DK158515B - 2-piperazinyl- eller -homopiperazinyl-quinazolinderivater samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
2-piperazinyl- eller -homopiperazinyl-quinazolinderivater samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK158515B DK158515B DK519284A DK519284A DK158515B DK 158515 B DK158515 B DK 158515B DK 519284 A DK519284 A DK 519284A DK 519284 A DK519284 A DK 519284A DK 158515 B DK158515 B DK 158515B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- compounds
- halogen
- acid addition
- general formula
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- -1 homopiperazinyl Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPTYRGXBUYONY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=NC=C21 WMPTYRGXBUYONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- ARTJAHOMQQCUFB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3,3-triphenylpropyl)piperazine Chemical class C1CNCCN1CCC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ARTJAHOMQQCUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUBAKABDMNMEGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCCN1CCNCC1 KUBAKABDMNMEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZDOTGIRWIQNS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]propyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(CCCN2CCNCC2)OCCO1 STZDOTGIRWIQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLIZWCCUEUHVNR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]piperazin-1-yl]quinazoline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCCN1CCN(C=2N=C3C=CC=CC3=CN=2)CC1 JLIZWCCUEUHVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQJIAVOKMKUOR-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylquinazoline Chemical class C1CNCCN1C1=NC=C(C=CC=C2)C2=N1 NRQJIAVOKMKUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical compound [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- RSUVYMGADVXGOU-BUHFOSPRSA-N cinanserin Chemical compound CN(C)CCCSC1=CC=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 RSUVYMGADVXGOU-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 229950001684 cinanserin Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004260 quinazolin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC2=C1C([H])=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 158515B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte piperazinyl- eller -homopiperazinylquinazo1iner og syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse, hvilke forbindelser er ejendommelige ved, at de har den almene formel I 5 I1
R2 lCH2>n T
R3 hvor
RjL betegner hydrogen, C^_ g -alkyl, 03.-7- cycloalkyl eller phenyl, 10 idet phenylringen eventuelt er monosubstitueret med halogen, C^_4-alkyl eller C^_4-alkoxy, R2 betegner hydrogen, halogen eller C^.g-alkyl, n er 1 eller 2, R3 betegner hydrogen, halogen, C^.4- alkyl, C^_4-alkoxy, C2.4-15 acyl eller trifluormethyl, og X betegner -CHOH-, og m betegner 2 eller 3, eller X betegner -CO- eller en beskyttet -CO-gruppe, og m er 1, 2 eller 3, eller X betegner -0-, og m er 2 eller 3, eller
20 X betegner en gruppe med den almene formel II
-CH- LJ) ii R5 "6 hvor R5 og Rg uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, 25 0^.4-alkyl, Cj^-alkoxy eller trifluormethyl, og m er 3, med det forbehold, at når X betegner -CO- eller -0-, da er Rj^ forskellig fra hydrogen, C^.g-alkyl eller phenyl, og syreadditionssalte deraf.
2
DK 158515 B
Et eventuelt alkylradikal med 1-6 carbonatomer har fortrinsvis 1-4 carbonatomer, især 1-2 carbonatomer. Et eventuelt alkyl- eller al-koxyradikal med 1-4 carbonatomer har fortrinsvis 1-3 carbonatomer, især 1 eller 2 carbonatomer. Halogen betegner fluor, chlor, brom 5 eller iod, især fluor eller chlor. Acyl betegner især acetyl. En hensigtsmæssig -CO-beskyttelsesgruppe er fx en dialkylketalgruppe såsom dimethyl- eller diethylketal eller en alkylenketalgruppe såsom ethylen- eller n-propylenketal.
R3 sidder fortrinsvis i para-stillingen i forhold til X-delen. R3 10 betegner fortrinsvis halogen, især fluor. R5 sidder fortrinsvis i para-stillingen i forhold til -CH-delen. R5 betegner hensigtsmæssigt halogen, især fluor. X betegner hensigtsmæssigt -0-, men især -C0-.
Særlige hensigtsmæssige værdier for m er 2 eller 3, fortrinsvis 3. En foretrukken værdi for n er 1.
15 Fra USA-patentskrift nr. 3.585.193 kendes l-(quinazolin-2-yl)-4- (3”,4"-methylendioxybenzyl)piperaziner, der udviser karudvidende og bronchodilatatoriske virkninger.
Fra USA-patentskrift nr. 3.435.036 og J. Med. Ghem., 1972, bind 15, 295-301 kendes henholdsvis di- og triphenylpropylpiperaziner, som på 20 piperazinnitrogenet er substitueret med 2-quinazolinyl, og som ud viser antihypertensive, analgetiske og karudvidende virkninger.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig fra de kendte forbindelser ved, at de udviser neurolep-tiske virkninger.
25 Fra dansk patentansøgning nr. 5142/83 kendes visse fra de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse forskellige 2-piperazi-nyl-quinazoliner med neuroleptisk og antihypertensiv virkning.
En forbindelse med den almene formel I som angivet ovenfor kan fremstilles ved en fremgangsmåde, hvor en forbindelse med den almene 30 formel III
3
DK 158515B
|] L/jL, in *2
hvor og R2 har den ovenfor anførte betydning, og Y betegner en 5 fraspaltelig enhed, omsættes med en forbindelse med den almene formel IV
-q> R Iv 3 10 hvor R3, X, m og n har den ovenfor anførte betydning, og forbindelsen med den almene formel I isoleres i form af den frie base eller et syreadditionssalt deraf.
Fremgangsmåden kan udføres på sædvanlig måde for analoge reaktioner.
Omsætningen af en quinazolin med en fraspaltelig enhed i 2-stillin-15 gen, især en forbindelse med den almene formel III, hvor den fraspaltelige enhed Y fx betegner C^_4-alkoxy eller C^.^-alkylthio, p-nitrobenzylthio eller fortrinsvis halogen, især chlor, udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom isopropanol, toluen, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid ved en temperatur i 20 området 50-200°C, fortrinsvis 80-140°C. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et syrebindende middel, fx kaliumcarbonat, pyridin eller triethylamin. Der kan som syrebindende middel også anvendes et overskud af en forbindelse med den almene formel IV.
Til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor X 25 betegner -CO-, kan det være hensigtsmæssigt at beskytte -CO-gruppen i
DK 158515B
4 udgangsmaterialet. Eksempler på sådanne beskyttelsesgrupper er anført ovenfor. Fjernelsen af en sådan gruppe kan udføres på kendt måde.
Udgangsmaterialerne kan fremstilles på kendt måde.
For så vidt som fremstillingen af udgangsmaterialer ikke specifikt er 5 beskrevet, er disse forbindelser kendte eller kan fremstilles analogt med kendte forbindelser eller analogt med en i nærværende beskrivelse beskrevet fremgangsmåde.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan omdannes til syreadditions-salte deraf på sædvanlig måde og omvendt. Egnede syrer omfatter fx 10 saltsyre, brombrintesyre, ravsyre, maleinsyre og fumarsyre.
I nedenstående eksempler er alle temperaturer ukorrigerede.
Beskrivelse af fremgangsmåde: EKSEMPEL 1
Fremstilling af 4*[4-(Quinazolin-2-yl)-2-piperazinyl]-1-(4-fluorphe-15 nyl)-l-butanon (kendt fra dansk patentansøgning nr. 5142/83).
2,25 g 2-chlorquinazolin, 4,2 g l-(3-[2-(4-fluorphenyl)-l,3-dioxolan-2-yl]propyl)piperazin og 2 ml triethylamin i 8 ml isopropanol omrøres og opvarmes i 2,5 timer ved 80°C. Opløsningsmidlet afdampes derefter i vakuum, og remanensen optages i hexan. Hexanopløsningen behandles 20 med trækul, filtreres og koncentreres, hvorved ketalen af titelforbindelsen udkrystalliserer. Det resulterende bundfald opløses i 40 ml vandig IN saltsyre. Efter 1 time gøres den sure opløsning basisk med vandig ammoniak. Det resulterende bundfald frafiltreres og omkrystalliseres af ethylacetat, hvorved fås titelforbindelsen, smeltepunkt 25 129-131°C.
DK 158515 B
5
Beskrivelse af fremgangsmåde: EKSEMPEL 2
Fremstilling af 2-{4-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-1-piperazinyl)-quina-zolin (kendt fra dansk patentansøgning nr. 5142/83).
5 2,5 g 2-chlorquinazolin, 3,8 g 1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]piperazin og 2,5 ml triethylamin i 15 ml isopropanol omrøres under tilbage-svaling i 5 timer. Opløsningsmidlet afdampes derefter i.vakuum, og remanensen deles mellem vand og methylenchlorid. Den organiske fase tørres og inddampes. Remanensen omkrystalliseres af ethanol, hvorved 10 fås titelforbindelsen, smeltepunkt 126-128°C.
EKSEMPEL 3
Analogt med den i eksempel 1 eller 2 beskrevne metode fremstilles følgende forbindelser med den almene formel I, hvor n er 1, og m er 3.
15 Eks. R-l R2 X B-3 Smeltepunkt °C
a cyclohexyl H CO 4-F 93-95 b p-chlorphenyl H CO 4-F 103,5-105,5 c p - f luorphenyl H CO 4-F 102-105 20 d p-tolyl H CO 4-F 91-94 e p-methoxy- H CO 4-F 99,5-103,5 phenyl f o-chlorphenyl 6-Cl CO 4-F 102-112 g p-chlorphenyl 7-C1 CO . 4-F 165-168 25 h phenyl H CH 4-F 142-144 Φ
F
i phenyl H CH 4-F >153 (sønderdeling) OH dihydrochlorid
DK 158515B
έ
Forbindelserne ifølge opfindelsen har farmakologisk virkning og er derfor indikeret til anvendelse som farmaceutika, fx til terapi. Forbindelserne har navnlig neuroleptisk virkning som vist i standardtests, fx ved at inhibere bevægelser hos mus. I denne test fik grup-5 per på 3 hanmus (18-24 g, OF-1, Sandoz, Basel) 3,2, 10, 32, 100 og 320 mg testforbindelse peroralt. En time efter lægemiddeladministration undersøgtes musene hver for sig og deres bevægelser blev sammenlignet med bevægelser hos kontroldyr.
O
Forbindelserne ifølge opfindelsen binder endvidere til H-spiperon-10 bindingssteder i hjernen (modificeret metode ifølge J. Leysen et al., Biochem. Pharmac., 27, 1978, s. 307). Testen blev udført som følger: frisk striateret hjernevæv fra kalve blev homogeniseret i 25 gange så meget trispuffer (pH-værdi 7,4, 50 mM, 120 mM natriumchlorid) og centrifugeret. Pellets blev suspenderet i et 22 gange så stort volu-15 men trispuffer, inkuberet i 15 minutter ved 37°C og centrifugeret.
Pellets blev suspenderet i et 3 gange så stort volumen trispuffer. Sammensætningen af assayblandingerne var som følger: 45 mM trispuffer, pH-værdi 7,7, 108 mM natriumchlorid, membraner svarende til 6 mg af den oprindelige vævsvægt, 0,1 nM ^H-spiperon, 5 x 10-½ cinanserin 20 for at eliminere bidraget fra 5-HT2 receptorer og 1 μια umærket spi-peron til bestemmelse af ikke-specifik binding. For at bestemme irihiberingen af den specifikke binding af %-spiperon blev testfor-bindelserae tilsat således, at man fik fra 5 til 9 forskellige koncentrationer mellem 1 nM og 10 μη, hver in duplo. Efter inkubation i 25 40 minutter ved stuetemperatur blev assayblandingerne hurtigt fil treret gennem Whatman GF/B filter, og filtrene blev vasket 2 gange med 5 ml iskold trispuffer og scintillationstalt.
Ved disse forsøg blev der for en række af de i eksemplerne fremstillede forbindelser opnået de i nedenstående tabel anførte resultater 30 sammenlignet med den kendte neuroleptiske forbindelse, Clozapin.
7
DK 158515 B
TABEL
Receptor-binding IC50 nM
Eksempel Nr. ^H-spiperon 5 _ 3a 150 3d 690 3e 618 3f 565 10 Clozapin 990
Endvidere forøger forbindelserne ved administration af 2-20 mg/kg peroralt til rotter søvnfase II og nedsætter den paradokse søvn i søvn/vågen-cyclen udført i overensstemmelse med de af H. Kleinlogel 15 et al., European J. Pharmacol., 33, 1975, s. 159-163, beskrevne principper. Endvidere udviser den resulterende søvnfase II atypiske kvalitative karakteristika.
Forbindelserne er derfor indikeret til anvendelse som neuroleptiske midler. Til denne anvendelse er en indikeret daglig dosis på ca.
20 25 - ca. 600 mg af forbindelserne, der hensigtsmæssigt administreres i delte doser 2-4 gange dagligt i enhedsdosisform indeholdende ca.
6 - ca. 300 mg eller i retardform.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er endvidere nyttige som antihyper-tensiva, hvilket er påvist i standardtests, fx i %-Prazosinbindings-25 assayet for a±-receptorer (modificeret metode ifølge Greengrass P. et al., Fur. J. Pharmac. 55, 1979, s. 323-326). Testen blev udført som følger: Frisk hjernebarkvæv fra kalve homogeniseres i et 20 gange så stort volumen tris-HC1-puffer (50 raM, pH-værdi 7,7) under anvendelse af en polytron PT 20 og centrifugeret ved 30.000 x g i 25 minutter.
30 Pellets gensuspenderes i et 13 gange så stort volumen af den samme puffer, inkuberes i 15 minutter ved 37°C og centrifugeres igen ved 50.000 x g i 11 minutter. Pellets fra denne centrifugering fryses ved -20°C og gensuspenderes i et 60 gange så stort volumen af den samme puffer som anvendt ovenfor før anvendelse i bindingsforsøget. Sammen -35 sætningen af assayblandingerne (samlet volumen 2 ml) er som følger: 50 millimol tris-HCl-puffer, pH-værdi 7,7, membraner svarende til 30 mg af den oprindelige vævsvægt og 0,3 nM %-prazosin. Assays til
Claims (4)
1. Quinazolinderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel I DK 158515B R2 (¾ T R3 hvor
5 Rj^ betegner hydrogen, C^.g-alkyl, C3 _ y - cycloalky 1 eller phe nyl, idet phenyIringen eventuelt er monosubstitueret med halogen, 0^.4-alkyl eller €^_4-alkoxy, Ry betegner hydrogen, halogen eller C^_g-alkyl, n er 1 eller 2,
10 R3 betegner hydrogen, halogen, €^.4- alkyl, C^_4-alkoxy, Cy_4- acyl eller trifluormethyl, og X betegner -CHOH-, og m betegner 2 eller 3, eller X betegner -CO- eller en beskyttet -CO-gruppe, og m er 1, 2, eller 3, eller 15. betegner -0-, og m er 2 eller 3, eller X betegner en gruppe med den almene formel II -CH- ^oj| 11 *5 \ 20 hvor R5 og Rg uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, C^_4-alkyl, C-j^-alkoxy eller trifluormethyl, og m er 3, med det forbehold, at når X betegner -CO- eller -0-, da er Rj^ forskellig fra hydrogen, _ g -alkyl eller phenyl, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse som lægemiddel.
3. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse som et neuroleptisk eller antihypertensivt middel. DK 158515B
4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 sammen med en farmaceutisk bærer eller diluent.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH591183 | 1983-11-02 | ||
| CH591183A CH659069A5 (en) | 1983-11-02 | 1983-11-02 | 2-Piperazino- or -homopiperazino-quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK519284D0 DK519284D0 (da) | 1984-10-31 |
| DK519284A DK519284A (da) | 1985-05-03 |
| DK158515B true DK158515B (da) | 1990-05-28 |
| DK158515C DK158515C (da) | 1990-11-05 |
Family
ID=4301392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK519284A DK158515C (da) | 1983-11-02 | 1984-10-31 | 2-piperazinyl- eller -homopiperazinyl-quinazolinderivater samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH659069A5 (da) |
| DK (1) | DK158515C (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| AU7997091A (en) * | 1990-05-30 | 1991-12-31 | American Home Products Corporation | Substituted arylsulfonamides and benzamides |
| BRPI0415683A (pt) * | 2003-11-03 | 2006-12-19 | Warner Lambert Co | inibidores da reabsorção de norepinefrina para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central |
-
1983
- 1983-11-02 CH CH591183A patent/CH659069A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-31 DK DK519284A patent/DK158515C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH659069A5 (en) | 1986-12-31 |
| DK519284A (da) | 1985-05-03 |
| DK158515C (da) | 1990-11-05 |
| DK519284D0 (da) | 1984-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU638795B2 (en) | 3-arylcarbonyl-1h-indoles useful as therapeutic agents | |
| IE59680B1 (en) | 3,3-Disubstituted Indolines | |
| AU703263B2 (en) | Triazine derivative and medicine | |
| PT98768B (pt) | Processo de preparacao de derivados de piperazinilo e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3133061A (en) | Piperidine carboxamides and derivatives thereof | |
| US4857528A (en) | Substituted pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use | |
| EP3986903B1 (en) | Biaryl dialkyl phosphine oxide fpr2 agonists | |
| US4565816A (en) | Piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing them | |
| US3201401A (en) | Aminoalkoxy and aminoalkylthioanilide compounds | |
| DK158514B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinyl- eller homopiperazinylderivater | |
| RU2127732C1 (ru) | Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы | |
| DK158515B (da) | 2-piperazinyl- eller -homopiperazinyl-quinazolinderivater samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| US3856792A (en) | 2-{8 2-(substituted aminomethyl)-4h-1,2,4-triazol-4-yl{9 benzophenones | |
| US3166554A (en) | Certificate of correction | |
| US3538091A (en) | 3-piperazino-4'-tertiary aminopropiophenones | |
| NZ226502A (en) | Piperazinylmethyl-pyrrolyl (or furanyl)-alkyl piperidin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions | |
| GB2162843A (en) | Piperazine derivatives | |
| US3812126A (en) | (1-(4-(3-(p-fluorobenzoyl)-propyl)-1-piperazinyl)-alkyl)-3-alkyl-2-imidazolidinones | |
| AU684812B2 (en) | A useful hemi-hydrate form of a cerebral function enhancing agent | |
| KR20010101440A (ko) | 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도 | |
| US4324894A (en) | Aminoisoquinoline derivatives | |
| US3028384A (en) | Dihydroquinoxalone-(2) derivatives and process of preparing same | |
| CS270576B2 (en) | Method of substituted 1-phenoxy-3-amino-2-propanols production | |
| US3720677A (en) | 4-(thieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-4-yl)-piperazinyl-alkyl-3-alkyl-2-imidazolidinones as cns-depressants | |
| US4085216A (en) | 2-(4-Phenyl-4-cyano-n-butyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyrido-[4,3-b]-indoles and salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |