DK158001B - 3-deazaguaninsulfonsyresalte samt stabil vandoploeselig komposition, der indeholder disse - Google Patents

Description

1.

DK 158001 B

Forbindelsen 6-amino-l,5-dihydro-4H-imidazo- [4,5-c]pyridin-4-on/ (3-deazaguanin) er beskrevet og beskyttet i USA patent nr. 3.896.135. Dette patent beskri-5 ver forbindelsen som værende i besiddelse af antiviral og antibakteriel virkning. Nye rapporter har beskrevet forbindelsen som også værende i besiddelse af antitumorvirkning, jfr. J. Am. Chem. Soc. 98, 1492 (1976). Lægemiddeladministrering ad parenteral vej, insær intravenøs 10 vej foretrækkes til denne sidste indikation.

USA patentskriftet angiver også at 3-deazaguanin danner salte med baser, såsom natriumhydroxid og med syrer, såsom saltsyre og svovlsyre. Uheldigvis har undersøgelser vist, at disse salte ikke er egnede til frem-15 stilling af parenterale doseringsformer. Natriumsaltopløsningen har således en pH-værdi, ved hvilken 3-deazaguanin er ustabil. Hydrochlorid- og sulfatsaltene er dårligt opløselige, således at administrering af vandige parenterale opløsninger af disse er upraktisk. Faktisk 20 har det vist sig, at sulfatsaltet kun er ca. halvt så opløseligt som den tilsvarende frie base. Disse observationer er ganske overraskende og er i modstrid med den karakteristiske forøgelse i opløselighed af syreadditionssalte af basiske forbindelser.

25 Ved den omhandlede opfindelse angives visse sub stituerede sulfonsyresalte af 3-deazaguanin. Disse salte er uventet yderst vandopløselige og kan anvendes til at fremstille bekvemme farmaceutiske doseringsformer. Saltene kan især anvendes til at fremstille doseringsfor-30 mer, der er egnede til parenteral administrering. De parenterale doseringsformer kan være i form af opløsninger, suspensioner eller tørre faste stoffer, der kan rekonstitueres med en passende væske inden administrering.

Opfindelsen angår hidtil ukendte 3-deazaguanin-35 salte, hvilke salte er ejendommeligt ved, at de har strukturformlen I: 2

DK 158001 B

0

H’,N jj jj · RSO3H

5 N

2 H

hvori R er phenyl eller R1CH2, hvori R2 er hydrogen el-10 ler alkyl med fra 1-6 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med 1 eller flere hydroxylgrupper.

Opfindelsen angår med hensyn til en første subge-nerisk kemisk forbindelse, en forbindelse defineret ved strukturformlen I, hvori R-l er hydrogen eller alkyl med 15- fra 1-6 carbonatomer.

Opfindelsen angår med hensyn til en anden subge-nerisk kemisk forbindelse, en forbindelse defineret ved strukturformlen I, hvori R-l er alkyl med fra 1-6 carbonatomer, der er substitueret med 1 eller flere hydroxyl-20 grupper.

Opfindelsen angår med hensyn til de arter af forbindelsen, der er defineret med strukturformlen I, især de forbindelser, hvori R± er hydrogen, Rj^ er methyl, Rx er hydroxymethyl og R er phenyl.

25 Opfindelsen angår en stabil, fast vandopløselig komposition, der er egnet til rekonstituering til fremstilling af en stabil opløsning indeholdende ækvivalenten af mindst 15 mg/ml 3-deazaguanin fri base, hvilken komposition er ejendommelig ved, at den er fremstillet 30 ved; 1) at man har fremstillet en opløsning af en forbin

delse med strukturformlen I

35

DK 158001 B

3

O

Η-ν'^γ-N

» „„OkJi

J H

hvori R er defineret som ovenfor, og 10 2) at man har fjernet opløsningsmidlet fra den således fremstillede opløsning.

Den frie base, 6-amino-l,5-dihydro-4H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-on, 3-deazaguanin, kan fremstilles ef-15 ter de fremgangsmåder, der er beskrevet i USA patentskrift nr. 3.896.135. Angivelserne i dette patent angives herved som henvisning.

De substituerede sulfonsyrer, der anvendes til at fremstille forbindelserne ifølge opfindelsen, er enten 20' kommercielt tilgængelige, eller de kan fremstilles efter standardprocedurer, der er kendte indenfor teknikken.

Saltene ifølge opfindelsen kan fremstilles efter standardprocedurer. Således kan der kombineres omtrent lige store ækvivalente mængder 3-deazaguaninbase og den 25 ønskede saltdannende substituerede sulfonsyre i et passende rumfang opløsningsmiddel, såsom vand, til opnåelse af fuldstændig opløsning. Opløsningsmidlet kan f.eks. fjernes ved lyophilisering og resten kan, om ønsket, renses. Saltet kan f.eks. omkrystalliseres. Alterna-30 tivt kan omtrent lige store ækvivalente mænger 3-deazaguanin og den ønskede syre kombineres i et minimalt rumfang opløsningsmiddel til fremstilling af en suspension. Suspensionen kan, om ønsket, opvarmes moderat for at fremme fuldstændig opløsning. Det således fremstillede 35 salt kan isoleres og renses som beskrevet ovenfor. Der kan anvendes andre opløsningsmidler end vand til salt-

DK 158001 B

4 fremstillingen. Eksempler på sådanne opløsningsmidler er alkoholer, såsom methanol og ethanol, ketoner såsom propanon, og butanon Ν,Ν-dimethylformamid, dimetylsulf-oxid samt blandinger deraf.

5 Til fremstilling af individuelle sterile dose ringsformer kan et passende rumfang opløsning indeholdende en forbindelse ifølge opfindelsen sterilfiltreres ind i forinden steriliserede beholdere, såsom ampuller. Opløsningsmidlet kan fjernes ved destillation eller 10 lyophilisering og beholderne kan lukkes, såsom ved forsegling eller tilkapsling. De således fremstillede doseringsformer kan rekonstitueres med et passende opløsningsmiddel eller suspenderingsmiddel inden anvendelsen. Sådanne passende opløsningsmidler eller media er f.eks.

15 farmaceutisk acceptable opløsningsmidler eller blandin- . ger deraf, såsom destileret vand, sterilt vand, sterile isotoniske media, såsom glucoseopløsning, ethanol, eth-ylenglycol, propylenglycol og lignende såvel som blandinger deraf. Den rekonstituerede doseringsform kan f.

20 eks. være i form af en opløsning, der vil være anvendelig til intravenøs administrering eller i form af en suspension anvendelig til intramuskulær administrering.

Tilsvarende individuelle sterile doseringsformer kan også fremstilles ved steril påfyldning af passende 25 beholdere med en forbindelse ifølge opfindelsen, der er i tør fast form. Fremgangsmåder til at udføre den tørre sterile påfyldningsoperation vil være kendte for fagmanden.

De omhandlede forbindelser kan også anvendes til 30 at fremstille andre doseringsformer. F.eks. kan tabletter, kapsler, pulvere og suppositorier fremstilles efter -standardmetoder.

De alkylgrupper, der angives ved opfindelsen og som har fået symbolet R-j^ kan både være forgrenede og 35 ligekædede med fra 1 til 6 carbonatomer. Eksempler på sådanne grupper er methyl, ethyl, propyl, j^-propyl, bu-

DK 158001 B

5 tyl, t-butyl, pentyl, 3-methylpentyl og hexyl. De foretrukne alkylgrupper omfatter fra 1 til 3 carbonatomer.

Derudover kan alkylgrupperne være substituerede med en eller flere hydroxylgrupper. Fagmænd indenfor tek-5 nikken vil vide, at der kun kan substitueres en hydro-xylgruppe på et vilkårligt særligt carbonatom. De foretrukne hydroxylerede alkylgrupper indeholder op til 3 carbonatomer og indeholder derfor ikke mere end 3 hydroxylgrupper, der er anbragt på forskellige carbonato-10 mer i kæden. Eksempler på de foretrukne hydroxylerede alkylgrupper er HOCH2, HOCH2CH2, CH3CH- og HOCH2CH-CH2

15 I

OH OH

En foretrukken forbindelse ifølge opfindelsen er den, hvori er hydrogen, dvs. 3-deazaguaninmethansul-20 fonsyresalt.

Visse alkylgrupper ifølge opfindelsen kan have et asymetrisk carbonatom, og derfor er optiske isomere mulige. Både de rene isomere samt blandinger deraf inklusiv racemiske blandinger er omfattet af opfindelsen.

25 De omhandlede forbindelser kan foreligge i såvel ikke solvatiseret som solvatiseret form inklusiv hydra-tiseret form. I almindelighed er de solvatiserede former med farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, såsom vand, ethanol og lignende, ækvivalente med de ikke sol-30 vatiserede former til opfindelsens formål.

Den følgende procedure anvendtes til at bestemme opløselighederne for forskellige salte af 3-deazaguanin.

Den frie base af 3-deazaguanin (250 mg) suspenderes i et lille rumfang vand og én ækvivalentvægt af den ønskede 35 syre tilsattes under omrøring. Omrøring fortsattes og yderligere rumfang vand tilsattes med intervaller indtil

DK 158001 B

6 fuldstændig opløsning var opnået. Ved anvendelse af denne procedure opnåedes resultaterne i den følgende tabel.

3-Deazaquaninsaltes opløselighed 5

Syre ml H20 Opløse- Relativ oplø- til opløsning lighed selighed for mg/ml saltet i forhold til den 10 _frie base1

Sammenligningsforbindelser

Fri base 100-125 2,0-2,5 15 HC1 . 65-75 3,3-3,8 1,9 H2S04 250-300 0,8-1,0 0,5 H3P04 120-130 1,9-2,1 1,05 HOAC 85-95 2,6-2,9 1,45

Citron 170-180 1,4-1,5 0,75 20 Malein 150-160 1,6-1,7 0,85 d-vin 150-160 1,6-1,7 0,85

Forbindelser ifølge opfindelsen 25 MeS03H 5 50 25 HO(CH2)2- 5-10 25-50 25 so3h

EtS03H 10 25 12,5 C6H5S03H 25 10 5'° 30 _

Disse værdier opnåedes ved at dividere den højere værdi for opløselighedsområdet for det enkelte salt med en opløselighed på 2,0 mg/ml for den 35 _frie base._

Resultaterne i tabellen viser opløselighedsfor- 7

DK 158001 B

delen for de omhandlede forbindelser, hvilken fordel er særlig overraskende i betragtning af den nedsatte vand-opløselighed for sulfatsaltet i sammenligning med den frie base.

5

Eksempel l

En opslæmning af 24,5 g 5-amino-l,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on (3-deazaguanin) i 250 mg me-10 thylalkohol tilsattes en opløsning af 17,0 g methansul-fonsyre i 50 ml methylalkohol.. Blandingen omrørtes i ca.

10 minutter ved stuetemperatur, filtreredes og filterkagen vaskedes med methylalkohol til efter tørring at give 35,5 g (88%) 3-deazaguaninmethansulfonatsalt, smp. 27 3-15 275°C. Dette materiale frembragte en opløsning i vand med en koncentration på 4l mg/ml, der forblev klar i mere end 3 dage.

En 1,0 g's prøve af dette salt omkrystalliseredes i 22 ml 80% vandig methylalkohol til opnåelse af stof, 20 der smeltede ved 281-283°C.

FARMACEUTISKE KOMPOSITIONER

Eksempel 1 25

Ingrediens_Mængde 3-Deazaguaninmethan-sulfonsyresalt 300 g 30 Lactose 974 g

Majsstivelse 39 g

Hydroxypropylcellulose 30 g

Magnesiumstearat 7 g

Ethanol-vand 50:50 qs 3-Deazaguaninmethansulfonsyresaltet, lactose og 35 8

DK 158001 B

hydroxypropylcellulose blandes og granuleres med 50:50 ethanol:vand. Det våde granulat sigtes, tørres og gensigtes. Det resulterende tørre granulat blandes med mag-nesiumstearat og majsstivelse og blandingen komprimeres 5 til 450 mg tabletter ved anvendelse af en 11/32 inch standard konkav-presse. Udbyttet er omtrent 3000 tabletter, der hver indeholder 100,0 mg 3-deazaguaninme-thansulfonsyresalt.

Eksempel 2 10

Ingrediens_Mængde 3-Deazaguaninmethan-sulfonsyresalt 1000 g 15 Lactose 1900 g

Majsstivelse 50 g

Hydroxylpropylcellulose 40 g

Magnesiumstearat 10 g

Ethanol-vand 50:50 qs 20 3-Deazaguaninmethansulfonsyresalt, lactose og hydroxypropylcellulose blandes og granuleres med 50:50 ethanol:vand. Det våde granulat sigtes, tørres og gensigtes. Det resulterende tørre granulat blandes med mag- 25 nesiumstearat og majsstivelse, og blandingen komprimeres til 750 mg tabletter ved anvendelse af en standard konkav-presse. Dette giver omtrent 4000 tabletter, hver indeholdende 250,0 mg 3-deazaguaninmethansulfonsyre-salt.

30 35 9

DK 158001 B

Eksempel 3

Ingrediens_Mængde 5 3-Deazaguaninmethan— sulfonsyresalt 500 g

Lactose 1473 g

Magnesiumstearat 27 g 10 Blandingen blandes og fyldes på hårde gelatine kapsler, idet hver kapsel fyldes med 400 mg pulverblanding. Dette giver omtrent 5000 kapsler, hver indeholdende 100,0 mg 3-deazaguaninmethansulfonsyresalt.

Eksempel 4 15

Ingredienser_Mængde 3-Deazaguaninmethansul-fonsyresalt 1000 g 20 Lactose 1950 g

Magnesiumstearat 50 g

Blandingen blandes og fyldes på hårde gelatinekapsler, idet hver kapsel fyldes med 750 mg pulverblan-25 ding. Dette giver omtrent 4000 kapsler, hver indeholdende 250,0 mg 3-deazaguaninmethansulfonsyresalt.

30 35

DK 158001 B

10

Eksempel 5

Ingredienser_Mængde 5 1. Methansulfonsyre, 98%'s opløsning 18,2 g 2. -3-Deazaguanin 25,0 g 3. Vand til injektion q.s. ad 1000 ml 4. Nitrogengas høj rent q.s.

10

Fremstillinqsmåde I en passende beholder blandes 1 med omtrent 725 ml 3, til opnåelse af A; 15 A tilsættes 2 under blanding indtil 2 er opløst, 3 tilsættes i tilstrækkelig mængde til opnåelse af 1000 ml opløsning og omrøres godt; opløsningen steriliseres ved filtrering gennem passende prefiltere efterfulgt af filtrering gennem en forinden 20 steriliseret membran, idet 4 anvendes til positiv tryk; fyld 10,0 ml af opløsningen aseptisk på forinden steriliserede kapsler, der tilproppes løst med lyophilise-ringspropper og lyophiliseres; de lyophiliserede ampuller tilkapsles.

25 Ved rekonstituering med 10,0 ml sterilt vand til injektion vil den resulterende opløsning indeholde 25 mg/ml 3-deazaguanin som methansulfonsyresaltet.

30 35

Claims (8)

1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg- 15 net ved, at R-j^ er hydrogen eller alkyl med fra 1-6 carbonatomer.
2. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at er hydrogen, 6-amino-l,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on-methansulfonsyresalt.
3. 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at R-j_ er CH3^6-amino-l,5-dihydro-4H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-on-ethansulfonsyresalt.
4. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rj_ er 3]_]ζγ]_ med fra 1-3 carbonatomer sub- 25 stitueret med op til 3 hydroxylgrupper.
5. 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R-l er phenyl.
6. 7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er phenyl.
7. 8. Stabil, fast vandopløselig komposition, der er egnet til rekonstituering til fremstilling af en stabil opløsning indeholdende ækvivalenten af mindst 15 mg/ml 3-deazaguanin som fri base, kendetegnet ved, at kompositionen er fremstillet ved, at man 35 a. har fremstillet en opløsning af en forbindelse ifølge krav 1, og DK 158001 B b. fjernet opløsningsmidlet fra den således frem stillede opløsning.
8. 9. Komposition ifølge krav 8, kendeteg-5 net ved, at den indeholder 3-deazaguaninmethansulfon-syresalt.