DK157892B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3beta,7beta-dihydroxy-delta5-steroider - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 3beta,7beta-dihydroxy-delta5-steroider Download PDFInfo
- Publication number
- DK157892B DK157892B DK484781A DK484781A DK157892B DK 157892 B DK157892 B DK 157892B DK 484781 A DK484781 A DK 484781A DK 484781 A DK484781 A DK 484781A DK 157892 B DK157892 B DK 157892B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methylene
- dihydroxy
- hydroxy
- chloride
- tert
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- -1 trimethylacetyl Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 241001674393 Diplodia mutila Species 0.000 claims abstract description 7
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UTXPCJHKADAFBB-UHFFFAOYSA-N tribenzyl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[Si](CC=1C=CC=CC=1)(Cl)CC1=CC=CC=C1 UTXPCJHKADAFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 8
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 8
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YJDYCULVYZDESB-HQEMIIEJSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 YJDYCULVYZDESB-HQEMIIEJSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 4
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021542 Vanadium(IV) oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- DUSYNUCUMASASA-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);vanadium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[V+4] DUSYNUCUMASASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- PALSGRDYLKJRRX-HVTWWXFQSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-3-methylidene-1,2,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2CC(=C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 PALSGRDYLKJRRX-HVTWWXFQSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NIXYTFDYZVSHPN-ORZNMBHWSA-N (8r,9s,10r,13r,14s)-13-ethenyl-10-methyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCCC3)(C)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C=C NIXYTFDYZVSHPN-ORZNMBHWSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CDUWWNPDFRJSKF-ADUXBZJESA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-oxo-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CCC(OC(=O)C(C)(C)C)C1 CDUWWNPDFRJSKF-ADUXBZJESA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;pyridine Chemical compound CNC.C1=CC=NC=C1 AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/06—Hydroxylating
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 157892 B
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af 5 3β,73-dihydroxy-A -steroider med den i krav l's indledning angivne formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
5
5 3(3,7|3-dihydroxy-A -steroider af den almene formel I
ifølge krav 1 er vigtige mellemprodukter til partial-syntese af farmakologisk virksomme steroider.
Ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det muligt at fremstille disse forbindelser i højt udbytte 10 ud fra de tilsvarende i 7-stillingen usubstituerede forbindelser.
Det første reaktionstrin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres under de betingelser, som man sædvanligvis anvender ved den mikrobiologiske hydroxy= 15 lering af steroider med svampekulturer. Således be stemmes først i helt almindelige for-forsøg de gunstigste fermentationsbetingelser såsom for eksempel valg af det gunstigste næringsmedium,det egnede substratopløsnings- eller suspensionsmiddel, substratkoncentra-20 tionen, de tekniske betingelser såsom temperatur, luftning, pH-værdi og de optimale tider for spiring, substrattilsstning og substratkontakt, analytisk på mikroorganismens enzym, specielt tyndtlagskromatogra-fisk. Derved har det vist sig, at det er hensigts-25 mæssigt at anvende koncentrationer på ca. 100 - 2000 mg substrat pr. liter næringsmedium. pH-værdien indstilles fortrinsvis på en værdi i intervallet fra 5 til 7. Dyrkningstemperaturen ligger i intervallet fra 20 til 40°C, fortrinsvis fra 25 til 35°C. Til luft-30 ning tilføres der fortrinsvis 0,5-5 liter luft pr.
minut pr. liter kultursuppe. Omdannelsen af substratet sker hensigtsmæssigt ved tyndtlagskromatografisk analyse af prøveekstrakter. Fermentationsvarigheden udgør ca. 20 - 80 timer.
2
DK 157892 B
Efter endt fermentation isoleres fermentationsprodukterne på i og for sig kendt måde. Isoleringen kan for eksempel ske på den måde, at man ekstraherer fermentationsmassen med et ikke med vand blandbart orga-5 nisk opløsningsmiddel såsom ethylacetat, butylacetat eller methylisobutylketon, inddamper ekstrakterne og eventuelt ved kromatografi og/eller krystallisation renser de således opnåede råprodukter.
Foretrukne udgangsforbindelser for fremgangsmåden iføl-10 ge opfindelsen er forbindelser af den almene formel II, der som substituenter R har et hydrogenatom, en acetylgruppe, en propionylgruppe eller en butyrylgruppe.
5
Det er overraskende, at Δ -steroiderne af den almene formel II bliver hydroxyleret i 73-stillingen, idet man 4 15 ved, at de tilsvarende Δ -steroider med Botryodiplodia malorum bliver hydroxyleret i 7a-stillingen (europæisk patentansøgning 0.014.991).
Det har længe været kendt, at den selektive beskyttelse 5 af 3|3,73-dihydroxy-A -steroidernes 3-hydroxygruppe giver 20 store vanskeligheder. (J.Amer.Chem.Soc., 74, 1952, 3310). Omsætningen af forbindelserne med for eksempel trimethyl= acetylchlorid eller triphenylchlormethan-midler, som konventionelt anvendes til selektiv beskyttelse af uhindrede hydroxygrupper, foruden sterisk hindrede hydroxy- * 25 grupper, fører, som nogle forsøg viser, ikke til det ønskede resultat.
Overraskende lykkes den selektive beskyttelse af 33-hydroxygruppen af forbindelserne af den almene formel I, når man omsætter disse stoffer med trimethyl= 30 _ acetanhydrid, fortrinsvis under anvendelse af 4-dimethyl:= aminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin som katalysator, eller omsætter disse forbindelser med tert.-butyldimethyl« silylchlorid, med dimethyl-2-(3-methylbutyl)-silylchlo= rid eller tribenzylsilylchlorid, fortrinsvis under an- 3
DK 157892B
vendelse af organiske baser (pyridin, imidazol, tri= ethylamin, 4-dimethylaminopyridin, lutidin, collidin etc.).
De efterfølgende eksempler tjener tiL belysning af 5 fremgangsmåden ifølge opfindelsen og den erhvervs mæssige udnyttelse af de fremstillede produkter til fremstilling af den kendte aldosteron-antagonistisk virksomme 63,7$, 153116$-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton: 10 A) Udførelseseksempler vedrørende fremgangsmåden ifølge opfindelsen:
Eksempel 1.
En 2-liter Erlenmeyer-kolbe med 500 ml af en i 30 minutter ved 120°C i autoklav steriliseret næringsopløsning 15 af 1% stivelsessukker og 1% sojabønnemel, indstillet til pH-værdi 6,2, podes med en skråsubstratkultur af stammen Botryodiplodia malorum (CBS 13450) og rystes i 2 1/2 dag på et rotationsrysteapparat.
Med den således udviklede kultur podes et 20-liter 20 for-fermenteringsapparat, som er fyldt med 15 liter af et i 60 minutter ved 121°C og 1,1 ato steriliseret medium af den samme sammensætning som den ovennævnte kultur. Under tilsætning af silicon SH som antiskumme-middel lader man derpå spire ved 29°C og 0,7 ato tryk 25 under luftning (15 1/min.).og omrøring (220 omdrejninger pr. minut) i 24 timer.
Derpå udtages 0,9 liter af denne kultur under sterile betingelser og dermed podes et 20-liter hovedforgæringsapparat, der er belagt med 14 liter af et som ovenfor 30 steriliseret næringsmedium af samme sammensætning som for- 4
DK 157892B
forgæringskulturen. Efter en udviklingsfase på 12 timer under for-fermenteringsbetingelser tilsættes en pasteuriseret suspension af 30 g finmalet 33-hydroxy-150,16|3-methylen-5-androsten’-17-on i 2250 ml 1%-ig 5 vandig Tween-80-opløsning, og der omrøres yderligere og luftes. Fermentationens forløb kontrolleres ved udtagelse af prøver, som ekstraheres ved hjælp af methylisobutylketon og analyseres tyndtlagskromato-grafisk. Efter 48 timers kontakttid er omsætningen af 10 substratet afsluttet. Kultursuppen befris for svampe-mycel ved centrifugering i en gennemløbscentrifuge, det klare filtrat ekstraheres tre gange med 10 liter methylisobutylketon hver gang, og ekstrakterne forenes med ekstrakten af det, ligeledes ved hjælp af 15 methylisobutylketon, ekstraherede mycel. Efter koncentrering af opløsningen i et rotationsfordampnings-apparat inddampes derpå ved en badtemperatur på 50°C i vakuum i rotationsfordampningsapparatet til tørhed.
Den olieagtige krystallinske rest optages i isopropyl= 20 ether og frasuges over papirfilter. Efter 4 timers tørring ved 70°C i vakuum fås 23,6 g 33,73-dihydroxy- · 153,16(3_methylen-5-androsten~17-on med smeltepunkt 199 - 202°C.
Eksempel 2.
25 Under de i eksempel 1 beskrevne betingelser fermenteres 22.5 g 33-acetoxy-153,163”inethylen-5-androsten-17-on med Botryodiplodia malorum, og herved fås 16,3 g 33,73”dihydroxy-153,163-methylen-5-androsten-17-on med smeltepunkt 197 - 200°C.
30 Eksempel 3.
Under de i eksempel 1 beskrevne betingelser inkuberes 22.5 g 33-hydroxy-153,163-methylen-17a-pregn-5-en-21,17-carbolacton med Botryodiplodia malorum, og derved fås 16,8 g 33,73”dihydroxy-153,163-methylen-17a-pregn-5-en-
DK 157892 B
5 21,17-carbolacton med smeltepunkt 173 - 175°C.
Eksempel 4.
En· opløsning af 195 g 33,73-dihydroxy-153,163-methylen- 5-androsten-17-on, fremstillet ifølgé eksempel 1 eller 2, i 1460 ml 5 pyridin behandles med 293 ml pivalinsyreanhydrid og 31 g dimethylamino-pyridin. Efter en reaktionstid på 72 timer ved stuetemperatur fældes råproduktet med 15 liter isvand, suges fra, va-' skes og tørres ved 60°C. Efter omkrystallisation fra acetone/dichlormethan fås 185,4 g 73"hydroxy-153,163-10 methylen-33-pivaloyloxy-5-androsten-17-on. Smelte punkt 236°C.[aj = -45° (chloroform).
Eksempel 5.
En opløsning af 120 g 33/73“dihydroxy-153,163-methylen- 5-androsten-17-on, fremstillet ifølge eksempel 1 eller 2, i 1000 ml . 15 dimethylformamid behandles med 31 g imidazol og afkøles til -20°C.
Dertil dryppes i løbet af 2 timer 63 g tert.-butyldimethylchlorsilan i 450 ml dimethylformamid og éfterrøres i 1 time. Reaktionsproduktet fældes med natriumchloridholdigt vand, filtreres fra, vaskes med vand og opløses i methylen* 20 chlorid. Opløsningen tørres over natriumsulfat og ind dampes. Efter kromatografi på kiselgel med hexan/acetone fås 128,8 g 33-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-73-hydroxy- 153,163-itiethylen-5-androsten-17-on.
Eksempel 6.
25 En opløsning af 100 g 33#73"dihydroxy-153,163b-methylen- 5-androsten-17-on , fremstillet ifølge eksempel 1 eller 2, i 2,5 liter tetrahydrofuran og 250 ml pyridin afkøles til -20°C og behandles med 88 ml dimethyl-2-(3-methylbutyl)-silylchlorid i 1 time og omrøres i 4 timer ved denne temperatur. Derpå behand-30 les med 50 ml methanol og inddampes i vakuum. Råproduk- 6
DK 157892 B
tet kromatograferes på kiselgel med methylenchlorid/ace= tone. Der fås 98,5 g 33-[dimethyl-2-(3-methylbutyl)-si-lyloxy ]-73“hydroxy-1531163-methylen-5-androsten-17-on som en-olie. [a]Q = -36° (chloroform).
. 5 Eksempel 7.
En opløsning af 15,7 g 33,73-dihydroxy-153,163_methylen- 5-androsten-17-on, frans til let ifølge eksempel 1 eller 2, i 750 ml methylenchl'orid behandles med 9 ml triethylamin og 200 mg dimethyl-aminpyridin og afkøles til -20°C. Dertil dryppes i løbet af 30 minut-10 ter 19,4 g tribenzylsilylchlorid i 10 ml methylenchlo= rid. Der røres i 1 time ved -20°C og 1 time ved 0°C, fortyndes med methylenchlorid og vaskes med IN saltsyre, mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og vand. Efter tørring over natriumsulfat inddampes i vakuum. Efter 15 kromatografi på kiselgel med hexan/acetone fås 27,5 g 33-tribenzylsilyloxy-73-hydroxy-153/163-methylen-5-andr o s ten-1-7 -on.
Eksempel 8.
16,0 g 33,73-dihydroxy-153,16'3-methylen-17a-pregn-5-20 en-21,17-carbolacton, fremstillet ifølge eksempel 3, opløses i 130 ml dimethylformamid; opløsningen behandles med 4 g imidazol og afkøles til -20°C. I løbet af 30 minutter tildryppes 8 g tert.-butyldimethylchlorsilan i 60 ml dimethylformamid og omrøres i 2 timer under yderligere afkøling. Reaktions-25 opløsningen hældes i vand, det udfældede produkt filtreres fra, vaskes og tørres. Råproduktet kromatograferes med acetone/hexan på kiselgel. Udbytte 15,4 g 33-(tert.-butyldimethylsilyloxy) -73"hydroxy-153,163**methylen-17a-pregn-5-en-21,17-carbolacton.
DK 157892B
7 B) Udførelseseksempler for erhvervsmæssig udnyttelse af forbindelserne,'der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel I
a) En suspension af 160 g 73-hydroxy-15g, 16£i-methylen-5 3(3-pivaloyloxy-5-androsten-17-on i 1600 ml toluen behandles ved 80°C - efter tilsætning af 1,6 g vanadium(IV)-oxidacetylacetonat - i 2 timer med 160 ml 80%-ig tert.-butylhydroperoxid i 475 ml toluen. Efter afkøling vaskes opløsningen med 10 vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i va kuum. Udbytte 171 g 5,6B-epoxy-73-hydroxy-153,16B-methylen-3B-pivaloyloxy-5B-androstan-17-on. En fra acetone/hexan omkrystalliseret prøve smelter ved 220°C. [a]D = ”12° (chloroform).
15 b) En opløsning af 169 g 5,6B-epoxy-7B-hydroxy-153/16B-methylen-3B-pivaloyloxy-53-androstan-17-on i en blanding af 340 ml dichlormethan, 340 ml tetrachlor= methan og 340 ml pyridin behandles med 200 g tri= phenylphosphin og omrøres i 2 timer ved stuetempe-20 ratur. Reaktionsopløsningen vaskes med vand, tør res over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Resten udrøres med 310 ml ethanol og filtreres. Filterkagen vaskes med 175 ml ethanol og tørres i vakuum. Der fås 139,2 g 7a-chlor-5,6β-25 epoxy-153,16B-methylen-3B-pivaloyloxy-53-androstan- 17-on. En fra acetone/hexan omkrystalliseret analytisk prøve har et smeltepunkt på 228°C. [a]^ = -100° (chloroform).
8
DK 157892B
c) En opløsning af 196 g 7α-οΙι1οΓ-5,6β-6ροχγ-15β,16β-ιαβ·ϋΊγ1βη-3β-ρΐνα1ογ1οχγ-5β-3ηάϊχ^Εη-17-οη i 500 ml eddikesyre og 800 ml tetrahydrofuran behandles ved 70°C med 392 g zinkstøv i to portioner med 30 mi- 5 nutters mellemrum, og der omrøres i 1 time ved denne temperatur. Efter afkøling frafiltreres zinket over Celite, og der vaskes med 5 liter me= thylenchlorid. De forenede filtrater behandles med 1,5 liter vand og neutraliseres under omrøring 10 ved tilsætning af fast natriumhydrogencarbonat. Der på vaskes den organiske fase med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Ved rivning af det opnåede faste stof med eddikeester fås 134,7 g 5-1ιγάΓθχγ-15β,16β-πιβ^γ1βη-3β-ρ1ν3ΐογ1οχγ-15 5β-androst-6-en-17-on med smeltepunkt 243°C.
d) 134 g 5-hydroxy-15β,16β-methylen-3β-pivaloyloxy-50-androst-6-en-17-on opløses i 1340 ml tetrahydro= furan og 670 ml methanol og behandles i rækkefølge med 40 g pulveriseret kaliumhydroxid og 13 g natrium« 20 perchlorat. Efter 2 1/2 times forløb røres i 8 liter vand, neutraliseres med 20%-ig svovlsyre og frafiltreres det udfældede faste stof. Efter opløsning i methylenchlorid og tørring med natriumsulfat inddampes i vakuum. Ved rivning af det opnåede faste 25 stof med eddikeester fås 99,8 g 3β,5-άΐ1ιγάΓθχγ-15β,16β- πιε^γ1βη-5β^ηά^3^6-βη-17-οη med smeltepunkt 198°C.
e) En opløsning af 26 g 3β,5-άί1ιγάΓθχγ-15β,16β-πιβ^ν1θη-5β-androst-6-en-17-on i 520 ml ethylenglycoldimethyl« ether omrøres med 78 g zink/kobber og 69 ml methylen« 30 jodid i 4 timer ved 80°C. Derpå fortyndes med methylen« chlorid, vaskes med mættet ammoniumchloridopløsning og vand, tørres og inddampes. Resten kromatograferes på kiselgel. Der fås 16,3 g 3β,5-dihydroxy-6β,7β, 15β,16β-dimethylen-5β-androstan-17-on med smeltepunkt 9
DK 157892B
205,5 - 207°C.
f) 25,1 g 33/5-dihydroxy-63,73,153/163“dimethylen-53“ androstan-17-on opløses i 500 ml tetrahydrofuran.
Under afkøling til 0°C og under en argon-atmosfære 5 sættes der til denne opløsning 75,5 g kalium= methylat, og derpå tildryppes under omrøring 50,4 ml propargylalkohol opløst i 104 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 20 timer ved 0°C og hældes i isvand. Efter neutralisation med fortyn-10 det svovlsyre frafiltreres det udfældede bundfald og tørres. Råproduktet kromatograferes på kiselgel.
Der fås 25 g 17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-60/73/153^163” dimethylen-53-androstan-33 ,5,173-triol. Smeltepunkt 202 - 203°C (acetone).
15 g) 24,5 g 172-(3-hydroxy-l-propinyl)-60,73,153,160-di= methylen-53-androstan-30,5,170-triol hydrogeneres i 250 ml tetrahydrofuran og 125 ml methanol i nærværelse af 3,75 g palladium-på-carbon (10%-ig) og 0,5 ml pyridin indtil optagelse af 2 ækvivalenter hydrogen.
20 Katalysatoren filtreres fra, og der inddampes. Der fås 24,7 g 17a-(3-hydroxypropyl)-63,73,153,163-di= methylen-53-androstan-33,5,173-triol, som uden yderligere rensning anvendes i det næste trin.
h) En opløsning af 24,7 g 17a-(3-hydroxypropyl)-63,73,-25 150,160-dimethylen-53-androstan-33,5,170-triol i 247 ml pyridin behandles med en opløsning af 74,1 g chrom- (VI)-oxid i 247 ml vand og 494 ml pyridin og omrøres i 16 timer ved 50°C. Derpå fortyndes med methylen= chlorid, vaskes med vand, tørres og inddampes. Re-30 sten kromatograferes på kiselgel. Efter omkrystal lisation fra diisopropylether/acetone fås 14,5 g 60,70,153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med smeltepunkt 196,5 - 197,5°C.
10
DK 157892B
Eksempel a) 128 g 3β-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-73-hydroxy- 153,163-methylen-5-androsten-17-on opløses i 750 ml toluen og behandles ved 80°C med 500 mg vanadin(IV)-oxidacetylacetonat. Dertil drypper man 460 ml tert.- 5 butylhydroperoxidopløsning (af 100 ml 80%-ig tert.-butyIhydroperoxid og 400 ml toluen) og lader det bero i 1 1/2 time ved denne temperatur. Efter afkøling vaskes med vand og mættet natriumchlorid-opløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes 10 i vakuum. Der fås 126,5 g 3(3- (tert. -butyldimethyl= silyloxy)-5,63-epoxy-7|3-hydroxy-153,160-methylen-5a-androstan-17-on med smeltepunkt 189°C. [ajD = -8,8° (chloroform).
b) 126 g 3β-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-5,δβ-epoxy- 15 73-hydroxy-153,163-methylen-53-androstan-17-on oplø ses i en blanding af 600 ml methylenchlorid, 600 ml carbontetrachlorid og 300 ml pyridin og omrøres med 193,8 g triphenylphosphin i 2 1/2 time. Derpå vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddam- 20 pes i vakuum. Efter kromatografi på kiselgel med hexan/acetone fås 117,4 g 3β-(tert.-butyldimethyl= silyloxy)-7a-chlor-5,63-epoxy-153,163-methylen-53-androstan-17-on med smeltepunkt 155,5°C. [a]^ = -87° (chloroform).
. 25 c) 142 g 3β-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-7a-chlor-5,6β-epoxy-153,163-methylen-53-androstan-17-on opløses i 400 ml tetrahydrofuran og 400 ml methanol og omrøres med 1000 ml 8%-ig svovlsyre i 1 1/2 time ved stuetemperatur. Derpå fortyndes med ether, vaskes 30 med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og vand og tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum.
DK 157892 B
11
Ved rivning af det opnåede faste stof med diisopropyl= ether fås 108 g 7a-chlor-5,63“epoxy-33“hydroxy-153/ 169-methylen-53"androstan-17-on med smeltepunkt 173°C.
5 d) 107,5 g 7<x-chlor-5,63"epoxy-33“hydroxy-153r163- methylen-53"androstan-17-on opløses i 500 ml eddike= syre og 500 ml tetrahydrofuran og omrøres - efter tilsætning af 324 g zinkstøv i tre portioner - ved stuetemperatur i 16 timer. Derpå frafiltreres zinket, 10 fortyndes filtratet med methylenchlorid og vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og vand. Efter tørring over natriumsulfat inddampes i vakuum. Ved rivning af det opnåede faste stof med eddikeester fås 91,5 g 38,5-dihydroxy-150,163-methylen-53-androst-15 6-en-17-on med smeltepunkt 196 C.
Eksempel III
a) En opløsning af 133 g 33“[dimethyl-2-(3-methylbutyl)-silyloxy] -73“hydroxy-153,163"methylen-5-androsten-17-on i 740 ml toluen behandles ved 80°C med 624 mg 20 vanadin(IV)-oxidaeetylacetonat. Dertil dryppes 470 ml tert.-butylhydroperoxidopløsning (af 94 ml 80%-ig tert.-butylhydroperoxid og 390 ml toluen) i løbet af 2 timer. Opløsningen efterrøres i 1 time ved denne temperatur. Efter afkøling vaskes med vand 25 og mættet natriumchloridopløsning, tørres over- natri= umsulfat og inddampes i vakuum. Der fås 135 g 33-[dimethyl-2-(3-methylbutyl)-silyloxy]-5,63-epoxy-73-hydroxy-153,163“methylen-53~androstan-17-on som en olie. [a]D = -16° (chloroform) .
30 b) 134 g 33“[dimethyl-2-(3-methylbutyl)-silyloxy]-5,63" epoxy-73“hydroxy-153,168-methylen“53"androstan-17-on 12
DK 157892B
opløses i en blanding af 1200 ml methylenchlorid, 1200 ml carbontetrachlorid og 600 ml pyridin. Opløsningen behandles med 140 g triphenylphosphin og omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Derpå va-5 skes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi på kiselgel med hexan/ acetone fås 126,4 g 7a-chlor-3£-[dimethyl-2-(3-methylbutyl)-silyloxy]-5,63-epoxy-153,160-methylen-5£-androstan-17-on som en olie. [a)D = ”72° (chloro= 10 form).
c) En opløsning af 107 g 7a-chlor-3B-[dimethyl-2-(3-methyl= butyl) -silyloxy]-5,63-epoxy-15|3,163-methylen-53-andro= stan-17-on i en blanding af 500 ml-tetrahydrofuran og 500 ml methanol behandles med 100 ml 8%-ig svovlsyre 15 og omrøres i 1 1/2 time ved stuetemperatur. Derpå fortyndes med ether, vaskes med mættet natriumhydrogen= carbonatopløsning og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Ved rivning af det opnåede faste stof med diisopropylether fås 74,5 g 7a-chlor-20 5,63-epoxy-33-hydroxy-150,16|3-methylen-53-androstan- 17-on med smeltepunkt 173,5°C.
Eksempel iv a) 24 g 33-tribenzylsilyloxy-7f3-hydroxy-153,163-methylen- 5-androsten-17-on opløses i 50 ml toluen,behandles 25 med 500 mg vanadin(IV)-oxidacetylacetonat og opvar mes til 80°C. Dertil dryppes 75 ml tert.-butylhydro= peroxidopløsning (10 ml 80%-ig tert.-butyIhydroper® oxid i 100 ml toluen),og blandingen får lov til at henstå i 1 1/2 time ved denne temperatur. Efter af-30 køling vaskes med vand og mættet natriumchlorid- opløsning, tørres og inddampes i vakuum. Der fås 24,5 g 30-tribenzylsilyloxy-5,6B-epoxy-7|3-hydroxy- 153,163-methylen-5(3-androstan-17-on.
13
DK 157892B
b) 24 g 30-tribenzylsilylo5Cj7-5,6i3-epoxy-73-hydroxy-15β, 160-methylen-50-androstan-17-on opløses i en blanding af 250 ml methylenchlorid, 250 ml carbon* tetrachlorid og 125 ml pyridin og omrøres med 24 g 5 triphenylphosphin i 3 timer. Derpå vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum.
Efter kromatografi på kiselgel med hexan/acetone fås 19,8 g 30-tribenzylsilyloxy-7a-chlor-5,60-epoxy-15β,160-methylen-50-androstan-17-on.
10 c) 19 g 30-tribenzylsilyloxy-7a-chlor-5,60-epoxy- 150,160-methylen-50-androstan-17-on opløses i 50 ml tetrahydrofuran og 50 ml methanol og omrøres med 15 ml 8%-ig svovlsyre i 2 timer ved stuetemperatur.
Derpå fortyndes med ether, vaskes med mættet natrium* 15 hydrogencarbonatopløsning og vand, tørres over natrium* sulfat og inddampes i vakuum. Ved rivning af det opnåede faste stof med diisopropylether fås 8,7 g 7 a-chlor-5,60-epoxy-30-hydroxy-150,160-methylen-5(3-androstan-17-on med smeltepunkt 172°C.
20 Eksempel V
a) 15,0 g 3β-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-70-hydroxy-15,β,160-methylen-17a-pregn-5-en-21,17-carbolacton overføres analogt med forskrifterne 2 a) - 2 d) i 3β,5-dihydroxy-150,16ø-methylen-50,17a-pregn-6-en- 25 21,17-carbolacton. Udbytte 10,3 g. Smeltepunkt 236°C.
b) 5 g 30,5-dihydroxy-150,163-methylen-53,17a-pregn-6-en-21,17-carbolacton opløses i 100 ml tetrahydrofuran og behandles med 15 g zink/kobber. Dertil dryppes 30 i løbet af 7 timer 13,2 ml methylenjodid således, at temperaturen ikke overstiger 30°C, og der omrøres yderligere i 10 timer ved stuetemperatur. Til fjernel-
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 30,70-dihydroxy-A -steroider af den almene formel I (I) RjO OH ,, DK 157892B lo hvori Q betegner grupperne %-1 O C eller C> 5 /\ og betegner et hydrogenatom/ en trimethylacetylgruppe, en tert.-butyldimethylsilylgruppe, en dimethyl-2-(3-methyl= butyl)-silylgruppe eller en tribenzylsilylgruppe, k e n -10 detegnet ved, at man fermenterer et 3(3-hydroxy-Δ - steroid af den almene formel II rr> I ^ (II) 20 hvori Q har ovennævnte betydning, og R2 betegner et hydrogen= atom eller en alkanoylgruppe med 2-6 carbonatomer, med en kultur af Botryodiplodia malorum» der kan udføre den ønskede 73-hydroxylering, og, om ønsket, omsætter de opnåede 33,73-dihydroxy-A^-steroider af den almene formel I med trimethyl- 25 acetatanhydrid, tert.-butyldimethylsilylchlorid, dimethyl- 2-(3-methylbutyl)-silylchlorid eller tribenzylsilylchlo-rid.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af 3f3,73-dihydroxy= 30 steroider ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører fermentationen med en kultur af Botryodiplodia malorum (CBS 13.450). 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803042136 DE3042136A1 (de) | 1980-11-03 | 1980-11-03 | Verfahren zur herstellung von 3 (beta), 7 (beta) -dihydroxy- (delta) (pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroiden |
| DE3042136 | 1980-11-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK484781A DK484781A (da) | 1982-05-04 |
| DK157892B true DK157892B (da) | 1990-02-26 |
| DK157892C DK157892C (da) | 1990-08-06 |
Family
ID=6116255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK484781A DK157892C (da) | 1980-11-03 | 1981-11-03 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3beta,7beta-dihydroxy-delta5-steroider |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4416985A (da) |
| EP (1) | EP0051143B1 (da) |
| JP (1) | JPS57122798A (da) |
| AT (1) | ATE8274T1 (da) |
| DE (2) | DE3042136A1 (da) |
| DK (1) | DK157892C (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0075189B1 (en) * | 1981-09-21 | 1985-08-28 | Schering Aktiengesellschaft | 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
| US5219951A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-15 | Shell Internationale Research Maatschappij B.V. | Process for preparation of modified polyphenylene ether or related polymers and the use thereof in modified high temperature rigid polymer of vinyl substituted aromatics |
| KR0147376B1 (ko) * | 1988-07-07 | 1998-08-17 | 오노 알버어스 | 개질된 폴리페닐렌 에테르의 제조 방법 및 비닐 치환 방향족의 개질된 고온 경질 중합체 내에서의 이의 사용 방법 |
| US5215894A (en) * | 1992-02-25 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | Biological process for producing 17β-N-monosubstituted carbamoyl-11-oxo-4-aza-5-α-androst-3-one testosterone-5-α reductase inhibitors |
| DE19633685C1 (de) * | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| BR0313523A (pt) * | 2002-08-16 | 2005-06-28 | Upjohn Co | Intermediários do esteróide 5-androsten-3(beta)-ol e processos para a sua preparação |
| US20070066579A1 (en) * | 2002-08-16 | 2007-03-22 | White Michael J | 5-androsten-3beta-ol steroid intermediates and processs for their preparation |
| HUP0402466A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main, intermediates of the process |
| HUP0402465A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main intermediates of the process |
| ITMI20042338A1 (it) * | 2004-12-06 | 2005-03-06 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| PT1746101E (pt) | 2005-07-21 | 2008-10-27 | Bayer Schering Pharma Ag | Processo para o fabrico de 3-oxo-pregn-4-eno-21,17-carbolactonas por meio de oxidação isenta de metais de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-di-hidroxiandrostanos |
| HUE038504T2 (hu) | 2005-07-21 | 2018-10-29 | Bayer Ip Gmbh | Eljárás 3-oxo-pregn-4-én-21,17-karbolaktonok elõállítására 17-(3-hidroxipropil)-3,17,dihidroxiandrosztánok fémmentes oxidációjával |
| WO2008137050A2 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Sicor Inc. | A process for preparing drospirenone and intermediate thereof |
| DE102007030596B3 (de) * | 2007-06-28 | 2009-03-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden |
| EP2019114B1 (en) * | 2007-07-26 | 2010-12-15 | Newchem S.p.A. | Process for the preparation of Drospirenone |
| CN101570775B (zh) * | 2008-05-04 | 2012-03-21 | 上海医药工业研究院 | 微生物转化法制备3β,7β-二羟基-15β,16β-亚甲基-5-雄烯-17-酮的方法 |
| ES2432063T3 (es) * | 2009-06-16 | 2013-11-29 | Crystal Pharma, S.A.U. | Procedimiento para la obtención de 17-espirolactonas en esteroides |
| EP2415778B1 (en) | 2010-08-03 | 2013-05-15 | Newchem S.p.A. | Methods for the preparation of Drospirenone and intermediates thereof |
| WO2012107513A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining drospirenone |
| PT2984100T (pt) | 2013-04-12 | 2017-07-14 | Ind Chimica Srl | Processo para a preparação de drospirenona |
| WO2014174338A1 (en) | 2013-04-22 | 2014-10-30 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for preparing an intermediate useful in the production of drospirenone |
| CN109824751B (zh) * | 2019-04-08 | 2021-11-26 | 郑州大学 | 一种15β，16β-环丙烷化制备屈螺酮关键中间体的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3429778A (en) * | 1967-08-24 | 1969-02-25 | Squibb & Sons Inc | Synthesis of steroids |
| NL7701384A (nl) * | 1977-02-10 | 1978-08-14 | Akzo Nv | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroiden van de oestraanreeks. |
| US4267117A (en) * | 1978-06-19 | 1981-05-12 | The Upjohn Company | Compounds and process |
| US4336332A (en) | 1979-02-20 | 1982-06-22 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Process for the manufacture of hydroxylated steroids |
| EP0075189B1 (en) * | 1981-09-21 | 1985-08-28 | Schering Aktiengesellschaft | 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
| US4470981A (en) * | 1982-12-20 | 1984-09-11 | Hesse Robert H | Chemical compounds |
-
1980
- 1980-11-03 DE DE19803042136 patent/DE3042136A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-09-19 DE DE8181107458T patent/DE3164576D1/de not_active Expired
- 1981-09-19 EP EP81107458A patent/EP0051143B1/de not_active Expired
- 1981-09-19 AT AT81107458T patent/ATE8274T1/de active
- 1981-11-02 JP JP56174650A patent/JPS57122798A/ja active Granted
- 1981-11-03 US US06/317,822 patent/US4416985A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-11-03 DK DK484781A patent/DK157892C/da active
-
1983
- 1983-09-26 US US06/536,076 patent/US4614616A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57122798A (en) | 1982-07-30 |
| US4416985A (en) | 1983-11-22 |
| DE3164576D1 (en) | 1984-08-09 |
| DE3042136A1 (de) | 1982-06-09 |
| EP0051143A1 (de) | 1982-05-12 |
| US4614616A (en) | 1986-09-30 |
| DK157892C (da) | 1990-08-06 |
| DK484781A (da) | 1982-05-04 |
| ATE8274T1 (de) | 1984-07-15 |
| EP0051143B1 (de) | 1984-07-04 |
| JPH0121759B2 (da) | 1989-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0051143B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-beta,7-beta-Dihydroxy-delta-5-steroiden | |
| EP0075189B1 (en) | 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation | |
| KR100667123B1 (ko) | Ｃ-7 치환된 5-안드로스텐의 제조 방법 | |
| Kametani et al. | An improved synthesis of plant growth regulating steroid brassinolide and its congeners | |
| CA2394731C (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-[4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| CA2585805C (en) | A process for the preparation of 17-hydroxy-6.beta.,7.beta.;15.beta., 16.beta.-bismethylene-17.alpha.-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid .gamma.-lactone and key-intermediates for this process | |
| SU677666A1 (ru) | Способ получени 7L-oR -эстрадиолов | |
| EP1534732B1 (en) | 5 androsten-3-ol steroid intermediates and processes for their preparation | |
| Kohout et al. | Brassino steroids with androstane and pregnane skeleton | |
| IE52511B1 (en) | Novel 6alpha-methylhydrocortisone derivatives and their manufacture and use | |
| Neves et al. | Improved syntheses of aromatase inhibitors and neuroactive steroids efficient oxidations and reductions at key positions for bioactivity | |
| Saatov et al. | Phytoecdysteroids of plants of the genus Silene. XI. 2-Deoxy-α-ecdysone 3-acetate from Silene scabrifolia | |
| JPS6137280B2 (da) | ||
| MXPA05014202A (es) | Procedimiento microbiano para la hidrolisis y oxidacion de esteres esteroideos de androst-5-eno y preg-5-eno. | |
| US3933791A (en) | Obtention of digitoxigenin from neriifolin and 2'-acetylneriifolin | |
| JPH0576387A (ja) | １４α− ヒドロキシ−４− アンドロステン−３，６，１７−トリオンの新規製造方法 | |
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| US20060100185A1 (en) | 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation | |
| JPS6319157B2 (da) | ||
| Suginome et al. | Photoinduced molecular transformations. Part 99. Replacement of an 11-carbonyl group of 11-oxo steroid by an oxygen atom. A new partial synthesis of 11-oxaprogesterone. | |
| EP1679317A2 (en) | 5-Androsten-3 -ol steroid intermediates and processes for fheir preparation |