DK161078B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive mitosanforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive mitosanforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK161078B
DK161078B DK219182A DK219182A DK161078B DK 161078 B DK161078 B DK 161078B DK 219182 A DK219182 A DK 219182A DK 219182 A DK219182 A DK 219182A DK 161078 B DK161078 B DK 161078B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
group
methoxy
compound
substituted
Prior art date
Application number
DK219182A
Other languages
English (en)
Other versions
DK161078C (da
DK219182A (da
Inventor
William A Remers
Original Assignee
Univ Patents Inc A Delaware Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Patents Inc A Delaware Co filed Critical Univ Patents Inc A Delaware Co
Publication of DK219182A publication Critical patent/DK219182A/da
Publication of DK161078B publication Critical patent/DK161078B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161078C publication Critical patent/DK161078C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DK 161078 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive mitosan-forbindelser med den i krav 1's indledning definerede almene formel II, hvilken fremgangsmåde er karakterise-5 ret ved det i krav 1's kendetegnende del anførte. De omhandlede forbindelser er anvendelige ved behandling af neoplastiske sygdomstilstande hos dyr.
I US patentskrifterne nr. 4.268.676 og nr.
4.460.599 er redegjort for forskning med henblik på at 1q finde frem til hidtil ukendte og nyttige forbindelser, der er strukturelt beslægtede med mitomycinet, og som har antibiotisk aktivitet, lav toxicitet og udviser en betydelig grad af antitumoraktivitet på dyr.
Nærmere angivet beskrives i US patentskrift nr. 4.268.676 forbindelser med den almene formel O i?
Xv]|^ch2ocnh2 /¾ hvor Y er hydrogen eller lavere alkyl, og X er en thia-zolaminogruppe, en furfurylaminogruppe eller en gruppe 25 med formlen: R R1 - N-C -R3 R2 30 1 2 hvor R, R og R er ens eller forskellige og er valgt 3 blandt hydrogen og lavere alkyl, og R er valgt blandt lavere alkenyl, halogen-(lavere)alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkoxycarbonyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl 35 og benzensulfonamid.
2
DK 161078 B
Nævnte U.S. patentskrift omtaler også behandling af neoplastiske sygdomstilstande hos dyr, hvor der anvendes en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med den almene formel la 5
O
II
CHo0CNHo O 2 2 0CHs 10
H3C 0 [_I ^ NY
hvor Y er hydrogen eller lavere alkyl, og Z er en thia- zolaminogruppe, en furfurylaminogruppe, en cyclopropyl-1 5 aminogruppe, en pyridylaminogruppe eller en gruppe med formlen: 4 5
R R
I I 7
- N-C - R
2° ke 4 5 6 hvor R , R og R er ens eller forskellige og er valgt 7 blandt hydrogen og lavere alkyl, og R er valgt blandt lavere alkenyl, halogen-(lavere)alkenyl, lavere alkynyl, 25 lavere alkoxycarbonyl, halogen-(lavere)alkyl, hydroxy-(lavere)alkyl, pyridyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofu-ryl, benzyl og benzensulfonamid.
I DE patentskrift nr. 2.837.383 omtales en forbindelse 6-N-(p-hydroxyphenyl)-mitomycin-C med formlen 30 no-^y-mA_^η,ο-conh, XOr·
CH> II ^ h’NH
35
DK 161078 B
3 der har tilsvarende egenskaber som de ovenfor omtalte forbindelser.
Der er nu tilvejebragt hidtil ukendte mitosanfor-bindelser, der er fordelagtige sammenlignet med de hidtil 5 kendte mitosanderivater ved at opvise en gunstigere kombination af antitumor-aktivitet og lav toxicitet.
Opfindelsen tilvejebringer således en analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive mitosan-forbindelser med den almene formel
10 O
n 11 0 CH~0CNHo - 15 3 0 I Dny hvor Y er hydrogen eller lavere alkyl, og X er en (lavere)alkoxy-substitueret quinolinylaminogrup· 20 pe eller en (lavere)alkyl-substitueret thiazolamino-gruppe eller en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe valgt blandt 1-piperaziny-l, 1-pyrrolinyl-, 1-indolinyl-, N-thiazoladinyl-, N-morpholinyl og N-thiomorpholinyl-grupper, eller en cyano-, phenyl-, carboxamido- eller (lavere)-alkoxycarbonyl-substitueret 1-aziridinylgruppe eller en (lavere)alkyl- eller formyl-substitueret 1-piper azinylgruppe eller 30 en hydroxy-substitueret piperidylgruppe eller en (lavere)alkoxy-substitueret pyridylaminogruppe eller en carboxamido-, mercapto- eller methylendioxy- substitueret anilinogrupper eller 35
H
i en gruppe med formlen -N-R', hvor R" er en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe valgt blandt quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl,
DK 161078B
4 isoquinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiadi-azolyl og benzothiadiazolyl, og (lavere)alkyl-og halogen-substituerede derivater deraf, eller en butyrolactonylgruppe eller 5 en adamantylgruppe eller en substitueret lavere alkylgruppe valgt blandt mercapto-(lavere)alkyl, mono-, di- og tri-(lavere) alkoxy-(lavere)alkyl, (lavere)alkylthio-(lavere)alkyl og (lavere)alkoxycarbonyl-substi-10 tuerede derivater deraf, cyano-(lavere)alkyl, mono-, di- og tri-(lavere)alkoxyphenyl)-(lavere) alkyl, phenylcyclo(lavere)alkyl), 1-pyrroli-dinyl-(lavere)alkyl, N-(lavere)alkylpyrrolidi-nyl-(lavere)alkyl og N-morpholinyl-(lavere)al-15 kyl.
Med mindre andet er anført, skal angivelsen "lavere" anvendt til "alkyl"-grupper angive ligekædede eller forgrenede grupper med 1-6 C-atomer. Eksempelvis skal "lavere alkyl" betyde og omfatte methyl-, ethyl-, pro-20 pyl-, butyl-, pentyl- og hexylgrupper såvel som isopro-pylgrupper, t-butylgrupper og lignende. Tilsvarende skal "lavere" anvendt til "alkoxy" angive en gruppe med 1-6 C-atomer.
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakterise-25 ret ved, at mytomycin A eller N-alkyl-mitomycin A omsættes med en egnet amin, og at den opnåede forbindelse isoleres fra reaktionsblandingen.
De anvendte reaktioner giver sædvanligvis det ønskede produkt i form af et krystallisk fast stof, der let 30 opløses i alkohol.
N-Alkylmitomycin A fremstilles ud fra mitomycin C, f.eks. ved fremgangsmåderne generelt omtalt af Cheng et al., J. Med. Chem., 20, Nr. 6, 767-770 (1977).
Forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggen-33 de opfindelse har anti-bakteriel aktivitet over for grampositive og gram-negative mikroorganismer på en lignende måde som konstateret for de naturligt forekommende mito-
DK 161078 B
5 myciner, og de er således potentielt anvendelige som terapeutiske midler ved behandling af bakterieinfektioner hos mennesker og dyr.
Anvendeligheden af forbindelser med formlen II 5 ved antineoplastisk terapeutiske metoder fremgår af resultaterne fra in vivo-testmetoder, hvor forbindelserne anvendes i varierende dosismængder på mus, der har fået induceret en P338-leukæmitilstand. Forsøgene blev gennemført ifølge "Lymphocytic Leukemia P338 - Protocol 10 1.200", publiceret i Cancer Chemotherapy Reports, Del 3, bind 3, Nr. 2, side 9 (september 1972). Kort beskrevet indebar forsøgene anvendelse af testforbindelsen på 1 fi CDF -hunmus, der forud var inficeret med 10 ascites-cel- ler implanteret intraperitonealt. Testforbindelserne blev 15 kun indgivet på den første forsøgsdag, og dyrene blev overvåget, blandt andet med hensyn til vitalitet, over en periode på 35 dage.
Testningsresultater for forbindelserne ifølge eksemplerne 1-37 er anført i nedenstående Tabel I. De an-20 førte data inkluderer optimal dosis ("O.D."), dvs. den dosis i mg/kg legemsvægt for dyret, ved hvilken de maksimale terapeutiske effekter til stadighed er konstateret. Ligeledes omfattet er den gennemsnitlige overlevelsestid ("median survival time") ("MST") udtrykt som MST for for-25 søgsdyrene sammenlignet med MST for kontroldyr x 100 ("% T/C", hvor T = Test og C = Kontrol). I forbindelse med den ovenfor anførte in vivo P338-testmetode angiver en % T/C-værdi på 125 eller højere betydelig antineoplastisk terapeutisk aktivitet. Den laveste dosis i mg/kg 30 legemsvægt, ved hvilken værdien 125 for % T/C-værdien opnås, kendes som den mindste effektive dosis ("MED"). Disse doser er også angivet i Tabel I. Det skal bemærkes, at de usædvanligt høje MST-værdier, der er opnået ved P338-tests rapporteret i Tabel I, også er tegn på fraværelse 35 af væsentlig toxicitet hos forbindelserne i de angivne doser.
DK 161078B
6
Tabel I
Eksempel Optimal dosis MST MED
mg/kg som % T/C
1 12,8 339 0,2 5 2 3,2 211 0,4 3 12,8 150 0,8 4 6,4 211 0,2 5 6,4 178 0,4 6 25,6 144 12,8 10 7 6,4 175 0,8 8 25,6 255 1,6 9 25,6 239 1,6 10 12,8 217 0,8 11 6,4 131 3,2 15 12 12,8 217 1,6 13 25,6 178 1,6 14 12,8 222 0,8 15 6,4 200 0,8 16 12,8 313 <0,2 20 17 6,4 172 0,4 18 6,4 134 1,6 19 3,2 167 <0,2 20 12,8 194 0,4 21 12,8 183 0,2 25 22 25,6 206 0,2 23 12,8 161 0,8 24 6,4 232 0,4 25 12,8 216 0,2 3Q 26 25,6 222 0,2 27 3,2 261 < 0,2 28 25,6 > 333 0,8 29 25,6 150 6,4 30 12,8 205 1,6 35 31 25,6 170 1,6 (fortsættes)
DK 161078 B
7
Tabel I (fortsat)
Eksempel Optimal dosis MST MED
mg/kg som % T/C
32 12,8 205 0,8 5 33 25,6 132 6,4 34 12,8 172 3,2 35 25,6 188 1,6 36 25,6 200 6,4 37 12,8 > 211 < 0,2 10
Blandt de mest foretrukne af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser anvendt som antineoplasti-ske midler er de, der udviser en relativ livsf or laengende evne på mere end det dobbelte af den relative livsforlæn-15 gende evne, der almindeligvis karakteriseres som bevis på tydeligt terapeutisk potentiel, dvs. dem med en MST-værdi % T/C højere end 2 x 125. Klassen af sådanne forbindelser ses at omfatte forbindelserne fra eksemplerne 1, 8, 16, 27 og 28.
20 Som det fremgår af Tabel I, viste indledningsvise enkeltdoser så små som 0,2 mg/kg betydelig antineopla-stisk langtidsvirkning. Følgelig kan ved terapeutisk behandling anvendes enhedsdoser så små som 0,001 mg eller så store som 5 mg, fortrinsvis fra 0,004 mg til 1,0 mg, 25 af forbindelserne som aktiv bestanddel i et egnet farmaceutisk præparat. Sådanne præparater kan anvendes i et dagligt program, der kræver fra 0,1 mg til 100 mg pr. kg, fortrinsvis fra 0,2 til 51,2 mg pr. kg legemsvægt af det dyr, der lider af neoplastisk sygdom. Det foretrækkes, 30 at forbindelserne anvendes parenteralt. Egnede farmaceutiske præparater kan omfatte simple vandopløsninger af én eller flere af forbindelserne med formlen II, men kan også inkludere velkendte farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler, hjælpestoffer og/eller bærestoffer, såsom 35 medicinsk salt.
8
DK 1610 78 B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere i de følgende eksempler. Med mindre andet er angivet, er alle reaktioner gennemført ved rumtemperatur (20°C) uden yderligere opvarmning. Med mindre andet er angivet, inde-5 bar alle tyndtlagschromatografiske metoder (TLC), der er anvendt til at følge reaktionsforløbene, anvendelse af en forbelagt silicagelplade og en blanding af methanol og chloroform (2:8 efter volumen) som fremkaldende opløsningsmiddel .
10
Eksempel 1 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- (2-cyano-l-aziridinyl) -azirino [2^3^3,4] pyrro-lo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
15 En opløsning af mitomycin A (100 mg eller 0,286 mmol) i 8 ml vandfri methanol blev behandlet med 2-cyano-aziridin (38,9 mg eller 0,572 mmol) og 30 mg kaliumcarbo-nat under nitrogen ved stuetemperatur. Da tyndtlagschromatograf i på silicagel (2:8 methanol-chloroform som op-20 løsningsmiddel) viste, at udgangsmateriale ikke længere forelå, blev blandingen fortyndet med 50 ml methylenchlo-rid, filtreret og inddampet under reduceret tryk. Ind-dampningsresten blev renset ved præparativ tyndtlags-chromatografi på silicagel med en blanding af methanol 25 og chloroform (2:8 efter volumen) som opløsningsmiddel.
Denne proces gav 33 mg (30% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 87-89°C (dek.) og med følgende analyse: NMR (CDClg, TS): δ-værdierne i ppm.
Forsvinden af en singlet ved 4,02 (stammende fra 30 6-methoxygruppen i udgangsmaterialet) og fremkomst af nye signaler ved 2,13 (d, 2) og 2,53 (bred s, 1).
Eksempel 2 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-35 methyl-6-(thiomorpholinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l, 2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
DK 161078 B
9
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs·^ måden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at kali-umcarbonatet blev udeladt. Ud fra 52 mg mitomycin A og 500 mg thiomorpholin vandtes 14 mg (22% udbytte) af det 5 ønskede produkt med smp. 90-91°C (dek.) og følgende analyse: NMR (CDCl^f TS) δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og forstærkning af spidser ved 2,8 (m, 4 ganges forøgelse) og 10 3,6 (m, 4 ganges forøgelse).
Eksempel 3 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(l-indolinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]-15 indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka-liumcarbonatet blev udeladt. Ud fra 100 mg mitomycin A og 69 mg indolin vandtes 45 mg (36% udbytte) af det øn-20 skede produkt med smp. 127-135°C (dek.) og følgende analyse: NMR (CDCI3, TS) δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 2,85-3,7 (gruppe, 4) og 6,15-25 7f5 (gruppe, 4).
Eksempel 4 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a~methoxy-5-methyl-6-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]-azirino[21,31:3,4]-30 pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka-liumcarbonatet blev udeladt. Ud fra 100 mg mitomycin A og 2 dråber 3-amino-6-methoxy-pyridin vandtes 96 mg (76% 35 udbytte) af det ønskede produkt med smp. 260-262°C (dek.). og følgende analyse;
DK 161078 B
10 NMR (CDCl^, TS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 3,93 (s, 3), 6,77 (s, 1), 7,26 (d, 1), 7,60 (d, 1) og 7,87 (s, 1).
5
Eksempel 5 l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(6-methoxy-8-quinolinyl)amino]-azirino[2',3': 3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-carbamat.
10 Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs måden beskrevet i Eksempel 1. Ud fra 60 mg mitomycin A og 54 mg 8-amino-6-methoxyquinolin vandtes 26 mg (32% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 135-145°C (dek.) og følgende analyse: 15 NMR (CDC13, TS) δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 6,4 (d, 1), 6,67 (d, 1), 7,30 (dd,l), 8,0 (dd, 1) og 8,90 (dd, 1).
20 Eksempel 6 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-quinuclidinylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrro-lo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs-25 måden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka-liumcarbonatet blev udeladt. Ud fra 100 mg mitomycin A og 3-aminoquinuclidin (fremstillet ved at behandle en vandig opløsning af 73 mg 3-aminoquinuclidin-hydrochlo-rid med natriumhydroxid) vandtes 86 mg (54% udbytte) af 30 det ønskede produkt med smp. 138-146°C (dek.) og følgende analyse: NMR (CDCl^, TS) δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02, forstærkning af spidserne ved 2,8 og 3,8 og fremkomst af nye 35 brede spidser ved 1,2 og 2,5.
DK 161078 B
11
Eksempel 7 1,13,2,8,83,8b-Hex3hydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(γ-butyrolactonyl)amino]-azirino[2',31:3,4] -pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
5 Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs måden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka-liumcarbonatet blev udeladt. Ud fra 100 mg mitomycin A og 60 mg a-amino-y-butyrolacton-hydrochlorid vandtes 68 mg (57% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 87-89°C 10 (dek.) og følgende analyse: NMR (DMSO-dg, TS) δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 1,90-2,87 (m, 2), 3,80-4,70 (m, 3) og 8,3-9,2 (bred s, 1).
15 Eksempel 8 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-carboxamidoanilino)-azirino[21,31:3,4]pyrro-lo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs-20 måden beskrevet i Eksempel 1. Ud fra 100 mg mitomycin A og 82 mg 4-aminobenzamid vandtes 36 mg (28% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 167-169°C (dek.) og følgende analyse: NMR (Acetone-dg, TS): δ-værdier i ppm.
25 Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 6,67 (d, 3) og 7,73 (d, 2).
Eksempel 9 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-30 methyl-6“(3,4-dimethoxybenzylamino)-azirino[2,,3':3,4]-pyrrolo[^,.2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka-liumcarbonatet blev udeladt. Ud fra 29 mg mitomycin A og 35 69,4 mg 3,4-dimethoxybenzylamin vandtes 29 mg (72% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 112°C (dek.) og følgende analyse:
DK 161078 B
12 NMR (CDCl^, TS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 3,9 (s, 6), 4,65-4,75 (d, 2), 6,55 (bred s, 1) og 6,86 (s, 3).
5
Eksempel 10 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(l-ethyl-2-pyrrolidino)methylamino]-azirino[2', 31:3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
1 o Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs måden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka-liumcarbonatet blev udeladt. Ud fra 150 mg mitomycin A og 2 dråber 2-aminomethyl-l-ethylpyrrolidin vandtes 78 mg (41% udbytte) af det ønskede produkt, der dekompone-15 rede ved temperaturer over 300°C og viste følgende ana-lyse: NMR (CDCl^r TS): 6-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 1,07 (t, 3), 1,4-2,33 (m, 5), 20 2,36-3,03 (m, 4), 3,3-3,83 (m, 2) og 6,77-7,20 (bred s, 1).
Eksempel 11 1, la, 2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl).-8a-methoxy-5-25 methyl-6-[ (l-methoxycarbonyl-3-methylthio).propylamino]-azirino[2*,3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka-liumcarbonatet blev erstattet med 0,5 ml triethylamin.
30 Ud fra 150 mg mitomycin A og 110 mg L-methioninmethyl-ester-hydrochlorid vandtes 64 mg (30% af udbytte), af det ønskede produkt med smp. 83-85°C (dek.) og følgende analyse: NMR (CDCl^, TS): δ-værdier i ppm.
35 Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 1,63-2,40 (m, 3), 2,10 (s, 3), 2,43-3,0 (m, 2), 3,80 (s, 3) og 8,3-9,3 (bred s, ]).
DK 161078 B
13
Eksempel 12 1,13,2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl). -8a-methoxy-5-methyl-6-(2-phenylcyclopropylamino)-azirino[2’,3':3,4]-pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
5 Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs måden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka-liumcarbonatet blev udeladt. Ud fra 125 mg mitomycin A og 85 mg 2-phenylcyclopropylamin vandtes 70 mg (63%) af det ønskede produkt, der dekomponerede ved temperaturer 10 over 250°C og viste følgende analyse: NMR (CDCl-j, TS) : δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 0,6-1,53 (m, 4), 6,20-6,50 (bred s, 1) og 7,18 (bred s, 5).
15
Eksempel 13 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a~methoxy-5-methyl-6-[(5-chlor-2-benzoxazolyl)amino]-azirino[2',3': 3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
20 Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs måden beskrevet i Eksempel 1. Ud fra 100 mg mitomycin A og 50 mg 2-amino-5-chlorbenzoxazol vandtes 35 mg (25% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 118-120°C (dek.) og følgende analyse: 25 NMR(CDCl-3, TS) : δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser i området 6,70-7,63 (m, 4).
Eksempel 14 30 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[5-methyl~2-(1,3,4-thiadiazolyl)amino]-azirino-[2',3':3,4]pyrrolo(1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1. Ud fra 100 mg mitomycin A
33 og 53 mg 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazol vandtes 31 mg (25% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 91-93°C (dek.) og følgende analyse: 14
DK 161078 B
NMR (CDClg, TS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 2,68 (s, 3) og 7,47-7,63 (bred s, 1).
5
Eksempel 15 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2,2-dimethoxyethylamino)-azirino E2,,3,:3,4] — pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
10 Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs måden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka-liumcarbonatet blev udeladt. Ud fra 60 mg mitomycin A og 35 mg 2,2-dimethoxyethylamin vandtes 60 mg (83% udbytte) af det ønskede produkt, der dekomponerede ved 15 temperaturer over 220°C og viste følgende analyse: NMR (CDCl^f TS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 3,45 (s, 6), 3,33-3,93 (m, 2), 4,33-4,85 (bred s, 1) og 6,15-6,66 (bred s, 1).
20
Eksempel 16 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-mercaptoethylamino)-azirino[2', 3': 3,4]pyrrolo [1 , 2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
25 Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs måden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at 0,5 ml triethylamin anvendtes i stedet for kaliumcarbonatet.
Ud fra 150 mg mitomycin A og 100 mg 2-mercaptoethylamin-hydrochlorid vandtes 50 mg (44% udbytte) af det ønskede 30 produkt med smp. 152-154°C (dek.) og følgende analyse: NMR (DMSO-dg, TMS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 2,53-3,10 (m, 4), 7,30-7,50 (bred s, 1).
35
DK 161078 B
15
Eksempel 17 1,13,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(4-methyl-2-thiazolyl)amino]-azirino[2',31: 3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
5 Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs måden beskrevet i Eksempel 1. Ud fra 150 mg mitomycin A og 96 mg 2-amino-4-methylthiazol vandtes 85 mg (59% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 116-118°C (dek.) og følgende analyse: 10 NMR (CDClg, TS) : δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 2,23 (s, 3), 6,30-6,60 (bred s, 1) og 7,30 (s, 1).
Eksempel 18 15 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-mercaptoanilino)-azirino[21,3':3,4]pyrrolo-[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka-20 liumcarbonatet blev udeladt. Ud fra 200 mg mitomycin A og 143 mg 4-mercaptoanilin vandtes 120 mg (47% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 97-99°C (dek.) og følgende analyse: NMR (CDCl-j, TS) : δ-værdier i ppm.
25 Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 6,53 (d, 2) og 7,0-7,7 (m, 3).
Eksempel 19 l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-30 methyl-6-(3,4-methylendioxyanilino)-azirino[2',3':3,4]-pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka-liumcarbonatet blev udeladt. Ud fra 80 mg mitomycin A 35 og 0,1 ml 3,4-methylendioxyanilin vandtes 50 mg (48% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 86-88°C (dek.) og følgende analyse: 4 * 16
DK 16107 8 B
NMR (CDClg, TS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 5,97 (s, 2), 6,0-6,7 (m, 3), 7,27 (s, 1).
5
Eksempel 20 1,1a, 2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(1-pyrrolidino)ethylamino]-azirino[21,3' ;3,4]-pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
10 Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs måden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka-liumcarbonatet blev udeladt. Ud fra 100 mg mitomycin A og 0,2 ml 2-(1-pyrrolidino)-ethylamin vandtes 7,5 mg (61% udbytte) af det ønskede produkt, der dekomponerede ved 15 temperaturer over 200°C og viste følgende analyse: NMR (CDCl-., TS) : δ-værdier i ppm.
^ /
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 1,57-1,93 (m, 4), 2,33-3,03 (m, 8) og 6,92 (t, 1).
20
Eksempel 21 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(5-isoquinolinylamino)-azirino[2',31:3,4]pyrro-lo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
25 Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs måden beskrevet i Eksempel 1. Ud fra 90 mg mitomycin A og 810 mg 5-aminoisoquinolin vandtes 28 mg (24% udbytte) af det ønskede produkt uden smeltepunkt under 340°C og med følgende analyse: 30 NMR (GDClg, TS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 6,8-7,65 (m, 3), 7,85 (d, 1) og 8,55 (d, 1).
DK 161078 B
17
Eksempel 22 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(5-indazolylamino)-azirino[2*,3*:3,4]pyrrolo-[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
5 Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs måden beskrevet i Eksempel 1. Ud fra 90 mg mitomycin A og 666 mg 5-aminoindazol vandtes 35 mg (30% udbytte) af det ønskede produkt uden smeltepunkt under 340°C og med følgende analyse: 10 NMR (CDClg, TS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 6,8-7,65 (m, 3) og 8,0 (s, 1).
Eksempel 23 15 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(2,1,3-benzothiadiazolyl)amino]-azirino[2', 31;3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1. Reaktionen forløb ikke til 2Q ende inden for 19 timer trods anvendelse af overskud af amin. Ud fra 50 mg mitomycin A og 300 mg 4-amino-2,l,3-benzothiadiazol vandtes 32 mg (48% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 139-140°C (dek.) og følgende analyse: 25 NMR (CDClg + CD^OD, TS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 6,6 (m, 1), 7,6 (m, 2) og 8,25 (bred s, 1).
30 Eksempel 24 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cyanoethylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo-[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs- 35 måden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at 0,5 ·„ ψ 18 DK 1610 7 8 Β ml triethylamin anvendtes i stedet for kaliumcarbonatet.
Ud fra 210 mg mitomycin A og 90 mg 3-aminopropionitril-fumarat vandtes 151 mg (65% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 68-70°C (dek.) og følgende analyse: NMR (CDClg, TS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 2,1-2,77 (m, 4) og 6,57 (t, 1).
Eksempel 2 5 1 q 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[1-(3-pyrrolinyl)]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo-[1,2-aJ indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka-J5 liumcarbonatet blev udeladt, og en ændring nødvendiggjordes af tilstedeværelsen af pyrrolidin-urenhed i 3-pyrro-lin-handelsproduktet. Pyrrolidinet dannede et.krystallinsk derivat med mitomycin A, der blev fjernet fra blandingen ved filtrering. Filtratet blev derefter op-20 arbejdet som beskrevet i Eksempel 1. Ud fra 100 mg mitomycin A og 1 g 3-pyrrolin-handelsprodukt vandtes 30 mg (27% udbytte) af det ønskede produkt med en partiel dekomponer ingstemperatur på 85-90°C, men uden smeltepunkt under 250°C, og som viste følgende analyse: 25 NMR (CDC13, TS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af en ny spids ved 5,9 (s, 2). Det var ikke muligt at skelne 2-proton-spidsen i 3,4-området fra anden absorption.
30
Eksempel 26 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8-methoxy-5-methyl-6-(3-thiazolidino)-azorino[2',3';3,4]pyrrole[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
35 Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs måden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at kaliumcarbonatet blev udeladt. Ud fra 250 mg mitomycin Ά
DK 161078 B
19 og 0,5 ml thiazolidin vandtes 125 mg (43% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 105-107°C (dek.) og følgende analyse: NMR (CDC13, TMS): δ-værdier i ppm.
5 Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 2,62 (bred s, 2), 2,68-3,02 (bred s, 2) og 3,32-4,02 (bred s, 2).
Eksempel 27 10 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[1-(4-methylpiperazino)]-azirino[2',3':3,4]pyr-rolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka- 15 liumcarbonatet blev udeladt. Ud fra 100 mg mitomycin A og 0,2 ml N-methylpiperazin vandtes 50 mg (42% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 84-87°C (dek.) og følgende analyse: NMR (CDClgj TS): δ-værdier i ppm.
20 Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 2,27 (s, 3), 2,47 (t, 4) og 2,92 (t, 4) .
Eksempel 28 25 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[3-(pyrazolyl)amirio]—azirino[2' ,3':3,4]pyrrolo-[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka- 30 liumcarbonatet blev udeladt. Ud fra 100 mg mitomycin A og 48 mg 3-aminopyrazol vandtes 50 mg (44% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 142-145°C (dek.) og følgende analyse: NMR (CDClg, TMS): δ-værdier i ppm.
35 Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 6,50 (d, 2), 6,67-6,83 (bred s, 1) og 8,07 (s, 1) .
DK 161078 B
20
Eksempel 29 1,13,2,8,83,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [ 2- (N -mor pho lino ) ethyl amino] -azir ino [21,31:3,4]-pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
5 Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs- I
måden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka- i liumcarbonatet blev udeladt. Dd fra 100 mg mitomycin A j i og 0,5 ml N-(2-aminoethyl)-morpholin vandtes 70 mg (55% j udbytte) af det ønskede produkt med smp. 74-76°C (dek.) 10 og følgende analyse: NMR (CDC13, TS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 2,27-2,73 (bred, 8), 3,47-4,03 (bred, 4) og 7,27 (t, 1).
15
Eksempel 30 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [2- (ethylthio) ethyl amino] -azir ino [2 ^3^3,45-pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
20 Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs måden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at 0,5 ml triethylamin anvendtes i stedet for kaliumcarbonatet.
Ud fra 250 mg mitomycin A og 101,5 mg 2-(ethylthio)-ethylamin-hydrochlorid vandtes 220 mg (73% udbytte) af 25 det ønskede produkt med smp. 103-106°C (dek.) og følgende analyse: NMR (CDClg, TS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 1,27 (t, 3), 2,40-2,90 (m, 4), 30 3,40-3,93 (m, 2) og 6,56 (t, 1).
Eksempel 31 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- 1,5-dimethyl-6-(2-mercaptoethylamino)-azirino[2',3': 3,4 ] -35 pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at 0,5
DK 161078 B
21 ml triethylamin anvendtes i stedet for kaliumcarbonatet.
Ud fra 250 mg N-methyl-mitomycin A og 78 mg 2-mercapto-ethylamin-hydrochlorid vandtes 150 mg (54% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 85-87°C (dek.) og følgende 5 analyse: NMR (CDC13, TS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-gruppen ved 4,05 og fremkomst af nye spidser ved 2,57-3,10 (bred s, 4) og 6,20- 6,93 (bred s, 1).
10
Eksempel 32 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-methoxyethylamino)azirino i 2',3':3,4]pyrrolo-[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
15 Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs måden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at kaliumcarbonatet blev udeladt. Ud fra 120 mg mitomycin A og 0,2 ml 2-methoxyethylamin vandtes 99 mg (73% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 106-109°C (dek.) og føl-20 gende analyse: NMR (CDC13, TS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 3,42 (s, 3), 3,5-3,9 (bred s, 4) og 6,27-6,77 (bred s, 1).
25 Eksempel 33 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(1-adamantylamino)-azirino[21,31:3,4]pyrrolo-[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs-30 måden beskrevet i Eksempel 1. Reaktionen var ikke forløbet til ende i løbet af 48 timer trods anvendelse af overskud af amin. Ud fra 147 mg mitomycin A og 666 mg 1-aminoadamantan vandtes 60 mg (30% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 149-150°C (dek.), partiel dekompone-35 ring ved 85-90°C, og følgende analyse: NMR (CDC13 + CD3OD, TS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 1,55-2,3 (m, 15) .
i *
DK 1610 7 8 B
22
Eksempel 34 1/la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[l-(l,3,4-triazolyl)amino]-azirino[2' ,3' :3,4]-pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
5 Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs måden beskrevet i Eksempel 1. Ud fra 100 mg mitomycin A og 80 mg l-amino-l,3,4-triazol vandtes 35 mg (30% udbytte) af det ønskede produkt med smp. >250°C (dek.) og følgende analyse; 1C NMR (CDClg/ TMS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 8,00 (s, 2).
Eksempel 35 15 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- (3,4,5-trimethoxybenzylamino) -azirino [21,3': 3,4]-pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at ka- 2C liumcarbonatet blev udeladt. Ud fra 65 mg mitomycin A og 437 mg 3,4,5-trimethoxybenzylamin vandtes 55 mg (57% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 94-95°C (dek.) og følgende analyse: NMR (CDCl^/ TS); δ-værdier i ppm.
25 Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 3,85 (s, 9), 4,46-4,76 (d, 2) og 6,45 (s, 2).
Eksempel 36 3C 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- 1,5-dimethyl-6-[2-(ethylthio)ethylamino]-azirino[2',3': 3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at 0,5 35 ml triethylamin anvendtes i stedet for kaliumcarbonatet.
DK 161078 B
23
Ud fra 120 mg N-methyl-mitomycin A og 70 mg 2-(ethylfchio)-ethylamin-hydrochlorid vandtes 100 mg (69% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 114-116°C (dek.) og følgende analyse: 5 NMR (CDCl-jf TS) : δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 1,27 (t, 3), 2,40-2,93 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2) og 6,50-6,80 (bred s, 1).
10 Eksempel 37 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[1-(3-hydroxypiperidyl)]-azirino[2',3':3,4]pyr-rolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat.
Denne forbindelse blev fremstillet ved fremgangs-15 måden beskrevet i Eksempel 1 med den undtagelse, at 0,5 ml triethylamin anvendtes i stedet for kaliumcarbonatet.
Ud fra 130 mg mitomycin A og 70 mg 3-hydroxypiperidin-hydrochlorid vandtes 80 mg (58% udbytte) af det ønskede produkt med smp. 98-101°C (dek.) og følgende analyse: 20 NMR (CDC13, TS): δ-værdier i ppm.
Fravær af 6-methoxy-spidsen ved 4,02 og fremkomst af nye spidser ved 0,97-2,13 (bred m, 4), 2,17-3,13 (bred m, 4), 3,3-4,33 (bred m, 1) og 4,67-5,73 (bred s, 1).
25
Eksempel 38
Ved anvendelse af mitomycin A og de pågældende amin-udgangsmaterialer kunne fremgangsmåderne fra de foregående eksempler anvendes ved fremstilling af føl-30 gende forbindelser: 9 24
DK 161078 B
(a) 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-phenyl-l-aziridinyl)-azirino[2',3*:3,4]— pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat, udbytte 37%, smp. 160-167°C (dek.), nye NMR-spidser: 1,16-2,1 5 (dd,1), 2,2-2,9 (m,2), 6,9-7,4 (m,5), (b) 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-methoxycarbonyl-l-aziridinyl)-azirino[2',31 :3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat,. udbytte 73%, smp. 125-130°C (dek.), nye NMR-spidser: 2,4-2,7 (m,3), 10 3,73 (s,3), (c) 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6- (2-carboxamido-l-aziridinyl) -azirino [2',3 1 :3,4]-pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat, udbytte 47%, smp. 80°C (dek.), nye NMR-spidser: 2,25-2,75 (m,3), 15 6,25-7,15 (d,2), (d) 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(N-morpholinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat, udbytte 95%, smp. 200°C (dek.), nye NMR-spidser: 2,90 (t,4), 3,74 (t,4), (e) 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a- 2 0 methoxy-6-(1-piperazinyl)-azirino[2',31:3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat, udbytte 34%, smp. 200° (dek.), nye NMR-spidser: 1,83 (bred s,1), 2,96 (s,8), (f) 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a- methoxy-6-(4-formyl-l-piperazinyl)-azirino[2',3':3,4]-25 pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat, udbytte 41%, smp. 94-96°C (dek.), nye NMR-spidser: 2,38-3,05 (m,4), 3,06- 3,88 (m,4), 8,13 (s,1).
Med henvisning til forbindelserne repræsenteret ved formlen II illustrerer de ovennævnte eksempler føl-30 gende strukturelle variationer: 1. I forbindelserne ifølge eksemplerne 31 og 36 er Y lavere alkyl og nærmere angivet methyl. I alle andre eksempler er Y hydrogen. Identiteten af Y er uafhængig af identiteten af X, jvf. eksemplerne 16 og 31, hvor 35 X er ens, og Y er henholdsvis hydrogen og lavere alkyl.
Se også eksemplerne 30 og 36, der afviger indbyrdes på samme måde.
DK 161078 B
25 2. Forbindelser, hvor X er en (lavere)alkoxy-sub~ stitueret quinolinylaminogruppe eller en (lavere)alkyl-substitueret thiazolylaminogruppe, er vist henholdsivs i eksempel 5 og eksempel 17.
5 3. Forbindelser, hvor X er en nitrogenholdig hete- rocyclisk gruppe valgt blandt 1-pyrrolinyl-, 1 -indolinyl-, N-thiazoladinyl-, N-morpholinyl-, 1-piperazinyl- og N-thiomorpholinyl-grupper, er vist henholdsvis i eksempel 25, 3, 26, 38(d), 38(e) og 2.
10 4. Forbindelser, hvor X er en cyano-, phenyl-, carboxamido- eller (lavere)alkoxycarbonyl-substitueret 1-aziridinylgruppe, er vist henholdsvis i eksempel 1, 38(a), 38(c) og 38(b).
5. Forbindelser, hvor X er en (lavere)alkyl- eller 15 formyl-substitueret 1-piperazinylgruppe, er vist henholdsvis i eksempel 27 og 38(f).
6. Forbindelser, hvor X er en hydroxy-substitue-ret piperidylgruppe, er vist i eksempel 37.
7. Forbindelser, hvor X er en (lavere)alkoxy-sub-20 stitueret pyridylaminogruppe, er vist i eksempel 4.
8. Forbindelser, hvor X er en carboxamido-, mer-capto- eller methylendioxy-substitueret anilinogruppe, er vist henholdsvis i eksempel 8, 18 og 19.
9. Forbindelser, hvor X er en gruppe med formlen 25 H « -N-R', hvor R' er en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe valgt blandt quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, iso-quinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiadiazolyl og benzothiadiazolyl, og (lavere)alkyl- og halogen-substi-30 tuerede derivater deraf, er vist.henholdsvis i eksempel 6, 28, 34, 21 , 22, 13, 14 ;og 23.
10. Forbindelser, hvor X er en gruppe med formlen
H
f -N-R' , hvor R' er en butyrolactonylgruppe eller en adamanr-35 tylgruppe er vist henholdsvis i eksempel 7 og 33.

Claims (5)

11. Forbindelser, hvor X er en gruppe med formlen H -N-R r, hvor R' er en substitueret lavere alkylgruppe valgt blandt mercapto-(lavere)alkyl, carboxy-(lavere)al-5 kyl, mono-, di- og tri-(lavere)alkoxy-(lavere)alkyl, (lavere)alkylthio-(lavere)alkyl og (lavere)alkoxycarbo-nyl-substituerede derivater deraf, cyano-(lavere)alkyl, mono-, di- og tri-(lavere)alkoxyphenyl-(lavere)alkyl, phenylcyclo(lavere)alkyl, 1-pyrrolidinyl-(lavere)alkyl,
10 N-(lavere)alkylpyrrolidinyl-(lavere)alkyl og N-mørpholi-nyl(lavere)alkyl, er vist henholdsvis i eksempel 16, 31, 32, 15, 30, 36, 11, 24, 9, 35, 12, 20, 10 og 29. 15 1, Analogifremgangsmåde til fremstilling af tera peutisk aktive mitosanforbindelser med den almene formel O X i? ^CH2OCNH2 " hvor 25 Y er hydrogen eller lavere alkyl, og X er en (lavere)alkoxy-substitueret quinolinylamino-gruppe eller en (lavere)alkyl-substitueret thiazol-aminogruppe, eller en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe valgt 30 blandt 1-piperazinyl, 1-pyrrolinyl-, 1-indolmyl-, N-thiazoladinyl-, N-morpholinyl og N-thiomorpholinyl-grupper, eller en cyano-, phenyl-, carboxamido- eller (lavere)- alkoxycarbonyl-substitueret 1-aziridinylgruppe eller 35 . en (lavere)alkyl- eller formyl-substitueret 1-piperazinylgruppe eller en hydroxy-substitueret piperidylgruppe eller en (lavere)alkoxy-substitueret pyridylaminogruppe DK 161078 B eller en carboxamido-, mercapti- eller methylendioxy-substitueret anilinogruppe eller H 5 en gruppe med formlen -N-R’ hvor R" er en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe valgt blandt quinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isoquinolinyl, indazolyl, benzoxa-zolyl, thiadiazolyl og benzothiadiazolyl, og ^0 (lavere)alkyl- og halogen-substituerede deriva ter deraf, eller en butyrolactony1gruppe eller en adamantylgruppe eller en substitueret lavere alkylgruppe valgt blandt 15 mercapto-(lavere)alkyl, mono-, di- og tri-(la vere) alkoxy-(lavere)alkyl, (lavere)alkylthio-(lavere)alkyl og (lavere)alkoxycarbonyl-substi-stituerede derivater deraf, cyano-(lavere)alkyl, mono-, di- og tri-(lavere)alkoxyphenyl-(lavere)-20 alkyl, phenylcyclo(lavere)alkyl, 1-pyrrolidinyl- (lavere)alkyl, N-(lavere)alkylpyrrolidinyl-(lavere) alkyl og N-morpholinyl-(lavere)alkyl* kendetegnet ved, at mitomycin A eller N-alkyl-mitomycin A omsættes med en egnet amin, og at den opnåede 25 forbindelse isoleres fra reaktionsblandingen.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af forbindelsen 1,1 a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl )-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cyano-1-aziridinyl)-azi-rino[21,3':3,4]pyrrolo[1,2-a Jzndol-4,7-dion-carbamat, 30 kendetegnet ved, at forbindelsen fremstilles ud fra de dertil egnede udgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af forbindelsen 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl )-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-carboxamidoanilino)-aziri- 35 no[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat, kendetegnet ved, at forbindelsen fremstilles ud fra de dertil egnede udgangsmaterialer. DK 161078 Β β · >
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af forbindelsen 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl )-8a-methoxy-5-methy1-6-(2-mercaptoethylamino)-aziri-no[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat, 5. e n d e tegnet ved, at forbindelsen fremstilles ud fra de dertil egnede udgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af forbindelsen 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl )-8a-methoxy-5-methyl-6-[3-(pyrazolyl) amino]-azirino- 10 [2',31:3,4)pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat, kendetegnet ved, at forbindelsen fremstilles ud fra de dertil egnede udgangsmaterialer.
DK219182A 1981-05-15 1982-05-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive mitosanforbindelser DK161078C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26418781A 1981-05-15 1981-05-15
US26418781 1981-05-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK219182A DK219182A (da) 1982-11-16
DK161078B true DK161078B (da) 1991-05-27
DK161078C DK161078C (da) 1991-11-11

Family

ID=23004963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK219182A DK161078C (da) 1981-05-15 1982-05-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive mitosanforbindelser

Country Status (27)

Country Link
JP (1) JPS57188590A (da)
KR (1) KR890000935B1 (da)
AT (1) AT375943B (da)
AU (1) AU559686B2 (da)
BE (1) BE893162A (da)
CA (1) CA1244412A (da)
CH (1) CH655116A5 (da)
DE (1) DE3217769A1 (da)
DK (1) DK161078C (da)
ES (1) ES511874A0 (da)
FI (1) FI78100C (da)
FR (1) FR2505839B1 (da)
GB (1) GB2106096B (da)
GR (1) GR76033B (da)
HU (1) HU186510B (da)
IE (1) IE52956B1 (da)
IL (1) IL64998A0 (da)
IT (1) IT1156453B (da)
LU (1) LU84144A1 (da)
NL (1) NL8200839A (da)
NO (1) NO158743C (da)
NZ (1) NZ199617A (da)
PH (1) PH20358A (da)
PT (1) PT74895B (da)
SE (1) SE450895B (da)
YU (1) YU44819B (da)
ZA (1) ZA82923B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA833967B (en) * 1982-06-04 1984-02-29 Bristol Myers Co Amidines
EP0116208B1 (en) * 1982-12-07 1988-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Mitomycin analogues
NZ206932A (en) * 1983-02-07 1987-08-31 University Patents Inc Certain 6-(heterocyclyl or amino) mitosanes and pharmaceutical compositions
US4803212A (en) * 1983-04-11 1989-02-07 Bristol-Myers Company Amino disulfides
US4642352A (en) * 1983-12-23 1987-02-10 Bristol-Myers Company Acylamino mitosanes
JPS60255789A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd マイトマイシン誘導体，その製造法および抗腫瘍剤
FR2571373A1 (fr) * 1984-10-09 1986-04-11 Bristol Myers Co Procede de preparation de derives n7-substitues de la mitomycine c
EP0197799B1 (en) * 1985-04-10 1990-09-12 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Pharmacologically active mitomycin derivatives
US5023253A (en) * 1987-12-21 1991-06-11 University Patents, Inc. 6-substituted mitomycin analogs
MX356344B (es) 2011-10-20 2018-05-23 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero)arilciclopropilamina como inhibidores de lsd1.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129868C (da) * 1963-06-07
US3420846A (en) * 1964-08-25 1969-01-07 Kyowa Hakko Kogyo Kk 7-substituted mitomycin a
US3332944A (en) * 1964-11-02 1967-07-25 American Cyanamid Co Antibiotic derivatives of mitomycins a, b, c and porfiromycin
JPS5439098A (en) * 1977-08-31 1979-03-24 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Mitomycin c derivatives
US4268676A (en) * 1979-12-05 1981-05-19 University Patents, Inc. Mitomycin analogs
JPS5686184A (en) * 1979-12-17 1981-07-13 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel mitomycin c derivative

Also Published As

Publication number Publication date
NL8200839A (nl) 1982-12-01
DE3217769A1 (de) 1982-12-09
FI78100B (fi) 1989-02-28
GR76033B (da) 1984-08-03
JPS57188590A (en) 1982-11-19
FI821241L (fi) 1982-11-16
AU8268282A (en) 1983-11-17
ATA184482A (de) 1984-02-15
DK161078C (da) 1991-11-11
IE52956B1 (en) 1988-04-27
YU44819B (en) 1991-02-28
ZA82923B (en) 1983-01-26
CH655116A5 (de) 1986-03-27
BE893162A (fr) 1982-08-30
IT1156453B (it) 1987-02-04
KR890000935B1 (ko) 1989-04-14
HU186510B (en) 1985-08-28
PH20358A (en) 1986-12-04
ES8303417A1 (es) 1983-02-01
IT8267321A0 (it) 1982-03-15
FI78100C (fi) 1989-06-12
SE8203035L (sv) 1982-11-16
PT74895B (en) 1984-08-02
CA1244412A (en) 1988-11-08
DK219182A (da) 1982-11-16
IL64998A0 (en) 1982-04-30
PT74895A (en) 1982-06-01
KR830009102A (ko) 1983-12-17
AU559686B2 (en) 1987-03-19
NO821598L (no) 1982-11-16
AT375943B (de) 1984-09-25
NO158743B (no) 1988-07-18
GB2106096B (en) 1985-12-04
FR2505839A1 (fr) 1982-11-19
ES511874A0 (es) 1983-02-01
NZ199617A (en) 1985-08-30
IE820431L (en) 1982-11-15
NO158743C (no) 1988-10-26
SE450895B (sv) 1987-08-10
YU97282A (en) 1985-04-30
LU84144A1 (fr) 1982-09-13
FR2505839B1 (fr) 1985-11-08
FI821241A0 (fi) 1982-04-07
GB2106096A (en) 1983-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK161078B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive mitosanforbindelser
US4268676A (en) Mitomycin analogs
CN108341820B (zh) Jak酶抑制剂及其制备方法和用途
NL8301949A (nl) Amidines en werkwijze voor het bereiden daarvan.
US4617389A (en) Mitomycin analogs
US4746746A (en) Mitomycin analogs
EP1084123A1 (de) Neue unsymmetrisch substituierte xanthin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel mit adenosinantagonistischer wirkung
FI80698B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara derivat av mitomycin a.
US4748251A (en) 7-n-aminomethylenemitomycin derivative
Lee et al. Functionalized 5, 6‐dihydro‐2H‐1, 2, 6‐thiadiazine 1, 1‐dioxides. Synthesis, structure and chemistry
US4460599A (en) Mitomycin analogs
WO2001019824A2 (en) New active marine alkaloids
EP0485904B1 (en) Mitomycin derivatives
US4885304A (en) Mitomycin analogs
CA1233464A (en) Thiodeazapurine derivatives
CN121487943A (zh) 用于电化学器件的隔膜及包括其的电化学器件
IE921597A1 (en) 1,2-dihydropyrido(3,4-b)pyrazines
HK1035731A (en) Pyrazole derivatives and salts thereof