DK157930B - Fremgangsmaade til fremstilling af 5z-formen af 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen-prostacyclinderivater - Google Patents

Description

. DK 157930B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstil-. ling af 5Z-formen af 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen-prostacyclinderivater med den almene formel I

5; JØL /

| R, OOC —C

A

θ-Λ-C-B

Y Λ HO HO R2 hvor: R^ er et hydrogenatom, en kation eller en ligekædet el- _______ 15 ler forgrenet alkylgruppe med 1-6 C-atomer, R2 er hydrogen eller methyl, A er en gruppe -CH2-CH2-f (trans)-CH=CH- eller -C=C-, og B er en alkylgruppe med 5-9 C-atomer med strukturen: R3

I J

20 - C - (CH2)3-CH3 R4 hvor R3 og R4 er ens eller forskellige og er hydrogen, methyl eller ethyl, 25 eller er en eventuelt med en methyl- eller ethylgrup- pe substitueret cyclohexylgruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.

I dansk fremlæggelsesskrift nr. 154.214 er be-30 skrevet 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen-prostacyclinde-rivater med formlen: HO--- ^ 35 A1- C - B' COOR1

' l 2 HO R

DK 157930B

2 hvor R^ er et hydrogenatom, en kation eller en alkohol-2 rest, R er hydrogen eller methyl, Afer en gruppe -CE^-CI^-, (trans)-CH=CH- eller -C=C- , og B' er en alkyl-gruppe eller en eventuelt med en lavere alkylgruppe sub-5 stitueret cyclohexylgruppe, hvorhos phenylgruppen i forhold til dobbeltbindningen udviser E-, EZ- eller fortrinsvis Z^konfiguration. Ved den i ovennævnte patentansøgning beskrevne fremgangsmåde vindes produkterne med nævnte formel først som 5EZ-derivater, der derefter even-10 tuelt må opdeles. Da 5Z-formerne udmærker sig ved højere biologisk aktivitet, er forbindelserne med denne konfiguration de foretrukne. Til deres udvinding har man ved fremgangsmåden ifølge den kendte teknik måttet kassere mindst 50% af den først vundne EZ-form, da den mindre 15 interessante E-forbindelse ikke kunne overføres i Z-de-rivatet.

Det har nu overraskende vist sig, at 5Z-forbin-delserne med ovenstående formel I let kan vindes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig 20 ved, at en i 5E-form foreliggende forbindelse med formlen IIE: C ^COOR'

CfN (IIE)

( S— A - C ^ B

30 T /\ HO HO R2 hvori R2f A og B er som ovenfor defineret for formlen I, og R.j ' er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 35 1-6 C-atomer eller en aralkylgruppe med 1-2 C-atomer i alkylgruppen, isomerisenes ved indvirkning af mindst ét salt af en heteroaromatisk base eller af et N,N-dialkyl-anilinderivat og en organisk sulfonsyre eller en fluore-

DK 157930 B

3

ret eller chloreret eddikesyre og i nærværelse af et reaktionsmedium indeholdende vand- og alkoholfrit polært opløsningsmiddel til dannelse af en 5Z-forbindelse med den tilsvarende formel IIZ

0^1 (IIZ) \ / ; Λ HO HO R2 15 hvor R.j ', R£, A og B er som ovenfor defineret, hvorefter, om ønsket, gruppen COOR^' forsæbes eller omestres til gruppen COOR^, hvor R^ er et hydrogenatom, et kation eller en ligekædet eller forgrenet alkylgrup-pe med 1-6 C-atomer.

20 Når R^ er en kation, er den fortrinsvis en natri um- eller kaliumion. Andre egnede kationer er f,eks, calcium-, magnesium-, ammonium- eller aminioner, idet sådanne aminioner for eksempel kan være afledt af mono-, dieller trimethylamin, -ethylamin, -ethanolamin, trishy- 25 droxymethylamin, basiske aminosyrer, såsom arginin eller lysin, eller andre inden for prostaglandin- eller prost acy c linkemien sædvanlige baser.

Hvis R^ derimod er en alkylgruppe,. er denne navnlig en methyl- eller ethylgruppe.

30 R2 er hydrogen eller en methylgruppe, idet det carbonatom (15), hvortil blandt andet gruppen R2 er bundet, i forbindelserne med formlen I kan foreligge i RS-eller fortrinsvis S-konfiguration.

R^ er fortrinsvis en ligekædet eller forgrenet al- 35 kylgruppe med 1-4 C-atomer, navnlig en methyl- eller ethylgruppe, eller - når er en aralkylgruppe - en benzylgruppe.

DK 157930 B

4

Hvis B er en alkylgruppe med 5-9 C-atomer, svarer denne til strukturen: *3 - C - (CH~) - CHo

5 | J J

R4 hvor og R^ er ens eller forskellige og er hydrogen, methyl eller ethyl.

Hvis B derimod er en cyclohexylgruppe, kan denne i 10 4'-stilling være substitueret med en methyl- eller ethyl-gruppe.

Foretrukne betydninger for B er. en cyclpibasylgruppe eller en alkylgruppe med ovennævnte struktur, hvor R^ og R^ hver er hydrogen, eller hver er methyl ,ella: hvor Rg er 15 hydrogen og R^ er ethyl.

A betyder fortrinsvis trans-CH=CH-strukturen. I dette tilfælde er forbindelserne med formlen I navnlig af interesse, når der samtidigt foreligger 15S-konfigu-rationen.

Til grund for opfindelsen ligger den erkendelse, at forbindelserne med formlerne IIE og IIZ udgør slutlejet for et ligevægtssystem, der ved foranstaltningerne ifølge opfindelsen (behandling med bestemte salte i nærværelse af polært, vand- og alkoholfrit opløsningsmiddel) forskydes til 25 gunst for dannelsen af forbindelserne med formlen IIZ, således at man ud fra 5E-forbindelserne med formlen IIE kan vinde 5Z-forbindelserne med formlen IIZ i højt udbytte. Hertil er det naturligvis ikke nødvendigt at gå ud fra de rene 5E-forbindelser, men der kan også anvendes 50 blandinger af disse med 5Z-forbindelser, hvorved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fører til en forøgelse af andelen af 5Z-formen i isomerblandingen. Navnlig kan der benyttes sådanne blandinger, hvori forbindelserne med formlerne IIE og IIZ foreligger i omtrent samme mængder 55 [altså f,eks. 5EZ-forbindelser med den indledningsvis anførte formel (hvis R^. deri er en til gruppen R£ svarende alkoholgruppe), der for eksempel kan vindes ifølge

DK 157930 B

5 !forskrifterne i den indledningsvis nævnte patentansøg- , ning], og den deri indeholdte andel af forbindelsen med i i formlen ΪΪΕ overføres da vidtgående i den isomere med :formlen IIZ.

5 : Til fremgangsmåden ifølge opfindelsen er de opløs ningsmidler, der skal anvendes, jo bedre egnet, desto mere polære de er. Navnlig har dimethylsulfoxid, hexame-1 thylphosphorsyretriamid, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2(1H)-pyrimidinon, formamid eller tetrahydrothiophen-1,1-10 dioxid, der eventuelt også kan være blandet indbyrdes eller med mindre polære, vand- og alkoholfrie opløsningsmidler, såsom tetrahydrofuran eller dichlormethan, vist sig egnede.

Isomeriseringen eller ligevægtsindstillingen for-^ løber formodentligt over et mellemtrin, ved hvilket den syre, der er indeholdt i det salt, som ifølge opfindelsen skal tilsættes, tillejres til dobbeltbindingen i 5,6-stillingen af forbindelsen med formlen IIE. Et sådant 20 hypotetisk mellemprodukt kan således (ved anvendelse af saltet af en organisk sulfonsyre) have f.eks, formlen: hn jCx C ^^/^COORi / 1

25 H

X-S02-0^J (III) ()"> » /

0~A wB

30 i / s HO HO R2 hvor R|, R2, A og B er som ovenfor defineret, og X er den organiske rest af den i saltform anvendte sulfonsyre.

35 Fra dette mellemprodukt med formlen III skal der efter under reaktionsbetingelserné sulfonsyren atter fraspaltes under dannelse af forbindelsen med formlen IIZ.

For et sådant eller lignende reaktionsforløb taler, at

DK 157930 B

6 der for eksempel ved anvendelse af pyridinsaltet af deu-tereret eller tritieret trifluoreddikesyre, ud fra forbindelser med formlen IIE vindes forbindelser med formlen IXZ, hvori hydrogenatomet i 5^stilling er erstattet med 5 deuterium eller tritium.

Den opfinderiske isomerisationsreaktion gennemføres i almindelighed véd temperaturer mellem ca. 0 og ca, 50°C, idet der fortrinsvis arbejdes ved stuetemperatur, dvs. ved ca. 20-25°C, 10 Som ovenfor nævnt er de til fremkaldelse af isome- risationsreaktionen ifølge opfindelsen benyttede salte afledt af heteroaromatiske baser eller N,N-dialkylanilin-derivater. Egnede baser er fortrinsvis pyridin eller Ν,Ν-dimethylanilin, men også f, 15 eks. N-ethylanilin, N-propylanilin, p-phenetidin eller p-toluidin er egnede.

Hvad angår de i de anvendte salte indeholdte syrer, drejer det sig om organiske sulfonsyrer eller om fluore-rede eller chlorerede eddikesyrer, navnlig om énbasiske 20 organiske sulfonsyrer samt trifluor- eller trichloreddi-kesyre. Som énbasiske organiske sulfonsyrer kommer ali-phatiske sulfonsyrer, såsom methan- eller ethansulfonsyre, men navnlig aromatiske én- eller to-kernede sulfonsyrer i betragtning, såsom benzensulfonsyre, toluensul-25 fonsyre, chlorbenzensulfonsyre, methoxybenzensulfonsyre . eller naphthalensulfonsyre.

Det foretrækkes i almindelighed kun at benytte ét salt af en af de nævnte baser med én af syrerne, men det er også muligt at anvende flere af den samme base og for-30 skellige syrer eller af den samme syre og forskellige baser afledte salte eller også salte af forskellige baser og forskellige syrer. Særligt foretrukket er det imidlertid ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen at anvende alene pyridinsaltet af p^-toluensulfonsyre.

35 Den af saltet anvendte mængde er ikke kritisk for isomerisationsreaktionens forløb. Der kan således anvendes katalytiske mængder [dvs. langt mindre (f.eks. 0,01

DK 157930 B

7 eller 0,001} end. ét mol salt pr,mol forbindelse med formlen ΙΙΈ], omtrent samme molære mængder eller også et overskud af salt, hvorhos det i betragtning af den ovenfor omtalte hypotese (dannelse af mellemproduktet med 5 formlen III) samt den nødvendige reaktionstid og spørgs-mål vedrørende reaktionsblandingens oparbejdning kan anbefales at benytte omtrent samme molære mængder af forbindelsen med formlen IIE og af saltet.

Den eventuelt i tilslutning til isomerisationsre-10 aktionen gennemførte forsæbning af gruppen -COOR£ i forbindelsen med formlen IIZ foregår hensigtsmæssigt i van-dig-alkoholisk opløsning, såsom i vandholdig methanol eller vandholdig ethanol under tilsætning af (beregnet på forbindelsen med formlen IIZ) den 1 til 5 gange molære 15 mængde af natrium- eller kaliumhydroxid ved ca. 10-50°C. Reaktionen varer ca. 6-48 timer og kan følges tyndtlags-chromatografisk. De herved i form af natrium- eller ka-liumsalte vundne forbindelser med formlen I kan, om ønsket, på sædvanlig måde (for eksempel med ionbytnings-20 chromatografi) overføres i andre salte eller (f.eks. ved behandling med C^-Cg-alkylhalogenider) i estre med formlen I, hvor er en alkylgruppe med 1-6 C-atomer.

De 5Z-i§©mere, dvs, forbindelserne med formlen I, kan ved hjælp af højtryksvæskechromatografi (HPLC) under 25 "reversed-phase"-betingelser vindes i ren form, navnlig også frie for de tilsvarende 5E-isomere.

Som ovenfor nævnt udmærker 5Z-forbindelserne med formlen I sig, sammenlignet med de tilsvarende 5E-isome-re, ved forøget biologisk virkning. Som eksempel på for-30 skellene i henseende til de biologiske egenskaber af sådanne isomere forbindelser skal anføres følgende eksperimentelt fundne resultater med [(5E,13E,9a,lla,15S)- 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-ll,15-dihy-droxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]-prosta-5,13-35 diensyre-natriumsalt (i det følgende betegnet "Forbindelse A"J og [(5Z,13E,9a,11a,15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxv-15-cyclohexyl-16,17, 18,19,20-pentanor]-prosta-5,13-diensyre-natriumsalt (i

DK 157930 B

8 det følgende betegnet "Forbindelse B").

IC5Q/ dvs. den koncentration, der under forsøgsbetingelserne i 50%' af tilfældene forhindrede en induktion af aggregationen af humanthrombocyter med arachidonsyre 5 in vitro, er for Forbindelse A 0,5 ymol pr.liter, men for Forbindelse B kun 0,01 ymol pr,liter.

Den relative blodtryksænkende virkning på vågne, spontant hypertone rotter (måling over permanentkatater, intravenøs anvendelse af forsøgsforbindelserne, for 10 5,6-difiydroprostacyclin er under disse forsøgsbetingelser 0,005/kg, og denne virkning er i det følgende sat til 1) er for Forbindelse A < 0,1, men for Forbindelse B 0,25.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler, hvori alle temperaturer 15 er ukorrigerede. R^-Værdierne fandtes tyndtlagschromato-. grafisk på silicagel. 1

DK 157930B

9

Eksempel 1 al 0,5 g [(5E,13E,9a,11a,15S1-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-phenylen-9,11,15-trihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19, 20-pentanor]-prosta-5,13-diensyremethylester (isomer-ren-5 hed 90%, smp. 101-102°C, [a]^1 - -36,8 ved c=l,0 i methanol) blev opløst i 6,3 ml diethylether og 3 ml methanol og afkølet til 0°C, og under udelukkelse af lys blev der først tilsat 6,3 ml mættet natriumbicarbonatopløsning og derefter ved samme temperatur (0°Cl dråbevis tilsat en 10 opløsning af 2,15 g iod i 10 ml diethylether. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 0°C i 4 timer, og derefter blev der tilsat mættet natriumthiosulfatopløsning indtil affarvning.

Det organiske lag blev fraskilt, den vandige fase 15 blev ekstraheret yderligere to gange med hver gang 25 ml diethylether, og derefter blev de samlede organiske faser under afkøling tørret med magnesiumsulfat. Opløsningen blev derefter under udelukkelse af lys inddampet i vakuum og opbevaret ved 0,1 Torr indtil vægtkonstans.

20 Der vandtes 0,65 g af et gult, olieagtigt produkt, der blev opløst i 6,5 ml tørt toluen ved 20-25°C og efter tilsætning af 0,5 ml l,5-diazabicyclo(4.3,0)-non-5-en omrørt i 15-20 timer.

Der blev derefter fortyndet med 60 ml toluen og 25 vasket tre gange med hver gang 15 ml mættet natriumbicarbonatopløsning og derefter med 15 ml vand. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat, inddampet i vakuum ved 40°C, og derefter blev inddampningsresten chromatograferet på silicagel med en blanding af ethyl-30 acetat og methanol (98:21,

Herved vandtes 0,5 g af en olie, der for ca, 70%'s vedkommende bestod af isomerblandingen (5E- og 5Z-formen i et isomerforhold på 9:11 af [(13E,9a,lla,r5S)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxv-ll,15-dihydroxy-35 15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]-prosta-5,13-dien-syre-methylester.

. . DK 157930 Β 10.

5E-Formen viste ved tyndtlagschromatografi (færdigplader HPTLC RP-8 F 254 S fra E.Merck AG, methanol/vand= 80:20) en R^-værdi på 0,24. Under de samme betingelser viste 5Z-formen af dette produkt en R^-værdi på 0,17.

5 b) Af den under a) vundne, overvejende af 5E-formen bestående blanding blev, til gennemførelse af isomerisa-tionsmetoden ifølge opfindelsen, 250 mg opløst i 2,5 ml tørt dimethylsulfoxid, og ved 20^25°C blev der tilsat en opløsning af 160 mg pyridinium-p-toluensulfonat i 2,5 ml 10 tørt dimethylsulfoxid, Reaktionsblandingen blev omrørt ved 20-25°C.

Efter tre timer blev der udtaget en prøve på 1 ml, der blev sat til 5 ml mættet natriumbicarbonatopløsning, udrystet tre gange med hver gang 2,5 ml ethylacetat, og 15 de samlede organiske faser blev vasket tre gange med hver gang 1 ml vand. Efter tørring over kaliumcarbonat blev opløsningen inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev, som nærmere beskrevet nedenfor, undersøgt med hensyn til isomerforholdet.

20 Hovedmængden af reaktionsblandingen blev efter 72 timer oparbejdet på analog måde, hvorved vandtes 200 mg af et produkt, hvis indhold af henholdsvis 5E- og 5Z-formen fandtes ved højtryksvæskechromatografi på "Lichro-sorb RP 18" kornstørrelse 10 ym (Merck AG) under anven-25 delse af methanol/vand = 75:25 som mobil fase.

52

Reaktionstid « Forhold -f™ . ( t.imer.1....................^ 0 0,1 30 3 8,5 .7.2.................9,5 c) Af det således vundne produkt blev 200 mg opløst i 7 ml methanol, og der blev ved 25°C tilsat 1,8 ml IN na-35 triumhydroxidopløsning og omrørt 48 timer ved 25°C. Ved højtryksvæskechromatografi med methanol:vand = 45:55 (indeholdende 0,01% natriumbicarbonat) på silicagel RP 18 (Merck AG) og efterfølgende frysetørring vandtes de

DK 157930 B

11 rene natriumsalte af henholdsvis 5Z- og 5E-formen (henholdsvis 145,6 mg og 15,3 mg) af [(13Ε,9α,11α,15S)-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]-prosta-5,13-diensyre, 5 der viste sig identiske med de for eksempel i Eksempel 3 i ovennævnte danske fremlæggel-sesskrift nr. 154>214 beskrevne produkter.

d) Der anvendtes samme fremgangsmåde som under b) ovenfor, men der blev oparbejdet allerede efter 24 timer, 10 og isomeriseringen blev.fremkaldt med de i følgende tabéL anførte salte:

Salt af: sålt/^10 Forhold §§ substrat'5* indled- ... . .

15_____ningsvis__ N,N-Dimethy1ani1in og p-toluensulfon- 1,67 0,1 8,9 syre ^rldl“ trl" 1,67 0,1 8,1 fluoreddikesyre ' ' 20 ---- ^Substrat = Produkt fra Eksempel la

Eksempel 2

Der anvendtes 1,5 g af den i Eksempel la vundne, 25 overvejende af E-formen bestående blanding, og denne mængde blev opløst i 15 ml hexamethylphosphorsyretriamid, der blev tilsat en opløsning af 955 mg pyridinium-p-to-luensulfonat i 15 ml hexamethylphosphorsyretriamid, og blandingen blev omrørt 16 timer ved 25°C. Derefter blev 30 der indført i 150 ml mættet natr iurøbicarBonatop 1 øsning, ekstraheret tre gange med hver gang 50 ml ethylacetat, og de samlede organiske faser blev vasket tre gange med hver gang 20 ml vand. Efter tørring over vandfrit kalium-carbonat blev opløsningsmidlet afdestilleret i vakuum 35 ved 35-40°C, hvorved vandtes 1,5 g inddampningsrest, Denne blev opløst i 50 ml methanol, der blev ved 25°C tilsat 13 ml IN natriumhydroxidopløsning, og efter 48 timers omrøring ved 25°C blev der oparbejdet som i Eksempel 1c

DK 157930B

12 (ved hjælp af højtryksvæskechromatografi og efterfølgende frysetørring), hvorved vandtes 703 mg af 5Z-formen og 115 mg af 5E-formen af natriumsaltet af [ (13E,9a,lla,15S)- 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-ll, 15-dihy-5 droxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]-prosta-5,13-diensyre, der var identiske med de i Eksempel lc vundne produkter.

Eksempel 3 10 Der anvendtes samme fremgangsmåde som i Eksempel lb, men der anvendtes de i den følgende tabel anførte opløsningsmidler samt 2 mmol pyridinium-trifluoracetat pr. mmol af det ifølge Eksempel la vundne produkt, og der blev oparbejdet efter 16 timer. Den herved tilvejebragte 15 isomerisation fremgår af følgende tabel:

Forhold ||

Opløsningsmiddel lnalea_ „ _ningsvis 1:11 slut 20 Dimethylsulfoxid/ n η , 7 dichlormethan 1:1 ' r

Dimethylsulfoxid/ n .

tetrahydrofuran 1:1 ' ' 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Eksempel 4 2

Der anvendtes ved den i Eksempel lb beskrevne frem 3 gangsmåde som substrat estre af . [ (13ΕΓι-9η,,ΙΙα ,1551.--2^3, 4— 4 trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15- 5 cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor] -prosta-5, 13-diensyre, 6 hvor R£ havde den i følgende tabel anførte betydning, i 7 form af de rene 5E-isomere (dvs, forholdet 5Z:5E = nul), 8 tørt dimethylsulfoxid som opløsningsmiddel og de i tabel 9 len anførte salte, og der blev efter de anførte tider op 10 nået det i tabellens sidste kolonne anførte isomerforhold, 11 dvs. blandinger, hvori hver gang 5Z-formen udgjorde hovedparten: 13

DK 1579-30 B

Pyridinsalt Molforhold Reakti- 5Z

RI af 5E

1 substrat (timer) 2 Isopropyl p-Toluensulfon- 1 24 2,7 syre .

n-Hexyl Trifluor- 0,1 16 5,0 eddikesyre.

Benzyl Trifluor- 0,1 20 6,5 eddikesyre 10 ----

Eksempel 5

Ved den i Eksempel lb beskrevne fremgangsmåde anvendtes [(13E, 9a,llct,15S)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-phe-15 nylen-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy]-prosta-5,13-diensyre-methylestren i form af en blanding af de 5Z- og 5E-iso-mere (forhold 5Z:5E = 1,1) samt ækvimolære mængder af pyridinium-p-toluensulfonat, og isomerisationsreaktionen gennemførtes ved de i nedenstående tabel anførte tempera-20 turer og tider i de anførte opløsningsmidler, og der blev også herved opnået en tydelig forøgelse af andelen af den 5Z-isomere:

Tempe- Reakti- ^ 0I- Opløsningsmiddel ratur onstid -^= ................(°C). . .(.timer).

Dime.thylsulfox.id . . .......2.0-2.5.....2 . 4,1

Dimethylsulfoxid + q 16 7 6 te.trahy.drof.ur.an .(.1:.1). . ...... . ' 30 l,3-Dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-r2 (IH)- 50 1 6,7 pyrimidinon

De i eksemplerne lb, Id og 2-5 anvendte saltopløs-35 ninger blev hensigtsmæssigt fremstillet ved i det pågældende (tørrede) opløsningsmiddel sammen at opløse ækvimolære mængder af henholdsvis den pågældende base og syre. Den herved vundne blanding kunne straks som sådan

Claims (9)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 5Z-formen, af 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-phenylen-prostacyclinderivater 10 med den almene formel I jT\ h R. OOC------ C A 15 \_/ L >A - C - B Y Λ HO HO R2 20 hvor: R^ er et hydrogenatom, en kation eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 C-atomer, R2 er hydrogen eller methyl, A er en gruppe -CH2-CH2-, (trans)-CH=CH- eller -C=C-, og 25 B er en alkylgruppe med 5-9 C-atomer med strukturen: R3 r - C - (CH2)3-CH3 R4 30 hvor R3 og R^ er ens eller forskellige og er hydrogen, methyl eller ethyl, eller er en eventuelt med en jméthyl- eller ethylgrup-pe substitueret cyclohexylgruppe, kendetegnet ved, at en i 5E-form foreliggende 35 forbindelse med formlen IIE DK 157930 B \ JX C---- COOR.' O^l (IIE) 5 T Λ HO HO R2 10 hvor R2, A og B er som defineret for formlen I, og R| er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 C-atomer eller en aralkylgruppe ræd 1-2 C-ataær i alkylgruppen, isomeriseres ved indvirkning af mindst ét salt af en heteroaromatisk base eller af et Ν,Ν-dialkylariilinderivat og en organisk 15 sulfonsyre eller en fluoreret eller chloreret eddikesyre og i nærværelse af et reaktionsmedium indeholdende vand-og alkoholfrit polært opløsningsmiddel til dannelse af en 5Z-forbindelse med den tilsvarende formel IIZ XX /h R'ØOC C A 0/ (IIZ) ” O-».»-, : λ HO HO R2 1 2 3 4 5 6 hvor R|, R2, A og B er som ovenfor defineret, 2 hvorefter, om ønsket, gruppen -COOR^' forsæbes eller 3 omestres til gruppen -COOR^, hvor R^ er et hydrogenatom, 4 en kation eller en ligekædet eller forgrenet alkylgrup 5 pe med 1-6 C-atomer. 6 .

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at isomerisationsreaktionen gennemføres ved temperaturer mellem ca. 0°C og ca. 50°C. DK 157930B

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n -detegnet ved, at isomerisationsreaktionen gennemføres under anvendelse af dimethylsulfoxid, hexa-methylphosphorsyretriamid, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetra- 5 hydro-2(1H)-pyrimidinon, formamid eller tetrahydrothio-phen-1,1-dioxid som opløsningsmiddel.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at de til isomer isationen anvendte salte er afledt af organiske, én- 10 basiske sulfonsyrer eller af trifluor- eller trichlor-eddikesyre.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at de til iso-merisationen anvendte salte er afledt af heteroaromatiske 15 baser.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at der som salt anvendes pyridinium-p-toluensulfonat.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af 20 kravene 1-6, kendetegnet ved, at der anvendes omtrent samme molære mængder af en forbindelse med formlen IIE og af pyridinium-p-toluensulfonat.

8- Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, kendetegnet ved, at gruppen ' 25. forbindelsen med formlen IIE er en methyl- eller ethyl-gruppe, R2 er et hydrogenatom, og A er en trans-CH=CH-gruppe.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af natrium*· el-ler kaliumsaltet af [ (5Z,13E,9a,lla,15Sl-2,3,4-trinor-30 1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-ll,,15-dihydroxy-15-cyclo-hexyl-16,17,18,19,20-pentanor]-prosta-5,13-diensyre, i-følge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved, at [(5E,13E,9a,lla,15Sl-2,3,4-trinor- 1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-cyclo-35 hexyl-16,17,18,19,20-pentanor]-prosta-5,13-diensyre-me-thyl- eller -ethylester isomeriseres ved indvirkning af pyridinium-p-toluensulfonat ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur og for- DK 157930 B trinsvis i nærværelse af dimethylsulfoxid som polært opløsningsmiddel, hvorefter methyl- eller ethylesteren af den resulterende 5Z-forbindelse, efter indstilling af ligevægten, isoleres på i og for sig kendt måde og forsæ-5 bes med natrium- eller kaliumhydroxidopløsning til dannelse af det ønskede natrium- eller kaliumsalt.