DK159152B

DK159152B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme pyrimidooe1,6-aaa-indolderivater eller salte deraf.

Info

Publication number: DK159152B
Application number: DK354681A
Authority: DK
Inventors: Ulrich Renner; Knut A Jaeggi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1981-08-03
Filing date: 1981-08-10
Publication date: 1990-09-10
Also published as: FI74008C; DK354681A; NO157740C; DK159152C; NO812746L; FI812483L; NO157740B; FI74008B

Description

DK 159152 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, terapeutisk virksomme pyrimido[ 1,6-a ]indolderivater med den almene formel R3\ s\ /CH2-c°OR2 I il Γι 5 VYSi .

r/ V

hvori Rj[ betyder eventuelt i p-stillingen med alkoxy med højst 4 carbonatomer eller alkansulfinyl med højst 4 carbonatomer substitueret phenyl, usubstitueret thienyl eller usubstitueret pyridyl, R2 betyder hydrogen eller 10 lavalkyl med højst 4 carbonatomer, R3 betyder hydrogen, lavalkoxy med højst 4 carbonatomer eller halogen, idet dog R2 er forskellig fra ethyl, når R3 er hydrogen, og R^ er phenyl eller, når R3 er methoxy, og R^ er p-chlorphenyl, eller salte deraf.

15 De i det foregående og efterfølgende anvendte almene definitioner har en inden for rammerne af den foreliggende beskrivelse i første række følgende betydninger.

Lavalkyl betyder methyl, endvidere ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl.

20 Lavalkoxy er methoxy, endvidere ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sek-butyloxy eller tert-butyloxy.

Lavalkansulfinyl er f.eks. sulfinyl, endvidere methansul-finyl, ethansulfinyl eller n-propansulfinyl.

25 Halogen er eksempelvis halogen med et atomtal på højst 35, såsom fluor, endvidere chlor eller brom.

DK 159152 B

2

Salte af forbindelserne med formlen I er fortrinsvis farmaceutisk anvendelige salte, såsom tilsvarende syreadditionssalte og/eller, når R2 er hydrogen, indre salte eller 5 salte med baser. Egnede syreadditionssalte er eksempelvis salte med uorganiske syrer, såsom mineralsyrer, eller organiske syrer, såsom sulfaminsyrer, f.eks. cyclohexyl-sulfaminsyre, eventuelt umættede dicarboxylsyrer eller eventuelt med hydroxy yderligere substituerede eller yder-10 ligere oxo og/eller carboxy indeholdende carboxylsyrer, eller sulfonsyrer. Mineralsyrer er eksempelvis svovlsyre eller hydrogenhalogenidsyre, såsom hydrogenbromidsyre eller hydrogenchloridsyre. Som eventuelt umættede dicarboxylsyrer kan eksempelvis nævnes oxalsyre, malonsyre, 15 fumarsyre eller maleinsyre, og som eventuelt med hydroxy yderligere substituerede eller yderligere oxo og/eller carboxy indeholdende carboxylsyrer kan eksempelvis nævnes vinsyre, æblesyre, pyrodruesyre eller citronsyre.

Sulfonsyrer er eksempelvis benzen-, p-toluen- eller 20 methansulfonsyre.

Egnede salte med baser er eksempelvis metalsalte, såsom alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, f.eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsalte, overgangsmetalsalte, såsom zink- eller kobbersalte, eller salte med ammoniak eller 25 med substituerede organiske aminer, såsom morpholin, thio-morpholin, piperidin, pyrrolidin, såsom mono-, di- eller trilavalkylaminer eller mono-, di- eller trihydroxylav-alkylaminer, f.eks. mono-, di- eller triethanolamin. Monolavalkylaminer er eksempelvis ethylamin eller 30 tert-butylamin. Dilavalkylaminer er eksempelvis diethyl-amin eller dipropylamin, og som eksempler på trilavalkylaminer kan nævnes triethylamin, tributylamin eller dimethylpropylamin.

Forbindelserne med formlen I har værdifulde farmakologiske

DK 159152 B

3 egenskaber. De har især en udpræget antinociceptiv (analgetisk) virkning, der eksempelvis kan påvises ved hjælp af eddikesyre-vridnings-syndromet hos rotter i 5 dosisområdet fra ca. 1 til ca. 30 mg/kg p.o. og i phenyl-p-benzoquinon-vridningstesten på mus i dosisområdet på fra ca. 1 til ca. 30 mg/kg p.o.

Endvidere har de omhandlede forbindelser en tydelig anti-infl animator i sk og anti-arthritisk virkning, der kan 10 påvises ved hæmning af kaolinpoteødemet hos normalrotter i dosisområdet på fra ca. 10-100 mg/kg p.o., og som tilmed kan påvises ved hæmningen af carrageeninpoteødemet hos rotter analogt med den af Pascal et al., Agents and Actions, 5, 256 (1976) beskrevne fremgangsmåde i doser på 15 fra ca. 3 til ca. 300 mg/kg p.o.

Endvidere hæmmer forbindelserne med formlen I kaolinpoteødemet hos adjuvans-arthritis-rotter ved kurativ applikation ved fire gange indgift af fra ca. 10 til 100 mg/kg p.o.

20 Forbindelserne med formlen I er tilsvarende 3,4-dihydro-pyrimido[ 1,6-ajindolforbindelser overlegen i virkningsmæssig henseende i mindst én af de ovenfor nævnte farmakologiske modeller. Generelt er de også mere hydrolysebestandige og har således bedre lagerstabilitet. De om-25 handlede forbindelser er derfor særdeles velegnede som lægemidler til behandling af betændelsesagtige sygdomstilstande, først og fremmest inden for det rheumatiske eller arthritiske område, som antiphlogistika og/eller som perifere analgetika.

30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) dehydrogenerer en forbindelse med formlen

DK 159152 B

4

r . CH--COOR

3 \ ^ \ /2 2

1 II H

Vy\ (XI) p x V’

Rl s eller et salt deraf under fraspaltning af hydrogen under samtidig dannelse af en yderligere binding eller 5 b) hydrolyserer en forbindelse med formlen I eller et salt deraf, hvori R2 betyder alkyl med højst 4 carbon-atomer, eller c) forestrer en forbindelse med formlen I eller et salt deraf, hvori R2 betyder hydrogen, og, om ønsket, omdanner 10 en dannet fri forbindelse med formlen I til et salt deraf eller omdanner et fremstillet salt til den fri forbindelse med formlen I eller til et andet salt.

Dehydrogeneringen ifølge fremgangsmåde a) gennemføres på i og for sig kendt måde, især ved forhøjet temperatur, 15 f.eks. i et temperaturområde på fra ca. 100 til ca. 300°C, og under anvendelse af et dehydrogeneringsmiddel. Som de-hydrogeneringsmiddel kan eksempelvis anvendes dehydrogene-ringskatalysatorer, f.eks. sidegruppegrundstoffer, fortrinsvis fra sidegruppen VIII, såsom palladium eller 20 platin, eller salte deraf, såsom ruthenium-triphenyl-phos-phid-chlorid, idet katalysatorerne eventuelt kan være anbragt på et egnet bæremateriale, såsom kul, aluniumoxid eller siliciumoxid. Andre dehydrogeneringsmidler er eksempelvis quinoner, såsom p-benzoquinoner, f.eks. tetrachlor-25 p-benzoquinon eller 2,3-dichlor-5,6-dicyano-p-benzoquinon, eller såsom anthraquinoner, f.eks. phenanthren-9,10-quinon. Omsætningen gennemføres i et indifferent, eventuelt højtkogende opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. diphenylether, om nødvendigt under tryk, i en luk-30 ket beholder og/eller under en indifferent gas, f.eks. nitrogen.

DK 159152 B

5

De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med formlen XI kan fremstilles ved, at man går ud fra forbindelser med formlen

Ph_2 \ | I (ivd1) 5

H

hvori Bz betyder en eventuelt substitueret a-phenyllav-alkylgruppe, fortrinsvis benzyl, og kvaternæriserer denne gruppe med benzylbromid, spalter bindingen ved det kvater-nære nitrogenatom ved hjælp af cyanider, såsom alkali-10 metalcyanider, f.eks. natriumcyanid, og i en dannet forbindelse med formlen

Ph_— vl N X (IVe')

i J

Bz Xz solvolyserer cyanogruppen som ønsket, fraspalter benzyl-gruppen hydrogenolytisk i nærværelse af en hydrogenerings-15 katalysator, f.eks. palladium, og omsætter den dannede frie aminoforbindelse med en forbindelse med formlen

Zi*

Rl~C

Hal 20 hvori Z^' betyder oxo, og Hal betyder halogen, hvorpå man til sidst omsætter med et cycliseringsmiddel, fortrinsvis et mineralsyrehalogenid, såsom phosphoroxychlorid eller phosphorchlorid, til dannelse af en forbindelse med formlen I.

DK 159152B

6 Når gruppen -COOR2 er en fri carboxygruppe, kan denne under anvendelse af i og for sig kendte forestringsmetoder omdannes til tilsvarende forestret lavalkoxycarbonyl 5 -COOR2, hvor R2 betyder C(1-4)-alkyl, f.eks. idet man omsætter eventuelt reaktionsdygtigt afledt carboxy eller et salt deraf ved alkoholyse med en tilsvarende lavalkanol, f.eks. et reaktionsdygtigt derivat deraf eller en deraf afledt olefin eller ved alkylering med en tilsva-10 rende diazolavalkan.

Egnede reaktionsdygtige funktionelle carboxyderivater er eksempelvis anhydrider, idet der som anhydrider især anvendes blandede anhydrider, f.eks. sådanne med uorganiske syrer, såsom hydrogenhalogenidsyrer, f.eks.

15 hydrogenchloridsyre, såsom hydrogenazidsyre eller hydrogencyanid eller med organiske carboxylsyrer, såsom 1avalkansyrer, f.eks. eddikesyre.

Reaktionsdygtige alkoholderivater er eksempelvis carboxyl-syreestere, phorphorsyrlingestere, svovlsyrlingestere· 20 eller kulsyreestere, f.eks. lavalkancarboxylsyreestere, trilavalkylphosphit, dilavalkylsulfit eller pyrocarbonat, eller mineral- eller sulfonsyreestere, f.eks. chlor-, brom- eller svovlsyreestere, benzen-, toluen- eller methansulfonsyreestere af den pågældende alkohol.

25 Forestringen af en fri carboxygruppe -COOR2 gennemføres om nødvendigt i nærværelse af et katalytisk eller vandfra-spaltende middel eller kondensationsmiddel. Som katalytisk vandfraspaltende middel til forestringen med tilsvarende alkoholer kan eksempelvis anvendes syrer, f.eks. proton-30 syrer, såsom hydrogenchloridsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, borsyre, benzensulfonsyre og/eller toluensulfonsyre, eller Lewissyrer, såsom bor-trifluorid-etherat. Gængse vandbindende kondensationsmidler er eksempelvis med carbonhydridgrupper substituerede 35 carbodiimider, f.eks. N,Ν’-diethyl-, N,N-dicyclohexyl-

DK 159152 B

7 eller N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid.

Kondensationsmidler til forestringen med reaktionsdygtige estere er eksempelvis basiske kondensationsmidler, såsom 5 uorganiske baser, f.eks. alkalimetal- eller jordalkali-metalhydroxider eller -carbonater, såsom natrium-, kaliumeller calciumhydroxid eller -carbonat, eller eksempelvis organiske nitrogenbaser, f.eks. tertiære organiske aminer, såsom triethylamin eller pyridin. Forestringen gennemføres 10 fordelagtigt i et overskud af den anvendte alkohol. Der arbejdes fortrinsvis i et vandfrit medium, om nødvendigt i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, såsom halogenerede carbonhydrider, f.eks. chloroform eller chlor-benzen, eller i ethere, f.eks. tetrahydrofuran eller 15 dioxan.

Omsætningen med en olefin kan eksempelvis gennemføres i nærværelse af en sur katalysator, f.eks. en Lewissyre, f.eks. bortrifluorid, en sulfonsyre, f.eks. p-toluensul-fonsyre, eller først og fremmest en basisk katalysator, 20 f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, fordelagtigt i et indifferent opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. i diethylether eller tetrahydrofuran.

Endvidere kan man omesterificere fremstillede forbindelser med formlen I, hvori -COOR2 er lavalkoxycarbonyl, og 25 R2 er C( 1-4)-alkyl, på sædvanlig måde, f.eks. ved reaktion med en tilsvarende lavalkanol eller et metalsalt deraf, såsom et alkalimetalsalt, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet, om nødvendigt i nærværelse af en katalysator, f.eks. en stærk base, såsom et alkalimetalhydroxid, 30 et alkalimetalamid eller et alkalimetalalkoholat, f.eks. kaliumhydroxid, natriumamid eller natriummethylat, eller en stærk syre, såsom en mineralsyre, f.eks. svovlsyre, phosphorsyre eller saltsyre, eller en organisk sulfonsyre, f.eks. en aromatisk sulfonsyre, såsom p-toluensulfonsyre.

35 Lavalkoxycarbonyl -COOR2, hvori R2 er C(1-4)-alkyl, kan

DK 159152 B

8 endvidere på kendt måde, f.eks. ved hydrolyse, eventuelt i nærværelse af en katalysator, f.eks. et surt eller basisk middel, overføres i carboxy -COOR2- Som baser kan eksem-5 pelvis anvendes alkalimetalhydroxider, såsom natriumeller kaliumhydroxid, og som syrer kan eksempelvis anvendes mineralsyrer, såsom svovlsyre, phosphorsyre eller saltsyre.

Fremstillede salte kan på kendt måde omdannes til de frie 10 forbindelser, f.eks. ved behandling med et surt reagens, såsom en mineralsyre, eller en base, f.eks. alkalimetal-hydroxidopløsning.

De omhandlede forbindelser kan alt efter valget af udgangsforbindelser og fremgangsmåde foreligge i form af 15 de mulige isomerer eller som blandinger deraf, f.eks. alt efter antallet af asymmetriske carbonatomer som rene optiske isomerer, såsom antipoder eller som isomerblan-dinger, såsom racemater, diastereoisomerblandinger eller racematblandinger. Fremstillede diastereomerblåndinger og 20 racematblandinger kan på grund af bestanddelenes fysisk-kemiske forskelle på kendt måde adskilles i de rene isomerer, diastereomerer eller racemater, f.eks. ved kromatografering og/eller fraktioneret krystallisation.

Fremstillede racemater kan endvidere på kendt måde spaltes 25 i de optiske antipoder, f.eks. ved omkrystallisation fra et optisk aktivt opløsningsmiddel, ved hjælp af mikroorganismer eller ved omsætning af et surt slutprodukt med en optisk aktiv base, der danner salt med den racemiske syre, og adskillelse af de på denne måde fremstillede 30 salte, f.eks. som følge af deres forskellige opløseligheder, i de diastereomere, hvorfra antipoderne kan frigøres ved indvirkning af egnede midler. Fordelagtigt isolerer man den mest virksomme af de to antipoder.

Forbindelserne, herunder deres salte, kan også fås i form

DK 159152 B

9 af hydrater eller kan indeholde andre til krystallisationen anvendte opløsningsmidler.

Som følge af det nære slægtskab mellem de omhandlede 5 forbindelser i fri form og i form af deres salte skal der i det forudgående og efterfølgende ved de frie forbindelser eller deres salte eventuelt også forstås de tilsvarende salte eller de frie forbindelser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de 10 efterfølgende eksempler.

I litteraturen anvendes forskellige betegnelser for bindingsstillingerne i pyrimido-indol-ringsystemet ΰ I 9a 10 .7 A 3.

som ligger til grund for forbindelserne med formlen I.

15 I ældre litteratur betegnes bindingsstederne i ringsystemet således med [3,4-a ], medens man nu anvender betegnelsen [ 1,6-a ].

DK 159152 B

10

Eksempel 1.

38 g 7-fluor-l-phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[l,6-a]indol-5-eddikesyreethylester opvarmes i 200 ml diphenylether i nærværelse af 10 g palladium/kul (10%'s) under omrøring i 50 5 minutter til 260°C. Phenyletheren fjernes under formindsket tryk, inddampningsremanensen optages i diethylether, katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til begyndende krystallisation. Derpå udrøres blandingen med hexan og lidt diethylether, hvorpå der foretages sugefiltrering. På 10 denne måde fås 7-fluor-l-phenyl-pyrimido[l,6-a]indol-5-eddi-kesyreethylester med smp. 91-93°C.

Udgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måde: a) 131 g (0,45 mol) 3-beitzyl-6-fluor-tetrahydro-Y-carbolin 15 opløses i 1300 ml acetonitril ved 40°C under omrøring, og i løbet af 10 minutter tilsættes 94 g (0,55 mol) benzyl-bromid. Efter kort tids forløb begynder benzylammoniumderi-vatet af udkrystallisere. Omrøringen fortsættes i ca. 15 timer ved stuetemperatur, hvorpå blandingen afkøles i isbad, 20 og det krystallinske produkt frasuges.

b) 464 g (1 mol) af det således fremstillede N,N-dibenzyl-6-fluor-tetrahydro-Y-carboliminiumbromid opløses i 4250 ml methanol under opvarmning til 65°C, hvorpå der i løbet af 5 minutter tilsættes en opløsning af 196 g (4 mol) natrium-25 cyanid i 500 ml vand under omrøring. Opløsningen opvarmes i 3 timer til kogning med tilbagesvaling. Ved afkøling udkrystalliserer efter podning 2-(dibenzylamino-ethyl)-3-cyano-methyl-5-fluor-indol i form' af farveløse krystaller.

c) 220 g (0,537 mol) af det ifølge b) fremstillede nitril 30 opløses i 300 ml absolut ethanol, og opløsningen mættes ved -5°C med tørt hydrogenchlorid. Derefter omrøres i 5 1/2 dag ved 20°C. Man lader de udskilte krystaller bundfælde, dekanterer den ovenstående opløsning, opløser bundfaldet i

DK 159152B

11 2000 ml isvand og omrører i ca. 3 timer ved 20°C. Derefter gøres der basisk under isafkøling med koncentreret ammoniakopløsning, hvorefter der udrøres med 1500 ml toluen/isvand.

Den isolerede toluenfase vaskes med vand, tørres over na-5 triumsulfat og filtreres over 1000 g aluminiumoxid (aktivitetstrin 3) og eftervaskes med toluen. Efter af destillation af toluenet fås som remanens en lysebrun olie, som uden yderligere rensning underkastes hydrogenering som beskrevet nedenfor under d).

10 d) 181,3 g af den ifølge c) fremstillede 2-dibenzylamino-5-fluor-indol-3-eddikesyrethylester opløses i 1500 ml absolut alkohol, hvorpå der hydrogeneres under tilsætning af 18 g Pd/C (5%) ved normaltryk og 20-35°c. Efter optagelse af 12500 ml H2 tilsættes yderligere 18 g katalysator, og hydro-15 generingen fortsættes, indtil hydrogenoptagelsen ophører efter en samlet optagelse på 17300 ml. Katalysatoren frafiltre-res, og der eftervaskes méd methylenchlorid, hvorpå opløsningen inddampes til tørhed, og remanensen opløses i 250 ml ether. Efter podning krystalliserer 2-aminoethyl-5-fluor-20 indol-3-eddikesyreethylester i form af farveløse krystaller.

e) 61,7 g (0,223 mol) af den ifølge d) fremstillede 2-amino-ethyl-5-fluor-indol-3-eddikesyreethylester opløses i 600 ml methylenchlorid, og opløsningen overhældes med 150 ml 2 N 25 natriumhydroxidopløsning. Under kraftig omrøring tilsættes ved 0-5°C i løbet af 2 1/2 time en opløsning af 43 g (0,245 mol) benzoylchlorid, hvorefter der omrøres i yderligere 1 time. Derpå isoleres methylenchloridfasen, vaskes med vand, tørres over MgSO^ og inddampes til tørhed. Re-30 manensen krystalliserer ved optagelse i ether. På denne måde fås 2-(2-benzoyl-aminoethyl)-5-fluor-indol-3-eddikesyreethyl-ester.

37 g (0,154 mol) 2-(2-benzoylamino-ethyl)-5-fluor-indol-3-eddikesyreethylester opvarmes til kogning under tilbagesva-35 ling i 160 ml phosphoroxychlorid i 3 timer. Overskud af phos-

DK 159152B

12

phoroxychlorid afdestilleres derpå i vakuum ved 60°C, og remanensen udrøres med 650 ml isvand. Den vandige opløsning klares ved filtrering gennem diatoméjord, gøres basisk ved tilsætning af koncentreret ammoniakopløsning og ekstraheres 5 med 400 ml ether. Etherfasen tørres over natriurasulfat og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 150 ml acetone, hvorpå der tilsættes 16 ml ca. 4 N etherisk saltsyre. Efter podning krystalliserer hydrochloridet af 7-fluor-l-phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyreethylester i 10 form af gule krystaller, som kan omkrystalliseres fra 1 N

saltsyre. Den fra saltet frigjorte base smelter efter omkrystallisation fra ether ved 56-58°C.

Eksempel 2.

Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde frem-15 stilles ud fra 2-aminoethyl-5-fluor-indol-3-eddikesyreethyl-ester og p-methansulfinylbenzoylchlorid over 7-fluor-1-(p-methansulfinylphenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyreethylester (smp. for hydrochloridet 208-210°C) 7-fluor-1-(p-methansulfinylphenyl)-pyrimido[1,6-a]indo1-5-20 eddikesyreethylester med smp. 133-135°C.

Eksempel 3.

Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 2-aminoethyl-indol-3-eddikesyreethylester og 2-thenoylchlorid over 1- ( 2-thienyl) -3,4-dihydro-pyrimido [1,6-25 a]indol-5-eddikesyreethylester (smp. for hydrochloridet 153-157°C) 1-(2-thienyl)-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyreethyl-ester med smp. 94-95°C.

Eksempel 4.

Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde frem- 30 stilles ud fra 2-aminoethyl-5-methoxy-indol-3-eddikesyre- ethylester og 2-picolylchlorid over 7-methoxy-l-(2-picolinyl)- DK 159152 8 13 3,4-dihydro-pyrimido [ 1,6 -a] indol-eddikesyreethylester 7-meth-oxy-1-(2-picolinyl)-pyrimido[l,6-a]indol-5-eddikesyreethyl-ester med smp. 103-104°C.

Eksempel 5.

5 12,2 g 1-phenyl-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyreethylester (smp. 59-62°C) fremstillet ud fra 2-aminoethyl-indol-3-eddikesyreethylester og benzoylchlorid over l-phenyl-3,4-dihydro-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyreethylester (smp. 83-84°C) omrøres med 30 ml ethanol og 40 ml 1 N natriumhydr-10 oxidopløsning i 3 timer ved stuetemperatur. Blandingen syr-nes med koncentreret saltsyre til pH-værdien 3, hvorpå der under omrøring tilsættes 30 ml propylenoxid. Efter kort tids forløb udkrystalliserer 1-phenyl-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddi-kesyre. Den frafiltreres og omkrystalliseres fra 90%'s 15 ethanol, hvorpå der opnås et smp. på 198-204°C (sønderdeling) . -

Eksempel 6«

Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 7-fluor-l-(p-methansulfinyl)-pyrimido[l,6-a] 20 indol-5-eddikesyreethylester 7-fluor-l-(p-methansulfinyl)-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyre med smp. 218-224°C (sønderdeling) .

Eksempel <7.

Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde frem-25 stilles ud fra 7-fluor-l-phenyl-pyrimido[1,6-a]indol-5- eddikesyreethylester 7-fluor-l-phenyl-pyrimido[1,6-a]indol- 5-eddikesyre, smp. 217-220°C.

Eksempel .8.

Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde frem-30 stilles ud fra 1-(2-thienyl)-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddike-

DK 159152 B

14 syreethylester 1-(2-thienyl)-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyre, smp. 196-200°C (sønderdeling).

Eksempel 9

Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde frem-5 stilles ud fra 7-methoxy-l-(2-picolinyl)-pyrimido[1,6-a] indol-5-eddikesyreethylester 7-methoxy-l-(2-picolinyl)-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyre, smp. 20l-206°C.

Eksempel 1.0 På samme måde som beskrevet i eksemplerne 1 og 5 fremstilles endvidere 10 7-fluor-l-(p-methoxyphenyl)-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyre, smp. 220-225°C.

Eksempel 11

Tabletter indeholdende 25 mg virksomt stof, f.eks. 7-fluor-1- (p-methylthio-phenyl)-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyre 15 eller et salt deraf, f.eks. hydrochloridet, kan fremstilles på følgende måde:

Bestanddele (til 1000 tabletter):

Virksomt stof 25,0 g

Lactose 100,7 g 20 Hvedestivelse 7,5 g

Polyethylenglycol 6000 5,0 g

Talkum 5,0 g

Magnesiumstearat 1,8 g

Demineraliseret vand q.s.

*

Fremstilling:

DK 159152 B

15

Samtlige faste bestanddele presses først hver for sig gennem en sigte med en maskevidde på 0,6 mm. Derpå blandes det virksomme stof, lactosen, talkummet, magnesiumstearatet og halv-5 delen af stivelsen. Den anden halvdel af stivelsen suspenderes i 40 ml vand, og denne suspension sættes til en kogende opløsning af polyethylenglycolen i 100 ml vand. Det fremkomne stivelsesklister sættes til hovedmængden, og blandingen granuleres, om nødvendigt under tilsætning af vand. Granula-10 tet tørres natten over ved 35°C, presses gennem en sigte med en maskevidde på 1,2 mm og komprimeres til dobbeltkonkave tabletter med en diameter på ca. 6 mm.

På tilsvarende måde kan der også fremstilles tabletter, som hver især indeholder 25 mg af en af de andre af de i 15 eksemplerne 1-1C og 14 nævnte forbindelser med formlen I, idet forbindelserne også kan foreligge i form af syreadditions-salte, såsom hydrochlorider, og forbindelser, hvori betyder hydrogen,. også i form af salte og baser, såsom natrium-, kalium- eller zinksalte.

20 Eksempel 12

Tyggetabletter indeholdende 30 mg virksomt stof, f.eks. 7-fluor-1-(p-methylthio-phenyl)-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddi-kesyre eller et salt deraf, f.eks. hydrochloridet, kan eksempelvis fremstilles på følgende måde: 25 Sammensætning (til 1000 tabletter):

Virksomt stof 30,0 g

Mannitol 267,0 g

Lactose ' 179,5 g

Talkum 20,0 g 30 Glycin 12,5 g

Stearinsyre 10,0 g

Saccharin 1,0 g 5%*s gelatineopløsning q.s.

Fremstilling; 16

DK 159152 B

Alle de faste bestanddele presses hver for sig først gennem en sigte med en maskevidde på 0,25 mm. Mannitolen og lactosen blandes, granuleres under tilsætning af gelatineopløsning, 5 presses gennem en sigte med en maskevidde på 2 mm, tørres ved 50°C og presses endnu en gang gennem en sigte med en maskevidde på 1,7 mm. Det virksomme stof, glycinet og saccha-rinet blandes omhyggeligt, mannitolen, lactosegranulatet, stearinsyren og talkummet tilsættes, det hele blandes grun-10 digt og komprimeres til dobbeltkonkave tabletter med en diameter på ca. 100 mm med delekærv på oversiden.

På tilsvarende måde kan der også fremstilles tyggetabletter indeholdende 30 mg af en af de øvrige af de i eksemplerne l-10 og 14 nævnte forbindelser med formlen I, idet forbindelserne også 15 kan foreligge i form af syreadditionssalte, såsom hydro-chlorider, og forbindelser, hvori er hydrogen, tillige i form af salte med baser, såsom natrium-, kaliumeller zinksalte.

Eksempel 13, 20 Tabletter indeholdende·100 mg virksomt stof, f.eks. 7-fluor-1-(p-methylthio-phenyl)-pyrimido[1,6-a]indol-5-eddikesyre-ethylester kan fremstilles på følgende måde:

Sammensætning (til 1000 tabletter):

Virksomt stof 100,0 g 25 Lactose 248,5 g

Majsstivelse 17,5 g

Polyethylenglycol 6000 5,0 g

Talkum 15,0 g

Magnesiumstearat 4,0 g 30 Demineraliseret vand q.s.

Fremstilling:

DK 159152 B

17

De faste bestanddele presses først hver for sig gennem en sigte med en maskevidde på 0,6 mm. Derpå foretages grundig blanding af det virksomme stof, lactose, talkum, magnesium-5 stearat og halvdelen af stivelsesmængden. Den anden halvdel af stivelsen suspenderes i 65 ml vand, og denne suspension sættes til en kogende opløsning af polyethylenglycolen i 260 ml vand. Det fremkomne klister sættes til de pulverfor-mige bestanddele, det hele blandes og granuleres, om nødven-10 digt under tilsætning af vand. Granulatet tørres natten over ved 35°C, presses gennem en sigte med en maskevidde på 1,2 mm og komprimeres til dobbeltkonkave tabletter med en diameter på ca. 10 mm med delekærv på oversiden.

På tilsvarende måde kan der også fremstilles tabletter in-15 deholdende 100 mg af en af de øvrige forbindelser med formlen I ifølge eksemplerne 1-10 og 14, idet forbindelserne også kan foreligge i form af syreadditionssalte, såsom hydro-chlorider, og forbindelser, hvori R2 betyder hydrogen, tillige i form af salte med baser, såsom natrium-, kalium-20 eller zinksalte.

Eksempel 14

Til 100 ml vandfrit ethanol mættet med hydrogenchloridgas sættes 3,02 g l-phenyl-pyrimido[ 1,6~a ]indol-5-eddikesyre.

25 Blandingen opvarmes i 15 timer med tilbagesvaling, hvorpå den afkøles og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Efter omkrystallisation fra ether får man 1-phenyl-pyrimidof 1,6-a ]indol-5-eddikesyreethylester med smp. 59-62°C.

30 Forsøgsrapport

Under anvendelse af phenyl-p-benzoquinon-vridningstesten som testmodel foretages bestemmelse af den antinociceptive (analgetiske) virkning for følgende forbindelser:

DK 159152 B

18 7 - Fluor-1-(2-thienyl) -pyrimidof 1,6-a ]indol - 5 -eddike-syreethylester (I) 1-phenyl-pyrimidof1,6-a ]indol-5-eddikesyre (II) 5 - 1-(2-thienyl)-pyriraido[ 1,6-a ]indol-5-eddikesyre (III)

Testmetode

Testen gennemføres analogt med den af L.C. Hendershot og J. Forsaith i J. Pharmacol, exp. Therap. 125, 237 (1959) publicerede fremgangsmåde med følgende modifikationer: 10 Albinomus (MAG-hunner, 18-25 g, 2 grupper af 4 dyr), som ikke er blevet fodret natten over, injiceres intraperi-tonealt med 0,25 ml af en frisk 0,03%'s suspension af phenyl-p-benzoquinon i tragant 0,4% 55 minutter efter oral applikation af sammenligningsforbindelsen. I stedet for 15 det aktive stof gives kontroldyr bæreren tragant 0,4%. 5 minutter efter den intraperitoneale injektion af irritationsmidlet bestemmes den antinociceptive reaktion ved optælling af strækkebevægelserne i en periode på 10 minut ter.

20 Den antinociceptive effekt (EDsg-værdi) for testforbin-delseme bestemmes ved at beregne den dosis, hvor der iagttages en 50%'s formindskelse af strækkebevægelserne sammenlignet med kontrolgruppen.

Testresultater 25 Forbindelse ED50 (mg/kg) I 0,2 II 0,6 III 0,2 30 -

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk virksomme pyrimido[ 1,6-aJindolderivater med 5 den almene formel *3\ A 1. ii ii VY>, . R ' V' hvori betyder eventuelt i p-stillingen med alkoxy med højst 4 carbonatomer eller alkansulfinyl med højst 4 carbonatomer substitueret phenyl, usubstitueret thienyl 10 eller usubstitueret pyridyl, R2 betyder hydrogen eller lavalkyl med højst 4 carbonatomer, R3 betyder hydrogen, lavalkoxy med højst 4 carbonatomer eller halogen, idet dog R2 er forskellig fra ethyl, når R3 er hydrogen, og R^ er phenyl eller, når R3 er methoxy, og R^ er p-chlorphenyl, 15 eller salte deraf, kendetegnet ved, at man a) dehydrogenerer en forbindelse med formlen *3 \ A /"2-COOR2 i II H Vy\ °° R 'V eller et salt deraf under fraspaltning af hydrogen under samtidig dannelse af en yderligere binding eller 20 b) hydrolyserer en forbindelse med formlen I eller et salt deraf, hvori R2 betyder alkyl med højst 4 carbonatomer, eller c) forestrer en forbindelse med formlen I eller et salt deraf, hvori R2 betyder hydrogen, og, om ønsket, omdanner 25 en dannet fri forbindelse med formlen I til et salt deraf DK 159152 B 20 eller omdanner et fremstillet salt til den fri forbindelse med formlen 1 eller til et andet salt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 5 7-fluor-l-(2-thienyl)-pyrimido[ 1,6-a ]indol-5-eddikesyre eller et salt deraf, kendetegnet ved, at man går ud fra en forbindelse med formlen (XI) eller (I) eller et salt deraf.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 10 l-(2-thienyl)-pyrimido[ 1,6-a ]indol-5-eddikesyre eller et salt deraf, kendetegnet ved, at man går ud fra en forbindelse med formlen (XI) eller (I) eller et salt deraf.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 1-(2-thienyl)-pyrimido[ 1,6-a ]indol-5-eddikesyreethylester 15 eller et salt deraf, kendetegnet ved, at man går ud fra en forbindelse med formlen (XI) eller (I) eller et salt deraf.