DK159904B - Farmaceutiske praeparater indeholdende 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-alfa-ethylbenzhydrol samt fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Farmaceutiske praeparater indeholdende 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-alfa-ethylbenzhydrol samt fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK159904B
DK159904B DK602183A DK602183A DK159904B DK 159904 B DK159904 B DK 159904B DK 602183 A DK602183 A DK 602183A DK 602183 A DK602183 A DK 602183A DK 159904 B DK159904 B DK 159904B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydroxy
active ingredient
trifluoromethyl
ethyl
benzhydrol
Prior art date
Application number
DK602183A
Other languages
English (en)
Other versions
DK602183A (da
DK159904C (da
DK602183D0 (da
Inventor
Edit Toth
Jozsef Toerley
Gyoergy Fekete
Laszlo Szporny
Laszlo Vereczkey
Eva Palosi
Imre Klebovich
Pal Vittay
Sandor Goeroeg
Istvan Hajdu
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of DK602183D0 publication Critical patent/DK602183D0/da
Publication of DK602183A publication Critical patent/DK602183A/da
Publication of DK159904B publication Critical patent/DK159904B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159904C publication Critical patent/DK159904C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 159904 B
i
Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater, som er ejendommelige ved, at de indeholder 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethylbenzhydrol som aktiv bestanddel sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpesubstans. Opfindelsen angår desuden 5 en fremgangsmåde til fremstilling heraf, af den i krav 2's indledning angivne art, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 2 angivne.
3-Trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol blev først beskrevet i Arzneimittelforschung, 28 (I), 4, 673-677 (1978) som en metabolit af 10 3-trifluormethyl-a-ethyl-benzhydrol, der har en inducerende virkning på leverens enzymsystem. Hverken de fysisk-kemiske karakteristika af denne metabolit eller dens fremstilling er imidlertid beskrevet i denne publikation.
Det har nu overraskende vist sig, at 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-a-15 ethyl-benzhydrol er egnet til behandling af akut ethanolforgiftning.
Akut ethanolforgiftning er karakteriseret ved euphoria, generel stimulering, ataxi, søvnighed, paralytisk tilstand etc. Farerne ved denne toxiske sygdomstilstand er velkendte og kan ikke ignoreres, eftersom den forgiftede person er en trussel for offentligheden (fx 20 bilkørsel i beruset tilstand) og udsætter sit eget helbred for alvorlig fare. Akut alkoholforgiftning er en væsentlig risikofaktor ved cerebral iskæmisk infarkt (M. Hillbom et al.: Lancet 2, 1181 (1978):
Stroke 12, 422 (1981)). Samtidig har ethanolforgiftning ingen tilfredsstillende modgift. α-Methyl-p-tyrosin har en normaliserende 25 virkning på locomotorisk hyperaktivitet hos mus i et dosisområde, hvor det formindsker den spontane locomotoriske aktivitet hos dyr (A. Carlsson, et al.: Psychopharm., 26, 307 (1972)). Forskellige stimulerende midler (coffein, amphetamin) formindsker den bedøvende virkning af alkohol, men forlænger mangelen på motorisk koordination 30 (ataxi) (H. Wallagsen et al.: Actions of alcohol, Amsterdam, Elsevier, 1970; R.H. Rech. et al.: Ann, N.Y. Acad Sci. 28 426 (1976); I.
Todzy et al.: Psycopharm. 59, 243 (1978)). Både alkoholforgiftning og -bedøvelse forkortes af L-cystein (H. Sprince et al.: Agents and Actions, 4 125 (1974); H.T. Nagasawa et al.: Life Sci., 17 707 35 (1975)). Sidstnævnte forbindelse blev anvendt som referencestof ved den af ansøgerne udførte test af alkoholbedøvelsesperiode.
DK 159904B
2
Virkningen af 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol på ethanolbedøvelsesperioden blev afprøvet på Hann.-Wistar-rotter af begge køn, der hver vejede 160-180 g. Dyrene fastede i 16 timer før behandlingen, og der blev udført tests på grupper på 10. Dyrene blev 5 behandlet oralt med forskellige doser af testforbindelserne. 1 time efter behandling blev rotterne intraperitonealt indgivet en dosis på 3,5 g/kg ethanol, og deres narkoseperiode blev målt fra tabet af opretningsrefleksen til kropsstillingen spontant blev korrigeret. Middelværdien af bedøvelsesperioden og den procentuelle forskel i 10 forhold til kontrollen blev beregnet. Resultaterne er vist i tabel I.
Forkortelser: x + S.E. - middelværdi ± standardafvigelse n = antal dyr.
Kontrolgruppen blev behandlet med placebo og en dosis på 3,5 g/kg 15 ethanol.
Bedøvelsesperioden for kontrollen: 87,4 ± 6,91 (x ± S.E.) min.
A - 3-Trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol.
Tabel I
20 Forbindelse Dosis Ethanolbedøvelses- (mg/kg) periode (kontrol ± S.E. %) n A 40,0 53 ± 5,8 10 25 80,0 62 ± 5,1 10 L-cystein 500,0 63 ± 4,2 10 1000,0 66 ± 5,9 10
Kontrol - 100 ±7,9 10
DK 1S 9 9 O 4 B
3
Virkningen af en dosis på 40,0 mg/kg af ovennævnte testforbindelse på ethanolbedøvelsesperioden som en funktion af forbehandlingsperioden blev undersøgt ved at følge den ovenfor beskrevne testprocedure.
Resultaterne udtrykt i procent af forskellen fra kontrollen er vist i 5 tabel II.
Tabel II
For- Forbehand- Bedøvelsesperiode bin- lingsperiode (min.) delse (timer) Kontrol Behandlet % n 10 _ A 0,5 87,2 ± 6,23 54,1 ± 3,49 -38 10 1.0 85,1 ± 4,91 45,1 ± 2,30 -47 10 2.0 85,5 ± 9,97 29,9 ± 5,08 -65 10 3.0 83,4 ± 8,46 75,1 + 4,51 -10 10 15 _
Som det kan ses af resultaterne vist i tabel I og II forkorter A effektivt ethanolbedøvelsesperioden, og dens aktivitet er højere end aktiviteten af L-cystein, når den indgives i en 10 gange mindre dosis, og der opnås maksimal aktivitet efter 2 timers forbehandling.
20 Den akutte toxicitet af forbindelsen A blev bestemt på Hann. -Wistar rotter af begge køn, der hver vejede 160-180 g, i grupper på 10.
Dyrene blev givet en enkelt oral dosis på 2000 mg/kg af testforbindelsen og blev derefter observeret i 14 dage. I løbet af denne periode døde 40% af dyrene, dvs. LD^q af forbindelsen er over 2000 mg/kg; 25 toxiciteten er følgelig lav.
Centralnervesystemsvirkningerne af forbindelsen blev undersøgt ved følgende metoder: elektrochok (E.A. Swinyard, W.C. Brown, L.S. Goodman: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)), metrazolspasme (G.M.
Everett, R.K. Richards: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944)), 30 thiosemicarbazidspasme (J.P. Da Venzo, M.E. Greig, M.A. Cormin: Amer.
J. Physiol. 201, 833 (1961)), strykninspasme (T.L. Kerley, A.G.
DK 159904B
4
Richards, R.W. Begley, B.B. Abreu, L.C. Wesver: J. Pharmacol. Exp.
Ther. 132, 360 (1961)), nicotinspasme (C.A. Stone, K.L. Mecklenburg, M.L. Torhans: Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958)), rotarod test (W.C. Kinnard, C.J. Carr: J. Pharmacol. ExpC. Ther. 121, 354 (1957)), 5 physostigmindødeligheds-forebyggende virkning (T. Nose, M. Kojima:
Europ. J. Pharmacol. 10, 83 (1970)), yohimbinpotentierende virkning (R.M, Quinton: Brit. J. Pharmacol. 21, 51 (1963)), og analgetisk virkning (G. Bianchl, J. Francheschini: Brit. J. Pharm. Chemother. 9, 280 (1954)). I ovennævnte tests viste forbindelsen sig ineffektiv i 10 doser på selv 120 mg/kg.
Den farmakologisk aktive forbindelse kan ved terapi anvendes i form af farmaceutiske præparater, der er formuleret til at være egnede til oral, rektal og/eller parenteral administration. Til oral administration fremstilles tabletter, drageer eller kapsler. De orale 15 formuleringer indeholder som bærer fx lactose eller stivelse, som excipiens eller granuleringshjælpemiddel fx gelatine, carboxymethyl-cellulose, polyvinylpyrrolidon eller stivelsesgummi, som sprængmiddel fx kartoffelstivelse eller mikrokrystallinsk cellulose, ultraamylo-pectin eller formaldehydcasein etc. Formuleringerne kan også inde-20 holde antiklæbemidler og glittemidler såsom talkum, kolloidt silica, stearin, calcium- eller magnesiumstearat, etc.
Tabletter fremstilles fx ved våd granulering og efterfølgende presning. En blanding af den aktive bestanddel og bæreren og eventuelt en del af sprængmidlet granuleres med en vandig, alkoholisk eller van-25 dig/alkoholisk opløsning af excipienserne i et passende udstyr, og granulatet tørres. De tilbageværende dele af sprængmiddel, glittemid-del, antiklæbemidlet eller eventuelt yderligere additiver sættes derefter til granuleme, og blandingen presses til tabletter. Hvis det ønskes, fremstilles tabletterne med delekærv, hvilket letter 30 indgivelse. Tabletter kan også fremstilles ved direkte presning af en blanding af den aktive bestanddel og passende tilsætningsstoffer.
Hvis det ønskes, kan tabletterne omdannes til drageer under anvendelse af beskyttende midler, smagsstoffer og pigmenter, der er almindelig kendte til fremstilling af farmaceutiske præparater, fx sukker, 35 cellulosederivater (methyl- eller ethylcellulose, natriumcarboxymet- hylcellulose etc.)» polyvinylpyrrolidon, calclumphosphat, calcium- carbonat, fødevarepigmenter, spiseolielakker, aromastoffer, jernoxid- pigmenter etc.
DK 1 f19904 B
5
Kapslerne kan fremstilles ved at fylde en blanding af den aktive 5 bestanddel og tilsætningsstofferne i passende kapsler.
Til rektal administration formuleres præparaterne som suppositorier, der ud over den aktive bestanddel indeholder en bæremasse kaldet adeps pro suppository. Egnede bærere omfatter vegetabilske fedtstoffer, fx hærdede vegetabilske olier, triglycerider af fedtsyrer med 10 12-18 carbonatomer, fortrinsvis Witepson®. Den aktive bestanddel fordeles homogent i den smeltede bæremasse, og suppositorierne fremstilles ved støbning.
Til parenteral indgivelse fremstilles injicerbare præparater. Til fremstilling af en injicerbar opløsning opløses den aktive bestanddel 15 i destilleret vand og/eller forskellige organiske opløsningsmidler, fx glycolethere, eventuelt i nærværelse af opløsningshjælpemidler, fx polyoxyethylensorbitanmonolaurat, -monooleat eller -monostearat (Tween® 20, Tween® 60, Tween® 80). De injicerbare opløsninger kan også indeholde forskellige tilsætningsstoffer, fx konserveringsmidler 20 såsom benzylalkohol, p-oxybenzoesyremethyl- eller -propylester, benzalkoniumchlorid eller phenylmercuriborat etc., antioxidanter såsom ascorbinsyre, tocopherol, natriumpyrosulfat og eventuelt com-plexdannende midler til at binde spormetaller såsom ethylendiamin-tetraacetat, buffere til at justere pH og eventuelt lokal anæstetika 25 såsom lidocain. De injicerbare opløsninger filtreres, fyldes på ampuller og steriliseres.
Den daglige dosis varierer afhængig af patientens tilstand mellem 1,0 og 300,0 mg/kg, fortrinsvis mellem 2,0 og 160 mg/kg, fortrinsvis administreret i flere mindre portioner.
30 3-Trifluormethyl-4'-hydroxy-α-ethyl-benzhydrol kan fremstilles ved, at
DK 159904 B
e
a) 4'-hydroxypropiophenon omsættes med en organometallisk forbindelse med den almene formel I
F C *3 \ o- \=/ 5 hvor M er et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium eller kalium, eller en MgX-gruppe, hvor X er halogen; eller
b) en benzophenon med formlen II
10 --- i? wTw omsættes med en organometallisk forbindelse indeholdende en ethyl-gruppe, fortrinsvis et ethylmagnesiumhalogenid eller ethyllithium; 15 eller
c) en forbindelse med formlen III
7
DK 159904B
b+O-O - C2H5 reduceres.
5 Udgangsforbindelserne er kendte eller kan fremstilles ved kendte metoder.
Udgangsforbindeiserne med den almene formel I kan fx fremstilles ved at fremstille Grignard-reagenser ud fra de tilsvarende substituerede arylhalogenider ved kendte teknikker (jfr. M.S. Kharash et al.: 10 Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall.
Inc. (1954), side 5-90), medens de alkalimetalorganiske forbindelser kan fremstilles ved metoden beskrevet i Houben-Weyl: Methoden der Or-ganischen Chemie, XIII/1, side 134-159 og 389-405 (1970).
Hydroxyketonen med formlen II kan fx syntetiseres ved Fries-reaktio-15 nen (A.H. Blatt: The Fries reaction in organic reactions, lp, 342). Udgangsforbindelsen med formlen III kan fx opnås ved omsætning af 4-benzyloxypropiophenon med 3-trifluormethyl-phenylmagnesiumhalogeni-der, fx ifølge metoden beskrevet af M.S. Kharash et al.: (Grignard reactions of non-metallic sub stances, Ed.: Prentice-Hall Inc. (1954) 20 side 138-143).
Ifølge en foretrukken udførelsesform af fremgangsmådevariant a) omsættes 4-hydroxypropiophenon med mindst to molækvivalenter af en organometallisk forbindelse med den almene formel I i et tørt inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i en atmosfære af inert gas.
25 Som organometallisk forbindelse anvendes fortrinsvis 3-trifluorme-thyl-phenyllithium eller 3-trifluormethyl-phenylmagnesiumhalogenid såsom -chlorid eller -bromid. Reaktionen udføres i et aprot organisk opløsningsmiddel såsom hexamethylphosphoramid, dimethylsulfoxid, aliphatiske eller cycloaliphatiske ethere såsom diethylether, di-30 butylether, ethylenglycoldimethylether, dioxan, tetrahydrofuran, 8
DK 159904 B
aliphatiske eller aromatiske carbonhydrider såsom ligroin, benzen, toluen eller xylen, eller en blanding af disse opløsningsmidler. Som inert gas anvendes fx nitrogen eller argon. Reaktionstemperaturen kan variere fra -70°C til opløsningsmidlets kogepunkt og er fortrinsvis 5 mellem -40°C og 100°C. Produktet isoleres fra reaktionsblandingen ved kendte teknikker. Fx dekomponeres reaktionsblandingen med en fortyndet vandig mineralsyre eller organisk syre, fx med en vandig opløsning af svovlsyre, saltsyre eller eddikesyre, eller fortrinsvis med en vandig ammoniumchloridopløsning, og produktet skilles fra.
10 Hvis det ønskes, oprenses produktet, fx ved chromatografi eller omkrystallisering.
Ifølge en foretrukken udførelsesform af fremgangsmådevariant b) omsættes benzophenonen med formlen II med mindst to molækvivalenter af et ethylmagnes iumhalogenid eller ethyllithium i et inert organisk 15 opløsningsmiddel, fortrinsvis i en atmosfære af inert gas. Ved reaktionen anvendes som ethylmagnesiumhalogenid fortrinsvis ethylmagne-siumiodid eller -bromid. Reaktionen gennemføres i opløsningsmidlet og ved temperaturer som beskrevet i forbindelse med fremgangsmådevariant a), fx under en nitrogen- eller argonatmosfære, og produktet isoleres 20 som beskrevet ovenfor.
Ifølge fremgangsmådevariant c) reduceres en forbindelse med formlen III. Den reduktive fraspaltning af benzylgruppen udføres fortrinsvis ved katalytisk hydrogenering. Som katalysatormetaller anvendes fx ruthenium, palladium, platin, nikkel, jern, kobber, cobolt, chrom, 25 zink, molybden, wolfram etc. og oxiderne og sulfiderne af disse metaller. Katalysatorerne kan være fremstillet ved at reducere deres stabile oxider med hydrogen direkte i reaktionsbeholderen. Denne procedure er særlig egnet til fremstilling af en fint fordelt platineller palladiumkatalysator. Den katalytiske hydrogenering kan også 30 udføres i nærværelse af katalysatorer, der er udfældet på overfladen af en bærer, fx trækul, silica, aluminiumoxid eller sulfater eller carbonater af jordalkalimetaller. Alternativt kan reduktionen udføres i nærværelse af en Raney-nikkel-katalysator. Katalytisk hydrogenering udføres fortrinsvis i nærværelse af palladium, især palladium på 35 trækul, eller Raney-nikkel, i et organisk opløsningsmiddel, der er inert under reaktionsbetingelserne. Som opløsningsmiddel kan fx
DK 159904B
9 anvendes lavere aliphatiske alkoholer, ethere, estere, aliphatiske, cycloaliphatiske og aromatiske carbonhydrider, eller blandinger af disse opløsningsmidler. Hydrogeneringen kan udføres ved atmosfærisk eller højere tryk, fortrinsvis ikke over 506,6 kPa, ved en temperatur 5 på mellem 20°C og reaktionsblandingens kogepunkt. Reduktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur og under atmosfærisk tryk, indtil hydrogenoptagelsen ophører. Katalysatoren filtreres derefter fra, hvorefter, hvis det ønskes, produktet oprenses, fx ved destillation eller krystallisering.
10 Opfindelsen illustreres yderligere ved nedenstående eksempel 4, idet eksempel 1-3 belyser fremstillingen af 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-a-e thyl-benzhydrol.
EKSEMPEL 1 3 - Tr if luorme thyl-4' -hydroxy-ot- ethyl -benzhydrol 15 Til en opløsning af et Grignard-reagens fremstillet ud fra 11 g magnesium og 101,3 g 3-brombenzentrifluorid i tetrahydrofuran sættes ved 66-68°C en opløsning af 22,5 g 4-hydroxypropiophenon i 405 ml tetra-hydrofuran. Reåktionsblandingen koges i yderligere 1 time. Reaktionens forløb overvåges ved tyndtlagschromatografi. Når reaktionen er 20 fuldstændig, afkøles reaktionsblandingen til 0°C og hældes ud i en blanding af iseddikesyre og is. Den organiske fase vaskes til neutral reaktion ved hjælp af en mættet natriumchloridopløsning og tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet destilleres af under reduceret tryk. Omkrystallisering af det rå produkt af en blanding af 25 ethylacetat og n-hexan gav, efter affarvning med aktivt kul, 30,5 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 102,5-103°C.
Analyse:
Beregnet for ci6H^5F3°2: C 64,86 H 5,10 F 19,24
Fundet: C 64,89 H 5,16 F 18,93 10
DK 159904 B
EKSEMPEL 2 3 - Tr if luorme thyl - 4' -hydroxy-e - ethyl -benzhydrol 54,1 g 3-trifluormethyl-4'-benzyloxy-a-ethyl-benzhydrol i 541 ml ethanol hydrogeneres ved atmosfærisk tryk i nærværelse af 27,1 g 5 10%'s palladium-på-trækul-katalysator. Når optagelsen af den beregne de mængde hydrogen er tilendebragt, filtreres katalysatoren fra, og opløsningsmidlet destilleres af under reduceret tryk. Det rå produkt affarves med trækul i ethylacetat og omkrystalliseres af en blanding af ethylacetat og n-hexan. Der fås 30,8 g af titelforbindelsen, smel-10 tepunkt 102,5-103°C.
Analyse;
Beregnet for cigHi5F302: C 64,86 H 5,10 F 19,24
Fundet: C 64,72 H 5,13 F 19,15 EKSEMPEL 3 15 3-Trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol
Til en etherisk opløsning af ethyllithium fremstillet ud fra 4,2 g lithiummetal og 32,7 g ethylbromid sættes under omrøring i en argonatmosfære og ved en temperatur på mellem -30°C og -40°C dråbevis en opløsning af 20 g 3-trifluormethyl-4' -hydroxy-benzophenon i 100 ml 20 tørt tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen får derefter lov til at varme op til 0eC og omrøres ved denne temperatur i 30 minutter. Under afkøling dekomponeres reaktionsblandingen ved hjælp af en 20%'s vandig ammoniumchloridopløsning. Den vandige fase ekstraheres med ether, og etherfaserne forenes og vaskes ved hjælp af vand til neu-25 tral reaktion. Blandingen tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk. Omkrystallisering af remanensen af en blanding af n-hexan og ethylacetat giver 9,5 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 102,5-103eC.
11
DK 159904 B
Analyse:
Beregnet for 0^11^^302: C 64,86 H 5,10 F 19,24
Fundet: C 65,01 H 5,03 F 19,28 EKSEMPEL 4 5 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzyhydrol kan fx omdannes til følgende farmaceutiske præparater.
Tabletter
Sammensætning af en enkelt tablet:
Aktiv bestanddel 100,0 mg 10 Lactose 184,0 mg
Kartoffelstivelse 80,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Talkum 12,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg 15 Aerosil (kolloid Si02) 2,0 mg
Ultraamylopectin 12,0 mg
Ud fra de ovenstående ingredienser fremstilles 400-mg's tabletter ved vådgranulering og efterfølgende presning.
Aktiv bestanddel: 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol 20 Dragéer
Tabletter som beskrevet ovenfor overtrækkes med et lag fremstillet på kendt måde ud fra sukker og talkum. Dragéer poleres med en blanding af bivoks og carnaubavoks. Vægt af en dragée: 500,0 mg.
12
DK 159904 B
Kapsler
Sammensætning af en kapsel:
Aktiv bestanddel 50,0 mg
Lactose 100,0 mg 5 Talkum 2,0 mg
Kartoffelstivelse 30,0 mg
Cellulose (mikrokrystallinsk) 8,0 mg
Den aktive bestanddel blandes grundigt med tilsætningsstofferne, og blandingen passeres gennem en 0,32 mm sigte og fyldes i hårde gela-10 tinekapsler nr. 4.
Aktiv bestanddel: 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol Suppositorier
Sammensætning af et suppositorie:
Aktiv bestanddel 100,0 mg 15 Lactose 200,0 mg
Suppositoriebasissubstans (fx Witepsol® H) 1700,0 mg
Basissubstansen smeltes og afkøles derefter til 35°C. Den aktive bestanddel blandes grundigt med lactosen, og blandingen homogeniseres 20 ind i basissubstansen i et passende udstyr. Den vundne masse fyldes i kolde forme. Et suppositorie vejer 2000 mg.
Aktiv bestanddel: 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol

Claims (2)

5 Citronsyre 0,30 g Nipagin (4-hydroxybenzoesyre methylesternatriumsalt) 0,10 g Carbopol® 940 (polyacrylsyre) 0,30 g Ethanol (96%) 1,00 g 10 Hindbæraroma 0,60 g Sorbit (70%'s vandig opløsning) 72,00 g Destilleret vand op til 100,00 ml Til en opløsning af nipagin og citronsyre i 20 ml destilleret vand sættes Carbopol® i små portioner under kraftig omrøring, og opløs-15 ningen får lov at henstå i 10-12 timer. Derefter sættes en opløsning af den ovenstående mængde natriumhydroxid i 1 ml destilleret vand til dråbevis efterfulgt af dråbevis tilsætning af en vandig opløsning af sorbit og en ethanolisk hindbæraromaopløsning under omrøring. Den aktive bestanddel sættes derefter til i små portioner, og blandingen 20 homogeniseres. Suspensionen suppleres med destilleret vand op til 100 ml, og suspensionssiruppen passeres gennem en kolloidmølle. Aktiv bestanddel: 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-e-ethyl-benzhydrol.
1. Farmaceutisk præparat, 25 kendetegnet ved, at det indeholder 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol som aktiv bestanddel sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpesubstans.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat indeholdende 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol som aktiv 30 bestanddel, DK 159904 B kendetegnet ved, at den aktive bestanddel omdannes til et farmaceutisk præparat ved blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpesubstans.
DK602183A 1982-12-28 1983-12-27 Farmaceutiske praeparater indeholdende 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-alfa-ethylbenzhydrol samt fremgangsmaade til fremstilling deraf DK159904C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU824186A HU190434B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for the production of 3-trifluor-methyl- and 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol,as well as of therapeutci preparations containing them
HU418682 1982-12-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK602183D0 DK602183D0 (da) 1983-12-27
DK602183A DK602183A (da) 1984-06-29
DK159904B true DK159904B (da) 1990-12-31
DK159904C DK159904C (da) 1991-05-21

Family

ID=10967251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK602183A DK159904C (da) 1982-12-28 1983-12-27 Farmaceutiske praeparater indeholdende 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-alfa-ethylbenzhydrol samt fremgangsmaade til fremstilling deraf

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4593047A (da)
EP (1) EP0112586B1 (da)
JP (1) JPS59130824A (da)
AT (1) ATE41413T1 (da)
AU (1) AU558054B2 (da)
CA (1) CA1211472A (da)
DE (1) DE3379399D1 (da)
DK (1) DK159904C (da)
ES (2) ES528456A0 (da)
FI (1) FI834794A7 (da)
GR (1) GR79149B (da)
HU (1) HU190434B (da)
IL (1) IL70554A (da)
ZA (1) ZA839619B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU191966B (en) * 1984-10-25 1987-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Fodder additive and process for producing same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU168432B (da) * 1973-08-15 1976-04-28
US4094908A (en) * 1973-08-15 1978-06-13 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Alpha-substituted benzhydrol derivatives
JPS525507A (en) * 1975-07-02 1977-01-17 Canon Inc Method of recording data
HU190054B (en) * 1982-12-28 1986-08-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for the production of new 4-hydroxi -benzhydrols, as well as of therapeutic preparations contaning them

Also Published As

Publication number Publication date
ES8603804A1 (es) 1986-01-01
IL70554A (en) 1986-09-30
EP0112586B1 (de) 1989-03-15
IL70554A0 (en) 1984-03-30
AU2290983A (en) 1984-07-05
ES8600189A1 (es) 1985-10-01
HUT34941A (en) 1985-05-28
EP0112586A3 (en) 1987-01-07
JPS59130824A (ja) 1984-07-27
ZA839619B (en) 1984-08-29
GR79149B (da) 1984-10-02
ATE41413T1 (de) 1989-04-15
ES528456A0 (es) 1985-10-01
HU190434B (en) 1986-09-29
FI834794A7 (fi) 1984-06-29
DE3379399D1 (en) 1989-04-20
DK602183A (da) 1984-06-29
DK159904C (da) 1991-05-21
CA1211472A (en) 1986-09-16
EP0112586A2 (de) 1984-07-04
AU558054B2 (en) 1987-01-15
DK602183D0 (da) 1983-12-27
JPH0246007B2 (da) 1990-10-12
US4593047A (en) 1986-06-03
FI834794A0 (fi) 1983-12-27
ES543795A0 (es) 1986-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6152155B2 (da)
EP0047536A2 (en) Substituted propylamines
RU2133741C1 (ru) Производные n-замещенных гексагидроазепинов и фармацевтическая композиция на их основе
FR2558829A1 (fr) Isomeres de l'hydroxyvitamine d2, composition pharmaceutique et procede de preparation
EP0115080A1 (de) (Omega-(Diäthylamino)-alkoxy)-alpha-(äthyl)-benzhydrolderivate, ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4645779A (en) Dialkylaminoalkoxybenzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HK1000541B (en) Benzene derivates, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4508926A (en) 4-Hydroxy-benzhydrols, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI77840C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara resorcinderivat.
US4593047A (en) Process for the preparation of 3-trifluoromethyl-and 2,5-dimethyl-4'-hdyroxy-α-ethyl-benzhydrol, and pharmaceutical compositions containing them
EP0240263B1 (en) Indenopyrimidine derivatives
JP3660395B2 (ja) フェニルスルホン誘導体及びその製造方法
JP5054882B2 (ja) テトラヒドロベンズフルオレン誘導体
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
WO2002058639A2 (en) Pyranoflavonoid compounds and their use as estrogen receptor modulators
EP0946585A1 (fr) Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPH0530824B2 (da)
EP0058009A1 (en) Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6610705B1 (en) Process for the preparation of diaryl naphthyl methanes
US3597436A (en) 8,9 dehydro-13-aza estrones
JPH0348907B2 (da)
WO1999067274A1 (fr) Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
DK159650B (da) 1,1-diphenylpropan-1-ol-derivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater
CZ359898A3 (cs) Krystalický hydrogenfumaran (-)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-fenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]fenyl}chromanu
LT3421B (en) Azaspiroalkane derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed