DK161251B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede alkanoylimidazol-2-on-forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede alkanoylimidazol-2-on-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK161251B DK161251B DK488782A DK488782A DK161251B DK 161251 B DK161251 B DK 161251B DK 488782 A DK488782 A DK 488782A DK 488782 A DK488782 A DK 488782A DK 161251 B DK161251 B DK 161251B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- imidazol
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical compound O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011968 lewis acid catalyst Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- SFZHEJGDSHUYKY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-propanoyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound CCC(=O)C=1NC(=O)NC=1C SFZHEJGDSHUYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQSUSXSEIHQIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-butanoyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CNC(=O)N1 DQSUSXSEIHQIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSLFPVBRFCSAEU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(2-phenylacetyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1C SSLFPVBRFCSAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZYJCGJBOAWDJZ-UHFFFAOYSA-N 3-aminohexane-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(=O)C(N)C(C)=O UZYJCGJBOAWDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJAXXKARFDQXKA-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclobutanecarbonyl)-5-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C2CCC2)=C1C HJAXXKARFDQXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHHBPATNNTJOD-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexanecarbonyl)-5-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C2CCCCC2)=C1C BHHHBPATNNTJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXRPMCJXZOPDST-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-propanoyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound CCC(=O)C=1NC(=O)NC=1CC UXRPMCJXZOPDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCSCIFLXNFLCDV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound CC1=CNC(=O)N1 MCSCIFLXNFLCDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJXFCTPPZUECEQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(3-methylbutanoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound CC(C)CC(=O)C=1NC(=O)NC=1C MJXFCTPPZUECEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTQCBCYQIAJKLO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-octanoyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound CCCCCCCC(=O)C=1NC(=O)NC=1C FTQCBCYQIAJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQCMVDJTMVWVKU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-pentanoyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound CCCCC(=O)C=1NC(=O)NC=1C WQCMVDJTMVWVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- LWBPNIJBHRISSS-UHFFFAOYSA-L beryllium dichloride Chemical compound Cl[Be]Cl LWBPNIJBHRISSS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N (5-oxooxolan-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC(=O)CC1 MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKMFQVWWQQPZGO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-2-sulfanylidene-1,3-dihydroimidazol-4-yl)-2-phenylethanone Chemical compound N1C(=S)NC(C(=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1C HKMFQVWWQQPZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFQFWZWOGNXGHB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-2-sulfanylidene-1,3-dihydroimidazol-4-yl)-3-phenylpropan-1-one Chemical compound N1C(=S)NC(C(=O)CCC=2C=CC=CC=2)=C1C KFQFWZWOGNXGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDFWPPBTNKFXNY-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-2-sulfanylidene-1,3-dihydroimidazol-4-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C=1NC(=S)NC=1C XDFWPPBTNKFXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSXSJJWWKGGAKE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfanylphenyl)acetyl chloride Chemical compound CSC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 HSXSJJWWKGGAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYMYJHNAKLSWJP-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopent-2-en-1-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCC=C1 SYMYJHNAKLSWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoyl chloride Chemical compound CCCCC(CC)C(Cl)=O WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEGXZBYGDXGWJU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenyl)propanoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCC(Cl)=O YEGXZBYGDXGWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQHNRODYYLFLRE-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pentane Chemical compound CCC(CC)CCl PQHNRODYYLFLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDDSMBWFGZCCEQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-phenylhexane-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)C(N)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 VDDSMBWFGZCCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCAXRFFRVJOHMX-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC(C)C1=CC=CC=C1 XCAXRFFRVJOHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPPTZABNOYEBS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclopent-2-en-1-ylacetyl)-5-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)CC2C=CCC2)=C1C YCPPTZABNOYEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SROANQSVHXAUEE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethylhexanoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)C1=CNC(=O)N1 SROANQSVHXAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTCCSTPAFILKSW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylprop-2-enoyl)-5-propan-2-yl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C=CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C XTCCSTPAFILKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJTMQVRIXWKCPU-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopentene-1-carbonyl)-5-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C=2CCCC=2)=C1C MJTMQVRIXWKCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQGULYXIMCKABK-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropanecarbonyl)-5-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C2CC2)=C1C NQGULYXIMCKABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYIVKLVISJQSFS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethanethioyl]-5-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=S)CC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1C ZYIVKLVISJQSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXEKESVCNYSWIL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chlorophenyl)acetyl]-5-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C JXEKESVCNYSWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPPVJCGIKMZEJW-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-5-methylimidazol-2-one Chemical compound CC(=O)C1=NC(=O)N=C1C GPPVJCGIKMZEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZNWHJCOYFZZHI-UHFFFAOYSA-N 4-butanethioyl-5-ethyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound CCCC(=S)C=1NC(=O)NC=1CC VZNWHJCOYFZZHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBBAQQYRPZLIHN-UHFFFAOYSA-N 4-butanoyl-5-ethyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound CCCC(=O)C=1NC(=O)NC=1CC PBBAQQYRPZLIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIJUGXLYGZIVOL-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-5-[2-(3,5-diethoxyphenyl)acetyl]-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)CC=2C=C(OCC)C=C(OCC)C=2)=C1CCCC WIJUGXLYGZIVOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVESDKFDLRMNQT-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-(2-ethylbutanoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound CCC(CC)C(=O)C=1NC(=O)NC=1CC OVESDKFDLRMNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSAAFSHWABHWJR-UHFFFAOYSA-N 4-hexanoyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)C1=CNC(=O)N1 HSAAFSHWABHWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBQPDLGIWJRKBS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound CC1=CNC(S)=N1 SBQPDLGIWJRKBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLWMWRDJANYUEO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(2-phenylethanethioyl)-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound N1C(=S)NC(C(=S)CC=2C=CC=CC=2)=C1C OLWMWRDJANYUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDHWLTKOLABWPA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(4-phenylbut-3-enoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)CC=CC=2C=CC=CC=2)=C1C FDHWLTKOLABWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMVQFRFKXOIRBI-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazol-2-one Chemical compound CC1=NC(=O)N=C1 JMVQFRFKXOIRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229910021576 Iron(III) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101150101537 Olah gene Proteins 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RPJGYLSSECYURW-UHFFFAOYSA-K antimony(3+);tribromide Chemical compound Br[Sb](Br)Br RPJGYLSSECYURW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001627 beryllium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPRHYURICVZODA-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CCCC1 UPRHYURICVZODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical compound Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K tribromoiron Chemical compound Br[Fe](Br)Br FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Description
i
DK 161251B
O Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs måde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede alka-noylimidazol-2-on-forbindelser eller pharmaceutisk acceptable salte deraf, der er anvendelige som cardiotoniske midler til behandling af hjerteinsufficiens.
5 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles
pharmaceutisk aktive substituerede alkanoylimidazol-2-on-forbindelser med den almene formel I
T
Tji Ji 2 R (I)
Q
15 hvori Q og T hver for sig betyder oxygen eller divalent svovl, R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkanoyl eller benzoyl, 20 r! betyder hydrogen eller C,-C.-alkyl, 2 χ 4 R betyder alkyl med 2-8 carbonatomer, cycloalkyl eller cycloalkylen med hver 3-7 carbonatomer, cyclo- alkylalkylen eller cycloalkenylalkylen med 3-7 carbonatomer i cycloalkyl- eller cycloalkenyl- 25 delen og 1-6 carbonatomer i alkylendelen, en gruppe med formlen f R4 -A-0-*5 3° 3 hvori R betyder hydrogen, C^-C^-alkyl, C-^-C^--alkoxy eller C^-C^-alkylthio, R^, R^ og R^ 35 hver for sig betyder hydrogen, C^-C^-alkyl, C-,-C.-alkoxy eller Cn-C ,-alkylthio, hvorhos op 14 14 3456
til hinanden liggende grupper R , R , R og R
DK 161251B
2
O
tilsammen kan være methylendioxy, der eventuelt er substitueret med én eller to methylgrupper, og hvori A betyder en ligekædet eller forgrenet al-kylengruppe med 1-6 carbonatomer, der kan indeholde 5 1 eller 2 dobbelt- eller tredobbeltbindinger.
eller pharmaceutisk acceptable salte deraf med baser eller syrer, forudsat at når betyder hydrogen, betyder
2 1 2 R ikke pentyl, og når R betyder methyl, betyder R
ikke propyl eller pentyl.
10 Foretrukne forbindelser, der fremstilles ved frem gangsmåden ifølge opfindelsen og med formlen I, er sådanne, hvor Q og T begge er oxygenatomer, og R er hydrogen.
Yderligere foretrukne forbindelser med formlen I o er sådanne, hvor R er en ligekædet eller forgrenet 2 15 mættet alkylgruppe med 2-8 carbonatomer, eller R er phenylalkylen, og hvor R1 er hydrogen, methyl eller ethyl.
De mest foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne, hvor R er ethyl, isopropyl eller cyclopropyl, og hvor R^- er methyl eller ethyl.
20 Som eksempler på forbindelser med formlen I kan nævnes følgende: 1.3- dihydro-4-isobutyryl-2H-imidazol-2-thion, 1.3- dihydro-4-ethyl-5-thiopropionyl-2H-imidazol- -2-on, 25 1,3-dihydro-l,3-dimethyl-4-ethyl-5-propionyl-2H- -imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-methyl-5-(2-phenylacetyl)-2H-imida-zol-2-on, 1.3- diacetyl-l,3-dihydro-4-[3-(4-methylpheny1)-1-30 -on-propyl]-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-[2-[(2,4-dimethylthio)phenyl]acetyl]--2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-ethyl-5-[3-(3,4-methylendioxyphenyl)--2-methyl-l-oxopropyl]-2H-imidazol-2-on, 35 4-(n-butyl)-1,3-dihydro-5-[a-(3,5-diethoxyphenyl)- acetyl]-2H-imidazol-2-on,
O
3
DK 161251 B
1.3- dihydro-4-methyl-5-(1-oxopropyl)-2H-imidazol- -2-on, 5 1,3-dihydro-4-butyryl-2H-imidazol-2-on, 1.3- dihydro-4-methyl-5-propionyl-2H-imidazol-2--thion/ 1/3-dihydro-4-[2-[4-(methylthio)phenylacetyl]]-5--propyl-2H-imidazol-2-on, 10 1,3-dihydro-4-methyl-5-[2-phenyl(thioacetyl)]-2H- -imidazol-2-thion og 4-cinnamoyl-l,3-dihydro-5-isopropyl-2H-imidazol- -2-on.
Sådanne forbindelser med formlen I, hvor R er hy-15 drogen, er sure og kan danne pharmaceutisk aktive salte med formlen •V-Λ1 'V-/«1 *s=A· >\_å.
20 M S/'^H *· « i« i, y 1 2 hvor Q, T, R og R er som defineret for formlen I, og M er et pharmaceutisk acceptabelt alkalimetal såsom 25 natrium eller kalium, jordalkalimetal såsom calcium eller magnesium, overgangsmetal såsom zink eller jern, hovedgruppemetal, ammonium eller organisk ammoniumion såsom tetramethylammoniumion.
Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.
30 2590/80 kendes antihypertensivt, cardiotonisk og anti- thrombotisk virksomme aroylimidazol-2-oner med den almene formel 0
r\_ X
Ar
35 R^y^-R
0
O
4
DK 161251 B
hvor Ar betyder 2-£uryl, 2-thienyl, i ortho-, meta- eller para-stilling med X-^ monosubstitueret phenyl eller i para-stilling med X2 °9 i ortho- eller meta-stilling med disubstitueret phenyl, X^ betyder halogen, ligekædet 5 eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkylthio med 1-4 carbonatomer, trifluorme thyl, -S02N(R2)2, NR3R^, pyrrolidino, piperidino, mor-pholino, piperazino eller N'-alkylpiperazino, X2 og X^ betyder halogen, ligekædet eller forgrenet alkoxy med 10 1-4 carbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, eller X2 og X^ kan sammen, når X^ sicider i meta-stilling, betyde methylendioxy, som eventuelt er substitueret med én eller to methylgrupper, R betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 15 1-4 carbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkylcarbo- nyl med 1-4 carbonatomer i alkyIdelen eller benzoyl, R-jy R2/ R3 og R^ betyder hver især hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, idet dog R3 og R^ ikke begge kan være hydrogen, eller et 20 farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
I modsætning til de ovennævnte kendte forbindelser, hvori imidazolringens 4-stilling er substitueret med en arylcarbonylgruppe, har de ved fremgangsmåden ifølge den her omhandlede opfindelse fremstillede for-25 bindeiser en alkylcarbonylsubstituent i 4-stillingen.
Selv når denne er substitueret med en aryl- eller hetero-aryl-gruppe, adskiller forbindelserne sig væsentligt fra de kendte; der er således i de kendte forbindelser mulighed for resonans mellem substituentens phenylring 30 og imidazolringen via carbonylgruppen, medens denne mulighed ikke er til stede i de her omhandlede forbindelser på grund af den mellemliggende alkylengruppe. Når en sådan tilsyneladende ringe strukturel ændring giver anledning til væsentlige ændringer i forbindelsernes 35 kemiske egenskaber, har de ifølge opfindelsen fremstillede, hidtil ukendte forbindelsers pharmakologiske virkninger heller ikke kunnet forudses.
5
DK 161251 B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at
a) en aminodiketon eller aminoaldehydketon med formlen V
5 0 <j| R1/#Y^r2 <V>
NfiR' hvori R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, og 10 R' betyder hydrogen eller C1-C4-alkyl--carbonyl, omsættes med et cyanat- eller thiocyanatsalt til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori T betyder oxygen, R betyder hydrogen, og Q, R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, eller
15 b) en imidazol-2-on med formlen III
R1^ H
Γ~}κ (ΙΠ) T h 20 hvori R1 har den ovenfor angivne betydning, omsættes med et acyleringsmiddel med formlen IVa eller IVb (IVa) (IVb) hvori R2 og T har de ovenfor angivne betydninger, og 30 X betyder halogen eller hydroxy, og en Lewis-syre-katalysator til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori Q og T betyder oxygen, R betyder hydrogen, og R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter om ønsket, en således fremstillet forbindelse med formlen 35 I, hvori R1, R2 og Q har de ovenfor angivne betydninger, R betyder hydrogen, og T betyder oxygen, omsættes med phosphor-
O
6
DK 161251 B
pentasulfid til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R , R og Q har de ovenfor angivne betydninger, R betyder hydrogen, og T betyder divalent svovl, eller om ønsket, en således fremstillet forbindelse med 1 2 5 formlen I, hvori R , R , Q og T har de ovenfor angivne betydninger, og R betyder hydrogen, omsættes med et til indførelse af de øvrige grupper inden for den ovenfor angivne betydning for R egnet acylhalogenid eller alkyleringsmiddel til dannelse af en forbindelse med fermlen I, 1 2 10 hvori R , R , Q og T har de ovenfor angivne betydninger, og R betyder C^-C^-alkyl, C^-C^-alkanoyl eller benzoyl, eller om ønsket, en således fremstillet forbindelse med formlen I omsættes med et basisk metalsalt eller en 15 uorganisk eller organisk syre til dannelse af pharma-ceutisk acceptable salte deraf med baser eller syrer.
Mere specifikt kan de substituerede alkanoylimida-zol-2-oner med formlen I, hvor Q og T hver er et oxygenatom, og R er hydrogen, fremstilles ved en Friedel-Crafts-20 acylering af en imidazol-2-on med formlen R s__^ Π~\ (III) ηχΝύ"Ν^η 25 0 hvor R^ er som defineret for formlen I. Acy leringsmidlet, der anvendes ved Friedel-Crafts-reaktionen, kan være et alkanoylhalogenid med formlen 30 0 X'^R2 (IV) 2 hvor R er som defineret for formlen I, og X er et halogenatom såsom brom, iod eller fortrinsvis chlor. Desuden 35 kan Friedel-Crafts-reaktionen udføres på den frie syre eller dens tilsvarende syreanhydrid i stedet for alka-noylhalogeniderne, der er nævnt ovenfor, idet er anvendes
O
7
DK 161251 B
i det væsentlige identiske reaktionsbetingelser. Disse alternative reaktioner er beskrevet mere detaljeret i Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", bd. III, 1. del, Interscience Publications, John Wiley and Sons, 5 New York, 1964.
De her omhandlede Friedel-Crafts-reaktioner kan udføres ved at forblande ca. 1 molækvivalent af en passende imidazol-2-on-forbindelse med formlen III med ca. 1 molækvivalent til ca. 10 molækvivalenter, for-10 trinsvis ca. 2 molækvivalenter, af en Lewis-syrekataly-sator i et passende opløsningsmiddel, f.eks. petroleums-ether, et chloreret carbonhydrid såsom carbontetrachlo-rid, ethylenchlorid, methylenchlorid eller chloroform, en chloreret aromatisk forbindelse såsom 1,2,4-trichlor-15 benzen eller o-dichlorbenzen, carbondisulfid eller nitrobenzen. Det foretrukne opløsningsmiddel er dichlor-methan. Der kan tilsættes ca. 1 til ca. 10 molækvivalenter, fortrinsvis ca. 1,1 molækvivalent af et alkanoyl-halogenid med formlen IV, fortrinsvis dråbevis, til 20 blandingen af imidazol-2-on, Lewis-syre og opløsningsmiddel, og reaktionen får f.eks. lov at forløbe i ca.
1/2 time til ca. 100 timer, fortrinsvis fra ca. 1 time til ca. 10 timer, afhængigt af reagenserne, opløsningsmidlet og temperaturen, der kan ligge fra ca. -78°C til 25 ca. 150°C, fortrinsvis ca. 0 til ca. 100°C og særlig foretrukket ca. 60°C. Den fremkomne alkanoylimidazol--2-on kan isoleres fra reaktionsblandingen ved en hvilken som helst kendt metode, fortrinsvis ved at læske reaktionsblandingen med isvand og derefter fjerne produktet 30 ved filtrering eller ekstraktion.
Lewis-syre-katalysatorer, der er egnet til anvendelse ved Friedel-Crafts-reaktioner, der her er beskrevet, er f.eks. et metal såsom aluminium, cerium, kobber, jern, molybdæn, wolfram eller zink, en Brønsted-syre såsom 35 en phosphorsyre, svovlsyre, en sulfonsyre eller en hydro-genhalogenidsyre såsom saltsyre eller brombrintesyre, halogensubstituerede eddikesyrer såsom chloreddikesyre
O
8
DK 161251 B
eller trifluoreddikesyre eller et metallisk halogenid såsom et borhalogenid, zinkchlorid, zinkbromid, beryllium-chlorid, kobberchlorid, jern(III)bromid, jern(III)-chlorid, kviksølv(II)chlorid, kviksølv(I)chlorid, anti-5 monbromid, antimonchlorid, titan(IV)bromid, titan(IV)-chlorid, titan(III)chlorid, aluminiumbromid eller fortrinsvis aluminiumchlorid.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede substituerede alkanoylimidazol-2-oner, hvor T er 10 et oxygenatom, og R er hydrogen, kan endvidere fremstilles ved omsætning af en aminodiketon eller aminoalde-hydketon med formlen 0 0 R1/^f^'R2 (V) 15 NHR' 1 2 hvori R og R har de for formlen I ovenfor angivne betydninger, og R' betyder hydrogen eller C^-C^-alkyl-carbo-20 nyl, fortrinsvis methylcarbonyl(acetyl), med et cyanat-eller thiocyanatsalt efter behov, fortrinsvis natriumeller kaliumcyanat eller -thiocyanat. Denne reaktion kan udføres ved at blande ca. 1 molækvivalent af en aminodiketon eller aminoaldehydketon med formlen V med ca. 1 25 til ca. 5 molækvivalenter, fortrinsvis ca. 1 molækvivalent af et cyanat- eller thiocyanatsalt i et passende opløsningsmiddel. Reaktionen får f.eks. lov at forløbe i ca. 5 minutter til ca. 1 time afhængigt af reagenserne, opløsningsmidlet og temperaturen, der kan være fra ca.
30 -10 til ca. 50°C, fortrinsvis 0°C. Egnede opløsningsmid ler til denne reaktion er et ikke-reaktionsdygtigt opløsningsmiddel, fortrinsvis vand eller et vandopløseligt opløsningsmiddel, f.eks. en organisk syre såsom eddikesyre, en alkohol såsom methanol eller ethanol eller en 35 ether såsom tetrahydrofuran eller p-dioxan. Fortrinsvis blandes et ikke-vandigt opløsningsmiddel med vand. Det foretrukne opløsningsmiddel er vandig ethanol.
Produktet fra denne reaktion kan isoleres ved en
O
9
DK 161251 B
hvilken som helst kendt metode såsom ved omdannelse til det tilsvarende natrium- eller kaliumsalt eller genudfældning med carbondioxid eller en mineralsyre såsom fortyndet saltsyre.
5 Når man ønsker, at T er et divalent svovlatom, om sættes den tilsvarende alkanoylimidazol-2-on med formlen I, hvor T er et oxygenatom, med phosphorpentasulfid, P2S5f vec* ken(^te metoder. Denne reaktion kan udføres ved at blande ca. 1 molækvivalent af alkanoylimidazol-2-onen 10 med formlen I, hvor T er et oxygenatom, med ca. 1 til ca. 5 molækvivalenter, fortrinsvis ca. 1 molækvivalent, P2S5, sammen med et passende opløsningsmiddel. Denne reaktion får f.eks. lov at forløbe i ca. 1 til ca. 10 timer, fortrinsvis ca. 5 timer, afhængigt af reagenset, 15 opløsningsmidlet og temperaturen, der kan være fra ca.
25 til ca. 125°C, fortrinsvis ca. 80°C. Et passende opløsningsmiddel til denne reaktion er et ikke-reaktions-dygtigt opløsningsmiddel, f.eks. petroleumsether, et chloreret carbonhydrid såsom chloroform, methylenchlorid, 20 carbontetrachlorid eller ethylenchlorid, et etherisk opløsningsmiddel såsom diethylether, tetrahydrofuran eller p-dioxan, et aromatisk opløsningsmiddel såsom benzen, toluen eller xylen, eller pyridin. Det foretrukne opløsningsmiddel er pyridin.
25 Om ønsket kan det ene eller begge nitrogenatomerne på alkanoylimidazol-2-on-ringen substitueres med en alky lgruppe ved kendte metoder. Sådanne metoder omfatter omsætning af en N-usubstitueret alkanoylimidazol-2-on med formlen I, hvor R er hydrogen, med en base og et 30 alkyleringsmiddel i nærvær af et ikke-reaktionsdygtigt opløsningsmiddel. Egnede baser til denne reaktion kan f.eks. være et hydrid såsom natriumhydrid eller calcium-hydrid, et phenoxid såsom natriumphenoxid, et alkoxid såsom natriumethoxid, eller fortrinsvis et hydroxid såsom 35 natriumhydroxid. Egnede alkyleringsmidler til denne reaktion er f.eks. et alkylhalogenid såsom methyliodid, eller et dialkylsulfat såsom dimethylsulfat. Egnede ikke-reak- o 10
DK 161251 B
tionsdygtige opløsningsmidler er f.eks. dimethylformamid (DMF) eller dimethylsulfoxid (DMSO). Reaktionen får f.eks. lov at forløbe fra ca. 1 minut til ca. 1 time, og temperaturen kan være fra ca. 0 til ca. 100°C, for-5 trinsvis ca. 25°C. Når man ønsker, at kun det ene af alkanoylimidazol-2-on-nitrogenatomerne er substitueret med en alkylgruppe, kan en alkanoylimidazol-2-on med formlen I, hvori begge R betyder hydrogen, omsættes med fra ca. 1 til ca. 10 molækvivalenter af en base, for-10 trinsvis ca. 1 molækvivalent og med ca. 1 molækvivalent af et alkyleringsmiddel. Ved hjælp af denne metode fremkommer begge mulige monoalkylerede nitrogenisomere. Disse isomere kan adskilles ved gængse kendte metoder såsom fraktioneret krystallisation, fraktioneret destillation 15 eller chromatografi. Når man ønsker, at begge nitrogenatomerne på alkanoylimidazol-2-on-ringen er alkyl-sub-stituerede, kan en alkanoylimidazol-2-on med formlen' I, hvori begge R betyder hydrogen, omsættes med fra ca. 2 til ca. 10 molækvivalenter af en base, fortrinsvis ca.
20 2 molækvivalenter, og fra ca. 2 til ca. 10 molækvivalen ter af et alkyleringsmiddel, fortrinsvis ca. 2 molækvivalenter.
Om ønsket kan nitrogenatomerne på alkanoylimidazol--2-on-ringen substitueres med en alkanoyl- eller en ben-25 zoylgruppe ved hjælp af en kendt metode. Sådanne metoder omfatter omsætning af den N-usubstituerede alkanoyl-imidazol-2-on med formlen I, hvor R er hydrogen, med et alkanoyl- eller benzoylhalogenid, fortrinsvis et alkanoyl-eller benzoylchlorid såsom acetylchlorid, n-propanoyl-30 chlorid, isopropanoylchlorid eller butanoylchlorid. I
reglen anvendes der ved acyleringsreaktioner, hvori indgår alkanoyl- eller benzoylhalogenider, en syrebinder såsom triethylamin eller pyridin for at fjerne hydrogenha-logenid, efterhånden som det dannes. Endvidere kan den 35 tilsvarende frie syre eller syreanhydrid anvendes i stedet for alkanoyl- eller benzoylhalogenider. Acylerings- og benzoyleringsreaktionerne foretages i reglen uden tilsat o 11
DK 161251 B
opløsningsmiddel, men kan udføres ved hjælp af et hvilket som helst ikke-reaktionsdygtigt opløsningsmiddel, f.eks, petroleumsether, chlorerede carbonhydrider såsom chloroform, methylenchlorid eller carbontetrachlorid, carbon-5 disulfid, etheriske opløsningsmidler såsom diethylether, tetrahydrofuran eller p-dioxan, eller aromatiske opløsningsmidler såsom benzen, toluen eller xylen. Reaktionerne får f.eks. lov at forløbe i ca. 1 minut til ca, 100 timer, fortrinsvis fra ca. 1 time til ca. 10 timer, og 10 temperaturen kan være fra ca. -78 til ca. 15Q°C, fortrinsvis fra 0 til 100°C.
Alkalimetal-, jordalkalimetal-, overgangsmetal-, hovedgruppemetalsalte af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede alkanoylimidazol-2-oner kan 15 fremstilles ud fra et tilsvarende metalsalt, f.eks . et alkanolat såsom natriummethanolat eller natriumethaho-lat, et phenolat såsom natriumphenolat, eller hydroxider såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Disse reaktioner kan udføres med eller uden opløsningsmiddel.
20 Egnede opløsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer såsom methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol eller n-buta-nol, dimethylformamid (DMF) eller dimethylsulfoxid (DMSO). Opløsningsmidlerne kan anvendes med eller uden tilsat vand.
25 Alkanoylimidazol-2-onen og base får f.eks. lov at reagere i ca. 1 minut til ca. 24 timer afhængigt af reagenserne og temperaturen, der kan være fra ca. -78°C til ca. 150°C, fortrinsvis ca. 0 til ca. 25°C.
Aminodiketonerne og aminoaldehydketonerne med 30 formlen V kan fremstilles ved reduktion af en tilsvarende oxim med formlen VI
o o „ =2 (VI) n'ch
O
12
DK 161251 B
1 2 hvor R og R har de for formlen X ovenfor angivne betyde ninger. Disse oximer reduceres ved metoder, der er al-mindelig kendt inden for området, såsom katalytisk i surt alkoholisk medium såsom ethanol over en ædelmetal-5 katalysator såsom palladium på trækul eller med zink eller tin i eddikesyre/eddikesyreanhydridopløsning.
Oximerne med formlen VI kan fremstilles ved en kendt metode såsom nitrosering af en tilsvarende diketon med formlen VII
10
0 G
Ϊ X
(VII) 15 1 2 hvor R og R har de for formlen I ovenfor angivne betydninger. Egnede nitroseringsreaktioner er gennemgået af 0. Tousler i "Organic Reactions", bd. VII, side 327-377.
Forbindelserne med formlen I kan anvendes til be-20 , handling af hjerteinsufficiens, herunder kongestion, insufficiens på grund af forhalet hjertefunktion, insufficiens på grund af fremskyndet hjertefunktion, svigtende funktion af venstre hjerteventrikel eller af højre hjerteventrikel eller til behandling af en hvilken som 25 helst anden tilstand, der kræver en styrkelse af hjertefunktionen med et cardiotonisk middel. I mange henseender besidder disse forbindelser en digitalis-lignende virkning, men er ikke nær så toksiske. Når forbindelserne med formlen I indgives, forøges hjertets sammentræknings-30 kraft, medens hjerterytmen forøges i langt mindre grad.
Hos patienter, der lider af hjerteinsufficiens, forøger indgivelse af forbindelser med formlen I hjertekapaciteten og slagvolumen, medens trykket i venstre arterie nedsættes, hvilket tyder på en udpræget forbedring af hjertets 35 pumpefunktion.
Anvendeligheden af forbindelser med formlen I som cardiotoniske midler kan fastslås ved at indgive en prøve-
O
13
DK 161251 B
forbindelse (0,1-lQ mg/kg) intravenøst, intraperitonealt, intraduodenalt eller intragastrisk i et passende bærestof til en bastardhund (ligegyldigt af hvilket køn). Forsøgshundene anæstetiseres og forberedes ved, at en 5 passende arterie (f.eks. femoral eller halspulsåre) og vene (f.eks. femoral eller ydre halsvene) isoleres, og der indføres polyethylenkatetere fyldt med Q,1%'s hepa-rin-Na til måling af arterieblodtryk og indgivelse af forbindelser. Brystkassen åbnes ved at opskære bryst-10 benet i midterlinien eller ved indskæring i venstre 5. ribbensmellemrum. En Brodie-Walton-trykmåler sutureres til højre eller venstre ventrikel for at overvåge myocar-diets sammentrækningskraft. En elektromagnetisk flydesonde kan anbringes rundt om roden af den opadgående 15 aorta for at måle hjertekapaciteten minus koronarblodstrømmen. Der fremkaldes hjerteinsufficiens ved at indgive natriumpentobarbitol (20-40 mg/kg) eller proprana-lol-hydrochlorid (3-5 mg/kg) til det blod, der gennemstrømmer hjertet. Efter indgivelse af et af disse midler, 20 der nedsætter hjertets funktion, stiger trykket i højre arterie dramatisk, og hjertekapaciteten nedsættes stærkt.
En ophævelse af disse virkninger med prøveforbindelsen viser, at denne har cardiotonisk aktivitet.
Forbindelserne kan indgives på forskellige måder 25 for at opnå den ønskede virkning. Forbindelserne kan indgives alene eller i form af farmaceutiske præparater til den patient, der behandles, enten oralt eller paren-teralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Den mængde forbindelser, der indgives, varierer efter sværhedsgraden 30 af den svigtende hjertefunktion og indgivelsesmåden.
Til oral eller parenteral indgivelse ligger den cardiotonisk effektive mængde forbindelse fra ca. 0,1 op til ca. 500 mg/kg legemsvægt af patienten pr. dag, fortrinsvis fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg legemsvægt af 35 patienten pr. dag.
Til oral indgivelse kan en enhedsdosis indeholde f.eks. fra 5 til 500 mg aktivt stof. Til parenteral ind
O
14
DK 161251 B
givelse kan en enhedsdosis indeholde f.eks. fra 5 til 5Q mg aktivt stof. Gentagne daglige indgivelser af forbin-delserne kan være ønskelige og kan variere alt efter patientens tilstand og indgivelsesmåden.
5 Som anvendt her skal udtrykket "patient" betyde et varmblodet dyr, f.eks, fugle såsom høns og kalkuner, og pattedyr, såsom primater, mennesker, får, heste, kvæg, svin, hunde, katte, rotter og mus.
Til oral indgivelse kan de ifølge opfindelsen 10 fremstillede forbindelser sammensættes til faste eller flydende præparater såsom kapsler, piller, tabletter, pastiller, pulvere, opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De faste enhedsdoseringsformer kan være en kapsel, der kan være af den almindelige gelatinetype, 15 der f.eks. indeholder smøremidler og inaktivt fyldstof såsom lactose, saccharose og majsstivelse. Ved en anden udførelsesform kan forbindelserne med formlen X tablet-teres med almindelige tabletbasisstoffer såsom lactose, saccharose og majsstivelse kombineret med bindemidler 20 såsom akacie, majsstivelse eller gelatine, desintegreringsmidler såsom kartoffelstivelse eller algininsyre og et smøremiddel såsom stearinsyre eller magnesiumstearat.
Til parenteral indgivelse kan de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser indgives som injicerbare 25 doser af en opløsning eller suspension af forbindelsen i et fysiologisk acceptabelt fortyndingsmiddel med et farmaceutisk bærestof, der kan være en steril væske såsom vand eller olier med eller uden tilsætning af et overfladeaktivt middel og andre pharmaceutisk acceptable 30 hjælpestoffer. Eksempler på olier, der kan anvendes til disse præparater, er sådanne af jordolie-, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk oprindelse, f.eks. jordnødde-olie, sojabønneolie og mineralolie. Almindeligvis foretrækkes vand, saltvandsopløsning, vandig dekstrose og 35 beslægtede sukkeropløsninger, ethanol og glycoler såsom propylenglycol eller polyethylenglycol som flydende bærestoffer, især til injicerbare opløsninger.
DK 161251B
o 15
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan indgives i form af en depotinjektion eller et implan-teringspræparat, der kan være sammensat på en sådan måde, at det tillader protraheret afgivelse af det aktive 5 stof. Det aktive stof kan komprimeres i pellets eller små cylindre og implanteres subcutant eller intramusku-lært som depotinjektioner eller implanteringer. Im-planteringer kan kombineres med inaktive materialer såsom bionedbrydelige polymere eller syntetiske siliconer, 10 f.eks. "Silastic"®, en siliconegummitype fremstillet af Dow-Corning Corporation.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst ved hjælp af eksempler.
15 Eksempel 1 1,3-Dihydro-4-methyl-5-(1-oxopropyl)-2H-imidazol-2-on
Til 13,3 g (0,1 mol) aluminiumchlorid under 150 ml tør dichlormethan tilsættes 4,9 g (0,05 mol) 1,3-di-hydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on og dråbevis 5,1 g (0,055 20 mol) propionylchlorid. Blandingen omrøres og opvarmes til tilbagesvalingstemperatur i 6 timer. Blandingen afkøles, og der tilsættes dråbevis 150 ml 2N saltsyre. Det fremkomne bundfald opsamles, vaskes med vand og dichlormethan og omkrystalliseres ud fra 50%'s vandig ethanol, 25 hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 270-271°C.
Ved at anvende valeroylchlorid i stedet for propionylchlorid fås l,3-dihydro-4-methyl-5-(l-oxopentyl)-2H--imidazol-2-on, smeltepunkt 222-224°C.
30 Ved at anvende octanoylchlorid i stedet for propio nylchlorid fås l,3-dihydro-4-methy1-5-(1-oxooctyl)-2H--imidazol-2-on, smeltepunkt 220-221°C.
Ved at anvende tert.butylacetylchlorid i stedet for propionylchlorid fås 1,3-dihydro-4-methyl-5-(1-oxo-35 -3,3-dimethylbutyl)-2H-imidazol-2-on, smeltepunkt 261-262°C.
Ved at anvende isovaleroylchlorid i stedet for propionylchlorid fås l,3-dihydro-4-methyl-5-(l-oxo-3-methyl-butyl)-2H-imidazol-2-on, smeltepunkt 232-233°C.
o 16
DK 161251 B
Eksempel 2 1.3- Dihydro-4-ethyl-5-(l-oxo-2-methylpropyl)-2H-imidazol-2-on
Til 13,3 g (0,1 mol) aluminiumchlorid under 150 ml tør dichlormethan tilsættes 5,8 g (0,05 mol) 1,2-dihydro-4--ethyl-2H-imidazol-2-on og dråbevis 5,9 g (0,055 mol) isobu-
O
tyrylchlorid. Blandingen omrøres og opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen afkøles, og der tilsættes dråbevis 150 ml 2N saltsyre. Det fremkomne bundfald opsamles, vaskes med vand og methylenchlorid og omkrystalliseres ud fra e-1Q thanol indeholdende 10-30% vand, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 206-208°C.
Ved at anvende propanoylchlorid i stedet for isobu-tyrylchlorid fås l,3-dihydro-4-ethyl-5-(1-oxopropyl)-2H-imi-dazol-2-on, smeltepunkt 212-213°C.
15 Ved at anvende 2-ethylbutyrylchlorid i stedet for isobutyrylchlorid fås l,3-dihydro-4-ethyl-5-(l-oxo-2-ethyl-butyl)-2H-imidazol-2-on.
Eksempel 3 20 1,3-Dihydro-4-(1-oxobutyl)-2H-imidazol-2-on I 10 ml dichlormethan anbringes 1,0 g 1,3-dihydro--2H-imidazol-2-on, 1,28 g butyrylchlorid og 4,8 g aluminiumchlorid. Blandingen tilbagesvales og omrøres i 2 timer, hvorefter den hældes i vand. Bundfaldet opsamles, vaskes med 25 vand og omkrystalliseres ud fra ethanol/vand, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 268-270°C.
Ved at anvende hexanoylchlorid i stedet for butyrylchlorid fås l,3-dihydro-4-(1-oxohexyl)-2H-imidazol-2-on.
Ved at anvende 2-ethylhexanoylchlorid i stedet for 3q butyrylchlorid fås l,3-dihydro-4-(l-oxo-2-ethylhexyl)-2H-imi-dazol-2-on.
Eksempel 4 1.3- Dihydro-4-methyl-5- cyclopropylcarbonyl-2H-imida- 35 zol-2-on
Til 13,3 g aluminiumchlorid under 200 ml tørt methylenchlorid tilsættes 4,9 g 1,2-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2- o 17
DK 161251 B
-on og dråbevis 5,7 g cyclopropancarboxylsyre-chlorid. Blandingen omrøres og opvarmes til tilbagesvaling i 5 timer. Blandingen afkøles, og der tilsættes dråbevis 150 ml 2N saltsyre. Det fremkomne bundfald opsamles, vaskes med vand og δ methylenchlorid og omkrystalliseres to gange ud fra ethanol/ vand (4:1), hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 272-273°C.
Ved i stedet for cyclopropancarboxylsyre-chlorid at anvende cyclobutancarboxylsyre-chlorid eller cyclohexancarb-10 oxylsyre-chlorid fås hhv. l,3-dihydro-4-methyl-5-cyclobu-tylcarbonyl-2H-imidazol-2-on og l,3-dihydro-4-methyl-5--cyclohexylcarbonyl-2H-imidazol-2-on, smeltepunkter hhv. 279-281°C og 280-282°C.
Ved at anvende cyclpentencarboxylsyre-chlorid i 15 stedet for cyclopropancarboxylsyre-chlorid fås 1,3-dihydro--4-methyl-5-(1-cyclopentenyl-carbonyl)-2H-imidazol-2-on.
Eksempel 5 1,3-Dihydro-4-methyl-5-(2-phenylacetyl)-2H-imidazol-2-on 20 Til 26,6 g (0,2 mol) aluminiumchlorid i 250 ml di- chlormethan tilsættes 9,8 g (0,1 mol) l,3-dihydro-4-methyl--2H-imidazol-2-on og dråbevis 16,9 g (0,11 mol) phenylacetyl-chlorid. Blandingen omrøres og opvarmes til tilbagesvaling i 5 timer. Blandingen afkøles, og der tilsættes dråbevis 200 25 ml 2N-saltsyre. Det fremkomne bundfald opsamles, vaskes med vand og omkrystalliseres ud fra 50%'s vandig ethanol, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 239-240°C.
Ved at anvende 3-phenylsmørsyrechlorid i stedet for 30 phenylacetylchlorid fås l,3-dihydro-4-methyl-5-(l-oxo-3-phe-nyIbutyl)-2H-imidazol-2-on.
Ved at anvende p-chlorphenylacetylchlorid i stedet for phenylacetylchlorid fås l,3-dihydro-5-[2-(4-chlorphenyl)-acetyl]-4-methyl-2H-imidazol-2-on.
35 Ved at anvende 3-(o-methoxyphenyl)propionylchlorid i stedet for phenylacetylchlorid fås 1,3-dihydro-4-methyl-5--[l-oxo-3-(2-methoxyphenyl)propyl]-2H-imidazol-2-on.
DK 161251 B
18
Ved at anvende 2-(4-methylthiophenyl)acetylchlorid i stedet for phenylacetylchlorid fås l,3-dihydro-4-methyl- 5-[2-(4-methylthiophenyl)acetyl]-2H-imidazol-2-on.
5 Ved at anvende 2-cyclopenten-l-eddikesyrechlorid i stedet for phenylacetylchlorid fås 1,3-dihydro-4-methyl- 5-[l-oxo-2-(2-cyclopentenyl) ethyl]-2H-imidazol-2-on.
Eksempel 6 10 l/3-Dihydro-4-methyl-5-(l-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-2H-imida- zol-2-on
Til 3,3 g aluminiumchlorid under 50 ml nitrobenzen tilsættes 4,9 g 1,2-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on og 8,3 g cinnanoylchlorid. Blandingen omrøres og opvarmes på damp- 15 bad i 1 time og hældes derefter på is. Det fremkomne bundfald opsamles, vaskes med vand og omkrystalliseres to gange hhv. ud fra methaol og dimethylsulfoxid/vand, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 299°C.
Ved i stedet for cinnamoylchlorid at anvende sty- 20 ryleddikesyrechlorid fås l,3-dihydro-4-methyl-5-(l-oxo-4-phe-nyl-3-butenyl)-2H-imidazol-2-on.
Eksempel 7 25 l,3-Dihydro-4-methyl-5-(1-oxopropyl)-2H-imidazol-2-thion 10 g 3-amino-2,4-hexandion-hydrochlorid opløses i 100 ml vand. 15 g kaliumthiocyanat tilsættes, og blandingen opvarmes på dampbad i 10 minutter. Efter afkøling fås den i overskriften nævnte forbindelse.
30 På samme måde ved at anvende 3-amino-6-phenyl- 2,4-hexandion-hydrochlorid i stedet for 3-amino-2,4-hexan-dion-hydrochlorid i ovennævnte eksempel fås 1,3-dihydro-4-methyl-5-(3-phenyl-l-oxopropyl)-2H-imidazol-2-thion.
19
DK 161251 B
Eksempel 8 1.3- Dihydro-4-methyl-5-(l-thioxo-2-phenylethyl)-2H-imidazol- -2-thion 5 I 100 ml toluen anbringes 15 g l,3-dihydro-4-methyl- -5-(2-phenylacetyl)-2H-imidazol-2-thion og 15 g phosphorpen-tasulfid. Blandingen tilbagesvales i 5 timer og opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
10 Ved på lignende måde at anvende 4-(1-oxo-butyl)- 1.3- dihydro-5-ethyl-2H-imidazol-2-on eller 1,3-dihydro-4-methyl-5-[(3,4-methylendioxyphenyl)acetyl]-2H-imidazol-2-on i stedet for l,3-dihydro-4-methyl-5-(2-phenylacetyl)-2H-imidazol-2-thion i ovenstående eksempel fås 1,3-dihydro-4- 15 ethyl-5-(l-thioxobutyl)-2H-imidazol-2-on eller 1,3-dihydro- 4-methyl-5-[2-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-thioxoethyl]-2H-imidazol-2-on.
Eksempel 9 20 Fremstilling af præparat i tabletform pr. tablet (a) l,3-Dihydro-4-methyl-5-(1-oxo- propyl)-2H-imidazol-2-on 100 mg (b) Majsstivelse 15 mg 25 (c) Lactose 33,5 mg (d) Magnesiumstearat 1,5 mg
Eksempel 10
Fremstilling af parenteralt præparat (c) 1,3-Dihydro-4-methy1-5-(2-phenylacetyl) -2H-imidazol-2-on 1,000 g (b) Polyoxyethylensorbitanmonooleat 2,000 g (c) Natriumchlorid 0,128 g (d) Vand til injektion indtil 20,000 ml 35
O
20
DK 161251 B
Virkning på blodtryk (BP) i spontant hypertensive rotter (SHR) og på hjertets kontraktile kraft (CF), puls (HR) og blodtryk (BP) hos anæstetiserede hunde.
5 MDL Virkning på BP Virkning på anastetiserede hunde
Forb. i SHR ved Ækvieffektive doser (mg/kg i,v.) til at 50 mgAg PQ. forøge forøge sænke CF 30% HR 15% BP 20¾ 18.872 NT13 4,40 >10,00 >10,00
10 19.034 0 NT NT NT
19.055 NT >3,00 >3,00 >3,00 19.113 NT 1,05 2,90 1,80 19.186 NT 0,30 >3,00 >3,00 19.488 0 0,55 7,80 >10,00 15 19.494 * 0,12 0,70 1,20 19.504 0 0,19 1,50 0,50 19.516 0 0,13 0,58 3,00 19.517 * 0,35 1,00 3,00 19.518 * 0,24 >3,00 0,34 20 19.523 0 0,86 1,50 1,15 19.540 0 0,19 0,80 0,80 19.541 0 0,65 2,00 0,54 19.542 * 0,17 0,60 ' 0,31 82.279 0C 5,80 >30,00 3,30 25 82.286 0d >10,00 >10,00 >10,00 a Metodik beskrevet af R.A. Schnettler, R.C. Dage, J.M.
Grisar, J. Med. Chem. 1982, 25, 1477-1481.
30 NT = ikke undersøgt.
c Dosis 30 mg/kg ip.
Dosis 25 mg/kg po.
35
DK 161251 B
21 0 Undersøgte forbindelser MDL 18.872 1-(2,3-Dihydro-5-methyl-2-thioxo-lH-imidazol)- -4-yl)ethanon MDL 19.034 1,3,4-Triacetyl-l,3-dihydro-5-methyl-2H-imida- zol-2-on 5 MDL 19.055 1,3-Dihydro-4-(1-oxobutyl)-2H-imidazol-2-on MDL 19.113 l,3-Dihydro-4-methyl-5-(2-phenylacetyl)-2H- -imidazol-2-on MDL 19.186 1,3-Dihydro-4-methyl-5-(1-oxopropyl)-2H-imi- dazol-2-on 10 MDL 19.488 4-Ethyl-l,3-dihydro-5-(1-oxopropyl)-2H-imi- dazol-2-on MDL 19.494 1,3-Dihydro-4“iiiethy 1-5- (1-oxobutyl) -2H-imida- zol-2-on MDL 19.504 l/3-Dihydro-4-methyl-5-(2-methyl-l-oxopropyl)- 15 -2H-lmidazol-2-on MDL 19.516 4-(Cyclopropylcarbonyl)-1,3-dihydro-5-methyl- -2H“imidazol-2-on MDL 19.517 1,3-Dihydro-4-methyl-5-(1-oxopentyl)-2H-imi- dazol-2-on 20 MDL 19.518 4-(Cyclohexylcarbonyl)-l,3-dihydro-5-methyl- -2H-imidazol-2-on MDL 19.523 1,3-Dihydro-4-methyl-5-(1-oxooctyl)-2H-imi- dazol-2-on MDL 19.540 4-(Cyclobutylcarbonyl)-l,3-dihydro-5-methyl- 25 -2H-imidazol-2-on MDL 19.541 4“(3,3-Dimethyl-l-oxobutyl)“l/3-dihydro-5--methyl-2H-imidazol-2-on MDL 19.542 l,3-Dihydro-4-methyl-5-(3-methyl-l-oxobutyl)--2H-imidazol-2-on 30 MDL 82.279 4-Acetyl-5-methyl-2H-imidazol-2-on MDL 82.286 4-Acetyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on-mono-hydrat.
35
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af alkanoyl-imidazol-2-on-forbindelser med den almene formel I Ws· N N 10 hvori Q og T hver for sig betyder oxygen eller divalent svovl, 15. er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkanoyl eller benzoyl, r1 betyder hydrogen eller C-,-C.-alkyl, 2 x 4 R betyder alkyl med 2-8 carbonatomer, cycloalkyl eller cycloalkylen med hver 3-7 carbonatomer, cyelo-20 alkylalkylen eller cycloalkenylalkylen med 3-7 carbon atomer i cycloalkyl- eller cycloalkenyIdelen og 1-6 carbonatomer i alkylendelen, en gruppe med formlen R1 R2 -ty 30 hvori R betyder hydrogen, C,'-C.’-alkyl. C-,-•C.'-al- ^4 41 5 6^ 41 2 koxy eller C-^-C^-alkylthio, R , R og R hyer for sig betyder hydrogen, C^-C^alkyl, C-^C^alkoxy eller C,-C.-alkylthio, hvorhos op til hinanden lig~ gende grupper R , R , R° og Rb tilsammen kan være 35 DK 161251B methylendioxy, der eventuelt er substitueret med én eller to methylgrupper, og hvori A betyder en lige-kædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-6 carbon-atomer, der kan indeholde 1 eller 2 dobbelt- eller 5 tredobbeltbindinger, eller pharmaceutisk acceptable salte deraf med baser eller syrer, forudsat at når R1 betyder hydrogen, betyder R2 ikke pentyl, og når R1 betyder methyl, betyder R2 ikke propyl eller pentyl, kendetegnet ved, at 10 a) en aminodiketon eller aminoaldehydketon med formlen V O O NHR' hvori R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, og R' betyder hydrogen eller 0^-04-alkyl-carbonyl, 20 omsættes med et cyanat- eller thiocyanatsalt til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori T betyder oxygen, R betyder hydrogen, og Q/ R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, eller b) en imidazol-2-on med formlen III 25 R* /H du) .N N V XH 0 30 hvori R1 har den ovenfor angivne betydning, omsættes med et acyleringsmiddel med formlen IVa eller IVb 35 DK 161251B 5 (XVa) (IVb> hvori R2 har de ovenfor angivne betydninger, og 10 X betyder halogen eller hydroxy, og en Lewis-syre-katalysator til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori Q og T betyder oxygen, R betyder hydrogen, og R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter 15 om ønsket, en således fremstillet forbindelse med formlen I, hvori R1, R2 og Q har de ovenfor angivne betydninger, R betyder hydrogen, og T betyder oxygen, omsættes med phosphor- pentasulfid til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R1, R2 og Q har de ovenfor angivne betydninger, R be- 20 tyder hydrogen, og T betyder divalent svovl, eller om ønsket, en således fremstillet forbindelse med form-1 2 len I, hvori R , R , Q og T har de ovenfor angivne betydninger, og R betyder hydrogen, omsættes med et til indførelse af de øvrige grupper inden for den ovenfor angivne 25 betydning for R egnet acylhalogenid eller alkyleringsmiddel 1 2 til dannelse af en forbindelse med formlen 1, hvori R , R , Q og T har de ovenfor angivne betydninger, og R betyder C^-C^-alkyl, C^-C^-alkanoyl eller benzoyl, eller om ønsket, en således fremstillet forbindelse med formlen 30 i omsættes med et basisk metalsalt eller en uorganisk eller organisk syre til dannelse af pharmaceutisk acceptable salte deraf med baser eller syrer.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegne t ved, at R er hydrogen, og Q og T hver er et oxygenatom. 35 DK 161251B
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegne t ved, at R er hydrogen, Q og T hver er et oxygenatom, og R er en methylgruppe.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 5 net ved, at R er hydrogen, Q og T hver er et oxygenatom, og R^ er en ethylgruppe.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er hydrogen, Q og T hver er et oxygenatom, R·*· er et hydrogena torn.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende teg ne t ved, at R er hydrogen, Q og T hver er et oxygenatom, og R2 er ethyl.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er hydrogen, Q og T hver er et oxygenatom, i c 2 og R er cyclopropyl.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er hydrogen, Q og T hver er et oxygenatom, 2 og R er isopropyl. 20 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/317,962 US4367236A (en) | 1981-11-04 | 1981-11-04 | Method for the treatment of cardiac failure with alkanoylimidazol-2-one derivatives |
| US31796281 | 1981-11-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK488782A DK488782A (da) | 1983-05-05 |
| DK161251B true DK161251B (da) | 1991-06-17 |
| DK161251C DK161251C (da) | 1991-12-02 |
Family
ID=23236015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK488782A DK161251C (da) | 1981-11-04 | 1982-11-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede alkanoylimidazol-2-on-forbindelser |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4367236A (da) |
| EP (1) | EP0079049B1 (da) |
| JP (1) | JPS5885867A (da) |
| KR (1) | KR890001152B1 (da) |
| AT (1) | ATE26264T1 (da) |
| AU (1) | AU555244B2 (da) |
| CA (1) | CA1227487A (da) |
| DE (1) | DE3275922D1 (da) |
| DK (1) | DK161251C (da) |
| ES (1) | ES8402826A1 (da) |
| GB (1) | GB2112383B (da) |
| GR (1) | GR77053B (da) |
| IE (1) | IE54279B1 (da) |
| NO (1) | NO156567C (da) |
| NZ (1) | NZ202349A (da) |
| PH (1) | PH22079A (da) |
| ZA (1) | ZA827973B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556665A (en) * | 1984-07-09 | 1985-12-03 | Schering A.G. | Cardiotonic 1,3-dihydro-4-[[(imidazol-1-yl)aryl]carbonyl]imidazol-2-ones |
| US4868197A (en) * | 1987-03-20 | 1989-09-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Reducing reperfusion injury with 1,3-dihydro-4-methyl-5-(4-methylthio)benzoyl)-2H-imidazol-2-thione |
| US4999365A (en) * | 1987-03-20 | 1991-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of reducing reperfusion injury with imidazol-2-thiones |
| WO1994021658A1 (en) * | 1993-03-15 | 1994-09-29 | Kalman Thomas I | Antiviral imidazolinone nucleoside derivatives |
| EP1193258A4 (en) * | 1999-06-22 | 2002-11-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF IMIDAZOLE DERIVATIVES |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2441933A (en) * | 1945-07-30 | 1948-05-18 | Hoffmann La Roche | Substituted imidazolones and process of making them |
| US2441935A (en) * | 1946-03-14 | 1948-05-18 | Hoffmann La Roche | Imidazolidones and method for their manufacture |
| US2514380A (en) * | 1946-12-26 | 1950-07-11 | Hoffmann La Roche | Diamines and method of production |
| US3303199A (en) * | 1963-07-15 | 1967-02-07 | Geigy Chem Corp | Certain imidazolone derivatives and process for making same |
| GB1054708A (da) * | 1964-10-02 | |||
| JPS5088086A (da) * | 1973-12-07 | 1975-07-15 | ||
| JPS545447A (en) * | 1977-06-14 | 1979-01-16 | Fuji Photo Film Co Ltd | Recording material |
| NZ193935A (en) * | 1979-06-18 | 1985-05-31 | Richardson Merrell Inc | 4-aroyl-imidazol-2-one derivatives;pharmaceutical compositions |
| PH18106A (en) * | 1981-02-18 | 1985-03-21 | Merrell Dow Pharma | Novel-4-aroylimidazol-2-ones |
| US4405628A (en) * | 1981-03-05 | 1983-09-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-Pyridylimidazolones and method of use |
-
1981
- 1981-11-04 US US06/317,962 patent/US4367236A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-11-01 NZ NZ202349A patent/NZ202349A/en unknown
- 1982-11-01 ZA ZA827973A patent/ZA827973B/xx unknown
- 1982-11-02 GB GB08231325A patent/GB2112383B/en not_active Expired
- 1982-11-02 IE IE2620/82A patent/IE54279B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 JP JP57192020A patent/JPS5885867A/ja active Granted
- 1982-11-02 PH PH28075A patent/PH22079A/en unknown
- 1982-11-02 CA CA000414707A patent/CA1227487A/en not_active Expired
- 1982-11-02 ES ES517041A patent/ES8402826A1/es not_active Expired
- 1982-11-03 AU AU90113/82A patent/AU555244B2/en not_active Ceased
- 1982-11-03 GR GR69716A patent/GR77053B/el unknown
- 1982-11-03 DK DK488782A patent/DK161251C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 KR KR8204951A patent/KR890001152B1/ko not_active Expired
- 1982-11-03 NO NO823647A patent/NO156567C/no unknown
- 1982-11-04 DE DE8282110157T patent/DE3275922D1/de not_active Expired
- 1982-11-04 EP EP82110157A patent/EP0079049B1/en not_active Expired
- 1982-11-04 AT AT82110157T patent/ATE26264T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE54279B1 (en) | 1989-08-16 |
| ES517041A0 (es) | 1984-03-01 |
| ATE26264T1 (de) | 1987-04-15 |
| NO156567B (no) | 1987-07-06 |
| IE822620L (en) | 1983-05-04 |
| JPS5885867A (ja) | 1983-05-23 |
| EP0079049A3 (en) | 1983-06-22 |
| US4367236A (en) | 1983-01-04 |
| NZ202349A (en) | 1986-04-11 |
| KR840002361A (ko) | 1984-06-25 |
| PH22079A (en) | 1988-05-20 |
| DK488782A (da) | 1983-05-05 |
| DE3275922D1 (de) | 1987-05-07 |
| KR890001152B1 (ko) | 1989-04-25 |
| NO156567C (no) | 1987-10-14 |
| DK161251C (da) | 1991-12-02 |
| EP0079049B1 (en) | 1987-04-01 |
| EP0079049A2 (en) | 1983-05-18 |
| JPH0414111B2 (da) | 1992-03-11 |
| AU9011382A (en) | 1983-05-12 |
| AU555244B2 (en) | 1986-09-18 |
| NO823647L (no) | 1983-05-05 |
| ES8402826A1 (es) | 1984-03-01 |
| CA1227487A (en) | 1987-09-29 |
| GB2112383A (en) | 1983-07-20 |
| ZA827973B (en) | 1983-08-31 |
| GR77053B (da) | 1984-09-05 |
| GB2112383B (en) | 1985-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0059948B1 (en) | Novel aroylimidazolones | |
| NL193752C (nl) | 1,3-Dihydro-4-(aroyl)-2H-imidazool-2-onen en anti-hypertensief, cardiotoon en anti-trombotisch werkzaam farmaceutisch preparaat. | |
| EP0079049B1 (en) | Novel substituted alkanoylimidazol-2-one derivatives | |
| US4410540A (en) | Cardiotonic 4-aroylimidazolidin-2-ones | |
| NZ199733A (en) | 4-aroylimidazol-2-ones | |
| US4447619A (en) | 4-Alkanoylimidazol-2-ones | |
| US4552880A (en) | Aroylimidazolones | |
| JPH0223548B2 (da) | ||
| HU197004B (en) | Process for producing cardiotonic pyridinyl-carbonyl-thiazolone derivatives | |
| JPH0465810B2 (da) | ||
| IE68424B1 (en) | 3-Aryl-5-Alkylthio-4H-1,2,4-Triazoles for treatment of Hyperreflexia due to spinal trauma | |
| FI90076C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-pyridyl- och 5-tienyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion-derivat | |
| JPH0233032B2 (da) | ||
| KR19990007807A (ko) | 3-페닐-1,4-디알킬-1,2,4-트리아졸륨 염 및 항우울제로서의이의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |