligt under hensyntagen til begrænsningerne i 30 udgangsmaterialets opløselighed som diskuteret ovenfor. For at undgå opløsning af større mængder af udgangsmaterialet i den vandige fase, vil i almindelighed ethvert tilsat vandigt hydroxid fortrinsvis indeholde mindst 20 vægtprocent hydroxid. En så høj koncentration er ikke mulig med lithiumhydroxid, der ikke er særlig opløselig i vand, 35 hvorfor lithiumhydroxid mest hensigtsmæssigt tilsættes som fast LiOH eller Li0H.H20.

c DK 157614B

6

Støkiometrien hos ringslutningsreaktionen til et alkalimetalsalt af forbindelsen II kræver anvendelse af to mol hydroxid pr. mol udgangsmateriale, når der gås ud fra den frie syre IV, og et mol pr. mol, når der gås ud fra et alkalimetalsalt af syren. I almindelighed 5 er anvendelsen af noget højere mængder hydroxid at foretrække; fx kan der anvendes et overskud på mindst 0,25 mol hydroxid pr. mol udgangsmateriale, fortrinsvis et overskud på 0,25-5 mol pr. mol. Reaktionstiden kan selvfølgelig variere enormt afhængig af de specifikke reaktionsbetingelser, men reaktionstider på mindre end 8 timer, 10 oftest omkring 4 timer, giver i almindelighed acceptable resultater.

Det umiddelbare produkt af reaktionen er normalt et alkalimetalsalt af forbindelsen II og/eller III, der selvfølgelig kan omdannes til den frie syre, hvis det er ønsket.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres fortrinsvis ved en tempe-15 ratur i området 0-100°C, især 10-50°C. Som det vil blive diskuteret i det følgende, vil relativt høje temperaturer, fx større end 60°C, have tendens til at fremme dannelsen af større mængder af forbindelsen med formlen I-I-I i forhold til forbindelsen med formlen II.

Hvorvidt der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås en forbin-20 delse med formlen II eller formlen III (eller et alkalimetalsalt heraf), når"der'anvendes overskud af hydroxid, afhænger af de specifikke reaktionsbetingelser.

I almindelighed vil den baseinducerede cyclisering til forbindelsen med formlen II finde sted ved en lavere temperatur, end der kræves 25 for at dehydrohalogenere en -CH2-CHal3-gruppe til en -CH=CHal2* gruppe. Ved således at holde en relativt lav reaktionstemperatur, er det muligt at opnå et produkt indeholdende forbindelsen II sammen med kun meget lidt eller intet af forbindelsen III. Dette vil i de fleste tilfælde være den mest ønskværdige måde at udføre reaktionen på, 30 eftersom det har vist sig, at ved de højere temperaturer, der kræves for at opnå høje udbytter af forbindelse III direkte ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, sker der en uønsket sidereaktion: der forekommer videre dehydrohalogenering til dannelse af en halogenace-tylengruppe -C=CHal. Ydermere synes denne reaktion at gå hurtigere 7

DK i 67614 B

for trans-isomeren end for cis-isomeren, hvilket således ikke bare reducerer det kemiske udbytte, men også produktets trans:cis-forhold.

Det har også vist sig, at dehydrohalogeneringen til acetylenen forløber lettere i opløsningsmidler med lavere dielektricitetskon-5 stant end i opløsningsmidler med højere dielektricitetskonstant. Det vil derfor foretrækkes at udføre reaktionen ifølge opfindelsen under forhold, der favoriserer dannelse af forbindelsen med den almene formel II, og derefter forøge dielektricitetskonstanten i reaktions-mediet, enten med fuldstændig erstatning af opløsningsmidlet eller 10 ved tilsætning af et opløsningsmiddel med høj dielektricitetskonstant, såsom methanol, samt at hæve temperaturen for danne forbindelsen med den almene formel III. Dehydrohalogeneringsreaktionen vil selvfølgelig forbruge endnu én mol ækvivalent base, som, efter ønske, kan være et alkalimetalhydroxid eller en anden base.

15 Det nedenstående reaktionsskema viser i skematisk form en serie reaktioner til dannelse af den ønskede dihalogenvinylsyre I ud fra en forbindelse med den almene formel IV. For tydelighedens skyld vises alle forbindelser som de frie syrer, i stedet for som deres alkalimetalsalte, og der er kun vist reaktionerne af de ønskede isomerer. En 20 resulterende forbindelse II kan således dehydrohalogeneres og decar-boxyleres, i ét eller to trin, og en resulterende forbindelse III kan decarboxyleres, hvilket giver cyanoforbindelsen V. Denne forbindelse kan hydrolyseres ved kendte metoder, hvilket giver den ønskede syre I. Alternativt kan cyanoforbindelsen V alkoholiseres ved kendte 25 metoder, hvilken giver en ester af syren I.

DK 157614 B

8

Hal \-CH2-CHal3 17

' j- CN

/ co2H \ \

CH2-CHal3 CH=CHalQ

n >4 -» Vf'1 ' _

'* CN _HHal / \U-* CN

• \ ' \ . ' co2H ' C02H - \ /' ....... \-HHal / \-C0 / 2 \ / ^ CE=CHal yf- ,

/ \L^ CN

hydrolyse

W

^ CH=CHal„ y« \ ^ ^ ’i λ ψψ

V

DK 157614 B

9

Udgangsmaterialet IV kan fremstilles ved en hvilken som helst hensigtsmæssig metode, fx ved at den følgende forbindelse: CH=CH- co9h 5 omsættes med et carbontetrahalogenid, CHal^, i nærværelse af en katalysator, fx et jernsalt plus benzoin. Hvis denne reaktion udføres i nærværelse af et passende opløsningsmiddelsystem, fx i overskud af CHal^, eventuelt sammen med et passende co-opløsningsmiddel, kan den resulterende reaktionsblanding, der indeholder forbindelsen IV, hvis 10 det ønskes, omsættes direkte videre ifølge fremgangsmåden ifølge opfindelsen uden et mellemliggende oparbejdningstrin.

De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden. I alle eksemplerne betegnes 2,2-dimethyl-3-(2,2,2-trichlorethyl)-1-cyanocyclopropancarb-oxylsyre som A, og 2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorethenyl)-1-cyanocyclo-15 propancarboxylsyre betegnes som B. Analyser udførtes under anvendelse af NMR- og/eller gas-væske chromatografi. Dielektricitetskonstanterne for de forskellige i eksemplerne anvendte organiske opløsningsmidler er som følger:

toluen 2,4 ved 26°C

20 dioxan 2,2 ved 30°C

diethylether 4,3 ved 20°C

dichlormethan 9,1 ved 20°C

ethylacetat 6,2 ved 20°C

menthol 4,0 ved 42°C

25 carbontetrachlorid 2,2 ved 20°C

methylisobutylketon 13,1 ved 20°C

methanol 33,7 ved 20°C

acetonitril 37,5 ved 20°C

vand 78,5 ved 25*C

EKSEMPEL 1

10 DK 167614 B

Kaliumhydroxid (0,5 g, 8,93 mmol) tilsattes i fast form til en kraftig omrørt suspension af 4,6,6,6-tetrachlor-3,3-dimethyl-2-cyano-hexansyre (0,5 g, 1,63 mmol) i 5 ml toluen. Reaktionsblandingen 5 omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen toges op i vand, gjordes sur med HCl og ekstraheredes grundigt med diethylether.

De samlede etherekstrakter tørredes over vandfri magnesiumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet i vakuum gav et fast produkt. Analyse af produktet ved hjælp af NMR viste den følgende fordeling: 10 cis/trans-2,2-dimethyl-3-(2,2,2-trichlorethyl)-1-cyanocyclopropancar-boxylsyre (A) cis/trans-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorethenyl)-1-cyanocyclopropancarb-oxylsyre (B) A:B = 93:7, cis/trans-forhold 14:86.

15 EKSEMPEL 2

Produktet fra .eksempel 1 opløstes i 5 ml methanol indeholdende kaliumhydroxid (0,5 g, 8,93 mmol), og der omrørtes i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen tillodes at afkøle til stuetemperatur, toges op i vand, gjordes sur med HCl og ekstraheredes 20 grundigt med diethylether. De samlede etherekstrakter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet gav et fast produkt. Analyse af produktet ved hjælp af NMR viste den følgende fordeling.

cis-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorethenyl)-1-cyanocyclopropancarboxyl-25 syre (cis-B) trans-2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorethenyl)-1-cyanocyclopropancarb- oxylsyre (trans-B) cis:trans-forholdet = 14:86 EKSEMPEL 3 30 Kaliumhydroxid (0,5 g, 8,93 mmol) tilsattes i fast form til en kraftig omrørt suspension af 4,6,6,6-tetrachlor-3,3-dimethyl-2-cyano-

DK 157614B

11 hexansyre (0,5 g, 1,63 mmol) i 10 ml toluen. Reaktionsblandingen omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 5 ml methanol opvarmedes blandingen til tilbagesvalingstemperatur og omrørtes i yderligere 4 timer. Reaktionsblandingen tillodes at afkøle 5 til stuetemperatur, toges op i vand, gjordes sur med HCl og ekstra-heredes grundigt med diethylether. De samlede etherekstrakter tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet gav fast B. Analyse af dette produkt ved hjælp af NMR viste, at det havde et cis:trans-forhold på 15:85.

10 EKSEMPEL 4-9

Proceduren i eksempel 1 fulgtes med undtagelse af, at toluenen blev erstattet af de nævnte organiske væsker. I eksempel 8 udførtes reaktionen ved 80°C, idet menthol er fast ved stuetemperatur. I alle tilfælde var hovedproduktet A, med kun små mængder af B til stede.

15 Resultaterne er angivet i tabel 1.

12

DK 167614 B

Tabel 1

Eksempel nr. Opløsningsmiddel cis:trans-forhold af produktet 5 4 toluen: dioxan 14:86 1:1 efter rumfang 5 diethylether 18:82 6 dichlormethan 23:77 7 ethylacetat 22:78 10 8 dioxan 14:86 9 menthol 25:75 EKSEMPEL 10-14

En serie eksperimenter udførtes som følger. 1 g finpulveriseret 15 4,6,6,6-tetrachlor-3,3-dimethyl-2-cyanohexansyre sattes til en blanding af 8 g carbontetrachlorid og 2 g methylisobutylketon. Den aktuelle base tilsattes derefter, og reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i det anførte tidsrum. I alle tilfælde var hovedproduktet A, med kun små mængder af B til stede. Resultaterne er angivet 20 i tabel 2.

DK 157614B

13

Tabel 2

Eksempel Tilsat hy- Molforhold Reaktions- cis:trans- nr. droxid base:ud- tid (timer) forhold af gangsstof produktet 5 __ 10 KOH-pellets 2,4:1 4 15:85 11 NaOH-pellets 2,4:1 4 12:88 12 NaOH 30 vægt- 2,6:1 1 16:84 procent van- 10 dig opløsning 13 NaOH 55 vægt- 3,0:1 1 12:88 procent vandig opløsning 14 LiOH pulver 2,4:1 6 9:91 15 _ EKSEMPEL 15

Eksempel 14 gentoges præcist med undtagelse af, at opløsningsmidlet erstattedes af 5 g carbontetrachlorid og 0,33 g methylisobutylketon. Produktets cis:trans-forhold var 7:93.

20 EKSEMPEL 16

Eksempel 13 gentoges fuldstændigt med undtagelse af, at der yderligere tilsattes de følgende komponenter, udtrykt som mol pr. mol af 4,6,6,6-tetrachlor-3,3-dimethyl-2-cyanohexansyre: benzil (0,25),

FeCl3 (0,10) og LiCl (0,10). (Dette system simulerer en reaktions-25 blanding, i hvilken udgangsmaterialet er blevet dannet in situ ved jernkatalyseret tilsætning af carbontetrachlorid til 2-cyano-3,3-dimethyl-4-pentensyre). Produktets cis:trans-forhold var 16:84. Når dette eksperiment gentoges ved en temperatur på 50°C i stedet for stuetemperatur, opnåedes et cis:trans-forhold på 14:86.

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et cyanocyclopropancarboxyl-15 syrederivat med den almene formel II og/eller III /\_o 11 111 C02H C02H eller et alkalimetalsalt heraf, i hvilke hvert Hal hver for sig repræsenterer et chloratom eller bromatom, idet trans-isomeren er til stede i en mængde på mindst 60% af den totale mængde af forbindelsen, 20 kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel IV DK 157614B Hal v J—— CH^-CHal^ en iv co2h eller et alkalimetalsalt heraf, i hvilken hvert Hal hver for sig repræsenterer et chloratom eller bromatom, omsættes med et alkali-metalhydroxid, hvor reaktionen finder sted i opløsning eller suspen-5 sion i en organisk væskefase med en dielektricitetskonstant på mindre end 10.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hvert Hal i den almene formel IV repræsenterer et chloratom.

3. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 eller 2, kendetegnet ved, at den organiske væskefase har en di-elektricitetskonstant på mindre end 5.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at den organiske væskefase indbefatter én 15 eller flere væsker valgt fra de følgende klasser af forbindelser: carbonhydrider; chlorerede carbonhydrider; ethere; estere; og alkoholer.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at reaktionen udføres ved en temperatur i 20 området 0-100°C.

5 Tabel 3 Eksempel Opløsnings- Molforhold cis:trans-forhold nr. middel A:B dannet af produkt 16 methanol ikke bestemt 42:58 10 17 acetonitril 77:23 45:55 18 vand kun spor af B 56:44

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at reaktionen udføres ved en temperatur i området 10-50°C.