DK160431B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11beta-methyl-17beta-hydroxy-17alpha-methyl-estra-4,9-dien-3-on - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11beta-methyl-17beta-hydroxy-17alpha-methyl-estra-4,9-dien-3-on Download PDFInfo
- Publication number
- DK160431B DK160431B DK537081A DK537081A DK160431B DK 160431 B DK160431 B DK 160431B DK 537081 A DK537081 A DK 537081A DK 537081 A DK537081 A DK 537081A DK 160431 B DK160431 B DK 160431B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- 11beta
- hydroxy
- 17beta
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 14
- AESIBTKHHMHRFE-BNESKIDISA-N (8S,11S,13S,14S,17S)-17-hydroxy-11,13,17-trimethyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C[C@@H]1C2=C3CCC(C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@]([C@@]2(C)C1)(C)O)=O AESIBTKHHMHRFE-BNESKIDISA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 235000021053 average weight gain Nutrition 0.000 description 4
- 244000309466 calf Species 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 3
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 3
- -1 cachets Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 201000001498 Froelich syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000019180 nutritional disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/184—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/168—Steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- i -
DK 160431 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte llbeta-methyl-17beta-hydroxy-17alpha-methyl-estra-4,9-dien-3-on med den i kravets indledning angivne formel I.
5
Det har vist sig, at forbindelsen med formlen I har bemærkelsesværdige farmakologiske egenskaber, navnlig en meget interessant anaboliserende og androgen virkning.
Denne virkning er større end virkningen af den analoge 10 llbeta-n-propylforbindelse i henhold til f.eks. fransk patentskrift nr. 2.377.418. Den eksperimentelle del nedenfor viser klart den usædvanlige karakter af de farmakologiske egenskaber.
15 Forbindelsen med formlen I, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan benyttes til behandling af andro-pause, adiposogenitalt syndrom, funktionelle metrorragier, fibrom og endometriose samt til behandling af astheni, osteoporose, alderssvækkelse og metaboliske forstyrrelser 20 efter langvarig behandling ved corticoterapi.
Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse kan altså benyttes som lægemidler.
25 Den nyttige dosis varierer efter den behandlede lidelse og indgiftsmåden. Den kan f.eks. variere fra 0,1 mg til 2 mg pr. dag hos voksne ad oral vej. Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse kan ligeledes benyttes i veterinærmedicinen til forøgelse af den 30 generelle organiske modstandsevne mod angreb af enhver art, til bekæmpelse af væksthæmninger, afmagringstilstande, generelle organiske forstyrrelser, som er knyttet til en alderssvækkelse, og ligeledes til i anden række at bekæmpe infektions-, parasit- og ernæringssygdomme eller også til 35 fremme af vægtforøgelsen hos avlsdyr.
DK 160431B
- 2 -
Den pågældende veterinærmedicin kan benyttes på alle dyr, især dyr til opdræt som køer, svin, får og fjerkræ.
Forbindelsen med formlen I benyttes ad oral, rektal,-perku-5 tan eller intravenøs vej. Den kan benyttes i form af uover-sukrede eller oversukrede tabletter, oblater, kapsler, granulater, emulsioner, sirup, stikpiller og vandige opløsninger og suspensioner til injektionsbrug.
10 Veterinærpræparaterne kan anbringes i form af implantationspræparater i huden, fortrinsvis ved roden af øret.
Disse implantationspræparater kan ligeledes administreres i dyrenes hals eller sædemuskler. De anbringes f.eks. fra 20 dage til 4 måneder før slagtningen, fortrinsvis 1-3 15 måneder før denne.
Den nyttige dosis til opnåelse af gode resultater hos kalve kan variere fra 50 til 400 mg i form af en eller flere f.eks. perkutane behandlinger. Man får navnlig udmærkede 20 resultater på kalve, idet man udfører to perkutane behandlinger med et mellemrum på 5-10 dage, og idet man indgiver en mængde af det aktive stof på 150-250 mg. Man kan f.eks. indgive perkutant 2 gange 200 mg af forbindelsen fremstillet ifølge eksemplet med 1 uges mellemrum.
25
Forbindelsen med formlen I kan således benyttes til fremstilling af farmaceutiske præparater til human eller veterinær brug.
30 Den aktive bestanddel kan inkorporeres deri sammen med de tilsætningsstoffer, som normalt benyttes i farmaceutiske præparater til human brug, eller i farmaceutiske præparater til veterinær brug såsom talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller 35 ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og forskellige fugte-, dispergerings- eller emulgerings- samt
DK 160431 B
- 3 - konserveringsmidler.
Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse kan ligeledes benyttes som additiv til dyre-5 foder til fremme af vægtforøgelsen hos dyr til opdræt. Den ved fremgangsmåden fremstillede forbindelse kombineres da med en næringsblanding beregnet som dyrefoder. Poderet kan indeholde korn, sukker og fedtstoffer, soja-, jordnød- og solsikkefrøpressekager, mel af animalsk oprindelse, f.eks.
10 fiskemel, samt syntetiske aminosyrer, mineralsalte, vitaminer og antioxidanter.
Forbindelsen med formlen I kan således benyttes til fremstilling af præparater til zooteknisk brug, der foruden 15 forbindelsen med formlen I som aktiv bestanddel indeholder en næringsblanding beregnet som dyrefoder.
/
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
20
Ketalgruppen kan være en cyklisk alkylenketal gruppe med 2-4 carbonatomer og navnlig ethylenketal eller propylen-ketal eller også en dialkylketalgruppe som f.eks. dimethyl-eller diethylketal.
25
Som methyleringsmiddel benytter man fortrinsvis methylmag-nesiumhalogenid, f.eks. methylmagnesiumbromid eller -chlo-rid.
30 Dehydratiseringsmidlet, som er i stand til at frigøre ketongruppen, kan være en sulfonharpiks (sur form), f.eks. en i handelen gående sulfonharpiks på polystyrenbærer eller en bærer af styren/divinylbenzen-copolymer, men man kan ligeledes benytte en uorganisk syre såsom saltsyre eller svovl-35 syre i en lavmolekylær alkanol eller perchlorsyre i eddikesyre eller en sulfonsyre som p-toluensulfonsyre.
- 4 -
DK 160451B
Forbindelserne med formlen II, der benyttes som udgangsstoffer, kan fremstilles efter den fremgangsmåde, som er angivet i fransk patentskrift nr. 2.377.417.
5 Nedenstående eksempel illustrerer fremgangsmåden ifølge op- ! findelsen. 1
Eksempel 10 1lbeta-methy1-17 beta-hydroxy-17alpha-methy1es tra- -4,9-dien-3-on I en 2,25 M etheropløsning af methylmagnesiumbromid under omrøring og under indifferent atmosfære indfører man regelmæssigt i løbet af 40 minutter, idet man lader temperaturen 15 stige, en opløsning af 100 g 3,3-dimethoxy-5alpha-hydroxy--1lbeta-methylestra-9(10)-en-17-on fremstillet efter fremgangsmåden ifølge belgisk patentskrift nr. 862.868 i 700 ml dichlorethan. Man holder ved 40°C +1°C under indifferent atmosfære og under omrøring i 1 time 45 minutter. Efter 20 afkøling til 20°C hælder man reaktionsblandingen i 600 ml vand og is og 400 g ammoniumchlorid. Man omrører 10 minutter, dekanterer, ekstraherer med chloroform, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man foretager en medførende behandling med 100 ml 25 95%'s ethanol. Man opløser det opnåede krystallinske pro dukt i 836 ml ethanol, tilsætter 83,6 g "Redex CF"-harpiks og omrører under tilbagesvaling i 3 timer. Man filtrerer ved 65°C og inddamper filtratet til tørhed. Man foretager en medbringende behandling med acetone. Man optager 30 den olieagtige rest i acetone, isafkøler til -10°C, suger fra, skyller med acetone ved -20°C og får 25 g råprodukt.
Efter omkrystallisation af ethylacetat får man den forventede forbindelse med smp. 157,5°C, alphaD = -141,5° (c = 1%, chloroform).
35
DK 160451 B
- 5 -
Undersøgelse af androgen virkning
Den androgene virkning af forbindelsen fremstillet ifølge eksemplet undersøges ved sammenligning med den analoge llbeta-n-propylforbindelse, forbindelse A, efter metoden 5 med hormonale receptorer, som er beskrevet af J.P. Raynaud m.fl. i J. Ster. Biochem. 1975, 6, 615 622.
Benyttet teknik
Prostata udtaget på hanrotter, som er kastreret 24 timer i 10 forvejen, homogeniseres i en tromethaminstødpude 10 milli-mol, saccharose 0,25 M, HC1 pH 7,4.
Homogenatet centrifugeres ved 105.000 g i 1 time. Den overliggende væske, cytosol, indstilles derpå til opnåelse af 15 en fortynding på 1/5 (vægt/rumfang).
Man inkuberer ved 0°C i 2 timer cytosolet med en fast koncentration af tritiumbehandlet 17beta-hydroxy-17beta-me-thylestra-4,9,ll-trien-3-on, i det følgende betegnet triti-20 umbehandlet forbindelse R, med eller uden tilstedeværelsen af en voksende koncentration af samme forbindelse i kold tilstand, i det følgende betegnet kold forbindelse R, af te&tosteron eller af den forbindelse, som skal undersøges.
25 Efter 2 timers forløb bestemmer man radioaktivitet af tritiumbehandlet forbindelse bundet til receptoren ved teknikken med adsorption på carbon-dextran (1,25%—0,625%).
Man tegner derpå: 30 - de kurver, som repræsenterer procentsatserne af bundet tritiumbehandlet forbindelse R i afhængighed af logaritmen til koncentrationen af kold forbindelse R, af testosteron eller af den forbindelse, som skal undersøges, som man har tilsat, og 35 - den rette linie Ι,-q, som er parallel med abscisseaksen og med ordinaten - 6 -
DK 160431 B
B _ Β/Τ Max. + B/T Min.
T 2 B/T Max. er procentsatsen af bundet tritiumbehandlet forbindelse R, når der ikke er tilsat nogen forbindelse, og 5 B/T Min. er procentsatsen af bundet tritiumbehandlet forbindelse R, når der er tilsat den maksimale mængde kold forbindelse R.
Skæringspunkterne mellem denne rette linie og kurverne 10 gør det muligt at bestemme værdierne CT og CX.
CT: den koncentration af koldt testosteron, som inhiberer fikseringen af tritiumbehandlet forbindelse R med 50%.
CX: den koncentration af den undersøgte forbindelse, som 15 inhiberer fikseringen af tritiumbehandlet forbindelse R med 50%.
Den relative affinitet af den undersøgte forbindelse eller ARL er givet ved formlen: 20 ARL = 100 x
Opnåede resultater 25
Forbindelse_ ARL
Testosteron 100
Forbindelse fremstillet ifølge eksemplet 90
Forbindelse A 22 30
Konklusion
Forbindelsen fremstillet ifølge eksemplet har en affinitet til den androgene receptor, som er langt større end affini-teten af den kendte forbindelse A.
- 7 -
DK 160431 B
Virkning af forbindelsen fremstillet ifølge eksemplet på kvæg A)
Forsøget udføres på kalve af racen FFPN. Dyrene fedes, 5 idet de alle modtager samme næringsmængde, og de deles i 2 hold: - et kontrolhold og - et hold, som man på dagen J = O og på dagen J + 7 giver 200 mg af forbindelsen fremstillet ifølge eksemplet ad 10 perkutan vej. Man vejer dyrene 7 dage før den første behandling, på dagen J = O for den første behandling, på dagen J + 7 for den anden behandliong samt på dagen J + 14 1 uge efter den anden behandling.
15 De opnåede resultater er som følger: kontrol behandlet
Dyrenes gennemsnitsvægt på dagen J - 7 45,23 kg 45,50 kg 2q Dyrenes gennemsnitsvægt på dagen J = O 52,10 kg 52,30 kg
Dyrenes gennemsnitsvægt på dagen J+7 59,42 kg 60,47 kg
Dyrenes gennemsnitsvægt på dagen J + 14 67,78 kg 70,67 kg 25 Gennemsnitlig vægtforøgelse 15,68 kg 18,37 kg B) Påvisning af en langtidsvirkning I de 7 dage, som følger efter ophøret af behandlingen, mellem dagene J + 14 og J + 21 har kontrolkalvene en gennem-3q snitlig vægtforøgelse på 6,28 kg, medens de behandlede dyr har en gennemsnitlig vægtforøgelse på 8,63 kg.
Konklusion
Indgift af forbindelsen fremstillet ifølge eksemplet mulig-25 gør meget tydeligt en forbedring af den gennemsnitlige vægtforøgelse.
- 8 -
DK 160431 B
Eksempler på farmaceutiske præparater
Man fremstiller et implantationspræparat indeholdende: Forbindelse fremstillet ifølge eksemplet .......... 140 mg
Tilsætningsstof til dannelse af et implantationspræparat.
5
Man fremstiller en pomade indeholdende:
Forbindelse fremstillet ifølge eksemplet .......... 40 mg
Tilsætningsstof ................................... ad 1 g 10 15 20 25 30 35
Claims (1)
- 20 L : ό„ hvor L betegner en ketalgruppe, indvirkning af et methyle-ringsmiddel og derefter indvirkning af et dehydratiserings-25 middel, som er i stand til på samme tid at frigøre ketongruppen, til opnåelse af forbindelsen I. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8025868 | 1980-12-05 | ||
| FR8025868A FR2495621A1 (fr) | 1980-12-05 | 1980-12-05 | Nouveaux derives de l'estra 4,9-diene, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK537081A DK537081A (da) | 1982-06-06 |
| DK160431B true DK160431B (da) | 1991-03-11 |
| DK160431C DK160431C (da) | 1991-09-16 |
Family
ID=9248724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK537081A DK160431C (da) | 1980-12-05 | 1981-12-04 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11beta-methyl-17beta-hydroxy-17alpha-methyl-estra-4,9-dien-3-on |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4431640A (da) |
| EP (1) | EP0053978B1 (da) |
| AU (1) | AU546397B2 (da) |
| CA (1) | CA1177062A (da) |
| DE (1) | DE3161333D1 (da) |
| DK (1) | DK160431C (da) |
| FR (1) | FR2495621A1 (da) |
| HU (1) | HU182633B (da) |
| IE (1) | IE52004B1 (da) |
| SU (1) | SU1246896A3 (da) |
| ZA (1) | ZA818024B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| CN1053450C (zh) * | 1992-11-19 | 2000-06-14 | 北京第三制药厂 | 17位取代11β－取代芳香基－4,9－雌甾二烯类化合物的全合成法 |
| WO2009012449A1 (en) | 2007-07-18 | 2009-01-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Temporal release of growth factors from 3d micro rod scaffolds for tissue regeneration |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3086027A (en) * | 1960-01-22 | 1963-04-16 | Lilly Co Eli | 19-nor-4, 9(10)-steroids and process |
| US3624110A (en) * | 1964-08-03 | 1971-11-30 | Herchel Smith | 13-ethylgona-4,9-dienes |
| US3325520A (en) * | 1965-12-08 | 1967-06-13 | Searle & Co | (optionally 17-hydrocarbon-substituted) 11, 13beta-dialkylgon-4-en-3-ones and esters corresponding |
| FR2377418A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1980
- 1980-12-05 FR FR8025868A patent/FR2495621A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-11-19 ZA ZA818024A patent/ZA818024B/xx unknown
- 1981-11-30 SU SU813356857A patent/SU1246896A3/ru active
- 1981-11-30 US US06/325,993 patent/US4431640A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-12-03 IE IE2843/81A patent/IE52004B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-03 DE DE8181401919T patent/DE3161333D1/de not_active Expired
- 1981-12-03 EP EP81401919A patent/EP0053978B1/fr not_active Expired
- 1981-12-04 DK DK537081A patent/DK160431C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-04 CA CA000391525A patent/CA1177062A/fr not_active Expired
- 1981-12-04 HU HU813653A patent/HU182633B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-04 AU AU78283/81A patent/AU546397B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK537081A (da) | 1982-06-06 |
| DK160431C (da) | 1991-09-16 |
| HU182633B (en) | 1984-02-28 |
| CA1177062A (fr) | 1984-10-30 |
| SU1246896A3 (ru) | 1986-07-23 |
| ZA818024B (en) | 1982-10-27 |
| EP0053978B1 (fr) | 1983-11-02 |
| EP0053978A1 (fr) | 1982-06-16 |
| DE3161333D1 (en) | 1983-12-08 |
| AU7828381A (en) | 1982-06-10 |
| FR2495621B1 (da) | 1983-09-16 |
| US4431640A (en) | 1984-02-14 |
| IE812843L (en) | 1982-06-05 |
| FR2495621A1 (fr) | 1982-06-11 |
| AU546397B2 (en) | 1985-08-29 |
| IE52004B1 (en) | 1987-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR950012886B1 (ko) | 베타-아드레날린을 함유하는 동물사육 조성물 | |
| US4992470A (en) | Method of enhancing immune response of mammals | |
| JPS5918387B2 (ja) | ３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネ−ト，その調製方法及びその用途 | |
| JPH04506606A (ja) | 赤肉組織の成長を増加させるための食用肉生産動物を飼育する方法 | |
| US11612629B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating muscle diseases, containing ginseng berry extract as active ingredient | |
| NO328761B1 (no) | Fremgangsmate for a tilfore biotilgjengelig metionin for ikke-terapeutisk behandling til en ku | |
| Nagra et al. | Influence of hormones on food intake and lipid deposition in castrated pheasants | |
| CZ298445B6 (cs) | Lécivo pro lécbu pneumonie ovcí a hovezího dobytka obsahující derivát pleuromutilinu a zpusob jehoprípravy | |
| FR2651435A1 (fr) | Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques. | |
| DK160431B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11beta-methyl-17beta-hydroxy-17alpha-methyl-estra-4,9-dien-3-on | |
| AU2018448263B2 (en) | Application of aspartic acid derivative in preparing animal feed additive | |
| JP2013542737A (ja) | 昆虫侵入を阻害するための方法 | |
| Açikgöz et al. | Using facilities of apilarnil (bee drone larvae) in poultry nutrition | |
| DK158740B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-propandioletheren af antibiotikum x-14868a | |
| Turner | Oral effectiveness of androgens in fowls | |
| WO2013117799A1 (en) | Phytogenic nutraceutical composition and methods of use thereof | |
| KR102704483B1 (ko) | 스테로이드 유도체 계열 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스제 | |
| US3417182A (en) | Compositions and treatments using 6-methyl - 16 - methylene - 17alpha - hydroxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione 17-acetate | |
| US20170252386A1 (en) | Method for feeding poultry | |
| Halick et al. | The Vitamin B12 Content of Egg Yolks as Influenced by Oral and Parenteral Administration of the Vitamin: Two Figures | |
| US2929713A (en) | Preparation of coumestrol esters and use thereof | |
| RU2037295C1 (ru) | Средство для синхронизации рождаемости у свиноматок и способ синхронизации рождаемости | |
| SU1105172A1 (ru) | Кормова добавка дл молодн ка сельскохоз йственных животных | |
| US4600725A (en) | Esters of a benzoyl alkanoic acid and benzylic alcohol | |
| Šinigoj-Gačnik et al. | Salinomycin concentration in eggs and tissues of laying hens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |