DK160252B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolhydrazon- og -hydrazin-derivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolhydrazon- og -hydrazin-derivater eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK160252B DK160252B DK169589A DK169589A DK160252B DK 160252 B DK160252 B DK 160252B DK 169589 A DK169589 A DK 169589A DK 169589 A DK169589 A DK 169589A DK 160252 B DK160252 B DK 160252B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- imidazol
- compound
- acid addition
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 Imidazole Hydrazone Chemical class 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 6
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- GKIFTFMJWDASNH-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1N1C=CN=C1 GKIFTFMJWDASNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 4
- GQRADTVKEIYYAK-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=O)C1N1C=CN=C1 GQRADTVKEIYYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVNCACXBKBKXDH-UHFFFAOYSA-N 7-imidazol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydrocyclohepta[b]thiophen-8-one Chemical compound C1CCC=2C=CSC=2C(=O)C1N1C=CN=C1 MVNCACXBKBKXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MULHANRBCQBHII-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trichlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MULHANRBCQBHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEHLGRJQLWECAJ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)hydrazine;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.NNC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KEHLGRJQLWECAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDTWYHVEGJBGPT-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=C(Cl)C=CC=C1Cl IDTWYHVEGJBGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWFVNVYRKXDPGV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1C=NC=C1 PWFVNVYRKXDPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMZTDCRYVMSKU-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(=O)C1N1C=CN=C1 SNMZTDCRYVMSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQOJKKYPXNVMP-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-yl-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1N1C=CN=C1 ITQOJKKYPXNVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIUFCCOEXKADGY-UHFFFAOYSA-N 6-imidazol-1-yl-6,7-dihydro-5H-1-benzothiophen-4-one Chemical compound N1(C=NC=C1)C1CC(C2=C(SC=C2)C1)=O IIUFCCOEXKADGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150101112 7 gene Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- XHZIEJJQAOGAGA-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C1.NN Chemical compound N1C=NC=C1.NN XHZIEJJQAOGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- HCOVEUUIZWEZBK-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diethoxyethyl)formamide Chemical compound CCOC(OCC)CNC=O HCOVEUUIZWEZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002352 nonmutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 160252 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte imidazolhydrazon- eller -hydrazin-derivater.
Det er kendt, at visse forbindelser, f.eks. metronid-5 azol, der har formlen ( >-C83
N
NO '
1NU2 CH -CH-OH
10 Z
er aktive imod anaerobe bakterier. Det formodes, at aktiviteten skyldes tilstedeværelsen af nitrogruppen. Denne forbindelse angives at være mutagen og teratogen. En oversigt over egenskaber m.v. findes i Drugs 16, 387 (1978).
15 Det har nu overraskende vist sig, at imidazolhydrazon- derivater med formlen (I) og beslægtede hydrazin-derivater med formlen (II) har aktivitet imod anaerobe bakterier, der trives i fravær af luft. Aktiviteten af disse forbindelser imod anaerobe bakterier er sammenlignelig med eller bedre 20 end aktiviteten af metronidazol, medens mutagene egenskaber ikke er påvist. Deres bedre aktivitet kan især påvises imod P. aenes, en bakterie, der er forbundet med aene.
Der er derfor ifølge opfindelsen blevet tilvejebragt en analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazolhydrazin-25 eller hydrazon-derivater med de almene formler NH-NHAr1 N -^NHAr1 ’ C . -N / \ /=“* / ^ CH-N _ eller ArV /CH~\-
30 ΑΓ\ / VUO
> (Alk) (I) (II) hvori
Ar betyder phenylen eller thienylen, der hver især eventuelt 35 er substitueret med et chloratom,
Ar1 betyder phenyl, der eventuelt er substitueret 1-5 gange
DK 160252B
2 med chlor, og
Alk betyder alkylen med 1-4 carbonatomer, eventuelt afbrudt af oxygen eller svovl, eller syreadditionssalte deraf. Egnede salte er eksempelvis hydrochlorid, oxalat, sulfat, nitrat, 5 acetat, maleat, citrat og alle andre farmaceutisk acceptable salte.
Bølgelinien mellem C=N- og NHAr1-grupperne i formlen (I) angiver muligheden for isomeri. Forbindelserne kan isoleres som en blanding af isomere eller som selve isomerene, 10 især E- og Z-isomerene, og opfindelsen angår både blandinger og isomere. Desuden indeholder forbindelserne med formlen (II) to asymmetriske centre, og opfindelsen angår både de enkelte isomere og isomer-blandinger.
Ar·*· betyder fortrinsvis 2,4-dichlor-, 2,6-dichlor-15 eller 2,4,6-trichlorphenyl. Alk indeholder fortrinsvis 3-4 carbonatomer. Foretrukne syreadditionssalte er hydrochlo-riderne.
Særlig foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er: (1) 2-chlor-6- (lH-imidazol-l-yl) -6,7,8,9-tetrahydro-5-2 0 benzocycloheptanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, (2) 6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocyclo-heptanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrooxalat, (3) 2-chlor-6- (lH-imidazol-l-yl) -6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocycloheptanon, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrochlo- 25 rid, (4) 6- (ΙΗ-imidazol-l-yl )-7,8,9,10-tetrahydro-5 (6H) -benzo-cyclooctanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, (5) 7-(lH-imidazol-l-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-8H-cyclohep- ta[b]-thiophen-8-on, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrooxalat 30 og (6) 6- (lH-imidazol-l-yl) -7,8,9,10-tetrahydro-5(6H) -benzo-cyclooctanon, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrochlorid.
Andre særlig foretrukne forbindelser er dem, hvis fremstilling beskrives i eksemplerne.
35 Som tidligere omtalt har det vist sig, at forbindel serne fremstillet ifølge opfindelsen har virkning imod pato-
DK 160252 B
3 gene, anaerobe bakterier, f.eks. Clostridium-arter, Bacterio-ides-arter og Propionibacterium aenes, der er forbundet med acne. I tilfælde med de to førstnævnte arter er aktiviteten af forbindelserne med formel (I) eller formel (II) 5 sammenlignelig med aktiviteten af metronidazol, mens deres aktivitet imod P. aenes er signifikant højere end aktiviteten af metronidazol. Resultaterne af in vitro-forsøg for forskellige forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er angivet i tabel I, der følger efter eksemplerne.
10 Disse forsøg gennemføres ved blanding af en række faldende mængder af forbindelsen, der skal undersøges, med et flydende næringsmedium, der har være inokuleret med en af forsøgsorganismerne. Disse præparater inkuberes i 24 timer ved 37°C under anaerobe betingelser og undersøges 15 derpå for vækst angivet ved turbiditeten i det flydende medium. Som resultater angives de laveste koncentrationer i mg/liter af test-forbindelsen, der hindrer vækst af tekst-orgånismerne (minimale inhibitoriske koncentrationer). Hvert forsøg gennemføres tre gange, og resultatområdet angives.
20 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har desuden den fordel i forhold til metronidazol, at de har vist sig at være ikke-mutagene i både bakterielle Arnes-tests og pattedyrcelletransformationsforsøg, jfr. Ames et al., Mutation Res., (1975), 31, 347, og McCann et al., Proc. Nat.
25 Acad. Sci. USA, (1975), 75, 5135, mens metronidazol angives at være både mutagen og teratogen. Dette er en særdeles vigtig fordel, når der overvejes anvendelsen af en forbindelse, der kan anvendes i stor målestok i gentagen behandling.
30 Endelig har det vist sig, at forbindelserne fremstil let ifølge opfindelsen har en virkning imod svampe, der er sammenlignelig med virkningen af miconazol, der har formlen 35
DK 160252 B
4
Cl fA| 5 ci i o 10 rr"
Cl cl
Resultaterne af in vitro-antisvampeforsøg for forskellige forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen imod pato-15 gene svampe af Trichophyton-arterne, Candida-arterne og Epidermophyton floccosum og Microsporum canis er angivet i tabel II, der følger efter eksemplerne.
Forsøgene gennemføres som beskrevet for de anaerobe t bakterier med den undtagelse, at organismerne inkuberes 20 aerobt og holdes ved 30°C, bortset fra C.albicans, der koldes ved 37"C. Hvert forsøg gennemføres to gange.
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved det i den kendetegnende del af krav 1 anførte.
Fremgangsmåden gennemføres fortrinsvis i nærvær af 25 et opløsningsmiddel og en sur katalysator. Det ene eller begge udgangsmaterialerne kan anvendes som et syreadditionssalt. Hydrazinen kan desuden anvendes som et hydrat. Produktet kan isoleres som et syreadditionssalt eller som den frie base, der eventuelt kan omdannes til et syreadditions-30 salt.
Foretrukne temperaturer for reaktionen er 20-100°C, fortrinsvis 78-80°C. Opløsningsmidlets beskaffenhed er ikke kritisk. Foretrukne opløsningsmidler er lavere aliphatiske alkoholer, f.eks. methanol eller ethanol. Som sur katalysator 35 kan der anvendes svovlsyre eller saltsyre.
Efter reaktionen kan blandingen neutraliseres med
DK 160252 B
5 alkali, f.eks. natriumbicarbonat, og forbindelsen med formel (I) udvindes ved ekstraktion over i et organisk opløsningsmiddel og isoleres ved fjernelse af opløsningsmidlet. Syreadditionssaltene kan fremstilles ved opløsning af den frie 5 base i et ikke-vandigt opløsningsmiddel, f.eks. diethylether, og omsætning med en ikke-vandig opløsning af den ønskede syre.
Hydrazinerne med formel (II) fremstilles ud fra de tilsvarende hydrazoner med formel (I) ved omsætning af hydra-10 zonen med reduktionsmidler, der reducerer hydrazon-bindingen. Egnede reduktionsmidler er organoboranerne, f.eks. boran-tetrahydrofuran-komplekset (BH3.THF), i et opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur fra 0-50"C i 1-3 dage. Efter reaktionen kan opløsningsmidlet fjernes under 15 reduceret tryk, hvorved der fås en remanens, der behandles med natriumhydrogencarbonat. Råproduktet udvindes ved ekstraktion over i et organisk opløsningsmiddel og fjernelse af ‘opløsningsmidlet. Den rensede forbindelse med formel (II) kan isoleres efter chromatografi på silicagel med sti-20 gende mængder chloroform i hexan. Syreadditionssaltene kan fremstilles som beskrevet for hydrazonerne.
Ketonerne med formlen (III) er kendte forbindelser eller kan fremstilles ved gængse metoder, f.eks. ved den i P.A.J. Janssen et al., J. Med. Chem., 1969, 12., 781, be-25 skrevne metode for l-(4-chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)--ethanon. Hydrazinerne med formlen (IV) er også kendte forbindelser eller kan fremstilles ved gængse metoder, jfr. f.eks. Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Longman, London, 1978, s. 727.
30 Til indgivelse som et farmaceutisk middel præpareres én eller flere forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen fortrinsvis som en sammensætning, dvs. sammen med ét eller flere utoksiske, farmaceutisk acceptable bærestoffer og/-eller fortyndingsmidler og/eller hjælpestoffer. Andre aktive 35 stoffer kan om ønsket foreligge i sammensætningerne. Sammensætningerne kan indgives topisk, oralt eller ved injektion.
DK 160252B
6
Til topisk indgivelse kan sammensætningen præpareres som f.eks. en creme, gel eller salve. Sammensætningen kan eksempelvis indgives topisk to gange dagligt i en passende periode, f.eks. to eller tre uger. En passende koncentration 5 af aktiv bestanddel i sammensætningen er eksempelvis 1-5% w/w. Til vaginal anvendelse kan den aktive bestanddel med formel (I) eller (II) inkorporeres i et pessar, eller en creme kan anvendes med en applikator, eller der kan anvendes en imprægneret tampon.
10 Til oral indgivelse kan den farmaceutiske sammensæt ning foreligge som f.eks. en tablet, kapsel, suspension eller væske. En oral dosis er f.eks. 5-10 mg/kg legemsvægt én gang dagligt, f.eks. i 2-3 uger.
Den aktive bestanddel med formel (I) eller (II) kan 15 også indgives ved injektion af en sammensætning, hvori f.eks. saltvand, dextrose eller vand til injektion kan anvendes som et egnet bærestof. En passende dosis er f.eks. 5-10 mg/kg legemsvægt, der gives én gang dagligt, f.eks. i 2-3 uger.
20 Den indgivne dosis og behandlingskuren afhænger eksem pelvis af infektionen, alvoren deraf, den behandlede patient og dennes reaktion på behandling og kan derfor variere indenfor vide grænser.
De farmaceutiske sammensætninger kan fremstilles ved 25 fra teknikken kendte metoder, jfr. f.eks. Remington's Pharmaceutical Science, Mach Publishing Go., Easton, Pa., 1965.
De følgende eksempler skal illustrere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
30 Eksempel 1.
faV 6- (lH-Imidazol-l-yl) -6.7.8.9-tetrahvdro-5-benzocvclo-heotanon-2.4-dichlorphenvlhvdrazon-hvdrooxalat.
6- (lH-Imidazol-l-yl) -6,7,8, 9-tetrahydro-5-benzocyclo-heptanon (1,46 g) og 2,4-dichlorphenylhydrazin-hydrogenchlo-35 rid-hydrat (1,52 g) opvarmes sammen i ethanol (150 ml) under tilbagesvaling i 7 dage ved en temperatur på 78”C. Opløsnin-
DK 160252 B
7 gen inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvorpå remanensen behandles med mættet, vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheres med dichlormethan (3 x 80 ml). De samlede ekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløs-5 ningsmidlet afdampes, hvorved der fås en olie, der chromato-graferes på siliciumoxid. Eluering med 1%'s methanol i chloroform giver den frie base af hydrazonen som en olie. En portion af denne olie opløses i ethylacetat, og opløsningen opvarmes til 60°C og surgøres med ét ækvivalent oxalsyre.
10 Ved afkøling giver opløsningen hvide plader af 6-(lH-imid-azol-l-yl) -6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocycloheptanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon, hydrooxalat med smp. 185-187°c.
(b) 6- f lH-Imidazol-l-vl) -6.7.8.9-tetrahvdro-5-benzocvclo-heptanon. 2.4-dichlorDhenvlhydrazon-hvdrochlorid.
15 En anden portion af den under (a) fremkomne olie opløses i dichlormethan. Opløsningen surgøres med etherisk hydrogenchlorid indtil turbiditet og afkøles, hvorved der som’ et hvidt fast stof fås 6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocycloheptanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon-20 hydrochlorid med smp. 199-201*C.
De følgende forbindelser fremstilles på analog måde.
(c) 2-Chlor-6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzo-cycloheptanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 214-215°C, 25 (d) 6-(lH-imidazol-l-yl)-7,8,9,10-tetrahydro-5(6H)-benzocy- clooctanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 122-125eC, (e) 3,4-dihydro-2-(lH-imidazol-l-yl)-l-naphthalenon, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrooxalat, smp. 121-123”c, 30 (f) 3,5-dihydro-4-(lH-imidazol-l-yl)-l-benzthiapin-5-(2H)- on, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 181-184”c, (g) 3,4-dihydro-4- (lH-imidazol-l-yl) -l-benzoxepin-5- (2H) -on, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 180-182”C, (h) 6-(lH-imidazol-l-yl) -6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocyclohep-35 tanon, 2,6-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 142- 144”C,
DK 160252 B
8 (i) 3,4-dihydro-4-(lH-iraidazol-l-yl)-l-benzoxepin-5(2H)-on, 2,6-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 181-185°C, (j) 7-(lH-imidazol-l-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-8H-cyclohepta--[b]-thiophen-8-on, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrooxalat, 5 smp. 104-106°c, (1c) 6- (lH-imidazol-l-yl) -3-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzo-cycloheptanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 193-197°C.
10 Eksempel 2.
fa) 2— (lH-Imidazol-l-vl) -1-indanon. 2.4-dichlorphenvl- hvdrazon.
2-(IH-Imidazol-l-yl)-1-indanon (6,7 g) og 2,4-dichlor-phenylhydrazin-hydrochlorid (7,0 g) opvarmes sammen under 15 tilbagesvaling i toluen-ethanol (3:1) (250 ml) i 18 timer.
Derpå inddampes opløsningen til tørhed under reduceret tryk, behandles med natriumhydrogencarbonat-opløsning og ekstrahe-res med dichlormethan (3 x 200 ml). De samlede ekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlerne 20 afdampes, hvorved der fås en gummi, der chromatograferes på siliciumoxid. Eluering med chloroform giver to faste produkter, der omkrystalliseres fra toluen og identificeres som E- og Z-isomerene af 2-(lH-imidazol-l-yl)-1-indanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon. Den ene isomer har smeltepunkt 115-25 117°C, NMR (CDC13): 2,95 (IH, dobbelt doublet, J 7 og 36Hz), 3,70 (IH, dd, J 14 og 35Hz), 5,55 (IH, dd, J 7 og 14Hz), og 6,9-7,8 (11H, multiplet).
Analyse af σ18Η14Ν4012:
Beregnet: C: 60,52%, H: 3,95%, N: 15,68%, 30 Fundet: C: 60,57%, H: 4,01%, N: 15,57%.
Den anden isomer har smeltepunkt 181-184°C, NMR (CDCI3): 3,17 (IH, dd, J 8 og 33Hz), 3,71 (IH, dd, J 15 og 33Hz), 5,33 (IH, dd, J 8 og 15Hz), 6,7-7,7 (10H, multiplet) og 8,6 (IH, singlet).
35 Den følgende forbindelse fremstilles på analog måde ud fra den samme keton og 2,6-dichlorphenylhydrazin.
DK 160252 B
9 fb) 2- flH-Imidazol-l-vl) -1-indanon. 2.6-dichlorphenvl-hydrazon.
Den ene isomer har smeltepunkt 96-97“C, NMR (CDC13)i 2,92 (IH, dd, J 6 og 34Hz), 3,71 (IH, dd, J 9 og 34Hz), 5,55 5 (IH, dd, J 6 og 9Hz), 6,60-7,65 (11H, multiplet).
Analyse af C18H14N4CI2:
Beregnet: C: 60,52%, H: 3,95%, N: 15,68%,
Fundet: C: 60,67%, H: 3,99%, N: 15,54%.
Den anden isomer har smeltepunkt 103-105“C, NMR 10 (CDCI3) : 2,73 (IH, dd, J 6 og 32Hz), 3,17 (IH, dd, J 15 og 32Hz), 5,35 (IH, dd, J 6 og 15Hz) , 7,3-8,1 (HH, multiplet). Analyse af C18H14N4CI2:
Beregnet: C: 60,52%, H: 3,95%, N: 15,68%,
Fundet: C: 60,43%, H: 4,03%, N: 15,44%.
15
Eksempel 3.
fa) 3,4-Dihydro-2-flH-imidazol-l-vl)-1-naohthalenon.
2.4,6-trichlorphenvlhydrazon-hvdrooxalat.
3,4-Dihydro-2-(lH-imidazol-l-yl)-1-naphthalenon (1,27 20 g) og 2,4,6-trichlorphenylhydrazin (1,09 g) i ethanol (150 ml) og en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether (10 ml) opvarmes sammen under tilbagesvaling i 48 timer. Derpå inddampes opløsningen til tørhed under reduceret tryk, behandles med natriumhydrogencarbonat-opløsning og ekstraheres 25 med dichlormethan (4 x 100 ml) . De samlede ekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes, hvorved der fås en gummi, der chromatograferes på siliciumoxid. Eluering med chloroform giver den fri base af hydrazonen som en olie.
30 Olien opløses i ethylacetat, opløsningen opvarmes til 60“C og surgøres med et ækvivalent oxalsyre. Ved afkøling giver opløsningen 3,4-dihydro-2-(lH-imidazol-l-yl)-1-naph-thalenon, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon, hydrooxalat som et hvidt fast stof med smeltepunkt 173-175°C.
35 De følgende forbindelser fremstilles på analog måde ud fra den pågældende keton og den pågældende hydrazin.
DK 160252 B
10 (b) 2-Chlor-6- (lH-imidazol-l-yl) -6,7,8,9-tetrahydro-5-benzo-cycloheptanon, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 166-168°C, (c) 6-(lH-imidazol-l-yl)-7,8,9,10-tetrahydro-5(6H)-benzocy-5 clooctanon, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp.
178-182°C, (d) 6-(lH-imidazol-l-yl) -6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocyclohep-tanon, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrooxalat, smp. 87-91'C, 10 (e) 6,7-dihydro-6-(lH-imidazol-l-yl)-benzo[b]thiophen-4(5H)- -on, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 141-143 °C, (f) 2-(lH-imidazol-l-yl)-1-indanon, 2,4,6-trichlorphenyl- hydrazon-hydrochlorid, smp. 151-153“C, 15 (g) 3,4-dihydro-4-(lH-imidazol-l-yl)-l-benzthiapin-5-(2H)- -on, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 94-96°c, (h) 3-(lH-imidazol-l-yl)-chroman-4-on, 2,4,6-trichlorphenyl-hydrazon-hydrochlorid, smp. 166-167°C, (i) 3,4-dihydro-4-(lH-imidazol-l-yl)-l-benzoxepin-5-(2H)- 20 on, 2,4,6—trichlorphenylhydrazon—hydrochlorid, smp. 198- 200°C, (j) 3,4-dihydro-4- (lH-imidazol-l-yl) -l-benzoxepin-5- (2Ή) - on, 2,3,4,5,6-pentafluorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp.
169-172°C, 25 (k) 6- (IH-imidazol-l-yl) -6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocyclohep- tanon, 2,3,4,5,6-pent af luorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 124-126°C, (l) 5- (ΙΗ-imidazol-l-yl )-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohep-ta[b]thiophen-4-on, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrooxalat, 30 smp. 113-116°C, (m) 3,4-dihydro-2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methoxy-l-naphthale- non, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp, 218- 221°C.
DK 160252 B
11
Eksempel 4.
N-(2-Chlor-6-(lH-imidazol-l-vl)-6.5.8.9-tetrahvdro-5-benzo-cycloheptyl)-N1-(2,4-dichlorphenyl)-hydraz in-oxalat.
5 En opløsning af boran-tetrahydrofuran-kompleks (BF3*THF) i tør tetrahydrofuran (30 ml, 1 M opløsning) sættes dråbevis til en opløsning af 2-chlor-6-(lH-imidazol-l-yl)- 6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocycloheptanon, 2,4-dichlorphenyl-hydrazon (4 g) i tetrahydrofuran (250 ml) under nitrogenat-10 mosfære, afkølet i isbad. Reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur i 2 dage, inden den behandles med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og ekstraheres med diethylether. Den organiske fase tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlerne afdampes, hvorved der fås 15 et fast stof. Det faste stof opløses i ethylacetat, og opløsningen opvarmes til 60° C og surgøres med et ækvivalent oxalsyre. Ved afkøling giver opløsningen N-(2-chlor-6-(lH-imid-azol-l-y 1)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocycloheptyl) -N'-2,4-dichlorphenyl)-hydrazin-oxalat som et hvidt, fast stof med 20 smeltepunkt 95-97°C.
De følgende forbindelser fremstilles på analog måde.
(b) N-(4-(lH-imidazol-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-5-benzoxepi-nyl) -N' -2,3-dichlorphenyl) -hydrazin-dihydrochlorid, smp. 138-140 °C, 25 (c) Ν'-(6-(IH—imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocyclo- heptyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-hydrazin-dihydrochlorid.
Aktiviteterne af repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen er angivet i de følgende tabeller.
DK 160252B
12
Tabel I
Minimum inhibitoriske koncentrationer fmq/l) 5 Forbindelse Clostridium Bacterioides Propionibacterium eks. nr. sporoaenes fracrilis aenes_ (ATCC 19404) (ATCC 23745) (ATCC 6919) 10 1(b) 0,5 - 1,0 0,5 - 1,0 2,5 1(a) 0,5-2,5 1,0-2,5 2,5 3(b) 0,75- 1,0 0,75- 1,0 5,0 1(d) 0,5 - 0,75 1,0 - 2,5 0,5-2,5 l(j) 1,0 - 2,5 0,75- 1,0 5,0 15 3(c) 0,5 - 1,0 2,5 2,5
Metronidazol 0,5 0,5 >100
Tabel II
Minimum inhibitoriske koncentrationer fmq/1) 2 0 Forbindelse Trichophyton Trichophyton Epidermophyton eks. nr. mentaarophvtes rubrum floccosom 3(b) 25 25-12,5 50-25 3(d) >100 1,5 25 3(1) 25 12,5 6,2 3(1) 3,1 6,2 3,1
Miconazol 1,5 3,1 6,2
Tabel II (fortsat) 30 Minimum inhibitoriske koncentrationer (mq/1)
Forbindelse Microsporum Candida
eks. nr. canis albicans A C.albicans B
35 3(b) 25 6,2 6,2 3(d) 6,2 6,2 6,2 3(1) 12,5 6,2 6,2 3(i) 3,1 12,5 12,5
Miconazol 6,2 6,2 6,2 40
DK 160252 B
13
Tabel II (fortsat)
Minimum inhibitoriske koncentrationer fmg/1)
Forbindelse C.albicans C.albicans 5 eks. nr. GB 3153_ 3(b) 6,2 6,2 3(d) 12,5 12,5 3(1) NT 12,5 3(i) NT 12,5 10 Miconazol 12,5 12,5
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazol-hydrazon- eller -hydrazin-derivater med de almene formler
5 N ' NHAr1 . NH-NHAr1 tt 1 /C\ /=« eller Å fj Ar Ar /CH — 1 10 . (I.) <H> hvori Ar betyder phenylen eller thienylen, der hver især eventuelt 15 er substitueret med et chloratom, Ar1 betyder phenyl, der eventuelt er substitueret 1-5 gange med chlor, og Alk betyder alkylen med 1-4 carbonatomer, eventuelt afbrudt af oxygen eller svovl, eller syreadditionssalte deraf, 20 kendetegnet ved, at en keton med formlen 0 ' * I· <IH> Ar CH-N· _I V/ hvori Ar og Alk har de ovenfor angivne betydninger, omsættes, fortrinsvis i et opløsningsmiddel og i nærvær af en sur katalysator, med en hydrazin med formlen 30 Ar1-NH-NH2 (IV) hvori Ar I har den ovenfor angivne betydning, hvorhos det ene eller begge udgangsmaterialer kan anvendes i form af et syreadditionssalt, hydrazinen tillige i form af et hydrat, til dannelse af en forbindelse med formlen (I), om ønsket 35 som et syreadditionssalt, hvorefter forbindelsen med formlen (I) om ønsket reduceres til en forbindelse med formlen (II). DK 160252 B 15
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af forbindelser med formlen (II), kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen (I) reduceres.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n-5 detegnet ved, at reduktionen af en forbindelse med formlen (I) til en forbindelse med formlen (II) gennemføres med en organoboran.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8103280 | 1981-02-03 | ||
| GB8103280 | 1981-02-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK169589A DK169589A (da) | 1989-04-07 |
| DK169589D0 DK169589D0 (da) | 1989-04-07 |
| DK160252B true DK160252B (da) | 1991-02-18 |
| DK160252C DK160252C (da) | 1991-07-22 |
Family
ID=10519420
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK045482A DK160551C (da) | 1981-02-03 | 1982-02-02 | Imidazolhydrazon- og -hydrazinderivater og deres syreadditionssalte samt deres anvendelse til kontrol med ikke-patogene, anaerobe bakterier |
| DK169589A DK160252C (da) | 1981-02-03 | 1989-04-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolhydrazon- og -hydrazin-derivater eller syreadditionssalte deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK045482A DK160551C (da) | 1981-02-03 | 1982-02-02 | Imidazolhydrazon- og -hydrazinderivater og deres syreadditionssalte samt deres anvendelse til kontrol med ikke-patogene, anaerobe bakterier |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU547399B2 (da) |
| CA (1) | CA1181077A (da) |
| DE (1) | DE3266884D1 (da) |
| DK (2) | DK160551C (da) |
| ES (1) | ES8305732A1 (da) |
| IE (1) | IE820230L (da) |
| NO (1) | NO156941C (da) |
| NZ (1) | NZ199633A (da) |
| PT (1) | PT74375B (da) |
| ZA (1) | ZA82632B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK176742B1 (da) | 2004-06-30 | 2009-06-02 | Hans Jensen Lubricators As | Fremgangsmåde og apparat til smöring af cylinderfladerne i store dieselmotorer |
-
1982
- 1982-02-01 ZA ZA82632A patent/ZA82632B/xx unknown
- 1982-02-02 DK DK045482A patent/DK160551C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-02 NO NO820311A patent/NO156941C/no unknown
- 1982-02-02 IE IE820230A patent/IE820230L/xx unknown
- 1982-02-02 AU AU80113/82A patent/AU547399B2/en not_active Ceased
- 1982-02-02 NZ NZ199633A patent/NZ199633A/en unknown
- 1982-02-02 DE DE8282100728T patent/DE3266884D1/de not_active Expired
- 1982-02-02 CA CA000395423A patent/CA1181077A/en not_active Expired
- 1982-02-02 ES ES509249A patent/ES8305732A1/es not_active Expired
- 1982-02-02 PT PT74375A patent/PT74375B/pt unknown
-
1989
- 1989-04-07 DK DK169589A patent/DK160252C/da active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO820311L (no) | 1982-08-04 |
| AU547399B2 (en) | 1985-10-17 |
| NO156941C (no) | 1987-12-23 |
| DK160252C (da) | 1991-07-22 |
| ZA82632B (en) | 1983-03-30 |
| CA1181077A (en) | 1985-01-15 |
| PT74375A (en) | 1982-03-01 |
| DE3266884D1 (en) | 1985-11-21 |
| NO156941B (no) | 1987-09-14 |
| NZ199633A (en) | 1985-05-31 |
| DK45482A (da) | 1982-08-04 |
| AU8011382A (en) | 1982-08-12 |
| DK160551C (da) | 1991-09-02 |
| ES509249A0 (es) | 1983-04-16 |
| ES8305732A1 (es) | 1983-04-16 |
| PT74375B (en) | 1984-05-08 |
| IE820230L (en) | 1982-08-03 |
| DK160551B (da) | 1991-03-25 |
| DK169589A (da) | 1989-04-07 |
| DK169589D0 (da) | 1989-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Holla et al. | Synthesis and antibacterial studies of a new series of 1, 2-bis (1, 3, 4-oxadiazol-2-yl) ethanes and 1, 2-bis (4-amino-1, 2, 4-triazol-3-yl) ethanes | |
| DK176599B1 (da) | Antifungalt middel, forbindelse til dette, fremgangsmåde til fremstilling af denne og metode til dets anvendelse | |
| NO793674L (no) | Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
| WO1997013755A1 (en) | 1,3,5-trisubstituted pyrazoles for treament of inflammation | |
| Bonacorso et al. | Trifluoromethyl-containing pyrazolinyl (p-tolyl) sulfones: The synthesis and structure of promising antimicrobial agents | |
| US4377697A (en) | Imidazole hydrazone and hydrazine derivatives | |
| NZ199985A (en) | Antimicrobial triazole derivatives | |
| DK160252B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolhydrazon- og -hydrazin-derivater eller syreadditionssalte deraf | |
| EP0352946A1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4831151A (en) | Antimicrobial imidazolium derivatives | |
| US5023258A (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0151477B1 (en) | 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE54972B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4134988A (en) | 2-acyloxy-1-phenoxy-1-imidazolyl-(1)-3,3-dimethyl-butanes | |
| DE2521046A1 (de) | 3-(5-nitroimidazol-2-yl)-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0063401B1 (en) | Nitroimidazoles having trichomonacidal activity, a process for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US4153716A (en) | Oxy, thio, sulfenyl and sulfonyl derivatives of 2-nitro-3-phenylbenzofuran | |
| Akram | Synthesis and Biological Activities of Some New Heterocycles Containing Nitrogen and Sulphu | |
| CN114716451B (zh) | 一种Frutinone类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN116947826B (zh) | 嘧啶取代1,2,4-三唑衍生物、制备方法及应用 | |
| DE3101895A1 (de) | Imidazolhydrazonderivate | |
| US3996159A (en) | Antimicrobial compositions | |
| GB2067993A (en) | Imidazole hydrazone derivatives | |
| US4122034A (en) | Antimicrobial compositions | |
| JPH01149780A (ja) | 新規なアゾリルメチルカルビノール類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) |