DK160311B - Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive penemer - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive penemer Download PDFInfo
- Publication number
- DK160311B DK160311B DK551182A DK551182A DK160311B DK 160311 B DK160311 B DK 160311B DK 551182 A DK551182 A DK 551182A DK 551182 A DK551182 A DK 551182A DK 160311 B DK160311 B DK 160311B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl
- nitrobenzyl
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- -1 p-nitrobenzylcarbonyl Chemical group 0.000 description 17
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- XHBKPTZBPHNVSP-OCKRADGESA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-[(3S)-3-[(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-2-oxoazetidin-1-yl]-2-(triphenyl-lambda5-phosphanylidene)acetate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)O[C@H](C)[C@H]2C(N(C2)C(=P(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=O)C=C1 XHBKPTZBPHNVSP-OCKRADGESA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YDUMMNHBVKAQJT-ZXWJAXLNSA-N (5R,6S)-3-(hydroxymethyl)-6-[(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-5-[(4-nitrophenyl)methyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O([C@H](C)[C@@H]1[C@]2(SC(CO)=C(C(O)=O)N2C1=O)CC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YDUMMNHBVKAQJT-ZXWJAXLNSA-N 0.000 description 3
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001307210 Pene Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGCWEXZVQICOCK-OTYXRUKQSA-N [(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl] (5S)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)O[C@H](C)OC(=O)C2=CS[C@@H]3N2C(C3)=O)C=C1 PGCWEXZVQICOCK-OTYXRUKQSA-N 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- BSNONWODGKKTHZ-PNPIFTBSSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5R,6S)-3-(acetyloxymethyl)-6-[(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)OCC=1S[C@H]2N(C=1C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C([C@@H]2[C@@H](C)OC(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O BSNONWODGKKTHZ-PNPIFTBSSA-N 0.000 description 2
- PFDLBBYOUBIDNO-OJBAKJFDSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-chloro-2-[(3S)-3-[(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-2-oxoazetidin-1-yl]acetate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)O[C@H](C)[C@H]2C(N(C2)C(Cl)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=O)C=C1 PFDLBBYOUBIDNO-OJBAKJFDSA-N 0.000 description 2
- HVRMNEPIBIGCNZ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-oxoacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C=O)C=C1 HVRMNEPIBIGCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- NDWGIVSSLAZTSO-OEVHLYDDSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5R,6S)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-[(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)OCC=1S[C@H]2N(C=1C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C([C@@H]2[C@@H](C)OC(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O NDWGIVSSLAZTSO-OEVHLYDDSA-N 0.000 description 1
- WMNYIFODVBEPNS-OEVHLYDDSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5r,6s)-3-(hydroxymethyl)-6-[(1r)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O([C@H](C)[C@H]1C(N2C(=C(CO)S[C@@H]21)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)=O)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WMNYIFODVBEPNS-OEVHLYDDSA-N 0.000 description 1
- MZEVEHLMVFXILE-BPAMGIGYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-hydroxy-2-[(3S)-3-[(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-2-oxoazetidin-1-yl]acetate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)O[C@H](C)[C@H]2C(N(C2)C(O)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=O)C=C1 MZEVEHLMVFXILE-BPAMGIGYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- QSCJTVLSVMERHM-DOMZBBRYSA-N C[C@H]([C@@H]1CN(C1=O)C(=C(C)C)C(=O)OC)OC(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-] Chemical compound C[C@H]([C@@H]1CN(C1=O)C(=C(C)C)C(=O)OC)OC(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-] QSCJTVLSVMERHM-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- QANHIXHCKGYTEE-YZCQVAMESA-N C[C@H]([C@@](CN1C(C(OC[C@@]2(C=CC=CC2)[N+]([O-])=O)=O)=P(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)(C1=O)SC(CO)=O)OC(OCC(C=C1)=CC=C1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound C[C@H]([C@@](CN1C(C(OC[C@@]2(C=CC=CC2)[N+]([O-])=O)=O)=P(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)(C1=O)SC(CO)=O)OC(OCC(C=C1)=CC=C1[N+]([O-])=O)=O QANHIXHCKGYTEE-YZCQVAMESA-N 0.000 description 1
- HZAUFTXYVYUJSI-FSKAAFSFSA-N C[C@H]([C@H]1C(=O)N2[C@@]1(SC(=C2C(=O)O)CO[Si](C3=CC=CC=C3)(C4=CC=CC=C4)C(C)(C)C)CC5=CC=C(C=C5)[N+](=O)[O-])OC(=O)OCC6=CC=C(C=C6)[N+](=O)[O-] Chemical compound C[C@H]([C@H]1C(=O)N2[C@@]1(SC(=C2C(=O)O)CO[Si](C3=CC=CC=C3)(C4=CC=CC=C4)C(C)(C)C)CC5=CC=C(C=C5)[N+](=O)[O-])OC(=O)OCC6=CC=C(C=C6)[N+](=O)[O-] HZAUFTXYVYUJSI-FSKAAFSFSA-N 0.000 description 1
- 101100007418 Caenorhabditis elegans cox-5A gene Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910000684 Cobalt-chrome Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010952 cobalt-chrome Substances 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- XEUVIIJQTXEFAW-MABMPIMNSA-M sodium;(5r,6s)-3-(acetyloxymethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S1C(COC(C)=O)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 XEUVIIJQTXEFAW-MABMPIMNSA-M 0.000 description 1
- FPLQVCOCYJJHBC-HIQLJADVSA-M sodium;(5r,6s)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S1C(COC(N)=O)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 FPLQVCOCYJJHBC-HIQLJADVSA-M 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 16031 1 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive penemer med formlen
Vi'iT-
- ^-COOR
10 hvor R er hydrogen eller p-nitrobenzyl, er 1-hydroxyethyl, hvis alkoholfunktion er fri eller 15 beskyttet med p-nitrobenzylcarbonyl eller C^_4~tri- alkylsilyl-, og R2 er hydrogen, en beskyttet eller ubeskyttet carbamoyl-gruppe eller alkanoyl med 2-6 carbonatomer, eller pharmaceutisk acceptable salte heraf, og fremgangsmåden 20 er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
I EP 13.067 beskrives en fremgangsmåde til fremstilling af en racemisk blanding af penemer, som er usubsti-tuerede i 6-stilling, medens der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles optisk aktive og 6-substituerede 25 penemer. Der gås herved ud fra de optisk aktive forbindelser med formlen II, og de chirale centre involveres aldrig i syntesen. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen bliver det således muligt uden langvarige, vanskelige og kostbare separationer at fremstille penemderivat-slutprodukter, som uden 30 tvivl og uundgåeligt har 5R-konfiguration, som er den eneste konfiguration, der er af afgørende betydning for den antibiotiske aktivitet af disse jø-lactam-derivater.
I forbindelserne med formlen I kan 6-substituenten enten være a- eller /3-orienteret, idet a-orientering er 35 foretrukket. Når R^ er 1-hydroxyethyl, kan det carbonatom, der bærer hydroxyfunktionen, være både R og S, men er for-
DK 16031 1 B
2 i j trinsvis R.
Carbonatomet i 5-stillingen har kun R-konfiguration.
Når R2 er alkanoyl, er dette fortrinsvis acetyl, der enten er usubstitueret eller substitueret med en C2_6-al-5 kanoylgruppe, især acetyl.
Forbindelserne med formlen I fremstilles ifølge nedenstående reaktionsskema, hvor Ph er en phenylgruppe og PG en beskyttelsesgruppe, som er en diphenyl-C1_4-alkyl-silyl-eller tri-Ci_4~silylgruppe.
3 O DK 16031 1 B
R -v m lXN_ Λ/ COCR (II)
▼ · O
RlN^Y^oPG
/V
COCR
T (III)
C O CR
(IV)
C OOP
f (IVa)
* ^ G
"" O
T
(X) (V)
DK 16031 1 B
y ΝΝί|'χ/^ν'Ννορς /Ahoh° o (X)
COOR
ψ R \ A\—^SY^\
OPG
o CHC1
COOR
(XI)
T
Rl\ 1
G /^^W>VY<X'X<SNssG?G
y-\ ° * y*—s,
V=PPh, cf ^COOR
COOR
lr (XII) ,, cxv) ^ f/^SVY^SSs*OH of -5- λ ^ o ' x, - / \=..h y-—\
o - - n3 cr XOOR
COOR
CXIII) CXVI) COOR (XIV) ^ 5
DK 160311 B
Ifølge opfindelsen er der en vej til opnåelse af forbindelsen med formlen X og tre veje fra forbindelsen med formlen XII til en forbindelse emd formlen I.
Vejen til forbindelsen med formlen X omfatter beskyt-5 telse af den frie hydroxygruppe i forbindelsen med formlen II (fremstillet som beskrevet i engelsk patentskrift nr. 2.043.639) med en beskyttelsesgruppe, reduktion af sulfoxid-funktionen i det opnåede forbindelse med formlen III, ozono-lyse af begge carbon-carbon-dobbeltbindingerne i den opnåede 10 forbindelse med formlen IV, methanolyse af N-substituenten i den opnåede forbindelse med formlen IVa og kondensation af den opnåede forbindelse med formlen V med en glyoxyl-syreester med formlen CHOCOOR, hvor R har den ovenfor anførte betydning.
15 Reduktionen kan foretages ved anvendelse af phos- phortribromid ved en temperatur fra -40 til -20°C i et opløsningsmiddel såsom vandfrit dimethylformamid. Ozonolysen kan ske ved en temperatur fra -80 til -50°C i et opløsningsmiddel såsom diethylether, methanol eller - fortrinsvis-20 dichlormethan. Methanolysen foregår fortrinsvis i nærvær af silicagel eller en katalytisk mængde af en stærk base såsom natriummethoxid. Kondensationen af forbindelsen med formlen V med glyoxylsyreester sker bedst ved forhøjet temperatur såsom 70-100°C i et organisk opløsningsmiddel såsom benzen 25 eller toluen.
Den fælles reaktionsrækkefølge for overføringen af en forbindelse med formlen X til en forbindelse med formlen XII, omfatter chlorering af en forbindelse med formlen X og omsætning af den fremkomne forbindelse med formlen XI med 30 triphenylphosphin. Chloreringen kan bedst foregå med thionyl-chlorid ved en temperatur på -20 til 0°C i et inaktivt opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran.
Reaktionen med triphenylphosphin kan finde sted ved 30-60°C, fortrinsvis 40°C, i et organisk opløsningsmiddel 35 såsom tetrahydrofuran, i nærvær af en base såsom pyridin eller lutidin. Den kan også foregå i nærvær af silicagel
DK 16031 1 B I
| | 6 i ved omgivelsernes temperatur i løbet af nogle timer.
Hver af de tre veje fra forbindelsen med formlen XII til forbindelse med formlen I omfatter tre trin: cyclisering, fjernelse af beskyttelsesgruppen PG og indføring af den 5 ønskede gruppe 1¾. Indførelsen af gruppen R2 sker naturligvis efter fjernelse af beskyttelsesgruppen, og de tre veje afviger kun fra hinanden derved, om cycliseringen sker som første, andet eller tredje af de tre trin. Cycliseringen sker ved opvarmning under nitrogenatmosfære til 80-150°C i 10 et inaktivt opløsningsmiddel såsom benzen, toluen eller xylen. Betingelserne for fjernelsen af beskyttelsesgruppen PG afhænger af beskyttelsesgruppens art. Gruppen R2, der er som defineret ovenfor, kan indføres ved omsætning med et anhydrid eller acylchlorid med formlen (R2C0)20 eller R2C0C1, 15 hvor R2 er C^_4~alkyl, eller ved omsætning med et isocyanat såsom trichloracetylisocyanat eller chlorsulfonylisocyanat (hvilket giver forbindelser med formlen I, hvor R2 er en carbamoyl- eller substitueret carbamoylgruppe) eller med en diazoalkan med 1-5 carbonatomer.
20 Når den ønskede forbindelse med formlen I er en for bindelse, hvor R2 er hydrogen, udføres cycliseringen som første eller andet trin i de tre veje fra forbindelsen med formlen XII, og trinnet til indførelse af gruppen R2 udelades. Dette skyldes, at forbindelsen XVI er forbindelsen 25 med formlen I (R2 = H).
To karakteristika ved den foreliggende opfindelse kræver en yderligere kommentar. Carbonatomet i 5-stillingen, hvis R-konfiguration er "det eneste væsentlige stereokemiske krav til antibiotisk aktivitet" (H.R. Pfaendler, G. Costeli 30 og R.B. Woodward, J. Am. Chem. Soc. 101, 1979, 6306) beholder sin konfiguration fra forbindelsen med formlen II til forbindelsen med formlen I. Carbon-svovl-bindingen ødelægges ikke i noget trin. For det andet indføres gruppen R2 på et meget sent stadium af syntesen, hvilket muliggør fremstilling 35 af mange forbindelser med formlen I.
Forbindelserne med formlen I er i besiddelse af et
DK 16031 1 B
7 bredt spektrum af antibakteriel aktivitet såsom /S-lactamase--inhiberende aktivitet og er beskrevet i engelsk patentskrift nr. 2.043.639.
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst 5 ved hjælp af eksempler, hvor forkortelsen PNB anvendes i stedet for p-nitrobenzyl, TBDPS for tert.butyldiphenylsilyl og TBDMS for tert.butyldimethylsilyl.
O
8 i
DK 16031 1 B
Eksempel 1 4(R)-tert.Butyldiphenylsilyloxyacetylthio-3(S)-[1(R)-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-hy- droxymethyl)-azetidin-2-on 5 oco2pnb 0C02PK3
bdps _ Al ^S'Ssy/"SVsDTBDPS
10 J-° " /“Y"
COOPNB
En opløsning af 3,11 g (5 mmol) 4(R)-tert.butyldi-phenylsilyloxyacetylthio-3(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl]-azetidin-2-on og 3,20 g (12,5 mmol) p-nitrobenzyl-15 glyoxylat i 100 ml benzen holdes ved tilbagesvaling, idet der fjernes vand ved azeotrop destillation næsten til tørhed (5 ml). Efter tilbagesvaling i 2 timer chromatograferes reaktionsblandingen på siligagel (ethylacetat/cyclohexan), idet der fås en epimer blanding af carbinolamider.
20
Eksempel 2 - 4(R)-tert.Butyldiphenylsilyloxyacetylthio-3(S)-[1(R)-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l- -chlormethyl)-azetidin-2-on.
25 cco2pnb oco2pnb
-/^S'V/V>TBDPS -f 'Vfj/^%TBDPS
0J--► j-"^yci
CCOFNB C00WB
En omrørt opløsning af 3,5 g (4,2 mmol) 4(R)-tert.-butyldiphenylsilyloxyacetylthio-3-(S)-[1-(R)-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-hydroxy-35 methyl)-azetidin-2-on i tør THF ved 0 til -5°C behandles med 0,48 ml (6 mmol) pyridin og 0,43 ml (6 mmol) thionylchlorid.
Efter en halv time filtreres reaktionsblandingen, og filtra-
O
DK 16031 1 B
9 tet inddampes i vakuum, hvor chloresteren opnås som gul gummi.
Eksempel 3 5 4-(R)-tert.Butyldiphenylsilyloxyacetylthio-3(S)-[1(R)-p-ni- trobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl--1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
OCC^PNB 0C02PNB
10 *^X^-^OTBDPS _j^SVs|^^s'CTBDPS
^"Y1 rV3
C0CP>,B COOPNB
15
En opløsning af 4(R)-tert.butyldiphenylsilyloxy-acetylthio-3(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-l-(1--p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-chlormethyl)-azetidin-2-on, fremstilles ifølge det foregående eksempel, i THF behandles med 2o 2,2 g (8,5 mmol) Ph.jP og 20 g silicagel. Blandingen inddampes i vakuum til tørhed, og det fremkomne pulver henstår i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter anbringes pulveret på overdelen af en kolonne og phophoranet elueres med cyclohex-an/ethylacetatblandinger, hvorved der fås 3,2 g af den i over-25 skriften nævnte forbindelse som lysegult skum..
Eksempel 4 4(R)-Hydroxyacetylthio-3(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphenylphosphoranyl-30 idenmethyl)-azetidin-2-on
0C°2PNB 0C02PNB
35 Y K\j^pph3 J' *γΡΡίι3
CC0PN3 COOPNB
10
DK 16031 1 B
o 4 ml trifluoreddikesyre tilsættes til en omrørt opløsning af 1,07 g (1 mmol) 4(R)-tert.butyldiphenylsilyl-oxyacetylthio-3-(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]--1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphenylphosphoranyliden-5 methyl)-azetidin-2-on i 50 ml ethylacetat. Efter 15 minutter fjernes opløsningsmidlet, der tilsættes 50 ml toluen, og opløsningsmidlet afdampes atter, hvorved der fås 1,3 g phos-phoniumsalt, der opløses i "50 ml THF og behandles med 4 æ-kvivalenter tetrabutylammoniumfluorid (TBAF).
10 Efter en times forløb inddampes blandingen, opløses i 50 ml ethylacetat og vaskes med 3 x 25 ml mættet natrium-hydrogencarbonatopløsning og 25 ml vand. Den organiske fase fraskilles, tørres over vandfrit Na2S04 og inddampes i vakuum. Den olieagtige remanens chromatograferes på silicagel 15 (cyclohexan/ethylacetat), hvorved der fås 0,75 g af den i overskriften nævnte forbindelse som skum.
Eksempel 5 p-Nitrobenzyl-(5R)-2-hydroxymethyl-6(S)-[1(R)-p-nitrobenzyl-2o oxycarbonyloxyethyl]-2-penem-3-carboxylat
cco2fnb OCO^PNB
_- ΛΗν
25 Γ 3 cr COCPNB
CCOPNB
En opløsning af 0,6 g 4(R)-hydroxyacetylthio-3(S)--[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethy1]-1-(1-p-nitrobenzyl-oxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on 30 i 200 ml toluen holdes sammen med en katalytisk mængde hydro-chinon ved tilbagesvaling i 2 timer. Derefter afdampes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen renses ved hjælp af søjlechromatografi på silicagel, hvorved der elueres med to-luen/ethylacetatblandinger. Der fås 0,42 g af den i over-35 skriften nævnte forbindelse.
(EtOH 95%) 260 nm {£ 19100) , 319 nm (£ 8400) .
DK 16031 1 B
11 o IR:*) (CHC1J 3600-3200, 1790, 1745, 1710, 16Q5, e -i ItlclX j 1580 cm PMR (CDC13) : 1,51 (3H, d, J = 7 Hz)., 3,99 (IH, dd, J = 2, 7,5 Hz), 4,69 (2H, bred s), 5,15 (IH, ml, 5,23 og 5 5,46 (2H, ABq-centre, J = 14 Hz), 5,26 (2H, s), 5,64 (IH, d, J = 2Hz), 7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8 Hz), 8,20 (4H, d, J = 8 Hz).
Eksempel 6 10 p-Nitrobenzyl-(5R)-2-tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl-6(S)- -[1-(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-2-penem-3-carboxylat oco2pnb oco2pnb
/^xf_-XS\/^'CrrBDPS 0T33PS
i T _. Li
<Τ”Ύ™3 loOPNB
C0CPNB
En opløsning af 0,3 g 4(R)-tert.butyldiphenylsilyl-20 oxyacetylthio-3 (S) *- [1 (R).-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) --1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l—triphenylphosphoranyliden-methyl)azetidin-2-on i tør toluen boldes i 3 timer ved tilbagesvaling. Opløsningsmidlet fjernes og blandingen chroma-tograferes på silicagel, idet der elueres med cyclohexan/ethyl-25 acetatblandinger. Der fås 0,12 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 7 p-Nitrobenzyl-(5R)-2-hydroxymethyl-6(S)-[1(R)-p-nitrobenzyl-30 oxycarbonyloxyethyl]-2-penem-3-carboxylat oco2pnb oco2pnb
^/^OTBDPS
I -► _ I
35 J-N-\ J-N-\
0 COCPNB ° C00PNB
O
DK 16031 1 B
12
En opløsning af 0,1 g p-nitrobenzyl-(5R)-2-tert,-butyl-diphenylsilyloxymethyl-6(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyethyl]-2-penem-3-carboxylat i THF behandles med 3 ækvivalenter TBAF ved -15°C under omrøring. Reaktionsblan-5 dingen hældes derpå i 50 ml ethylacetat og vaskes med 3 x 30 ml vand. Den tørrede organiske fase inddampes og chro-matograferes på silicagel, idet der elueres med ethylace-tat/cyclohexanblandinger. Der fås 20 mg af den i overskriften nævnte forbindelse.
10 Dette materiale viser sig at være identisk med det, der fås i eksempel 5.
Eksempel 8
Natrium-(5R)-2-hydroxymethyl-6(S)-[1(R)-hydroxyethyl]-2-penem-15 -3-carboxylat
cco2pnb °J
20 Cr "J^^C00PKB 0^ " COOtta
Til en opløsning af 54 mg p-nitrobenzyl-(5R)-2-hy-droxymethyl-6(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-2--penem-3-carboxylat i'ien blanding af ethylacetat og vand in-25 deholdende 6 mg NaHCO^ tilsættes 40 mg 5%'s Pd/C. Blandingen hydrogeneres en time ved atmosfæretryk. Derefter tilsættes yderligere 20 mg 5%'s Pd/C, og blandingen henstår en halv time. Blandingen filtreres, den vandige fase fraskilles og vaskes med ethylacetat. Efter inddampning af den vandige fa-30 se renses remanensen på omvendt-fasekolonne, idet der elueres med vand. Der fås 12 mg af den i overskriften nævnte forbindelse som amorft faststof.
UV:*X (EtOH 95%'s) 263 nm, 304 nm.
« max 35
O
DK 16031 1 B
13
Eksempel 9 p-Nitrobenzyl-(5R)-2-acetoxymethyl-6(S)-[1(R)-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyethyl]-2-penem-3-carboxylat
0C0 PNB 0C0 PNB
I —=:-* l| 3 </-H-"N. J N ^
COOPNB 0 CO PHB
10
En opløsning af 350 mg (0,58 mmol) p-nitrobenzyl--(5R)-2-hydroxymethyl-6(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl]-2-penem-3-carboxylat i 5 ml tørt CI^C^ behandles først med 140 mg pyridin og derefter med 80.mg acetanhydrid og om-15 røres derefter i 6 timer ved stuetemperatur. Blandingen vaskes med 3 x 5 ml natriumhydrogencarbonatopløsning og vand.
Den tørrede organiske fase inddampes, og den olieagtige remanens chromatograferes på silicagel, idet der elueres med cy-clohexan/ethylacetat-blandinger. Der fås 200 mg af den i o-20 verskriften nævnte forbindelse.
UV: ,\ (EtOH 95% 's) 265, 321 nm.
max i IR (CHC1-: -V 1795, 1750, 1715, 1610 og 1585 cm . j max PMR (CDC13): 1,50 (3H, d, J = 7 Hz) , 2,11 (3H, s), 4,01 (IH, dd, J = 1,8, 7,5 Hz), 5,11 og 5,50 (2H, ABq-centre, 25 J = 14 Hz), 5,15 (IH, m) , 5,24 og 5,38 (2H, ABq-centre, J = 12 Hz), 5,28 (2H, s), 5,70 (IH, d, J = 1,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8 Hz), 8,22 (4H, d, J = 8 Hz).
Eksempel lo 30 4(R)-Acetoxyacetylthio-3(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy- ethyl]-1-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphenylphosphoranyli- denmethyl3-azetidin-2-on cco2pnb cco2pnb ' 35 _/ S 0H ^0C0CH3 J—«Y P?^3 * 0j-«Yfpi3 COOPNB C0QPN3
O
14
DK 16031 1 B
En omrørt opløsning af 418 mg (0,5 mol) 4(R)-hy-droxyacetylthio-3(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl] --1-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphenylphosphoranyliden-methyl)azetidin-2-on i 5 ml CHjC^ behandles først med 162 5 mg pyridin og derefter med 90 mg acetanhydrid og omrøres derefter i 6 timer ved stuetemperatur. Opløsningen vaskes med 3 x 5 ml natriumhydrogencarbonatopløsning og vand. Den tørrede organiske fase inddampes derefter i vakuum, hvorved der bliver en gummi tilbage, som renses ved hjælp af søjlechroma-10 tografi. Der fås 300 mg af den i overskriften nævnte phos-phoran.
Eksempel H
p-Nitrobenzyl-(5R)-2-acetoxymethyl-6(S)-[1(R)-p-nitrobenzyl-15 oxycarbonyloxyethyl]-2-penem-3-carboxylat
OCO^FN3 - OCO^PNB
-l^'V'^OCOCHj -|^S'V/'S'CC0CH3 20 " ο·^~Η-^«ΟΡΝΒ
COOPMB
300 mg 4(R)-acetoxyacetylthio-3(S)-[1(R)-p-nitroben-zyloxycarbonyloxyethyl]-1-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-tri-phenylphosphoranylidenmethyl]-azetidin-2-on opløses i toluen, 25 og den opnåede opløsning holdes i 3 timer ved tilbagesvaling. Opløsningsmidlet fjernes, og blandingen chromatograferes på silicagel, idet der elueres med ethylacetat/cyclohexan. Der fås 140 mg af den i overskriften nævnte penem.
30 Eksempel l2
Natrium-(5R)-2-acetoxymethyl-6(S)-[1(R)-hydroxyethyl]-2-penem- -3-carboxylat
CCCLPNB 9P
I « ^ Xf >S.
35 f -------------- ^ ^-f Tf 0CXH
—^-<► I I 3
Ir H i-N- ¢7 ^CCOPNB o CC0Na
O
DK 16031 1 B
15
Til en opløsning af 200 mg Natrium-(5R)-2-acetoxy-methyl-6(S)-[1(R)-hydroxyethyl]-2-penem-3-carboxylat i en blanding af ethylacetat og vand indeholdende 26 mg NaHC03 tilsættes 200 mg 5%'s Pd/C, og den fremkomne blanding hydro-5 generes en time ved atmosfæretryk. Derefter tilsættes yderligere 100 mg 5%'s Pd/C, indtil H2 er fuldstændig absorberet. Den opnåede blanding filtreres, og den vandige fase fraskilles og vaskes med ethylacetat. Den organiske fase kasseres, og den vandige fase inddampes i vakuum. Remanensen renses 10 på en omvendt-fase-kolonne, idet der elueres med vand. Ind-dampning af den vandige opløsning giver den i overskriften nævnte forbindelse som amorft faststof, der vejer 60 mg.
UV: /L (EtOH 95%'s): 263 (£ 4630), 305 (£ 5500).
max w NMR: ξ ppm (D20): 1,31 (3H, d, J = 6 Hz), 2,19 (3H, 15 s), 3,92 (IH, dd, J = 1,5, 7,0 Hz), 4,21 (IH, m) , 5,10 og 5,44 (2H, ABq-centre, J = 14 Hz), 5,67 (IH, d, J = 1,5 Hz).
[a]D = +116,9 (c = 0,1, EtOH 95%‘s).
Analyse: Beregnet for C^H^NOgSNa.^O: C 40,37, H 4,31, N 4,28.
20 Fundet: C 40,41, H 4,26, N 4,29.
Eksempel 13 4(R)-(1-tert.Butyldimethylsilyloxymethylvinylthio)-3 (S)- [1 (R) --p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyll-1-(l-methoxycarbonyl-2-me-25 thyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid 0C0 PN3 o QCO PNB 0 f Λ II Γ Ji J- ih3 ch, . Px' —' PJ ^ CC0CH / 3 C0CCH3 1,9 g 4(R)-(l-hydroxymethylvinylthio)-3(S)-[l(R)-p--nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-l-(l-methoxycarbonyl-2-me-35 thyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid opløses i 20 ml dichlor-methyl. Der tilsættes 0,7 ml triethylamin, 640 mg tert.butyl-dimethylsilylchlorid og 20 mg dimethylaminopyridin under ni-
O
DK 16031 1 B
16 trogenatmosfære. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur vaskes opløsningen med vand og ammoniumchloridopløsning/ og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen chromato-graferes på silicagel med cyclohexan/ethylacetat i forhol-5 det 1:1, idet der fås 0,83 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
PMR (CDC13) : £ (ppm) 0,07 (s, 6H, Si(CH3)2), 0,88 (s, 9H, SiC(CH3)3, 1,41 (d,* J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH) , 2,14 (s, =/¾) , 2,30 (s, 3H, =/—3) , 3,75 (s, 3H, COOCH3) , 3,7-3,9 10 (m, IH, H-6) , 4,48 (bred s, 2H, O^OSi) , 5,25 (s, 2H, æ2Ph) , 5,1-5,2 (m, 2H, HH5, CH3CH) , 5,85 (bred s, IH, ^-) , 5,98 (bred s, IH, =^-) , 7,4-8,4 (m, 4H, PhNC>2).
IR (CH2ci2) : >) (cm : 1730 C=0 umættet, ester, 1755 C=0 OCOO, 1780 C=0 β-lactam.
15 Massespektrum (FD): m/e 624.
Eksempel 14 4(R) -(1-tert.butyldlmethylsilyloxymethylvinylthio)-3(S)-[1(R)--p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-(l-methoxycarbonyl-2-me-20 thyl-l-propenyl) -azetidin-2-on oco2pnb o oco2fnb . Rx —* ,.Rx
COOCH. C00CH
3 3 TBDMS betyder tert.butyldimethylsily1
En opløsning af 0,8 g 4(R)-(1-tert,butyldimethylsi-lyloxymethylvinylthio)-3(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl-30 oxyethyl]-1-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin--2-on-S-oxid i 30 ml vandfrit dimethylformid afkøles til -20°C, og der tilsættes 0,25 ml phosphortribromid. Efter 15 minutter fortyndes blandingen med ethylacetat, vaskes to gange med mættet NaHCC>3-opløsning og derefter med vand og tør-35 res (Na2SO^). Afdampning af opløsningsmidlet giver 0,7 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
PMR (CDC13) £ (ppm): 0,05 (s, 6H, Si (CH3> 2) , 0,90
O
DK 16031 1 B
17 (s, 9H, SiC(OT3)3), 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH) , 2,01 (s, 3H, =/¾) , 2,24 (s, 3H, =/¾) , -,35 (dd, J = 2,5, 7,0 Hz, IH, EM5) , 3,73 (s, 3H, COOCH3), 4,08 (t, J = 2,0 Hz, 2H, CH-OSi) , 5,26 (s, 2H, CH2Ph) , 5,2-5,35 (m, 3H, CH-jCH, H-5, 5 J--) , 5,56 (d, J = 2,0, IH, =/-) , 7,4-8,4 (m, 4H, PhNCy .
Eksempel 15 4(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyacetylthio-3(S)-[1(R)-p-ni-trobenzyloxycarbonyloxyethyl]-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on
10 OCO^PNB OCOjPHB
-^S^Y^^V,OTBDMS Ail
0TBDMS
oS- %< " oJ-^o 0
15 CdOCH CCCCH
3 · -3 0,7 g 4(R)-(1-tert.butyldimethylsilyloxymethylvi-nylthio)-3(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-(1--methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on opløses 20 i 30 ml dichlormethan og 10 ml methanol. Opløsningen afkøles til -78°C, og der blæses ozon i hydrogen gennem opløsningen, indtil der indtræder en blåfarvning. Efter rystning med en vandig Na2S20,.-opløsning og tørring over Na^O^ og afdampning af opløsningsmidlet fås 0,6 g af den i overskrif-25 ten nævnte forbindelse.
Eksempel16
4(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyacetylthio-3(S)-[1(R) -p-nitro-benzyloxycarbonyloxyethyl]-azetidin-2-on 30 0C09PNB
Xi - ^ Y^bms CT Yo
35 C00CH3 H
0,6 g 4(R)-tert.butyldimethylsilyloxyacetylthio--3 (S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-methoxyoxa-
DK 160311B
O
18 loyl-azetidin-2-on opløses i 30 ml methanol, og der tilsættes nogle få g silicagel. Efter omrøring i en time filtreres blandingen, og opløsningsmidlet afdampes fra filtratet. Remanensen chromatograferes på silicagel med cyclohexan/e-5 thylacetat i forholdet 3:2, hvorved der fås 0,28 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
PMR (CDC13) S (ppm): 0,15 (s, 6H, Si(CH3)2), 0,95 (s, 9H, SiC(CH3)3), 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH) , 3,42 (dd, J = 3,0, 6,0 Hz, IH, H-6), 4,25 (s, 2H, CH2OSi), 5,26 10 (s, 2H, æ2Ph) , 5,1-5,3 (m, 2H, CHCH3, H-5) , 6,70 (bred s, IH, NH) , 7,4-8,4 (m, 4H, Ph, NC>2) .
IR (CH2C12): } (cm"1): 1695 C=0, 1750 -OCOO-, 1785 β-lactam.
• 15 Eksempel 17 4(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyacetylthio-3(S)-[1(R)-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l--hydroxymethyl)-azetidin-2-on
oco2pnb OCO^PNB
/^1-^ 0731)143 c/ \
CQ2PNB
25 0,34 g 4(R)-tert.butyldimethylsilyloxyacetylthio- -3(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-azetidin-2-on og 0,34 g p-nitrobenzylglyoxylat i 1Q ml benzen holdes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afdampning af opløsningsmidlet, rensning af remanensen ved hjælp af sili-30 cagel-søjlechromatografi, hvor der elueres med cyclohexan/e-thylacetat i forholdet 3:2, fås 0,27 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
PMR (CDC13) : 6 (ppm): 0,13 (s, 6H, Si(CH3) 2) ,'0,95 (s, 9H, SiC(CH3)3), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH) , 3,52 35 (m, IH, H-6), 4,27 (s, 2H, CH2OSi), 4,0-4,6 (m, 2H, CHOH, CHOH), 5,25 (s, 4H, to CH2Ph), 5,1-5,6 (m, 2H, CHCH3, H-5), 7,3-8,3 (m, 8H, to Ph-NC>2) .
DK 160311B
19
O
Eksempel 18 4 (R)-tert.Butyldimethylsilyloxyacetylthio--3 (S)-[1(R)-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-
-chlormethyl)-azetidin-2-on CCOPNB 0C0 PNB
OTBBMS -j^S ^Y^^OTBDMS
0/—VOH ° /
(ίΟ.ΡΝΒ CO PNB
2 2 10 En opløsning af 0,27 g 4(R)-ter-c.ouryiciimethylsilyl- oxyacetylthio-3(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]--1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl)-azetidin-2--on i 3 ml vandfri tetrahydrofuran afkøles til 0°C. Der tilsættes 0,045 ml pyridin og 0,03 ml thionylchlorid. Efter 10 15 minutters forløb filtreres blandingen.
Ved afdampning af opløsningsmidlet fås 0,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der anvendes som den er i næste trin.
20 Eksempel 19 4(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyacetylthio-3(S)-[1(R)-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l--triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on oco2pnb oco2fnb jj V-C1° S=PPh,
0 CO,PNB ° C0,™® J
m 3o °'3 o 4 (R)-tert.butyldimethylsilyloxyacetylthio- -3(S)-[l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethylj-l-(l-p-nitro-benzyloxycarbonyl-l-chlormethyl)-azetidin-2-on og 0,45 g tri-phenylphosphin opløses i 5 ml dichlormethan, og der tilsættes 2-3 g silicagel. Efter afdampning af opløsningsmidlet 35 tørres den fyldte silicagel, henstår natten over ved stuetemperatur og vaskes derefter med cyclohexan for at fjerne overskydende triphenylphosphin. Det på siliciumoxidet adsor-berede produkt chromatograferes på silicagel, idet der elue-
O
DK 16031 1 B
20 res med cyclohexan/ethylacetat i forholdet 3:2. Der fås 0,26 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
PMR (CDC13) (ppm): 0,08, 0,15 (to s, 6H, Si(CH3)2), 0,89, 0,93 (to s, 9H, SiC(CH3>3), 1,35 (d, J = 6,5 Hz, 3H, 5 OI3CH), 4,1-4,2 (m, 2H, CH2OSi), 4,6-5,0 (m, IH, CHCH3), 5,20 (bred s, 4H, to CH2-Ph-N02) , 7,56 (bred s, 15H, p(Ph)3),' 7,6-8,4 (m, 8H, to Ph-N02).
Eksempel 20 10 4(R)-Hydroxyacetylthio-3(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl- oxyethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphenylphosphora-nylidenmethyl)-azetidin-2-on oco2pnb · jr/Y'' ""* -^fYT« (/ *S=PPh, J-0 co.pnb 3 r"PPh3
2 CQ2PNB
En opløsning af 0,26 g 4(R)-tert.butyldimethylsilyl-20 oxyacetylthio-3(S)-[l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl·]--1-(i-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphenylphosphoranyliden-methyl)-azetidin-2-on og 0,07 ml eddikesyre i 2 ml vandfri tetrahydrofuran behandles med en opløsning af 0,18 g tetrabu-tylammoniumfluorid i 2 ml tetrahydrofuran. Efter omrøring 25 ved stuetemperatur i en time fortyndes blandingen med ethyl-acetat, vaskes med vand, derefter mættet NaHC03~opløsning og igen med vand.
Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet renses remanensen ved hjælp af silicagel-søjlechromatografi, 30 idet der elueres med cyclohexan/ethylacetat i forholdet 1:3.
Der fås 0,13 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
PMR (CDC13) S (PPm): 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH), 4,2 (m, 2H, O^OH), 4,9 (m, IH, CH3CH), 5,25 (m, 5H, to CH2Ph, H-5) , 7,55 (s, 15H, P(Ph)3), 7,6-8,4 (m, 8H, to 35 PhN02) .
21
O
DK 160311B
Eksempel 21 p-Nitrobenzyl- (5R) -2-hydroxymethyl-6 (S) - [1 (R)-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyethyl]-2-penem-3-carboxylat cco2pnb ' oco2pnb y^L-^γ^οα y^J.—^Ύ^η2οη
0 /=PPh3 J N COPNB
C02PNB 2 10
En opløsning af 0,13 g 4(R)-hydroxyacetylthio-3(S) --[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-(1-p-nitrobenzyl-oxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on i 10 ml xylen holdes i en time under nitrogenatmosfære ved 15 tilbagesvaling. Ved afdampning af opløsningsmidlet og rensning ved hjælp af præparativ TLC (silicagel) fås 50 ml af den i overskriften nævnte forbindelse.
[<x]2d° + 66° (c = 1,3, CHC13).
PMR (CDC13) S (ppm): 1,51 (d, j = 6,5, 3H, CH3CH), 20 3,55 (bred s, IH, OH), 3,97 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, IH, H-6), 4,68 (s, 2H, CH2OH), 5,19 (dq, J = 6,5, 8,0 Hz, IH, CHCH3), 5,25-5,45 (m, 4H, to CH2Ph), 5,65 (d, J = 2,0 Hz, IH, H-5), 7,4-8,5 (m, 8H, to PhN02).
Massespektrum(F.D.) m/e 559.
25 UV: Λ _ (CH0C10) : 269 nm (£ 17000), 323 (6800).
IR (CH2C12) -V (cm ): 1795, 1755, 1710.
Eksempel 22 p-Nitrobenzyl-(5R)-2-tert.butyldimethylsilyloxymethy1-6(S)-30 ~[1(R)"P-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-2-penem-3-carboxylat oco2pnb oco2pnb
0T3DMS ^^^OTBDMS
35 J--* J-N-k 35 σ >spph <r copnb /rra3 2 C0rtPN3 2
DK 160311 B
22
O
En opløsning af Q ,15 g 4 (Rl-tert.butyldimethyls.i-lyloxyacetylthio-3 (S) - [1 (Ri -p-nitrobenzyloxycarbonyloxye-thyl] -1- (1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphenylphosphorany-lidenmethyl)-azetidin-2-on i 15 ml xyleri omrøres en time 5 under nitrogenatmosfære ved tilbagesvalings-temperatur. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen renses ved præparativ TLC (silicagel), hvorved der fås 70 mg af den i overskriften nævnte forbindelse.
10 Eksempel 23 p-Nitrobenzyl- (5R). -2-hydroxymethyΓ-6 (S') -[1 (R) -p-nitrobenzyΙο xycarbonyloxye thyl ] -2-penem- 3-carboxy l'at oco2pnb oco2pnb i-l—!L -* J—L-l ^COPlffl 0 C02pnb m 2o 70 mg p-nitrobenzyl-(5R)-2-tert.butyldimethylsilyl- oxymethyl-6(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-2--penem-3-carboxylat opløses i 1 ml vandfri tetrahydrofuran.
Der tilsættes 0,025 ml eddikesyre og en-opløsning af 68 mg tetrabutylammoniumfluorid i 0,5 ml tetrahydrofuran. Blandin-25 gen omrøres en time ved stuetemperatur, fortyndes med ethyl-acetat, vaskes med vand, derefter mættet NaHCO^-opløsning og til sidst med vand. Efter afdampning af opløsningsmidlet renses remanensen ved hjælp af præparativ TLC på silicagel, idet der .elueres med cyclohexan/ethylacetat i forholdet 3:7. gø Der fås 30 mg af den i overskriften nævnte forbindelse. Materialet er identisk med det i eksempel 21 fremstillede (IR-og NMR-spektre).
35
O
23
DK 16031 1 B
Eksempel 24 p-Nitrobenzyl-(5R) -2-(N-trichloracetylcarbamoyloxymethyl)-6(S)--[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-2-penem-3-carboxylat 5 oco2pnb oco2pnb ~f Y _ IILJI M“3 i—l-J—N-^ or CO PNB $ CO PN3
it Z
10
Til en opløsning af 50 mg p-nitrobenzyl-(5R) ^-hydroxymethyl^ (S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-2--penem-3-carboxylat i 1 ml renset acetone og afkølet til 0°C tildxyppes; en opløsning af 0,06 ml trichloracetylisocyanat i 15 1 ml renset acetone. Efter 20 minutter giver afdampning af opløsningsmidlet 100 mg af den i overskriften nævnte rå forbindelse.
PMR (CDC13) S (PPm): 1/50 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH3CH), 4,00 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, IH, H-6) , 5,1-5,9 (m, 8H, H-5, 20 CHO, to CH2Ph, CH2OCO), 7,5-8,4 (m, 8H, to PhN02), 8,90 (bred S, IH, NH).
Eksempel 25 p-Nitrobenzyl-(5R)-2-carboamoyloxymethyl-6(S)-[l(R)-p-nitro-25 benzyloxycarbonyloxyethyl]-2-penem-3-carboxylat 2Ρ°2ΡΝΒ oco2pnb 30 0/~H-\ i—n-^ CO PNB 0 CO PN3 z z 100 mg råt p-nitrobenzyl-(5R)-2-(N-trichloracetyl-carbamoyloxymethyl)-6(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-35 ethyl]-2-penem-3-carboxylat opløses i 4 ml methanol. Der tilsættes 40-64 ^,um) silicagel, og blandingen omrøres i tre ti- 24
O
DK 16031 1 B
mer ved stuetemperatur og filtreres. Derefter vaskes der med acetone. Efter afdampning af opløsningsmidlet fra filtratet renses remanensen ved hjælp af præparativ TLC på silicagel, idet der elueres med cyclohexan/ethylacetat i forholdet 3:7.
5 Der fås 33 mg af den i overskriften nævnte forbindelse.
[a]^ - +50° ]c = 2,4, acetone) .
PMR (CDC13) 6 (ppm): 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH), 3,95 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, IH, H^f), 4,85 (bred s, 2H, NH2), 5,1-5,5 (m, 7H, CHCH-j, to CHaPh, CH2OCO), 5,64 (d, 10 J = 2,0 Hz, IH, H-5), 7,4-8,5 (m, 8H, to PhN02).
IR (KBr) ^ (cm"1): 1795, 1750, 1710.
Eksempel 26 4(R)-(N-Trichloracetylcarbamoyloxyacetylthio)-3(S)-[1(R)-p-15 -nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl3-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbo-nyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on oco2pmb oco2pnb ^ ^ Y ^CCONHCCCOlj
/““W
CO PNB CcTpNB
2 * 25 120 mg 4 (R) -hydroxyacetylthio-3 (S) - [1 (R) -p-nitro- benzyloxycarbonyloxyethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1--triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on opløses i 2 ml renset acetone og afkøles til 0°C. Der tildryppes en opløsning af 0,1 ml trichloracetylisocyanat i 2 ml renset ace-30 tone, og blandingen omrøres i en halv time.
Afdampning af opløsningsmidlet giver 180 mg af den i overskriften nævnte rå forbindelse.
35 25
DK 160311B
O
Eksempel 27 4 (R) -Carb*™oyl°xy3cetylthio-3 (S) - [1 (R) -p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyethyi1-1-(l~P~nitrobenzyloxycarbonyl-l-triphenylphos-phoranylidenmethyl)-azetidin-2-on 5 oco2pnb cco2pnb DCCNKCXC13 -C S VSV{fX^0C0NH2
10 PO pNB / J
En blanding af 180 mg rå 4 (R)-(N-trichloracetylcar-bamoyloxyacetylthio)-3(S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyliden-methyl)-azetidin-2-on i 8 ml methanol og silicagel (40-63yUm) 15 omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Blandingen filtreres, vaskes med acetone, og filtratet inddampes. Rensning af remanensen ved hjælp af præparativ TLC på silicagel under anvendelse af cyclohexan/ethylacetat (1:4) som elueringsmiddel giver 70 mg af den i overskriften nævnte forbindelse.
20
Eksempel 28.
p-Nitrobenzyl-(5R)-2-carbamoyloxymethyl-6(S)-[1(R)-p-nitroben-zyloxycarbonyloxyethyl3-2-penem-3-carboxylat 25
CCQ2PNB 0C02PNB
'J—f y S Y^CCOHH, 30 ' C0 PNB 2 70 mg 4(R)-carbamoylacetylthio-3(S)-[1(R)-p-nitro- benzyloxycarbonyloxyethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l- -tri-phenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on i 8 ml xylen opvarmes i en time under nitrogenatmosfære ved tilbagesvalings- 35
O
DK 160311 B
26 temperatur. Efter afdampning af opløsningsmidlet giver rensning af remanensen ved hjælp af præparativ TLC på silicagel 30 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, der er identisk med den i eksempel 25 fremstillede (IR- og NMR-spektre).
5
Eksempel 29
Natrium-(5R)-2-carbamoyloxymethyl-6(S)-[1(R)-hydroxyethy1]-2- -penem-3-carboxylat CCO PN3 S? !
10 1 h AfH
^ Y^CC0NR2 ^ ^ -f Y ^2
i—i-li * i—N-N. £ Q
0 PNB 0 CC^ ^ 2 15 30 mg p-nitrobenzyl-(5R)-2-carbamoyloxymethyl-6(S)- -[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-2-penem-3-carboxylat opløses i 3 ml ethylacetat. Der tilsættes 2 ml vand, 4,2 mg NaHCOg og 45 mg 5%'s palladium på aktivt kul, og blandingen underkastes hydrogenering ved stuetemperatur i 2 timer. Ef-20 ter filtrering gennem kieselgur vaskes den vandige fase med en lille smule koldt ethylacetat, filtreres gennem Waters "Sep-Pak" C .^-patroner og frysetørres. Remanensen renses ved hjælp af omvendt-fase-chromatografi på Waters "Sep-Pak" C.g-patroner, idet der elueres med vand. Der fås 8 mg af 25 den i overskriften nævnte forbindelse.
v (H~0) : 259 nm (£ 3600), 308 (5400).
PMR (D20) S (PPm): 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH^CH) , 3,91 (dd, J = 1,5, 6,0 Hz, IH, H-6), 4,25 (m, IH, CHOH), 5,02, 5,36 (to de, 2H, CH2OCO), 5,66 (d, J = 1,5 Hz, IH, 30 H^S), [a]2D° = +143° (c = 0,97, H20) .
35
Claims (2)
- 5 R1N. I-\ 11 ^°PG COOR 10 hvor R, R]_ og PG har den ovenfor anførte betydning, ozonoly-séres i et opløsningsmiddel ved en temperatur på -80 til -50°C, den fremkomne forbindelse med formlen IVa 15 i—rrNc 1_l 5 IVa
- 20 COOR. hvor R, r*l og PG har den ovenfor anførte betydning, methano-lyseres, den fremkomne forbindelse med formlen V 25 "XX * hvor R^ og PG har den ovenfor anførte betydning, kondenseres med en forbindelse med den almene formel 35 CH0C00R 29 DK 16031 1 B hvor R har den ovenfor anførte betydning, den fremkomne forbindelse med formlen X Υγ CCOR 10 hvor R, Ri og PG har den ovenfor anførte betydning, chlo-reres, den fremkomne forbindelse med formlen XI 15 Rl\ :Y_ δ OPS XI /"V* COOR 20 hvor R1# R og PG har den ovenfor anførte betydning, omsættes med triphenylphosphin, og den fremkomne forbindelse med formlen XII 25 Ri\ I xii J-Ν\^ΡΡΙι3 ° COOR hvor R, Ri og PG har den ovenfor anførte betydning, omdannes til en forbindelse med formlen I ved: 35 DK 16031 1 B 30 (a) ringslutning ved opvarmning under nitrogenatmosfære ved en temperatur på 80-150°C i et indifferent opløsningsmiddel, 5 (b) fjernelse af gruppen PG, (c) indføring af gruppen R2, (d) fjernelse af eventuelt tilstedeværende beskyttel- 10 sesgrupper, (e) omdannelse af en fri base til et salt, i den anførte rækkefølge (a)-(e), eller således at trin (a) foretages efter trin (b) eller efter trin (c), medens trin (c) 15 kun kommer på tale, når 1¾ i den ønskede forbindelse er forskellig fra et hydrogenatom, og trin (e) kun kommer på tale, når den ønskede forbindelse er et salt og er et hydrogenatom. 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8137513 | 1981-12-11 | ||
| GB8137513 | 1981-12-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK551182A DK551182A (da) | 1983-06-12 |
| DK160311B true DK160311B (da) | 1991-02-25 |
| DK160311C DK160311C (da) | 1991-07-29 |
Family
ID=10526562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK551182A DK160311C (da) | 1981-12-11 | 1982-12-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive penemer |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508649A (da) |
| JP (2) | JPS58126888A (da) |
| AT (1) | AT379399B (da) |
| AU (1) | AU556854B2 (da) |
| BE (1) | BE895322A (da) |
| CA (1) | CA1215705A (da) |
| CH (1) | CH655504B (da) |
| DE (1) | DE3245270C2 (da) |
| DK (1) | DK160311C (da) |
| FI (1) | FI76347C (da) |
| FR (2) | FR2518098B1 (da) |
| GB (1) | GB2111496B (da) |
| GR (1) | GR77078B (da) |
| HU (1) | HU187807B (da) |
| IE (1) | IE54513B1 (da) |
| IL (1) | IL67434A (da) |
| IT (1) | IT1206106B (da) |
| NL (2) | NL8204720A (da) |
| SE (1) | SE458684B (da) |
| SU (1) | SU1389680A3 (da) |
| ZA (1) | ZA829063B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| GB8300295D0 (en) * | 1983-01-06 | 1983-02-09 | Erba Farmitalia | Penem esters |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| JPS62501556A (ja) * | 1984-07-13 | 1987-06-25 | メルシャン株式会社 | 新規２↓−オキソアゼチジン類、その製造方法および応用 |
| GB8713515D0 (en) * | 1987-06-10 | 1987-07-15 | Erba Farmitalia | Methoxymethyl compounds |
| GB8818789D0 (en) * | 1988-08-08 | 1988-09-07 | Erba Carlo Spa | Crystalline(5r 6s)-2-carbamoyloxymethyl-6-((1r)-hydroxyethyl)-2-penem-carboxylic acid & pharmaceutical formulation |
| US5204460A (en) * | 1988-11-29 | 1993-04-20 | Takasago International Corporation | Ruthenium catalyzed process for preparing 4-acetoxyazetidinones |
| EP0371875B1 (en) * | 1988-11-29 | 1994-12-28 | Takasago International Corporation | Process for preparing 4-acetoxyazetidinones |
| EP0597401A3 (en) * | 1992-11-11 | 1995-07-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation of penemes. |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4348320A (en) * | 1976-11-19 | 1982-09-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidiones |
| EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| AT365594B (de) * | 1978-11-24 | 1982-01-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von neuen 7-oxo-4-thia1-aza-bicyclo-(3,2,0)heptanderivaten |
| GB2037277B (en) * | 1978-12-22 | 1983-05-05 | Beecham Group Ltd | -lactam antibacterial agents their use in pharmaceutical compositions processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
| EP0013067A1 (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
| AT368506B (de) * | 1979-02-24 | 1982-10-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von neuen penemcarbonsaeuren und deren salzen |
| US4269771A (en) * | 1979-04-06 | 1981-05-26 | Farmitalia Carlo Erba | Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents |
| JPS55153789A (en) * | 1979-04-11 | 1980-11-29 | Sankyo Co Ltd | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| GB2079744A (en) * | 1980-07-04 | 1982-01-27 | Erba Farmitalia | 6-Alkyl-2-functionalized penems |
-
1982
- 1982-12-06 NL NL8204720A patent/NL8204720A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-06 US US06/447,187 patent/US4508649A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-06 AU AU91156/82A patent/AU556854B2/en not_active Ceased
- 1982-12-06 AT AT0443582A patent/AT379399B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-06 SU SU823522502A patent/SU1389680A3/ru active
- 1982-12-07 DE DE3245270A patent/DE3245270C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-07 IL IL67434A patent/IL67434A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 CA CA000417133A patent/CA1215705A/en not_active Expired
- 1982-12-07 FI FI824192A patent/FI76347C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 FR FR8220490A patent/FR2518098B1/fr not_active Expired
- 1982-12-08 IE IE2917/82A patent/IE54513B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-08 GB GB08235059A patent/GB2111496B/en not_active Expired
- 1982-12-08 CH CH714982A patent/CH655504B/de unknown
- 1982-12-09 GR GR70033A patent/GR77078B/el unknown
- 1982-12-09 JP JP57214750A patent/JPS58126888A/ja active Granted
- 1982-12-09 IT IT8224650A patent/IT1206106B/it active
- 1982-12-09 ZA ZA829063A patent/ZA829063B/xx unknown
- 1982-12-10 DK DK551182A patent/DK160311C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-10 SE SE8207092A patent/SE458684B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-10 BE BE0/209711A patent/BE895322A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-10 HU HU823997A patent/HU187807B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-06-17 FR FR8509167A patent/FR2567888B1/fr not_active Expired
- 1985-11-27 JP JP60265183A patent/JPS61178987A/ja active Granted
-
1986
- 1986-02-24 NL NL8600460A patent/NL8600460A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ichikawa et al. | Synthesis of C-glycosyl compounds from 3, 4, 6-tri-O-acetyl-1, 5-anhydro-D-arabino-hex-1-enitol and allyltrimethylsilane and bis (trimethylsilyl) acetylene | |
| JPH045677B2 (da) | ||
| PL166197B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 10-(1 -hydroksyetylo)-11 -okso-1 -azatri- cyklo [7.2.0.0 3 ,8 ] undeceno-2-karboksylowego-2 PL PL PL PL PL | |
| AU599937B2 (en) | Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof | |
| DK160311B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive penemer | |
| US4683296A (en) | Carbapenem intermediates | |
| SU1442071A3 (ru) | Способ получени производных 4-ацетокси-3-оксиэтилазетидин-2-она (его варианты) | |
| CA1261318A (en) | Stereocontrolled acetoxyazetidinone process | |
| Ihara et al. | Enantioselective synthesis of the key intermediate of a 1β-methylcarbapenem antibiotic by way of nitrone 1, 3-dipolar cycloaddition | |
| Kutaszewicz et al. | Bypassing the stereoselectivity issue: Transformations of Kinugasa adducts from chiral alkynes and non-chiral acyclic nitrones | |
| Marchioro et al. | Synthesis and NMR studies of key intermediates to a new class ofβ-lactam: the trinems | |
| US4940803A (en) | Process for synthesis of 1R,2R,5R-2-hydroxy-6-oxo-7-oxabicyclo[3.2.1]-octane | |
| EP0268256A2 (en) | 12-Halogenated forskolin derivatives, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| JP3773578B2 (ja) | タキソール合成中間体 | |
| KR910003612B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법 | |
| JP2832356B2 (ja) | ハイグロマイシン類の合成中間体および製造法 | |
| Anaya et al. | Synthesis and reactivity against Cp2TiCl of 4-isoprenyl-β-lactams. Trapping of N-titanoimidoyl radicals from cyanoformyl-2-azetidinones | |
| Sheehan et al. | Synthesis and reactions of 7-hydrazonocephalosporanates | |
| JPS62195359A (ja) | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法 | |
| US5399679A (en) | (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones | |
| US4873324A (en) | Process for chiral synthesis of 1-beta-methyl-carbapenem intermediates | |
| RU2175971C2 (ru) | Способ получения 2-галогенметилпенемов и производные 2-азетидинона в качестве промежуточных соединений | |
| Panfil et al. | SYNTHESIS OF E-LAC'TAMS FROM a,@-UNSATURATED SUGAR 6-LACTONES | |
| JPH0247995B2 (da) | ||
| ТТХ | cells. The TTX-Na Channel binding site is extremely tight (K= 10" nM). Therefore it |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |