DK157922B

DK157922B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater

Info

Publication number: DK157922B
Application number: DK365586A
Authority: DK
Inventors: Horst Boeshagen; Bodo Junge; Juergen Stoltefuss; Delf Schmidt; Hans Peter Krause; Walter Puls
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1979-06-05
Filing date: 1986-07-31
Publication date: 1990-03-05
Also published as: DK158981B; DK365586D0; DK157922C; DK365486D0; DK158981C; DK365486A; DK365586A

Description

DK 157922B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af 3,4,5-trihydroxypiperidin, som kan anvendes som lægemidler, især som midler imod Diabetes, Hyperlipæmi og Adipositas.

5 De hidtil ukendte forbindelser har formlen i— —. r- Hf »

10 CH-OH

\ 2 , CH-OH

*Λ R \/1^oh BO-1N-H -X- H-N \-OH (I)

15 «/ ^R3 R3^ 'OH

20 hvor R1 og R3 betyder hydrogen eller en direkte binding til X, under forudsætning af at en og kun en af grupperne R1 og R3 betyder en direkte binding til X, og X betyder en gruppering A-Y-A, hvori A betyder CH2-NH-C0- eller 0Η2-ΝΗ-802-, 25 og Y betyder -(CH2)n-, hvor er 1-10, -CH=CH-, -0112011=0110112-, -CH=CH-CH=CH-, -C—rC-, -CsC-CsC-, ^>-S°2-Q ^>- 35

DK 157922 B

2

Foretrukne forbindelser inden for rammerne af opfindelsen er de forbindelser med formlen I, hvori begge 2-hydroxymethy1-3,4,5-trihydroxypiperidylgrupper er beskrevet ved hjælp af den stereokemiske formel II 5

CH2OH H<r OH

10 og hvori broleddet X sandsynligvis er aksialt anordnet.

Fastlæggelsen af konfigurationen ved C-atomerne 2 og 6 understøttes af spektroskopiske undersøgelser og er ikke bevist med endelig sikkerhed. * 15 Det har vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med formlen I er stærke inhibitorer for α-glucosidaser, især for disaccharidaser. Derfor er de hidtil ukendte forbindelser værdifulde midler til påvirkning af adskillige stofskifteprocesser og er således en berigelse inden- 20 for lægemiddelområdet.

Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at man i forholdet 2:1 omsætter en forbindelse med formlen III

25 CH20H

HO 1^1" 30

hvor den ene af grupperne R1" og R3" betyder hydrogen, og den anden betyder CH2-NH2, med et acyleringsmiddel med formlen V

3 DK 157922 B

O

r7-y-r7 (V) hvor η 5 R betyder en aktiveret carboxylsyre- eller sulfonsyre-gruppe, og Y har den. ovenfor anførte betydning.

Forbindelserne med formlen (V) hører f.eks. til følgende stofklasser: sulfonsyreestere, carboxylsyre-halogenider, sulfonsyrehalogenider og chlorcarbonsyre- 10 estere, idet de udviser to, evehtufelt·forskellige, reaktionsdygtige grupper og omsættes med forbindelserne med formlen (III) i forholdet 1:2.

Med sebacinsyrechlorid som udgangsstof kan omsætningen f.eks. gengives som følger.

15 H0CK2 Ethylacetat + C1C0(CH2 )a C0C1 Methanol/H^Q ^ 20 2 H0 Triethylamin HD | ch2nh2 25

HDCHg OK

KO-t^L-NH OH

so “ηΠ Γη ch*oh CK2-NHC0-(CHa)e-C0-tfH-CH2 35

DK 157922B

4

Det som udgangsstof anvendte piperidinderivat 1-ami-nomethyl-l-desoxynojirimycin er kendt fra EP-offentliggørel-sesskrift nr. 947.

5-Aminomethyl-1-desoxynojirimycin opnås ved kata-5 lytisk hydrogenering (Raney-nickel, 3,5 bar , opløsningsmiddel vand) af 2,6-amino-2-hydroxymethyl-2,6-di-desoxy-L-idohexonsyrenitril, der igen fremstilles ud fra 6-araino-6-desoxy-L-sorbofuranose-hydrochlorid-monohydrat (kendt) og natriumcyanid i 0,5N saltsyre ved stuetempe-10 ratur.

Ligeledes kendte eller fremstillelige efter kendte metoder er de til omsætning med piperidinderivaterne anvendte reaktive syrederivater.

Omsætningen af piperidinderivaterne med de reak-15 tive syrederivater gennemføres i polære protiske eller aprotiske opløsningsmidler. Eventuelt tilsættes et syrebindende middel. Reaktionstemperaturen ligger mellem -70°C og kogetemperatur. Et foretrukket opløsningsmiddel til omsætningen med carboxylsyrechlorider er en blanding 20 af ethylacetat, methanol og H20, og som syrebindende middel anvendes hensigtsmæssigt en organisk base, f.eks. triethyl-amin. Til omsætningen med sulfonsyrechlorider anvendes hensigtsmæssigt DMF som opløsningsmiddel og l^CO^ som syrebindende middel.

25 De her omhandlede inhibitorer egner sig som tera- peutica for de følgende indikationer:

Prædiabetes, Gastritis, Obstipation, infektioner af gastrointestinal-området, Meteorismus, Flatulens,

Caries, Atherosclerose, Hypertension og især Adipositas, 30 Diabetes og Hyperlipæmi.

Til udbredelse af virkningsspektret kan det være anbefalelsesværdigt at kombinere inhitorer for glycosid-hydrolaser, der supplerer hinanden i deres virkning, om det så drejer sig om de indbyrdes kombinationer af 35

DK 157922 B

5 de her omhandlede inhibitorer med allerede kendte. Således kan det f.eks. være hensigtsmæssigt at kombinere de her omhandlede saccharase-inhibitorer med allerede kendte amylase- inhibitorer, 5 Fordelagtige er i mange tilfælde også kombinationer af de her omhandlede inhibitorer med kendte orale antidia-betica (/3-cytotrope sulfonylurinstofderivater og/eller blodsukkervirksomme biguanider) såvel som med blodlipidsænkende virksomme forbindelser såsom clofibrat, nicotinsyre og cho-10 lestyramin.

Forbindelserne kan indgives uden fortydning, f.eks. som pulver eller i et gelatinehylster eller i kombination med et bærestof i en farmaceutisk sammensætning.

Farmaceutiske præparater kan indeholde en større 15 eller mindre mængde af inhibitoren, f.eks. 0,1% til 99,5%, i kombination med et farmaceutisk acceptabelt ikke-toksisk, indifferent bæremateriale, hvorved bærestoffet kan indeholde et eller flere faste, halvfase eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer og/eller ikke-toksiske indifferente og 20 farmaceutisk-acceptable formuleringshjælpemidler. Sådanne farmaceutiske præparater foreligger fortrinsvis i form af doseringsenheder, dvs. fysisk-diskrete enheder, der indeholder en bestemt mængde af inhibitoren, der svarer til en brøkdel eller en mangefold af dosisen, der er nødvendig til 25 tilvejebringelse af den ønskede inhiberende virkning. Dosisenhederne kan indeholde én, to, tre eller fire eller flere enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkeltdosis. En enkeltdosis indeholder fortrinsvis en tilstrækkelig mængde virksom forbindelse til ved indgivelse ifølge et i forvejen 30 bestemt doseringsskema af en eller flere doseringsenheder at opnå den ønskede inhiberende virkning, hvorved en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel af dagsdosisen sædvanligvis indgives til alle hoved- eller bimåltiderne i løbet af dagen.

DK 157922 B

6

Andre terapeutiske midler kan også indtages. Skønt doseringen og doseringsskemaet i alle tilfælde skal afvejes omhyggeligt under anvendelse af grundig fagmæssig bedømmelse og under iagttagelse af alder, vægt og tilstand hos patienten 5 og arten og alvorligheden af sygdommen, vil doseringen almindeligvis ligge i et område mellem ca. 1 til ca. 1 x 104 SIE/kg (saccharoseinhibitorenheder) af legemsvægten pr. dag.

I mange tilfælde vil man derved opnå en tilstrækkelig terapeutisk virkning med en ringe dosis, medens en større dosis 10 vil være nødvendig i andre tilfælde.

Oral indgivelse kan gennemføres under anvendelse af faste og flydende doseringsenheder, såsom pulvere, tabletter, dragées, kapsler, granulater, suspensioner eller opløsninger.

Pulver fremstilles ved fordeling af substansen i en 15 egnet størrelse og blanding med et ligeledes findelt farmaceutisk bærestof. Skønt et spiseligt carbonhydrat, såsom stivelse, lactose, saccharose eller glucose, normalt finder anvendelse til dette formål og også kan benyttes her, er det ønskeligt at anvende et ikke-metaboliserbart carbon-20 hydrat, såsom et cellulosederivat.

Sødemidler, smagstilsætninge, konserveringsstoffer, dispergeringsmidler og farvemidler kan desuden også anvendes.

Kapslerne kan fremstilles ved tilberedning af den ovenfor beskrevne pulverblanding og ved fyldning af de al-25 lerede dannede gelatinehylstre. Pulverblandingen kan inden, fyldningsprocessen blandes med glidemidler, såsom kiselgel, talkum, magnesiumstearat, calciumstearat eller fast poly-ethylenglycol. Blandingen kan ligeledes blandes med en des-integrator eller opløsningsformidler, såsom agar-agar, cal-30 ciumcarbonat eller natriumcarbonat, for ved indtagelse af kapslen at forbedre tilgængeligheden af inhibitoren.

Fremstillingen af tabletterne sker f.eks. ved fremstilling af en pulverblanding, grov eller finkornet, og tilsætning af et giidemiddel og desintegrator. Ud fra 35

DK 157922 B

7 denne blanding formes tabletter. En pulverblanding forberedes ved blanding af substansen, som fordeles på egnet måde, og suppleres med et fortyndingsmiddel eller et andet bærestof som ovenfor beskrevet. Eventuelt tilsættes et bindemiddel: 5 f.eks. carboxymethylcellulose, alginat, gelatine eller po-lyvinylpyrrolidon, en opløsningsforhaler, såsom paraffin, en resorptionsaccelerator, såsom et kvarternært salt, og/-eller et adsorptionsmiddel, f.eks. bentonit, kaolin eller dicalciumphosphat. Pulverblandingen kan granuleres sammen 10 med et bindemiddel, f.eks. sirup, stivelespasta, acacieslim eller opløsninger af cellulose- eller polymermaterialer. Derefter presses produktet gennem en grov sigte. Som et alternativ hertil kan man lade pulverblandingen løbe gennem en tabletmaskine og findele de resterende uregelmæssigt 15 formede stykker til kornstørrelse. Por at de opståede korn ikke skal blive i de tabletdannende dyser, kan de blandes med et glidemiddel, f.eks. stearinsyre, stearatsalt, talkum eller mineralolie. Denne glidedygtige fremstillede blanding presses derpå i tabletform. De virksomme forbindelser kan 20 også forenes med fritflydende indifferente bærestoffer og direkte bringes i tabletform under udeladelse af granulateller findelingstrinnet. Produktet kan forsynes med et klart eller opakt beskyttelseshylster, f.eks. et overtræk af shellak, et overtræk af sukker eller polymersubstanser og et 25 poleret hylster af voks. Farvestoffer kan sættes til disse overtræk, således at der kan skelnes mellem de forskellige doseringsenheder.

De tilberedelsesformer, der skal indgives oralt, såsom opløsninger, sirup og eliksirer, kan fremstilles i 30 doseringsenheder, således at en bestemt mængde præparat indeholder en bestemt mængde virksom forbindelse. Sirup kan fremstilles således, at den virksomme forbindelse opløses i en vandig opløsning, som indeholder egnede smagsstoffer. Eliksirer opnås under anvendelse af ikke-toksiske, alkoholi-35 ske bærestoffer. Suspensioner kan fremstilles ved disperge-ring af forbindelsen i et ikke-toksisk bærestof. Opløsnings-

DK 157922 B

8 formidlere og emulgeringsmidler, f.eks. ethoxylerede iso-stearylalkoholer og polyoxyethylensorbitolestere, konserveringsmidler, smagsforbedrende tilsætninger, såsom pebermynteolie eller saccharin, kan også tilsættes.

5 Doseringsforskrifter kan være angivet i kapslen.

Ydermere kan doseringen være sikret således, at den virksomme forbindelse afgives forsinket, f.eks. ved indhold af den virksomme forbindelse i polymersubstanser eller voksarter.

10 Saccharase-inhiberingsforsøq in vitro

Saccharase-inhiberingsforsøget in vitro muliggør bestemmelse af den enzyminhibitoriske aktivitet af et stof ved sammenligning af aktiviteten af det solubiliserede in- testinale disaccharidase-kompleks i nærværelse eller fravæ- 15 relse (såkaldt 100%-værdi) af inhibitoren. Som substrat, som bestemmer specifiteten af inhiberingsforsøget, tjener herved en praktisk glucosefri saccharose (glucose <100 ppm); enzymaktivitetsbestemmelsen baseret på den spektrofotometri- « ske bestemmelse af frigjort glucose ved hjælp af glucose-20 dehydrogenase og nicotinamid-adenin-dinucleotid som cofaktor.

En saccharase-inhibitor-enhed (SIE) defineres som den inhibitoriske aktivitet, som i en defineret forsøgsblanding reducerer en given saccharolytisk aktivitet med en enhed (Saccharase-enhed = SE)? saccharase-enheden defineres 25 herved som den enzymaktivitet, der under givne betingelser spalter en μπιοί saccharose pr.minut og dermed fører til frigørelse af en μιηοΐ glucose, som bestemmes i forsøget, og fructose, som ikke er omfattet af forsøget.

DK 157922 B

9

Det intestinale disaccharidase-kompleks udvindes af svinetyndtarm-mucosa ved tryptisk fordøjelse, udfældning fra 66% ethanol ved -20°C, optagelse af bundfaldet i 100 mM phosphat-puffer, pH-værdi 7,0, og afsluttende dialyse over 5 for den samme puffer.

10 μΐ af en prøveopløsning, der er således blandet, at ekstinktionen af forsøgsblandingen ligger mindst 10%, men ikke mere end 25% under ekstinktionen for en 100%-værdi, blandes med 100 μΐ af en fortynding af det intestinale di-10 saccharidase-kompleks i 0,1 M maleinat-puffer, pH-værdi 6,25, og forinkuberes i 10 minutter ved 37"C. Fortyndingen af disaccharidase-komplekset skal indstilles til en aktivitet på 0,1 SE/ml.

I tilslutning dertil påbegyndes den saccharolytiske 15 omsætning ved tilsætning af 100 μΐ af en 0,4 M opløsning af saccharose ("SERVA 35579") i 0,1 M maleinat-puffer, pH-værdi 6,25, og standses efter en inkubationstid på 20 minutter ved 37°C ved tilsætning af 1 ml glucose-dehydrogenasereagens (1 reagensglas lyofiliseret glucose-dehydrogenase-mutarotase-20 blanding ("MERCK 14053") og 331,7 mg jø-nicotinamid-adenin-dinucleotid (fri syre, "BOEHRINGER", renhedsgrad I) opløst i 250 ml 0,5 tris-puffer, pH-værdi 7,6). Til påvisning af glucosen inkuberes i 30 minutter ved 37*C og endelig fotome-treres ved 340 nm over for en reagensbiindprøve (med enzym, 25 men uden saccharose).

Beregningen af den hæmmende aktivitet af inhibitorer vanskeliggøres derved, at allerede ubetydelige ændringer i forsøgssystemet, f.eks. en ubetydelig fra bestemmelse til bestemmelse varierende 100%-værdi, er af en ikke ubetydelig 30 indflydelse på forsøgsresultatet. Disse vanskeligheder omgås, idet man ved hver bestemmelse lader en standard løbe med, som standard tjener en saccharase-inhibitor med formlen C25H430^8N, som udviser en specifik inhiberende aktivitet på 77 700 SIE/g og ved anvendte mængder på

DK 157922 B

10 10 til 20 ng i forsøget fører til en inhibering af den ovenfor specificerede størrelsesorden. Ved kendskab til differensen af ekstinktionerne ved 340 nm på 100%-værdi og ved standard hæmmet blanding kan man fra ekstinktionsdifferensen 5 på 100%-værdi og ved prøveopløsning hæmmet blanding under hensyntagen til den anvendte mængde inhibitor på kendt måde udregne dennes specifikke hæmmende aktivitet, udtrykt i saccharase-inhibitor-enheder pr. gram (SlE/g).

For de opnåede forbindelser er der opnået følgende 10 resultater:

Forbindelse fra Aktivitet eksempel nr. SIE/mg 15 2 101,0 3 116,6 9 31,1 20 Til sammenligning er der foretaget tilsvarende forsøg med to forbindelser, som er kendt fra DK-patentskrift nr. 152.753, og som har formlen

CH20H

V-Lnh

25 H°- / \ -CH2 -NH-CO-R

HO OH

hvor R betyder 0¾-01(0¾)-CH3 (forbindelse A) eller m-me-thylphenyl (forbindelse B). Der er herved målt aktiviteter 30 på henholdsvis 38,9 SIE/mg for forbindelse A og 31,1 SIE/mg for forbindelse B. Disse resultater er altså væsentlig dårligere end for forbindelserne 2 og 3 fremstillet ifølge opfindelsen.

Endvidere er der den væsentlige strukturforskel mellem 35 de kendte og de omhandlede forbindelser, at førstnævnte kun indeholder én 2-hydroxyme.thyl-3,4,5-trihydroxypiperidylgrup-pe, sidstnævnte derimod to sådanne grupper.

N,N1-Bis-[1,5-imino-l,5-didesoxy-D-glutityl)-methyl]- 3,3'-sulfonyl-bisbenzensulfonsyreamid.

DK 157922 B

Eksempel 1 11 5

OH

ch2 OK -_1 λ~ΚΗ A \ 10

OH H

En suspension af 1,92 g 1-aminomethyl-l-desoxynoji-15 rimycin og 2,76 g kaliumcarbonat i 20 ml absolut DMF afkøles til -10°C og blandes med 1,85 g 3,3-sulfonylbisbenzensul-fonylchlorid. Der omrøres natten over, skilles fra ved sugning fra udskilt salt og inddampes. Inddampningsremanensen opløses i en smule vand og anbringes på en 120 cm lang og 4 20 cm bred søjle, der som stationær fase indeholder cellulose og som mobil fase indeholder acetone. Der elueres med vandig acetone med stigende vandindhold. De enkelte fraktioner undersøges tyndtlagschromatografisk. Fraktionerne med det ønskede produkt slås sammen og inddampes.

25 Der opnås 0,9 g af et farveløst skum med en Rf-værdi på 0,57 (DC-færdigplader, Merck med kiselgel 60 F 254, flydemiddel: methanol/chloroform/25%'s ammoniak 90:60:60). Rf-værdi af 1-aminomethyl-l-desoxynojirimycin = 0,26.

N,N'-Bis-[5-(1,5-imino-l,5-didesoxy-D-glucityl)-me thyl ]-sebacinsyrediamid.

Eksempel 2

DK 157922B

12 5 EOH* CL .CK2 -NH-CC-(CH2 )8 -CC-NR-CH^ vCH2 oh γ-Wd /oh S <ck> 10

υ OH OH

5,3 g 2-aminomethyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy-15 piperidin-dihydrochlorid opløses i 20 ml vand og 60 ml methanol og blandes med 8,4 ml triethylamin. Under isafkøling tildryppes derpå en opløsning af 2,13 ml sebacinsyredichlorid i 30 ml ethylacetat. Der omrøres i 3 timer ved stuetemperatur, inddampes og som vandig opløsning filtreres gennem en 20 25 cm lang og 3 cm bred søjle, der som fyldmiddel indeholder "Amberlite" IR 400 (0H®-form). Der vaskes godt med vand og inddampes. Inddampningsremanensen anbringes på en 120 cm lang og en 4 cm bred søjle, der som stationær fase indeholder cellulose og som mobil fase indeholder acetone. Der elueres 25 først med acetone og derpå med acetone, hvortil trinvis større andele vand er sat. Fraktionerne med det ønskede produkt slås sammen og inddampes. Der opnås 0,9 g af forbindelsen som fast skum med en Rf-værdi på 0,48 (flydemiddel: methanol/chlorofrom/25%'s ammoniak 3:2:2).

30 35

Eksempel 3

DK 157922B

13 N,N1-Bis-[1-a-(1,5-didesoxy-l,5-imino-D-glucityl)-methyl]-sebacinsyrediamid 5 ch2 oh: oh l\0H /1 r\Hy~ C f\

10 KO 0¾ NHCO (CH2 )8 CO-NK-H, C \-~l/ OH

Uxx H

Til 0,5 g 1-aminomethyl-l-desoxynojirimycin i 6 ml 15 methanol, 2 ml vand og 0,36 ml triethylamin dryppes ved 0°C 0,28 ml sebacinsyredichlorid i 4 ml ethylacetat. Der efter-omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, og bundfaldet skilles fra ved sugning. Der vaskes efter med ethylacetat og tørres. Faststoffet opløses til rensning i DMF/H120 og udfæl-20 des med acetone.

Udbytte: 0,5 g. Smp. 247-250eC.

Rf-værdi på DC-færdigplader (Merck med kieselgel 60 F254) med methanol/chloroform/vandig ammoniak 3:2:2 som flydemid-25 del: 0,53.

Rf-værdi for 1-aminomethyl-l-desoxynojirimycin: 0,28.

DK 157922 B

14

Analogt med fremstillingseksempel 2 fremstilles 5 H0H2 CH2 —MH—CO— (CH2 )^-CO—HH—CH2 qjj qjj 0 ;ø‘‘

10 ™ OH I

10 OH

15 Rf-værdi i methanol/- chloroform/25 %'s am-

Eksempel nr. n “°nif 3:2:2 <*f;°£34 * for 2-ammomethyl-2~ -hydroxymethyl-3,4,5- -trihydroxy-piperidin x 2 HC1) 20 " " ' 4 2 0,2 5. 3 0,23 6 4 0/3 7 6 0,41 25 _ - . _ 8 7 0,47 30 35

Eksempel 9

DK 157922 B

15 N,N*-Bis-[1,2-(1,5-imino-l,5-didesoxy-D-glucit-y1)-methyl]-benzen-1,3-disulfonamid-dihydrochlorid 5

CH2OH

V—NH /r\V-S02-NH-CH2H

(°H /ch2-nh-so2 ^ ' HC1 10 oh—' V7 0H OH f

OH

3 g 1-aminomethyl-l-desoxynojirimycin opløses i en 15 blanding af 30 ml vand og 90 ml acetone og blandes efter tilsætning af 2,1 ml triethylamin dråbevist med en opløsning af 2,04 g benzen-1,3-disulfonsyrechlorid i 30 ml acetone.

Der omrøres i 24 timer, inddampes, opløses i ca. 1 liter vand og behandles med en anionbytter 11 Amber lite IRA 400", 20 indtil den vandige opløsning er chloridfri. Der frafiltrers ved sugning, og ionbytteren vaskes godt med vand. Derpå udrøres ionbytteren med 5%'s saltsyre og frafiltreres ved sugning. Filtratet inddampes, det opløses i lidt vand og renses med vandigt acetone over en cellulosesøjle. De rene 25 fraktioner inddampes. Produktet krystalliseres ved flere ganges inddampning med isopropanol. Der fås 2,1 g farveløse krystaller med smp. fra 118"C under sønderdeling.

De efterfølgende forbindelser er fremstillet analogt med eksempel 3.

Eksempel 10 N,N'-Bis-[5-(1,5-imino-l,5-didesoxy-D-glucityl)-me thyl ]-f'umarsyrediamid

DK 157922 B

16 5

HOHa'C CHj-NH-CO^ /H

j^OH ) H7 NC0-8H-CH, CHiOH

1 OH <OH y

OH

Rf-værdi: 0,19 15 Rf-værdi 2-aminomethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin-dihydro-chlorid: 0,31 (tyndtlagsplader og løbemidler som i eksempel 1) .

Eksempel 11 20 N,N'-Bis-[5-(1,5-imino-l,5-didesoxy-D-glucityl)-methyl ]-3-hexendicarboxylsyrediamid

jjOHjC CH 2 -NH-CO-CH 2 -CH=CH-CH 2 -CO-NH-CH 2 CH2OH

& $

HO 1 I

OH 0H

30

Rf-værdi: 0,23.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidiner med den almene formel 5 i CHo0H \2 1 1 CH20H H0\ \/R R x/_/0H

10 HO-/ \l-H - X - H-N^ /”0H (U HO V R* OH 15 hvori R1 og R3 betyder hydrogen eller en direkte ;binding til X, under forudsætning af at en og kun en af grupperne R1 og R3 betyder en direkte binding til X, og X betyder en 20 gruppering A-Y-A, hvori A betyder CH2-NH-CO- eller CH2-NH-S02-, og Y betyder -(CH2)n”< hvor n er 1-10, -CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C^C-, -CsC-CsC-, 25 £}-S02-Q / eller ' 30 kendetegnet ved, at man i forholdet 2:1 omsætter en forbindelse med formlen 35 DK 157922B CH-OH H0\ IJU1" / \ (III) R, HO X ΈΓ hvor den ene af grupperne R1" og R3" betyder hydrogen, og 10 den anden betyder CH2-NH2, med et acyleringsmiddel med formlen (V) R7 - Y - R7 (V) 15 hvor R7 betyder en aktiveret carboxylsyre- eller sulfon-syregruppe, og Y har den ovenfor anførte betydning.