DK161330B - Oxazolinoazetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 1-oxadethiacephalosporiner og fremgangsmaade til fremstilling af oxazolinoazetidinderivaterne - Google Patents

Description

5 i

DK 161330 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte oxazolinoazetidin-derivater (I) til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af antibakterielle 1-oxa-dethiacephalosporiner med den almene formel RCONH χ 0

0 2X

10 1 hvori R er en sådan gruppe, at RCO betegner en konventionel acylgruppe i cephalosporiners 7-sidekæde, 15 X er hydrogen, halogen, hydroxy, acyloxy, hvor acyl er formyl, eventuelt med halogen substitueret acetyl eller nitro, arylthio eller arylsulfinyl, og COBj er carboxy eller eventuelt med halogen eller nitro substitueret alkyl carboxyl at, cycloal kyl al kylcarboxyl at eller aral kyl carboxyl at.

20 De omhandlede forbindelser (I) har den almene formel:

R

V_/ (I)

25 CH

II ^

___NCHCCH-X

Cf · 2 COBi hvori R, COBj og X har de ovenfor angivne betydninger.

30 Gruppen R er en gruppe afledt ved fjernelse af carbonyl fra en carboxyl isk eller carbonisk acylgruppe med formlen RCO- og fortrinsvis indeholdende fra 1 til 15 carbonatomer. Repræsentative eksempler på gruppen R er hydrogen, alkyl (f.eks. methyl, ethyl, isopropyl, pentyl, t-butyl), aralkyl (f.eks. benzyl, phenethyl, diphenylmethyl), aryloxyalkyl 35 (f.eks. phenoxymethyl, phenoxyethyl, phenoxypropyl), aryl (f.eks. phenyl, naphthyl), alkoxy (f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopropyl-methoxy, cyclohexyloxy), aralkyloxy (f.eks. benzyloxy, phenethyloxy), aryloxy (f.eks. phenoxy, naphthyloxy), carbamoyl eller lignende grupper.

DK 161330 B

2

Disse grupper kan endvidere være substituerede med eksempelvis hydroxy, acyloxy, alkoxy, oxo, amino, alkylamino, acylamino, nitro, alkyl, aryl, carboxy, beskyttet carboxy, cyano, halogen eller lignende substituenter eller kan være umættede. Aryldelen i disse grupper kan også være en 5-5 eller 6-leddet homocyklisk eller heterocyklisk aromatisk gruppe.

Gruppen RCO- kan dannes eller indføres, når det ønskes, og strukturen deraf kan varieres indenfor vide grænser, uanset gruppen R i udgangsmaterialet eller det fremstillede materiale. Den ønskede struktur kan vælges under hensyntagen til stabilitet under reaktionen.

10 Den beskyttede carboxygruppe COBj er beskyttet i form af ester [alkyl (f.eks. methyl, ethyl, t-butyl, cyclopropylmethyl), aralkyl (f.eks. benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, trityl), eller lignende estere]. Den beskyttende del Bj kan være yderligere substitueret med halogen eller nitro. I almindelighed fjernes den beskyttende gruppe 15 efter reaktionen, og dens struktur kan varieres i vid udstrækning indenfor opfindelsens rammer, aår den er egnet til at udøve den beskyttende funktion.

Den nukleofile gruppe X omfatter halogen (f.eks. chlor, brom, iod), hydroxy, acyloxy (f.eks. nitroxy, formyloxy, acetyloxy, trifluoracetoxy, 20 a-halogenacetyloxy), arylthio (f.eks. homocyklisk eller heterocyklisk aromatisk thiogruppe omfattende 1-alkyl- eller 1-substitueret alkyl-tetrazol-5-ylthio, l,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol- 5-ylthio, 1,2,3-tri azol-4-ylthio, 1-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-di hydro- 1,3,4-triazin-2-ylthio), arylsulfinyl eller lignende nukleofile grupper.

25 Fortrinsvis er X en ved substitution fraspaltelig gruppe. En anden type foretrukket betydning af X er en ønsket gruppe valgt med henblik på de færdige antibiotika, i form af en funktion knyttet til methyl en i 3-stillingen af 1-oxadethiacephem-kernen.

Når R, COBj eller X indeholder en del, som på ugunstig måde ændres 30 under den omhandlede reaktion, kan denne del forud beskyttes og af-beskyttes på et vilkårligt og ønskeligt trin efter reaktionen. En sådan ønskelig behandling falder også indenfor opfindelsens rammer.

De omhandlede forbindelser (I) kan fremstilles ud fra epipenicil-lin-l-oxidet (II) ved successiv ring-åbning og gen-ringslutning ved 35 fremgangsmåden ifølge opfindelsen og i henhold til følgende reaktionsskema: 3

DK 161350 B

RCONH Ϋ JL

\-r^sv /CH2X Ν'''''* Ο j], X 2 \,_/ CH, ηί?—Νν \η. ν I I II 2

I 3 -> Λ_NCHCCH X

COB ί , I ^ 5 (jj) (i) C°B ι hvori R, X og COBj har de ovenfor anførte betydninger, og hvori bindingerne S—>0 og C-CHj i forbindelse (II) er i cis-stilling i forhold til hinanden.

10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 2's kendetegnende del anførte.

Udgangsforbindelserne (II) kan fremstilles ved hjælp af fremgangsmåder, som er analoge med de i Journal of the Chemical Society,

Perkin I, 1973, side 932 beskrevne.

15 Disse omsætninger kan udføres ved simpel opvarmning som beskrevet i et eksempel (ved tilbagesvaling i en blanding af benzen og N,N-dimethyl-acetamid (3:2)), hvilket viser, at intet specifikt reagens teoretisk set er nødvendigt.

Reaktionen består i dannelsen af en sulfensyre ud fra forbindelse 20 (II) efterfulgt af desulfuri sering. Til den første reaktion kan derfor anvendes de betingelser, som gælder for fremgangsmåder til fremstilling af deacetoxycephalosporansyrer ud fra penicillin-l-oxider, og den sidstnævnte reaktion accelereres ved tilsætning af et desulfuriseringsmiddel. Dette desulfuriseringsmiddel kan være en trivalent phosphor-25 forbindelse (f.eks. en triarylphosphin, trialkylphosphin, trialkoxy-phosphin), en svovlforbindelse (f.eks. en sulfensyre, en sulfinsyre, et sulfit), en halogenforbindelse (f.eks. molekylært halogen, N-halogen-amid, N-halogenimid), en syre (f.eks. en organisk eller uorganisk syre), et syreanhydrid eller en anden forbindelse, som har tilstrækkelig affi-30 nitet til svovl atomet.

Vand dannes under reaktionen, og det fjernes fortrinsvis ved tilsætning af molekylsigter til reaktionsblandingen eller ved azeotrop tørring af tilbagesvalingsblandingen. Denne tørring er imidlertid ikke uundgåelig ved reaktionen.

35 Reaktionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel. Repræsenta tive eksempler på opløsningsmidlet omfatter carbonhydrid (f.eks. benzen, toluen, pentan, hexan, cyclohexan), halogenholdig carbonhydrid (f.eks. methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, trichlorethan, carbontetra-

DK 161330 B

4 chlorid, chlorbenzen), ether (f.eks. diethylether, carbitol, dioxan, tetrahydrofuran, diglym), amid (f.eks. dimethylformamid, dimethylacet-amid, hexamethylphosphortriamid), ester (f.eks. ethylacetat, isopropyl-acetat, amylacetat, methylbenzoat), alkohol (f.eks. methanol, ethanol, 5 butanol, t-butanol, pentanol) og andre inerte opløsningsmidler.

Reaktionstemperaturen kan fortrinsvis ligge på fra 50°C til 130°C. Reaktionen forløber langsomt ved en temperatur lavere end 70eC og under dannelse af nedbrydningsprodukt ved en temperatur højere end 120°C. Reaktionen er afsluttet indenfor nogle minutter ved høj temperatur og in-10 denfor nogle timer ved lav temperatur.

Ifølge et foretrukket eksempel opløses 1 del af udgangsmaterialet i en blanding af 7 - 15 volumendele efter vægt af et carbonhydrid-opløs-ningsmiddel (f.eks. benzen, toluen) og 7 - 15 volumendele efter vægt af et halogensubstitueret carbonhydrid-opløsningsmiddel (f.eks. dichlor-15 ethan, trichlorethan), og blandes med 0,5 - 2 molækvival enter (navnlig 1,0 - 1,5 molækvival enter) af et desulfuri seringsreagens (navnlig tri-methylphosphit, tri phenylphosphin) samt 1-5 vægtdele efter vægt (navnlig 1,5 - 4 vægtdele) af en molekylsi, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 10 minutter - 15 timer (for det meste 2-5 timer), om 20 nødvendigt under azeotrop destillation til adskillelse af kontinuert eller lejlighedsvis dannet vand.

De således fremstillede forbindelser kan oparbejdes,isoleres og renses ved hjælp af konventionelle metoder, f.eks. frafiltrering af de anvendte molekyl sier, udvaskning med vand, tørring, koncentrering, frak-25 tioneret krystallisation og eventuel rensning ved kromatografering.

De, som ovenfor beskrevet, således fremstillede forbindelser (I) anvendes som mellemprodukter ved fremstilling af antibakterielle forbindelser.

Forbindelse (I), hvori X er hydrogen, behandles til dannelse af 30 forbindelse (I), hvori X betegner halogen, ved indvirkning af et haloge-neringsmiddel i henhold til følgende reaktionsskema:

Jl x Ν'"" O , . p 35 W |jH2 hal°genering , W jfH2 q-J--NCHCCH^ -NCHCCH^Hal (i) X=H i°Bl (i) X=Hal ^0B1 DK 161330 8 5 hvori R og COBj har de ovenfor anførte betydninger, og Hal betyder halogen.

Halogeneringsmidlerne for denne reaktion er sådanne, som er i stand til at indføre halogen i en allylisk stilling. Typiske eksempler herpå 5 omfatter molekylær halogen (f.eks. chlor, brom, iod, iodchlorid, bromchlorid), svovl halogenider, hypohaliter (f.eks. t-butylhypohalit), kobberhalogenider (f.eks. kobberbromid), seleniumhalogenidforbindelser (f.eks. seleniumoxyhalogenid, phenylseleniumhalogenid, seleniumtetra-chlorid), sulfurylhalogenider, thionylhalogenider, N-halogenamider eller 10 N-halogenimider (f.eks. N-bromsuccinimid, N-chlorsuccinimid, N-bromacet-amid, N-chloracetamid, N-chlorphthalimid, Chloramin T, Chloramin B), N-hal ogenisocyanursyrer, arylsulfenylhalogenider, benzothiazol-2-ylsulfe-nylhalogenider, quinolin-2-sulfenylhalogenider, o-nitrophenylsulfenyl-halogenider), iodbenzendichlorid, pyridinhydrohalogenid, perhalogenider 15 og lignende halogeneringsmidler.

I ovennævnte eksempler på halogeneringsmidler er halogendelen fortrinsvis chlor eller brom, selv om iod dog også kan anvendes.

Omsætningen udføres, fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel. Repræsentative eksempler på opløsningsmidlerne omfatter carbonhydrider, 20 halogensubstituerede carbonhydrider, carbondisulfid, ethere, estere, amider og alkoholer, som er anført side 4, samt nitriler (f.eks. aceto-nitril, benzonitril), carboxylsyrer (f.eks. myresyre, eddikesyre), baser (f.eks. pyridin, quinolin), vand og andre inerte opløsningsmidler eller blandinger deraf.

25 Om nødvendigt kan der til fremme af reaktionen anvendes et radikal-initierende middel (f.eks. peroxider, persyrer, azobisisobutyronitril), lysbestråling, et hydrogenhalogenid-bindende reagens, såsom en base (f.eks. pyridin, tri ethylamin, urinstof, jordal kalimetal oxider), epoxi-der (f.eks. ethylenoxid, propylenoxid, cyclohexanoxid) eller andre acce-30 lererende midler.

Reaktionstemperaturen er i almindelighed fra -20eC til 100°C og fortrinsvis fra 20eC til 80*C; og reaktionen er sædvanligvis tilendebragt efter 30 minutter til 24 timer, men disse værdier varierer i afhængighed af udgangsmaterialer, reagenser, koncentrationer, opløsnings-35 midler og accelerationsfremmende foranstaltninger.

Ifølge et foretrukket eksempel behandles et udgangsmateriale (1 del) med et halogeneringsmiddel (1,0 - 2 molækvivalenter) i et opløsningsmiddel (5 - 50 volumendele efter vægt), sædvanligvis under opvarm- 6

DK 16 i 3 3 O B

ning ved 80°C - 100°C for halogenering med N-halogenamid eller -20 -30°C for halogenering med halogener, om nødvendigt under inert gas (f.eks. nitrogen, argon) og eventuelt i nærværelse af et radikal initierende middel eller et hydrogenhalogenid-bindende reagens og bestrå-5 ling.

Forbindelserne (I) kan også fremstilles ud fra andre forbindelser (Γ) ved substitution af Y-gruppen med en anden nukleofil gruppe i henhold til følgende reaktionsskema:

10 R R

' · · « • · · · I-1 II 2 nukleofilt I-1 fiH2

O^-Nfc0H2Y "reagens-> 0^-liCHOC^X

15 (l0 COBi (1) COB ]_ hvori R, COBj og X har de ovenfor anførte betydninger, og Y betegner en fraspaltelig gruppe eller en nukleofil gruppe, som kan erstattes af X.

20 Denne reaktion kan udføres i et opløsningsmiddel, som anført ovenfor side 4 og 6 ved at bringe en forbindelse (I), hvori X betyder Y, i kontakt med et nukleofilt reagens. Repræsentative eksempler på dette reagens omfatter et al kalimetal salt (f.eks. lithiumsalt, natriumsalt, kaliumsalt), tungmetalsalt (f.eks. sølvsalt, kviksølvsalt, blysalt, 25 kobbersalt), organisk basesalt (f.eks. triethyl amirisalt, 1,1,3,3-tetra-methylguanidinsalt), samt kvartært ammoniumsalt (f.eks. tetraethyl ammoniumsalt, tri methyl benzyl ammoniumsalt, methyltri phenylphosphoni umsalt) af en carboxylsyre (f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre, pivalin-syre, benzoesyre), mercaptan (f.eks. phenylmercaptan, 1-methyltetrazol-30 5-mercaptan, 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-mercaptan, l,3,4-thiadiazol-5-mercaptan, 1,2,3-tri azol-4-mercaptan, 1-methyl-4-hydroxy-5-oxo-1,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-ylmercaptan), sulfensyre (f.eks. phenylsulfen-syre), hydrogenhalogenid eller en lignende syre.

Reaktionen kan accelereres med en crown-ether (f.eks. dibenzo-18-35 crown-6-ether, cyclohexyl-18-crown-6-ether) eller en fase-overføringskatalysator (f.eks. tetrabutylammoniumbromid) til forøgelse af anionens aktivitet.

Opløsningsmidlet kan være det ovenfor side 4 og 6 beskrevne. Blandt

DK 161330B

7 disse omfatter de foretrukne et polært opløsningsmiddel, der fremmer reaktioner (f.eks. alkohol, amid, sulfoxid, keton, nitril eller nitro-carbonhydrid-opløsningsmidler eller forskellige vandige opløsningsmidler) .

5 Omsætningen kan foretages ved stuetemperatur, sænket temperatur eller for høj temperatur, om nødvendigt under inert gas eller med omrøring. Bestråling kan også anvendes for at fremme reaktionens forløb.

Det således fremstillede produkt kan vindes ved rensning, f.eks. ved koncentrering, ekstraktion, udvaskning eller andre konventionelle 10 metoder til fjernelse af opløsningsmidlet, uomsatte udgangsmaterialer, biprodukter, efterfulgt af rensning ved hjælp af konventionelle metoder for genudfældning, kromatografering, omkrystallisation eller lignende metoder.

Produkterne (I) kan om ønsket omdannes til forbindelser, som falder 15 indenfor eller udenfor definitionerne til formel (I) ved at de underkastes f.eks. hydrolyse med en syre eller base, oxidation med et oxidationsmiddel, herunder peroxider, behandling med et reduktionsmiddel, f.eks. natriumborhydrid eller triphenylphosphin, eller omlejring med varme, syre eller base, eller lignende reaktioner.

20 F.eks. kan 1) en forbindelse, hvori X betyder acyloxy, hydrolyseres til dannelse af en forbindelse, hvori X betyder hydroxy, 2) en forbindelse, hvori X betyder phenyl sulfenyl, behandles med et oxidationsmiddel, f.eks. persyre, til dannelse af en forbindelse, hvori 25 X betyder phenyl sulfinyl, efterfulgt af omlejring med varme til dannelse af en forbindelse, hvori X betyder phenyl sulfenyloxy, og dernæst reduktion til dannelse af en forbindelse, hvori X betyder hydroxy, 3) en forbindelse, hvori X betyder chlor eller brom, behandles med natriumiodid til dannelse af en forbindelse, hvori X betyder iod, efter- 30 fulgt af behandling med tungmetalsalte (f.eks. sølvnitrat, trifluorace-tater, kobberacetat, blyacetat, kobbernitrat), alkalimetalperchlorat, thioforbindelser (f.eks. thiourinstof, alkylthiourinstof) til dannelse af en forbindelse, hvori X betyder hydroxy eller acyloxy (specielt nitrooxy), og den sidstnævnte kan hydrolyseres med f.eks. en 35 base til fjernelse af acylgruppen under dannelse af en forbindelse, hvori X betyder hydroxy.

I løbet af de ovennævnte reaktioner forekommer der lejlighedsvis vandring af dobbeltbindingen eller isomerisering. Disse tilfælde falder

DK 161330 B

8 også indenfor opfindelsens rammer.

Endvidere kan forbindelserne (I) behandles i henhold til det følgende reaktionsskema ved omdannelse af X til OH eller omdannelse af exomethylen til vicinal diol efterfulgt af behandling med en syre til 5 dannelse af 1-oxadethiacepham-forbindelser, der yderligere kan behandles ved indføring af en dobbeltbinding i stilling 3, omlejring af 7-amino eller indføring af 7a-methoxy til dannelse af værdifulde antibakteriel le forbindelser, l-oxadethia-3-ceohem-4-carboxylsyrederi vater.

10 r R

<h>p2 °*°k V f2°h RCOtnlY^o^ JQciiccii X-> 0^J^9H(/CII2X * o=s^“Nvv^'CIIox I 2 kc ίο „ 0 I Aii c o 13 η 2 COB 3 COB·, 1.

SOC1 I

15 RCONH'-j—j-O-^

0C=*-N^<£l~CII2X

I COB , _ „TT t-BuOCl ?CII3 L1OCII3 RCONIlJ ^ Cil Oli 20 οΛλοΗρΧ COB 1 hvori R, COBj og X har de ovenfor anførte betydninger.

I de følgende eksempler belyses fremgangsmåden ifølge opfindelsen, 25 samt anvendeligheden af forbindelserne (I).

Fremstil!inqseksempel 1

Fremstilling af udgangsmaterialet (del 1).

30 O N\

PhOCH CONH._ S^/CII3 HS--\ Y*\

i—I T-CH

(1) o*5 N—! __ C00CIIPh2 ^ 35

DK 161330 B

9 N\

Ph0CHoCQNIh.^ ' ^S-S—

(2) 0^ ^hc-CH

; 1 2 5 ! CII3 COOCIIPh

O

ΓΗ Y ί prr Y

PhOCII CON1I. _ S^y- 2 PhOCII^CQNH S / 2

ri 1 *ch^ _* JTK

(3) o^1—N-i 3 (4) 1 3 10 COOCIIPh^ COOCUPhg X=CH3COO- X=C1- (A) En opløsning af 3,63 g forbindelse (1) og 1,14 g 2-mercapto- 15 benzothiazol i toluen tilbagesvales i 45 minutter og koncentreres. Remanensen opløses i en lille smule methylenchlorid og fortyndes med petro-leumsether til udkrystallisation af 2,90 g forbindelse (2), smeltepunkt 83 - 86*C.

IR: 3430, 3005’ 1785’ 1745’ 1700 cm 1 NMR: 5CDC13 l,92brs3H, 4,46s2H, 5,01slH, 4,9 - 5,3m3H, 5,17d(2Hz)lH, 25 6,93slH, 6,8 - 8,lml5H.

(B) En opløsning af 1,36 g forbindelse (2), 400 mg sølvacetat og 1 ml eddikesyre i 21 ml ethyl acetat omrøres ved stuetemperatur i 3 timer, og uopløst materiale frafiltreres. Filtratet koncentreres, og remanensen 30 kromatograferes på 15 g silicagel, som er deaktiveret med 10% vand.

Eluering med en blanding af benzen og ethyl acetat (95:5) giver 460 mg forbindelse (3) [X = CH^COO-].

IR: ^max13 3415, 3005> 1785, 1745, 1696, 1600 cml· 35 NMR: 5CDC13 l,21s3H, 2,10s3H, 3,84d(11,5Hz)IH, 4,26d(11,5Hz)IH, 4,53s2H, 4,88slH, 5,23dd(9;2Hz)IH, 5,38d(2Hz)lH, 6,98slH, 6,8 - 7,8ml5H.

DK 161330 B

10 (C) Til en opløsning af 785 mg forbindelse (3) [X = CHgCOO-] i 1,4 ml pyridin indeholdende 20% vand sættes 1,4 ml en opløsning af 760 mg iodbenzendichlorid i pyridin, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1,5 time og blandes med 50 ml ethylacetat. Det uopløste materiale fjer- 5 nes, og filtratet inddampes under reduceret tryk. Remanensen renses ved silicagel-kromatografering under anvendelse af en blanding af benzen og ethylacetat (1:1) som elueringsmiddel til frembringelse af 409 mg forbindelse (4) [X = CH3COO-].

10 IR: ^ma?3 3420, 3010, 1795> 175°’ 1700’ 1600 o"’1· NMR: 6CDC13 lr09s3H, 2,13s3H, 4,33brs2H, 4,56s2H, 5,01d(2,3Hz)lH, 15 5,62dd(2,3;9Hz)lH, 6,99slH, 6,9 - 7,7ml5H, 7,89d(9Hz)lH.

(D) En opløsning af 6,66 g forbindelse (2) og 3,33 g cuprichlorid i 100 ml methylenchlorid omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Det uopløste materiale frafiltreres, og filtratet inddampes under reduceret tryk.

20 Remanensen renses ved kromatografering på stlicagel, som er deaktiveret med 10% vand til opnåelse af 2,72 g forbindelse (3) [X=C1] i 50% udbytte.

25 IR: 1/^3 3415, 1790, 1750, 1700, 1605 cm"1.

NMR: 5CDC13 1,27s3H, 3,47s2H, 4,43s2H, 5,lOslH, 5,12dd(8Hz; l,5Hz)lH, 5,28d(l,5Hz)lH, 6,83slH, 6,5 - 7,5ml5H, 7,54d(8Hz)lH.

30 (E) Til en opløsning af 2,45 g forbindelse (3) [X=C1] i 4,5 ml pyridin indeholdende 20% vand sættes 4,5 ml en opløsning af 2,45 g iodbenzendichlorid i pyridin under isafkøling, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen fortyndes med 200 ml ethyl- 35 acetat, og det uopløste materiale frafiltreres. Remanensen kromatogra-feres på 45 g sil i cage!, som er deaktiveret med 10% vand. Eluering med en blanding af benzen og ethylacetat (4:1) giver 1,23 g forbindelse (4) [X=C1] i 49% udbytte.

DK 161330 B

11 IR: ‘max1'3 3415, 1795’ 1755, 1700’ 1600 cm ^ NMR: 5CDC13 1,07s3H, 3,70brs2H, 4,47s2H, 4,90brslH, 5,00slH, 5,48brd 5 (8Hz)lH, 6,97slH, 6,8 - 7,5ml5H, 8,00brd(8Hz)lH.

12 DK 161330 B

Fremstil!inqseksempel 2

Fremstilling af udgangsmaterialer (del 2) o

T CH

CJS-OCH CONH^ _3

6 5 2 ^CH

/ c \ osJ—N-1 ---» C00CH2^fy.02 N\

Ph OCI^CONII_s-s-A jlj JZJmc--cn 2 ^ --> : CII3 __ C OOCI 2 ΠΤΤ ΟΓΟΠΤ

Pli OCH^CONII^ 2 3 (?) f 3 -> COOCH —// '\—NO 2

Ph OCH CONII. ^L/CH2°C°CH3 j i j'"CH3 ^ ^ C O O CH2-^y.N0 2

13 DK 161330 B

(A) På tilsvarende måde som i fremstillingseksempel 1-(A) tilbagesvales en opløsning af 1,02 g forbindelse (5) og 0,35 g 2-mercapto-benzothiazol i 30 ml toluen til dannelse af forbindelse (6).

5 NMR: 5CDC13 1,97s3H, 4,47s2H, 4,80 - 5,25m6H, 5,43d(2Hz)lH, 6,80 - 7,92ml2H, 8,10d(8Hz)2H.

(B) Den under (A) ovenfor fremstillede reaktionsblanding blandes 10 med 5 ml eddikesyre og 0,7 g sølvacetat og behandles analogt med fremstil! ingseksempel 2-(B) til dannelse af en blanding af 0,54 g forbindelse (7) og 0,18 g p-nitrobenzyl 7a-phenoxyacetamido-3-methyl-3-acetoxycepham-4-carboxylat.

15 NMR: 5CDC13 l,38s, l,83s, l,93s, 3,43s(3Hz), [3,67 + 4,23]q(12Hz), 4,50s, 4,87s, 5,30s, 5,07 - 5,40m, 6,83 - 7,73m, 8,30d(8Hz).

20 (C) På tilsvarende måde som i fremstillingseksempel 1-(C) blandes en opløsning af 0,45 g forbindelse (7) i en blanding af 2 ml pyridin og 0,4 ml vand med 1,5 ml en opløsning af 520 mg iodbenzendichlorid i pyridin og omrøres ved stuetemperatur i 3 timer til opnåelse af 0,39 g forbindelse (8) som en skumformigt materiale.

25 IR: /(3 1800, 1755, 1700 cm'1.

[ΠαΧ 30 NMR: $CDC13 l,33s3H, 2,10s3H, 4,10brs2H, 4,57s2H, 4,87slH, 5,05d(2Hz)lH, 5,33s2H, 5,53dd(2;8Hz)lH, 6,83 - 7,42m5H, [7,62 + 8,27]q(8Hz)4H, 7,93d(8Hz)lH.

Sammenfattende kan forbindelserne ifølge opfindelsen vises ved føl -35 gende formel:

DK 161330 B

14

J

\—{ fin2

5 J_NCHCCH-X

O*5* I 2 cob-l hvori R, COBj og X har de ovenfor anførte betydninger, og fremgangsmåden 10 ifølge opfindelsen kan vises ved følgende reaktionsskema: RCONH.. $ „A,

·[—r:\/FI2X '··_ CH

15 0^yKcH3 0J3ch{!ch2x C0B1 20 hvori R, COBj og X har de ovenfor anførte betydninger.

De følgende eksempler illustrerer nærmere visse udførelsesformer af opfindelsen.

Kernen i forbindelsen (I) er i eksemplerne vist ved følgende formel og navngivet i henhold til alment accepteret nomenklatur, idet stillin-25 gerne er nummereret for at lette forståelsen.

30 1 -f*H 5 J_Ji — 6 7 (lR,5S)-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-kerne.

35 Stereokemien omkring carbonatom nr. 1 er identisk med den, der gæl der for 6-epipenici11 in i stilling 6,og omkring carbonatom nr. 5 er den modsat den i penicilliner ved stilling 5 og i cephalosporiner ved stilling 6.

15

DK 161350 B

Stereokemien omkring α-carbonatomet, som er knyttet til COBj, er hovedsagelig den samme som for penicilliner, men dog ikke begrænset hertil.

Eksperimentelle fejl i IR-spektrene ligger indenfor ± 10 cm"1, og 5 for NMR-spektrene indenfor ± 0,2 ppm. Smeltepunkterne er ukorrigerede.

Fysiske konstanter for forbindelserne er anført i tabel IV. Ph i skemaet betyder en phenyl-gruppe.

DEL 1. Ud fra 6-epipeniciΠ in-1-oxider 10

Eksempel 1-1

Fremstilling af oxazolinoazetidin-forbindelser (I) ud fra penicil-lin-l-oxider (II).

Tabel I viser visse af reaktionsbetingelserne for de samtidige 15 ring-åbnings- og ringslutningsreaktioner.

Proceduren for reaktionen og oparbejdningen i reaktion nr. 10, tabel I, del 1 er nærmere belyst nedenfor.

(Nr. 10)

En opløsning af 38,51 g di phenylmethyl 6a-benzamidopenicillanat 1-20 oxid og 22,11 g tri phenylphosphin i en blanding af 308 ml toluen og 308 ml 1,2-dichlorethan tilbagesvales i 3,5 timer, mens vand fjernes ved hjælp af en vandseparator af Dean-Stark type indeholdende molekyl si 5A. Efter afkøling koncentreres reaktionsblandingen til 150 ml, renses ved kromatografering over 500 g silicagel, der er deaktiveret med 10% 25 vand under anvendelse af en blanding af benzen og ethyl acetat (19:1) og dernæst en blanding af benzen og ethylacetat (4:1) som elueringsmidler.

Eluatet indeholdende det ønskede produkt underkastes krystallisation fra ether til dannelse af 28,15 g diphenylmethyl (2R)-3-methyl-2-[(lR,5S)-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-3-butenoat i 30 81,2% udbytte, smeltepunkt 116-118eC.

35

DK 161330 B

16 DEL 2. Ved hal ogenering'af methyl Eksempel II-l

Ph PTn 5 I Ph «Λ ^ ,å, a 0^Ji !ch£cH3 > JUnCHCCII Br (1) C00R- f9) éoOR1 10

Ph Ph o 15 W Γ3 + W f*Br σ^—NC=CCH Br A—NC=CCH_Br (3) A00Rl (*) i00Rl2 20 R1 = a) -CHPh2 ; b) -CH3 ; c) -CH2_^^_N02 ; d) -CH^C^ ; e) -CH Ph d a) En suspension af 500 mg di phenylmethyl (2R)-3-methyl -2-((IR,5S)-25 3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yT)-3-butenoat (la, R* = -CHPhg), 238 mg N-bromsuccinimid og 25 mg azobisisobutyro-nitril i 40 ml carbontetrachlorid tilbagesvales under nitrogenatmosfære og omrøres. Efter ca. 1 times forløb blandes reaktionsblandingen med yderligere 25 mg azobisisobutyronitril, tilbagesvales i 30 minutter, 30 hældes på isvand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med vand, kold vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning samt vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen (650 mg) viser fire hovedpletter på tyndtlagskromatogram (opløsningsmiddelsystem : benzen + ethylacetat (20:l)/silicagelplade). Remanensen kromatograferes på 16 g 35 silicagel, der er deaktiveret med 10% vand. Eluering med en blanding (20 : 1) af benzen og ethylacetat giver produkterne i følgende rækkefølge.

1) di bromforbindelse (4a; R* = -CHPh,) : 23 mg, 3,5%; L i 2) en blanding af monobromforbindelse (3a; R = -CHPhg) og

DK 161330B

17 dibromforbindelse (4a; R* = -CHPt^) : 153 mg, 23%; 3) monobromforbindelse (3a; R* = -CHPh2) : 140 mg, 26,4% (en blanding af geometriske isomere); 4) monobromforbindelse (2a; R* = -CHPhg) · 144 mg, 19%; 5 5) en blanding af udgangsmateriale (la, R* = -CHPhg) og monobromforbindelse (2a) : 44 mg; 6) udgangsmateriale (la, R* = -CHPh^) : 57 mg, 11%.

b) På tilsvarende måde som ovenfor behandles udgangsmaterialet (lb, 10 R = -CHg) (870 mg) med 611 mg N-bromsuccinimid og 57 mg azobisisobutyro- nitril i 36 ml carbontetrachlorid til dannelse af den tilsvarende bromforbindelse, og sidstnævnte kromatograferes på silicagel, der er deaktiveret med 10% vand. Eluering med en blanding af benzen og ethyl acetat (2:1) giver produkterne i følgende rækkefølge.

15 1) di bromforbindelse (4b, R* = -CH,) : 144 mg, 12,3%; ύ i 2) en blanding af di bromforbindelse (4b, R = -CH,) og 1 ύ monobromforbindelse (3b, R = -CH,) : 253 mg; 3) monobromforbindelse- (3b, R = -CH,) : 95 mg, 10,3%; J 1 4) en blanding af to slags monobromforbindel ser (3b og 2b, R = 20 -CH3) : 163 mg, 5) monobromforbindelse (2b, R* = -CH,) : 325 mg, 31,0%; * 1 6) en blanding af udgangsmateriale (lb, R = -CH3) og monobromforbindelse (2b, R* = -CH,) : 67 mg; 1 4 7) udgangsmateriale (lb, R = -CH3) : 22 mg.

25 c) På tilsvarende måde som ovenfor opnås bromforbindelserne (2c, 3c og 4c; R1 = "CH2”4 ft N02^ u<* ^ra det ti1svarende udgangsma- 30 '—' teriale (lc, R1 = -CH2-^ N02).

35 Rf-værdierne for forbindelserne (4c), (3c), (2c) og (lc) [R* = -CHg-'^ NOg] på tyndtlagskromatografi

DK 161330 B

18 (opløsningsmiddelsystem: benzen-ethyl acetat (2:1)/s i 1 i cage!piade fra Merck Co.) er ca. 0,49, 0,42, 0,35 og 0,31, og det kvantitative forhold er ca. 1 : 2 : 2 : 1.

5 d) På tilsvarende måde som ovenfor sættes der til en opløsning af 98 mg udgangsmateriale (Id, R = -CHgCClg) i 3,92 ml carbontetrachlorid 91,7 mg N-bromsuccinimid, samt 8,8 mg azobisisobutyronitril, og blandingen tilbagesvales i 2 timer under omrøring, fortyndes med ethyl acetat, vaskes med vandig natriumthiosulfatopløsning, vandig natriumhydrogen-10 carbonat og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen (110 mg) kromatograferes på for-pakket kolonne A (fra Merck Co.), der elueres med en blanding af benzen og ethyl acetat (4:1) til dannelse af følgende produkter.

1) monobromforbindel ser (3d, R1 = -C^CClg) : 25 mg, 23% 15 (en blanding (ca. 2:1) af geometriske isomere), 2) monobromforbindel ser (2d, R* = -CHgCCIg) : 15 mg, 14%; 3) udgangsmateriale (Id, R* = -CHgCCl^) : 34 g, 35%.

Eksempel II-2 20 p,h Ph Λ \_,* CH SO Cn \ · J I l| 2__I-1‘ ifH2 (ic)coooIl2HQ_No2 (J) 0oocU^No2

Til en opløsning af 113 mg p-nitrobenzyl (2R)-3-methyl-2-(lR,5S-3-30 phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-3-butenoat (lc) i 2,2 ml benzen sættes 1 mg dibenzoylperoxid, en lille mængde molekyl si og 23/μ1 sulfurylchlorid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2,5 time, hældes i vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres og 35 inddampes. Remanensen kromatograferes på 5,5 g silicagel, der er deakti-veret med 10% vand, til opnåelse af 19 mg p-nitrobenzyl (2R)-(lR,5S-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-di azabi cyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-3-chlormethyl -3-butenoat.

Eksempel II-3

19 DK 161330 B

Ph

Cl

5 \ P c„ Cl2 PhCONH.. / CH

JUcJcL > 0JZI?h!!ch2ci COOCHPh , C00CHPh2 (la) 2 (6)

Ph

" A

N, ?

SiO or CUN W fi"2 —----* _nciiccii2ci C00CHPh2 1C (59,3% udbytte) (7) io

a) Til en opløsning af 4,525 g diphenylmethyl (2R)-3-methyl-2-(lR,5S-3-phenyl-7-oxo-4-.oxa-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-3-butenoat (la) i 68 ml methylenchlorid sættes dråbevis 9,0 ml 1,66 N

20 opløsning af chlor i carbontetrachlorid i løbet af en periode på 30 minutter med omrøring under nitrogenatmosfære. Efter 25 minutters forløb koncentreres reaktionsblandingen ved 20eC under reduceret tryk. Remanensen [di phenyl methyl (2R)-2-(3a-benzamido-2-oxo-4-chlorazetidin-l-yl)-3-chlormethyl-3-butenoat (6): 25 NMR: 5CDC13 4,15d+4,45dABq(12Hz)2H, 4,8 - 5,0mlH, 5,17slH, 5,50slH, 6,17d(lHz)lH, 7,OOslH, 7,2 - 8,0ml5H] kromatograferes på en søjle bestående af 135 g silicagel, der er deakti-veret med 10% vand, som elueres med en blanding af benzen og ethyl acetat 30 (6:1) til opnåelse af 2,888 g di phenylmethyl (2R)-2-[(lR,5S)-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-3-chlormethyl-3-butenoat (7) i 59,3% udbytte, smeltepunkt 104,5 - 106°C.

b) En opløsning af 100 mg forbindelse (la) i ethylacetat omsættes 35 med en opløsning (2,0 molækvivalenter) af chlor i carbontetrachlorid ved stuetemperatur. Det opnåede produkt behandles med 1,2 ækvivalenter pyri-din i 45 minutter under isafkøling, i stedet for kromatografering på silicagel, til opnåelse af 110 mg forbindelse (7).

DK 161330 B

20.

c) Til en opløsning af 1 g forbindelse (la) i 30 ml ethylacetat sættes 3,3 ml en 1,66 N opløsning af chlor i carbontetrachlorid, og blandingen reageres ved stuetemperatur i 10 minutter, behandles med 0,21 ml pyridin og renses ved kromatografering på en søjle af silicagel til 5 opnåelse af 454 mg forbindelse (7) som hovedprodukt og forbindelse (8) som biprodukt.

d) En opløsning af 100 mg forbindelse (la) i 3 ml methylenchlorid blandes med 0,2 ml en 1,66 N opløsning af chlor i carbontetrachlorid ved 10 38eC med omrøring under nitrogenatmosfære til opnåelse af forbindelse (7) efter silicagel-kromatografering.

e) Selv om omsætningen udføres ved -20°C opnås forbindelse (7).

15 f) Til en opløsning af 100 mg forbindelse (la) i 3 ml chloroform sættes 73 mg iodbenzendichlorid under nitrogenatmosfære, og blandingen får lov at henstå ved stuetemperatur natten over til opnåelse af forbindelse (6), og sidstnævnte behandles med pyridin til opnåelse af forbindelse (7).

20 g) Hvis samme omsætning udføres under bestråling med lys opnås det samme produkt (6), men en stor mængde af forbindelsen, der har dobbeltbinding mættet med chlor opnås som biprodukt.

25 NMR: $CD3S0CD3 (l,39s+l,70s)3H, [(3,82d+4,05d)ABq(llHz)+4,12s]2H, 5,55slH, [5,88d(3Hz)+5,65d(3Hz)]lH, 6,44d(3Hz)lH, 7,4 - 8,2m5H.

IR: ΐ?3 1845> 1790 · 1635 cm_1* 30

Ph Λ

N O

\ / CII2C1 35 J-NCH-CCH- T71 i 3

(8) CO-O

5

Eksempel II-4 21

DK 161330 B

Pli Pli rr o so ci n o CH _2 2_CH + 0JZnchc!ch;3 0JZ]cicH2ci (la)000CHPh2 (9) C00CHPh2 10

Ph Ph

Λ A

O N O

n »“2 - i i p**01

Λ NCHCCH0C1 ()^ NCHCCII

15 (7) COUCHPh, (8) C()0

Til en opløsning af 753 mg forbindelse (la) i 20 ml benzen sættes 20 1,86 g pulveriseret calciumoxid og 0,268 ml sulfurylchlorid ved stuetemperatur, og blandingen omrøres under nitrogenatmosfære i 1 time.

Efter endt omsætning frafiltreres uopløseligt stof, og filtratet inddampes ved stuetemperatur under reduceres tryk. Remanensen opløses i benzen, vaskes med 5% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, 25 tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen kromatograferes på en søjle af silicagel, der er elueret med en blanding (4:1) af benzen og ethylacetat til opnåelse af 117 mg forbindelse (9) i 14,5% udbytte, 394 mg forbindelse (7) i 48,8% udbytte og 98 mg forbindelse (8) i 18,4% udbytte.

30 Propylenoxid (10 mol), calciumoxid (0,5 - 20 mol), pyridin (1 mol), silicageladsorberende stof, urinstof (den samme ækvivalens) og lignende kan anvendes i omsætningen som syrerenser. Benzen og methylenchlorid kan anvendes som et opløsningsmiddel. Når omsætningen er udført ved 0 - 90°C varer afslutningen af omsætningen 10 - 100 minutter.

35

Eksempel II-5 22

DK 161330 B

Ph Ph 5 N ^ o n^N, _f ch2 ci2 n.^_^ 0^ 9HCCH3 > 0J—NC=C(CH )CH Cl COOCH Ph I J 2 (le) 2 (10) C00CI12Ph 10 Ph

O

+ 'i-/ CH

J I il 2

QjSil—NCHCCH2C1 15 (|j)i00CII2Ph

Til en opløsning af 6,00 g udgangsmaterialet (le, R* = -CHgPh) i 180 ml ethylacetat sættes dråbevis en opløsning (1,5 mol/1, 1,7 ækvivalenter) af chlor i carbontetrachlorid i løbet af en periode på 21 minut-20 ter. Efter 15 minutters forløb blandes reaktionsblandingen med 180 ml en opløsning af 3,53 g natriumhydrogencarbonat og 5,90 g natriumthiosulfat-pentahydrat i vand, fortyndes med 180 ml acetone, omrøres i 2 timer og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen (7,58 g) kromatograferes på en for-pakket søjle, 25 der er elueret med en blanding (2:1) af benzen og ethylacetat til opnåelse af følgende forbindelser.

1) en blanding (1:1) af geometriske isomere af forbindelse (10) og en blanding af udgangsmaterialet og det tilsvarende chlortilsæt-ningsprodukt : 1,688 g (16%); 30 2) forbindelse (11) : 5,026 g (75,8%).

Dette omkrystalliseres fra ether til opnåelse af 3,72 g af det tilsvarende rene produkt i 55,8% udbytte, smeltepunkt 68,5 - 69°C.

3) Udgangsmaterialet, chlorhydrinforbindelse : 82 mg.

Tabel II viser de andre halogeneringer.

35 23

DK 161330 B

DEL 3. Ved nukleofil substitution.

Eksempel II1-1 2-oxazolinoazetidinyl-3-substitueret methyl-butenoater kan frem-5 stilles ud fra passende 2-oxazolinoazetidinyl-3-substituerede methyl -butenoater ved omsætning med et nukleofilt stof under de i tabel III viste reaktionsbetingelser.

Forløbet af reaktion nr. 53 i tabel III (del 3) er nærmere belyst nedenfor.

10

Ph

phSH \f CH

15 W f2 -Jj II2

15 /CN PhSNa ^ Nd-Γ CIISPU

<3^ VH XII Br : 2 : 2 t00CHPho C00CIIPh2 ^ 20 Til en opløsning af 437 mg diphenylmethyl (2R)-2-(3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicvclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-4-brom-3-exomethylenbutyrat i 10 ml en blanding af (3:1) af acetone og methanol sættes 250 mg phenyl mercaptan og 250 mg natriumphenylmercaptid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time og ved 35°C i 1 time, hældes i vand og 25 ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen kromatograferes på en kolonne af silicagel, der er deaktiveret med 10% vand, og kolonnen elueres med en blanding (0:1 til 1:10) af ethyl acetat og benzen til dannelse af 400 mg diphenylmethyl (2R)-2-(3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-30 hept-2-en-6-yl)-3-phenylthiomethyl-3-butenoat i 80% udbytte.

IR: ‘'max13 1787’ 1755’ 1636 cm l* 35

DK 161330 B

24 DEL 4. Forskellige modifikationer.

Eksempel IV-1

Ph Ilh s x a N ' O 9 *j-/ ^H2 in-CPBA *|-|* JjH2 $

_XCHCClIjSPh * (jS;i_N-ClÆcH2lpH

(12)ioociiPh2 (I3)c00clll’h2 10

Ph

CILOH I

A,

Ph_P N V

_3__x *·_/ CH _ i c f l li ^

15 Δ oJr_-N9HCCH2OH

(^COOCHPh.,

Til en opløsning af 703 mg forbindelse (12) i 14 ml chloroform 20 sættes dråbevis en opløsning af 220 mg m-chlorperbenzoesyre i 7 ml chloroform, og blandingen omrøres i 10 minutter, blandes med 700 mg tri phenyl phosphin samt 70//il methanol og tilbagesvales under opvarmning ved 75eC. Efter reaktionens afslutning inddampes blandingen under reduceret tryk. Remanensen kromatograferes på en kolonne af 30 g silicagel, 25 der er deaktiveret med 10% vand, og elueres med benzen indeholdende 20 -30% ethyl acetat, og eluatet indeholdende det ønskede produkt inddampes til 401 mg forbindelse (14) i 68% udbytte.

Eksempel IV-2 30

Ph Ph sio \-.· CH2 blU2 ··. ·* CH2

35 ^ \?I*CH2OCOCF3 CH Cl - CH OH ^ ^J^-JsCHCCI^OH

COOCHPh 2 λ 3 COOCHPli £

DK 161330 B

25

Til en opløsning af 240 mg diphenylmethyl (2R)-2-(3-phenyl-7-oxo-4-oxa-26-di azabi cyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-3-tri fluoracetyloxymethyl-3-butenoat i 10 ml en blanding (4:1) af methanol og methylenchlorid sættes 4,8 g silicagel indeholdende 10% vand, og blandingen omrøres i 30 minut-5 ter og filtreres. Filterkagen, silicagel, vaskes adskillige gange med en blanding af methanol og methylenchlorid. Det kombinerede filtrat og vaskevæskerne inddampes under reduceret tryk. Den olieagtige remanens kromatograferes på 12 g silicagel. Eluering med en blanding (2:1) af benzen og ethyl acetat giver 106 mg diphenylmethyl (2R)-2-(3-phenyl-7-10 oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-3-hydroxymethyl-3-butenoat i 53% udbytte og 90 mg udgangsmaterialet i 35% genvinding.

Eksempel IV-3 15

Ph Pli W Sh2 -> W 8h2

^-N£HCCH 0N02 øs?!-NCHCCH^OH

20 COOCHPh COOCHPIi it 6

Di phenylmethyl (2R)-2-(3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-3-iodmethyl-3-butenoat omsættes med calcium-25 carbonat og sølvnitrat til opnåelse af en blanding (1:3) af diphenyl-methyl (2R)-2-(3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-3-hydroxymethyl-3-butenoat og di phenylmethyl (2R)-2-(3-phenyl-7-oxo- 4-oxa-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-3-nitroxymethyl-3-butenoat, og blandingen opløses i 4,5 ml methylenchlorid. Til opløsningen frem-30 stillet ovenfor sættes dråbevis 0,5 ml eddikesyre, og blandingen blandes med 300 mg zink, omrøres ved 0*C i 15 minutter, fortyndes med methylen-chlorid, vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen renses ved tyndt!agskromatografi til dannelse af 90 mg diphenylmethyl (2R)-2-(3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-3-hydroxy-35 methyl-3-butenoat.

DK 161330 8

Eksempel på anvendelsen af forbindelser (I) 26

Ph 5 PhOONlI n W f, . νχ\ (^Sch!!ci>,oh ch./m, 6oOCHPIiq ' ~ 0oOCHPh2 10

Til en opløsning af 950 mg rå diphenylmethyl (2R)-2-(3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-3-hydroxymethyl-3-butenoat i 15 ml methyl enchlorid sættes 20 /il bortrifluoridetherat ved stuetemperatur, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 1,5 timer 15 og inddampes. Remanensen kromatograferes på 30 g silicagel. Eluering med en blanding af (4:1) benzen og ethylacetat giver 0,686 g diphenylmethyl 7α-benzoyl ami no-3-exomethyl en-1-oxadethi acepham-4a-carboxylat som skumagtigt materiale i 81% udbytte.

Dette isomeriseres med triethylamin til dannelse af 7a-benzoyl-20 amino-3-methyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat.

Sidstnævnte behandles med t-BuOCl og LiOCH^ til dannelse af diphenyl methyl 70-benzoyl ami no-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.

Forkortelserne i de efterfølgende tabeller er følgende: 25

Ac acetyl

An acetone aq vandig

CgHgN pyridin 30 -CgH^- phenyl en DMA N,N-dimethylacetamid DMSO dimethyl sul foxid ds tørret med vandseparator af Dean-Stark typen

Et ethyl 35 h. time(r) i- iso- m. minut(ter) on natten over

DK 161330 B

27

Ph phenyl polymer* en stylen-divinylbenzencopolymer indeholdende di phenylphosphoranylphenyl gruppe (K. Horiki,

Tetrahedron Letters, 1976, 4103).

5 refl. tilbagesvalingstemperatur rt stuetemperatur t- tertiær-

Ts p-ch3c6h4so2-

DK 161330 B

28 s s s s g s o o o o in m — · H P- H m n< m Λ π3 M Æ .... .in.

Η Λ ΛΛΛΛ Λ-ίΙ E-ι w ιο cn cn = : if η in m es a ij Q) M —

Dl 9 U H H

β UO <Μ= = = ιη<Η= = = = = = = = = <u id ^ α) ,-ι cd

BUM Η M

H (¾ >i in m <n

-—·* e ^ S I

d) M tr> lo cm i * i woooicvjrooWLn H CD CO CN I 1 I ti H CN Η I H CO Τ3 H

S ·Η S to CN — P' P'

O H

O o a ^ — in o — — h W (¾ m i—i ** in ___ en - g cn U r- ffi cn ~- -f- -ef* c\° -—' ^ r—1 %

— - in h - X

io o co ·3* cn o M

•—' ·—\ r—i f l -}- ---. ^ .—* .—- »—- '—' QJ '—- ts co m ' — p~— HHr~cNroSoo cn '— cn cn o » B n ^ >i æ cvitCoi ^ cn~ «. p- to cm en ^ ® h v

Wopimooio — oh*· — cnup~Wocn ut=o o c — — O O © ^ m en ^ i h n'Oi'--' 3 0 q) \jf u a — ixl •M'-^U-' , ,ο·. 0--0 fj en en r_J enintnenu mi cni enen m—Λ (ΟΛΛΜίΜΜΛΛΟΛΟΛαΛί!

M (UPiPtOOlU

K ft ft S3 ® I ->UPt PiPiPiPipiPiPiPi O-—'

H

æ ^ — — o cn — in in en -— π co co — en H ^ — cn η

w CN CN v U

*—«. '—. H en HH — — HU 3

(1) U CN CN U CN CN

Ti — CN —' s—' CN K U

idoM — ic — u + .. HmUgCgS o u o — — — SS S Η -χ S S O'--00·1· — σι p~ W [0 —" -f- Ω Q H +—* .—. — —·. cn en h nu uw tyi — 03 O H ^ V? 3 d cNin + + — cNin cNOinn cn cn a

X o H— CO — 10— CO — HH CO — — O

„. ./ \ i? CH'-^ — — LO'-'H'-'H^-' — "'HH (Ti

o*-m >····θ cnU enenen'-' u rnu enenenuUtO

‘ ·& CN to -CX CNW cn tu K ffi CN CN ef

HasuæKrff^ffiuMuuutswu ftU^Æ^slJuÆUiiÆÆuu i ff —· Pi Pi Pi Q Nx — Pi —'Pi Pi Pi —' -P

k o o — O Η Λ 'Ίχ ϋ &icncnHHtnHOcnoHcninoco '-'cnm cNcNsrcNinmoinoioHino

H SV.«.^VVO.SSSSH>kSS

HCOcOOOOOiNCOrOcOLnr^OHin ro cm

CM

Λ i

cn ^CN æT

"«38 = - - - V -- S - = = = = =

11 «" V

H V

r-\ Ά i ® H . Si — ΡίΟι= = = = = = = = = = = = =

H

I—I 0) MH^^^LO^DOCOCTiOHCMrO^ir)

& 2 r-j r-J r-J H-! Γ-J H

DK 161330 B

29 s s ss s s s o o o o o o o Λ ,-ιη ,-ι η σ ro n

E-i^ininoor~iomroinrHoroiocoin’ci,oocN

i—1 0) U <-» ft 3 U H ........

S -P0 iw=: = = :; = =........

<0 rtJ — <D

S< μ u

r4 <C

>i “"> iu Μ σ oi ^(N03MO«jo)cncnjcncmi h 3 «ϋ Ό s s = = ^cN'O'dr'-tScNCNCNCMCN 1

Q O CM

S tfl V*-«S I-1

~ S

H S — O·

i—1 S iH *—1 —I

H - \D W *· *·· . '•O - '.^o—'OO— "~· Β10^0ΓΝΗ'^£Γ1^'''Ϊ'^0'';1ΙΗ'^2'3'

O- _ ^ — CM H 'HHOOOOO

ro ro to ro ·. οι·. ro ro r-H * ·· *· - * * * tn Λ o c ro ro ro to ^ οι —· ro ro ^ ^ w ^ ^ ^ (ljffiKMtcaww „ „ 0>0ag0 no η η Ο ro ro ro ro ro ro ro ro <ΰΟΟθ0ΑΟ&0Ο&&Λ&Α£££ ns .— '— — -— Al — Aj — ·— CUdifliP^CLiAifiiilj «frftPUftftftftftftftftftftft&ftft s

ί~» «»-S *—N rf'*"» O

ID Ln LO LH in Lf) m _ oo (ποοωοοοο" I ^ ·—/ s / «. · vx *w» s ^

3 04 CSI04CNCNJC^--S

"-n ^ »Η

—| i—l rH r—I r—I r—1 i—I O

φ u υ u o u, u cm

ΓΓΙ CN ^ CM CM CM CM CM SU

-o ,-. M O iUiSWKKU

.¾ ~ o — u o υοουο'-·

So cn o o w σ> Y Y Y Y Y +

Sr-ι l-M H rH + w + + + + + --·

, -. . --" '—- ,—s .—. .—-. .—. O

_i c cm cn cm es in in cm ininminmin .¾ _ — --' — —.cdcococooO'-' i—I d H CM ι-l H i-l '— Γ" r-|r-l ' ^ ' '”V^ ' m tnnr-MCtJOO ro — σο·— ro to to to ro ro

S 2 oiC 3 ριυΜ pib K cm KffiWMWK

^iutaiumffiKasauWffiooyyyy *. QiUXiÆOUU'ZÆrCUrCl'Cggggg |_f Q w 'w' ·*—* (¾ Ph pH D-i D-t 0-t (¾ Q-i 0^ &l r-1 0) S—· O en ro ro ro to ro cncMCMCNocncM^^cM rHininininmo 2 ΗοΟ'-ισοοοοοοσοσωωεοωο iw h ^

4J

cd $ +J 4-1

^ £ CM Λ CM I CM I

o w xi ft £ σ x; j ^ iT π *

O O v V V V V

Y I Μ· I I I

1 Ν' M ^ O« 'tf —j i cm m co bi en w cm ΪΠ OlOO eOOvOl Λ r-ί k g w u o υ u o cm ii ku= = = = = = o= = o oinsr-ius: ϊ λ i aa te cm o z y h & ft o o o i i λ T I I Qi Qt ft I_I Λ Cl ή <D ..............

§ ^cOt^COoio-HCM'M'LncOr'COOO'-ICM'^

El 2r^^|^1-1CMCMCMCM.CMCMCMCMCMOinmM

DK 161330 B

30 τ' S s s

Ό 5-i O O O

H £ "tf ro H

B ~ © S-l 1¾ ^ υ h 6 -PO ‘H = = © <e ^ ©

B U M

i—i (33 >ι ιλ in ^ cni ro ro © M cr> >· - »· H © —' H O ro O -H S m •—s æ

I—I

o ^c\j *3333 id ^ N K N 5 00

Ko« ·"! H in o=o °

Ko in a o o H /°vr“° S cT ~ ~

"Λ>4 5 -H * A

«· \v © ^ ft ft O—' « ft ft ft

H

φ I-1 J3 l—l © T3 'd

H

S

w in —~

r\i co tT» ^ ^ O

K K α in ro ro n -H ^ ~ w

K« C

O in ro ro ro o & a a a .~0 H U U Ό a k: k; k! j—a o ft ft ft

ώ o h "5 cn ^ lO

« H ^ ro cn O

O H ». ·. -

O Η O O H

« ro a u

X! 0=£J = H

I I

CN

S

fS xT

"« V & *

CN U

ffl (

« V

© X

Q «—I ft ' « o = =

CN

h a

Η V

© 8 M . . .

B a H cn ro

DK 161330 B

31 tn -a tu

tn S S Φ M O

+j ro tn u > « o ® Η H S H 33 H 33 H 33

'dtUXUHOUHQnHOUHO

~ G το X2 T I I I ITT I I T I I

+J dl Φ ro Di Oi XJ -U «CM

> -ri td Q) ΓΝ λό λ g §0 s a E η ti I? n y 3 χι φ rH bJ T = = = = = = = - - Η O'«.

ocncm ft ft > O -A I I ft ft

•d G ro i I

O - G Φ 33 Q 3 rH

Η'-'ΐΰΌ U 2 O O

tu rH ri· ri· rf Π· Η Λ Ή 33 33 53 33

C Φ tn H id l£> CO CO

<d ·0 G rH K U = = O = = U = = U = = .ej -P O <0 I I I 1

? Dl'H 4J

ω « -tJ

M > X <u

o ro S

η m ® I

Λ - pi ro 0 cm t n

,r\ . n.-jClrorjiinvOr'-COOiOHCN

•d'-'O£rororororororororO'<tf'd'^r 1 Μ M 0) N Hl ® E ft s -Η E ro ri to M H 33 rUJ Η Ό

'H j? O Φ 33^ CO <"0 Q

r·^ Φ rH W X3 vO 33 3303

H rH H S U rH 33 O I-H 33 i—i £ O 33 CJ

(UOIQlXWtQOHOOUH OUHOOOO •DSO 11 II I I I I I I I I I I I

P rr C Di Di ^ -rt « O XI

> +J M J->

Φ O CN I Æ CN CN

H H 4J m X3 01 ft_, Λ g w ^ CL* ffi CM A P·* Φ 3 Φ CM S! tn 33 33 33 rHtnrDrD03y = U = = - U = - U = = - 9:

tt) rH O C T I I I I

+J <U M O) Ό ft M φ G ro •d -M **h > _ c Λ ro tn x: £ φ M rH ft ft tn o ω -η <m H W ti) ti H X3 33 33 s. rH k ft - y --V- Ή t) ® B I 1 = = = = = = = -- -1- O G <D (U S G Ό •d ro m roJ m •D Φ ti) dl 4-1 rH >

Sm§"DiMM3t>COcriOHCNrorriOCD Γ- CO Dl O

H ri H 2rHrHrHrHCM(N<M(NCNCNCM CNCM<Nro ro tn +j φ > X φ tn -Η ro x

H > E rH g; r^S

S « rH > ro I a

•S SU* _ϋ W

X) S ·0 ·* M rH Μ 33 rH Μ rH Μ 230-U ro I

M CrHX33Pd= υ«Ηοαα3υωι-ΐοο33« o cm ·η i i i i i i i i i i i i i y 1

MH - rH

rH Dl Φ o tu — C tJ CO y ro -ri rH f

G rH - U Æ CM

Dl -H ro H U ft A. X3 C si > ro <N <M i ''H'l ft •H ft tn H CM 33 33 33 II 33

C tn φ Φ « 33 y U U U

t n 0 θ' Λ i iii = = = T = 1 = = = = = s λ ro ro a.

— rH ft XI +J ft

M· ft rH rH Y

O >1 -H -ri 1 rH G 3

Φ G <U O

Q Φ £ H H

~ ft φ rH X3 . .

H -rH Ό · ft ft = = = = = = = = = = = = = = H u ΰ § a Η φ ϋ f-t SH Ο Ή CN ΓΟ *3· Lf)

SrHCNrO'^tntOr'æcnHHrH rH r-H rH

DK 161330 B

32

Qj'-'inroof'Oia i i ro poVNfinmcoiom l i co P — >1 ctio)c-~(ooocncoio Λ'-'Μ* nJ< CN ro H CO cq LO c£) Ό tji ^ » — — » — - — v

D — O o O ro (Μ O O O H

O Τ' OM in — h cn in in m in m • — P P - P (J k jj v o ' CO ^ (O v p, M CN Μ -0· M Ni· M CN Μ H CN CN HH HH O li) fi Ό 0) -H En Eh P ~

III ¢) ^ H

c ty t'' m Q)(l) ** .*—«► *· tTi M O ΙΠ «•’“v x i—1 (0 -M —' * H n]· Ni Ni — dirato nj •».rotoro

Μ M O p< — — H O *» - O

\ O) u tOO Ni· — — O O O — Η Ό tU --. CNpt - o O — — 2 Ni cd g to o tu id ro CN CN o O <din Ό 3 2 - r-» — — — P P cn cn 2 v

X Ό — O » (M CO to— Η H P P — CN

cn h O ' — r- H~ Oo \ \ H H Ni —

CN tUCN SCOCNO σι — — CO u CO CN CN \ \ Γ" O

— O £ CO ' CN — P — 2 — Η H CN CN — CN

ϋ·=0 o tn M 02 OroHcotdtoU'-' O— H — H ~ 02 _ r»R g o> 01/1 oo oo 2 o go gro ocn ucn cmo ,°··. R"u -HH tU ro 2 0 O O — CNNt^ N CN C ro gro 2to . / '.~z gn '-'O — 2 sd2 o w - - to - cn ·» —o h _/ tn tu o cn cn to — g Ni cn S o So o o Ni cn α"Λ\ -Q. Ni H H s COS CN id H — H — S — 2 V r~ra

\\ .L_ HH CN — — S lOO 10 O C0O 10 O ' CN

\L,-·Vv QiS gto g 2 g 2 g<jp ~ to -g -to .g g to vo o — >?S 1¾ h i3h Si m ou ou ho hu i z

t-N

c> H CO

u τ' o y

—· Kl O <0 O Ni O CN Ni CN CN CN CN CO

• — cn\ cn\ cn\ P \ o \ o \ in "v. \

Pi I CN I in IH Μ H CN H CN H HH HH OH

S Ό

0) H

B Er -- — — co —. co æ ω - r? t> h — H to ^ o CO -

-P —- *- CN — - CN

cn cd o o — ρ ρ — SU t n ·< X O Η H o 0) (D O O cn O Q cn t n Μ P <o p o O ρ cd Ρ Η O H sil rf| pq (D to \ ^ \ N N — \ —

MM H 03 Η H -—· H -— £-. ' ' '—' H CO

'^tøUj'U u cn o cn - — in mu··

i—I *0 S ^ DJ DJ DJ rH rH ro ·» k DJ LO

tugw 'ί^'Η -1010- M OPS-ciS SHS-cf — 00 — — S P*

Uy lp — 00 H CX) CD U Ό1 H Ni· — Ni· NfDH

wkcn ^ ^ h Hino ko« bo> -P ή u -i o u ^u 0=0 O m H\CN00CNCNCN\— u U U UcN'n.

ko 0> M — CN ' ' — '—~ H ^ CN in \ u — ^— /—- \ -—. CN

Cl 0-0 C d) OH oo ΙΛ O OH CJiCNOCNOCNOCNnIiH HH mo in— CN O' U HH CD H COH COH rU

«—(\ cnpo2oHP2Ugo o ϋ o us \\l_ ·& CU rtjco <gr- rijs <g BUS rijig rtj co W .·'—Λ HH OP* o CN O CN o Nf OCN OCN Ocn Ocn Oro 2·” >\ Di S -P -PO p*» p«· p - P - P - P - P-

O O— 2 Η H W HH HH HH HH HH HH HH

te ^'ooococ'tooom

Hgpi - — — — — — — — —

--- Η — Η Η H Ni· to Η Η H CN

H

xtu= = = = = = = = >12= = = = = = = = ·

P

I Λ CN

cn 2 Kl CN 2 CN 2 2 Ni K tu 00=0= = = = = 1 i i ^ Pi Pi ro 'cn i i 2 Q 2 H o; 2 0 2 0 0 2

2 Ni· Nt· Ni· Ni O

H CN 2 2 2 2 cn

Η «2 cOiOcOiDH

H 0= = = 00000 I I I I i i I—I (!)

S M

E^ 2HcNcoNiLncor'tDcn

DK 161330 B

33 fjiaj'OOOOCOONt^OsOsl I O' I ' £> ° ° ° £ J SsClHHlA'OCOa'O'C'l I CO I I Ό ΙΛ Ό Ό 00 >1 ________________________________ C r- oo -3- h cm i'- co in r- mo

^ 01 Ό Η I I |in|inCMm-3--ctOIO\lOI I I I

^ , . i i «*, I λ κ v v * s I ws| t i I

J-HI I I r\ I O CM O O O O lOO I I I I

T3 J-ι ^ ΙΛ in *A

•Η Λ s £ \ s *·» 'O v E~* w CV cv ΙΛ rH or^C^Ci CM CM CM CV Η U"\ ΙΛ C"\ r-i (Λ s*»', SU +3+34)4)-P-PO-1J+1+1+1+lir''pi100IJ'''lr'ii Q)0 ^μ,ίπίι^ι iH^Ht-tf-ff-iPlt-1 -^- f-1 i-· MD vo vo i-i 0+ -*,---—- - - ' - ' ’ ^ * _, CO CO CM ' -- S ·Α O — O — -— Η - ιλ-.·-·-ι-. *-i — lo .__ X" -00*0 «Μ ^ - — ^ 'X'^^OO — O o - S o X ° CM O CM CM O CM — 'p. ° π CM -S'1 o CM K X CM K O CO ' t. ° CM Kno X _ - X LO 1Λ K Ό CM O CO " ---' W ° o o m co o' m c·· -O O JJJ co 0-0 ° co- wcoOOoO O ci o ri ° s ° ° ,*Γ CM o w CM O CM ^ o α « o Ρ·. O-o oo H CM V) W CM m CO -- o P <3 / · —< -2; rjP O OT CM CM CA CM ° -X — ft o H / D> CJ° £ cm C3 cS CM fl O CO -3- —

Bi—(\ , N <S X X Πί X C3-3-LO

V .·-Λ 2 H Λ N Λ CO C\ h — m — O O +H ' * + ^ S o o s 3 ςτ 1 vo £ *_ rs. -t ^ -t - - Ή o 3 3 g1 e * °^° 3 £ i 3 i 3 3 3 5 S 2 o° g o0' o0" cif A 0) ΗΗ'ΓΓ~'2ΓΗΗΗΗΗΗΗΗΗΟΟΟ|θρΚ Λ « "ray-x^racanraniciJrtartoartS”^^) x x £3 .g x x x x a xxxxc<Oft«w<: - ^ S — — ^ ^ •g °- " ^ o' 0· 2 3 ^ o ~ 'Z o’ g _ ‘ cv tn o CM W a «

£P*d t; o m m ιλ O

G 5 ΙΑ M -"-S -—- CV O *· ·* * C'*

Q >^-N O ✓«—> Γ"· K *-—* H tH r*H H W

G /*j ^ -p o O O O O ^ >--"n O v^ ^

' “ CO CO fel O CM*-coOCM^\OvopcocoppppvO

Ή r!tfuSiCOCGGGGCC?CCCi:%»r'«^S£i O O O O ίΛ σ\ O ΙΛ O ΝΟΙΛΙΛΙΛΟ

O O H csi C\i -d" ^-C\^Tir\ (MC^O^OOO

Jh ^ ^ J O* H o" H O O O O O H O O O O O

^ -----1----------------------

Oi Ervi E Οέ

0=0 o W

o.. |g x H , = = = = r = = = = = ° = = = = = Γ ti

H

---'CM +,

^ CM XI CM Χί I CM ^ CM

λ to .a ά o\ xi ft « CUCMift CM X fM JMft

Bo'o = = Π 0 0^5 = = = = O O = = = = e 111· III :11 ___-__ ft ft I I ft ft

*-. CO CC I I

Η ΚΟΧΗ XI 0X00 r-1 H ft -f -t -3-

0) K CM K K K X

Q x) K Ό Ό Ό Ό a 21 0:4 = = = 0= = 0000^ = = = = = = =

I ! I I I I I I

ΰ -——--------------j

□ , HCNir\Wfirv^Or^COO\OHCVr>-^tAVOtN. aDONO

^ ΗΗΗγΗΗΉ»^»^·^*^^ HI S - — ----------— -----—— -- * - ----- - ------ -- - - —-~-————» <u fl E-t

DK 161330 B

34

,'—s. I

°'·0 O Os aJ'-' osoooooooor-sor^oo ι ιηιλ i o jJ r^inmrsininososmincnCMHH I i m -ΐ 1 cn

>1 J

'ø--' 1Λ CMJ-mOsinOCMr-cnCMCM

DCn I I I I I I IH ICM-3-cn-3--3-HHcncn<30CM

— i i i i i i i ·- j

__I I I _!__I__I__I O I OMDOOOOOHOO O

om' ^ >n ._j r* -=f m -3· in o- m m co m el — \ · \ ο -. - HCMCMCMHHr'-cnt'--CMHHOCMHHO'-<CMCn

So5-* HOOO+iOOOOOOOsm-POO +3 o m m in m hsøininm-3--3-cnH Mminoo ft -3-

Or .

- ο a so oc, ^ v o rt ·. cn rv cm -- ^r^oc hoo

CMBCM O ^ NO - O

K O K '— H ,4 00 "Τ' -d" ^ 8 on ° o~ 3 H.. & s' 3 o, S-.0 S3 3, cT3 O ..: § § pj / I ~ o cn Ο H CM ο o ci—A tn O B td ni B ·. cn o \\ _ ho co 00¾ B cn ^ \\ .1—J H a ^ cn ^ t'- ^ H O E ^ cm

'4·.·· N\ rn -.OOs-3-HHOt>socn -tNCMHCMCM^OSOSO

** 5 A O'-'OO-.-ooH^cMr^-v^^cn^cn-v

, n\ '—Η Ο Ο * — --OH ·. Ο Ο Ο O Is- H -- O

H rn cn v. Ο O —— r- Ο O — — O --- --- — — v -. O —

QO- — OOO— — OO — 0 0 0 0-3-0 — O

-ft fl, 2-00 CM CM ο Η H CM CM O CM CM CM CM -— — H CM

rg M3Ctotiad03333333^plE!c!c5 3

^ <JON2<<OOOOOOOOOOONNfeO

^ in ^ ^ ^ JJ ·—- H -3- J· Os 5? ^-s - ~ - ‘u m m »n mm so so 0 0 0 - h S hooo'h^'-oohho — 0*000 0

to —- —-· —- H — «— — CM O — CM CM CM CM

Cr* — 00000 — 00002 cm ο b E 2 ^ E

GH CM CM CM CM CM O CM CM CM CM 2 N -—. ^ O λ τΐ S BEEBE cMKKKKin^-'Kmmmr~ m G — B so cn *- - - — ^ ·< 03 cn CM CM CM -3- CMCM-3-«nCMHS0-3-CMCM CMOinr^ 3 oooooj-oooooooooooh'o-o (¾ mtnmmco- cowtocococowcnwm cm — — m

Ο Λ *^i Λ A A Ο -A. A A A 2 As A A A A ί ί A

OOQQQ«iQPQQClQOQQQO^< Q

ni ^ 000000000 ososocno co»ncM

(j{rri cncMCMCMcMcMCMcMcMm mmincMcMHOO'OO

— --.----.-.-.-.-0- - — — . -.

^ OOOOOOOOOOCMHOOOOriOOO

CM ----------------------

CM” CM

mod

°-§ Ο X E E „ E

Ο. 0·"Ό ^ 0 = .= = = = = E£c = = = rE = 0 = H0 / ··__ 2 _!_________;______ 1 1 ι H*-\\ I ow ~

\\ J—Γ( K. H 2 H

<£-’ \\ ί* H= = = = = = = 0H= = = = = = 0= 0H

0^1 II III

« "

H

+1 +>

cs| CM I Λ CM I CM

X Ά O' ft, Λ Os si £ «" s & U= = = = A = = rOOO= = = = OU= =

I III II

o< o, Μ I ! D, a

rs CM ι I

—1 Π W O 2 H *0 ω X si ' O 2 Ο Ο Λ ft

Ά ^ 0< AfJ-AtATftiO

CM X 2 B s CM CM

si B so so so so 2 B

^ 0,r = = r = r = = 0= = 00000=0 =

M I I I I I I I

H —”· - ------ 1 . 1 — 1 ,. ____________ |_| .· HCMcn<rmson-ooo\OHCMcn^rmsoo-oooso Η H cjcMCMCMCMCicMcMCMcncncnrscncncncncncn-3- <D 3 Λ ..................J_ 1 td

35 DK 161330 B

4. ------ - — - - ------- _ I—I - [ - , , - » - 1-— -

O

Λ si g s s s s ! i «“ s ! s s s s ti ' ’ a o S3C: \o o π cm σ\ «λ moo® S 2 iAi 1 1 1 1 a a o o o .3- m <r cm -> : i 1 I I I -02-**· ·* -- * v

01 i i i 1 o o o o OHOO

Ό Μ ^ ir\ ΙΓ\*Λ O lΛ •Η .G ν. ο · *» \ »- Ε-· w OCM—1—IOCMr-IOHH r-l CM Η Η Ο ft - go ΙΛΟΆΙΛΙΑΙΛ-Ρ-Ρ-Ρ+Ι +* ** ο +» (1)0 ΙΛΙΓνΙΑΙΛΙΛΙΛ fl !η μ Η ΙΛ Η Ο Η ε-< ^ ^ ~ Μ a ο pa I -—- to 2

w 0 CM Q. -I —>· O

CM B « O' - -d- o •CM-"-'

cm a CM OO'-'O- Ο 'T

bob -d —- 0 ^ ο cm 0 2 h 0 g_H g a -d a « 0 - cm h cm § M3 O O H CM 2 O — - OO ► O o.—o O CO CO O, '— 0 O - O -—· / '-y—Z CO CM O O H *1 o Kw o-^-d

,4/ o-~-OoOtrT O O w-KCM

oj I. o o o B cm 0 O '— -— *2 1—1 \\ 0 a a cm w ο λ c—> h co a " \\ J—r C; a 0 0 0 0 1 0 ·->· -^ cvaao Λ U ^ --.^-.inin·"·*'—-ΟμΌ ΜΟΟ Ο^ιΛ ω HOiHtHoocMooo ^ co « 2¾ « 0-.-11 "h" § cmooooohoo^ fc^o^oja a '— Ϊ31 ΟΟΟΟΓΛΟΟΟΟΒ O C3 cd a— «3 OOOO OOOOOO 02a 10 \ 0) 2222222220 0 co p a co K n(3roctfacifti)M6oo ω a a 0 « 222222 < c_«:__K__< a ft _ A * I ΐ ~ * d m — 00 w a S' ^ *H cv 0 C*l

Gd^ .. ^ x-v cn K

’d^Bcv cm ο o a o ----.

S [v.HHrMHrH—'OCM CM O — O·—·

•d ΟΟΟΟΟθΓ'-acMO Z a Γ* O

ft acowcococo'-^··^ cm O'—'—' „o o -i.- a a a a a c 2 c a o c c a

QQOQQQCC-JiO Z < <H O

O

>w _ (MOOOOOCJnOCMIA 0-3-0 CM (d— r^Hr-i^CHiH-di-INO OO-d-d- cvacv w ty a 0 « w ο ο ο ο ο ο 0 0 0 0 0 cm 0 0

0=a 8 0 0 FT

ο ο··'ό cm cm cm o a a I 2

Hr··, z 0 0 oo aoMo z-it 1 r~ x 2 azaooo Jp\ . 0= = = = -= 0000 oco=a>

V _ I lllTO IOCO

— — i>c C« rH fi H= = = = = = H= ca HOO =

I I I I I I

ra ________ ....

H

^ CM t CM

«a o·· a & a 0=r = r = 00 c= = = = =

I II

m —i i-1 a a ο a a a

0 CM CM

ϋ a a a a a a= = = = = oaoa r = r = H 1 till H ------------------------ H ij acMo-i-oOr^ooc^o hcmo-m- H 2 jj·. --c, -d-d -=r -d _-r -a- -3- ο ιλοιλο o) i_ i I I i I I 11__I_1__ 8

36 DK 161330 B

CI

'D · cn X .—«

O E · l - X N

T C - X m m —« χ

TJ - X X O X N cn X

Min- - εχχ·.--χ — χ « x - x - c- —•«ιΐΛχΧηΧ'-'

-o - · X X X Xr'NC'J X X —' CJ N

77 X X — X —« X X X « X c*' - E E -d cn X

-1-1 — ·—i ir. n n π rj tn r- -ii « X cO oo O s O

K X E -— X N χ X E ti I . r- CI H H -t m

ro χΐ'-EcnXmEcn.or''cntn - * * X

+J ·— c! ci —' χ - o ci o ci — - co m m un - o tn N s.-Xh—rH->-.H«XXH XJ· C X mrc cn XI—co in M-co in *. - - - χ «.

O cn I cn CO Χ 1 I IA O W 1Λ χ X X E Ά

£ l·— - C - C\i r- Cl x - « ir, Η X X CO

U1 V X * m -V x « ø\ -x in ci - S E c H

&I VO X Γ- >A “il-- s X n « X A- A-. IA - X

£ ΓΛ Ξ ·* - JPi-t r-ί - r^· H O O CM ΙΛΗ

X Nt-EE -· - tn N x tn » - V. E

x ΙΑ xHx X X - X - ti X X - ti 1Λ ΙΑΧΙΛ - cn o *· -I S χχχχχ x cc· in x x x -x cj .

o - άγ- o x «X co i'o x in - - in - χ χ -.χ S X I cj N N ® et to aroi. ino-E-XOX-3-tn in -+

Cl - -a — X X in cC O —— n Π ·· X x X X Gv X C i t A

η μ X v >a xra ,in j"c^c.mc nx in i ΕΗη - m

ti X Γ- —---Γ- VO «. X * H SI 10 ΟΙ Ό o Μ 1Λ X CJ

, X M — - X X O X· -N -VC - EONWOi xco x <; 13 x o x xx v - X «Ιχ χ-a -ot - - »o a w o H ci co - x · x o x x - xcx -HC4· «Ja- χ in x m · ti co S v -X EX*·« ria tn inXw« to x « Eja« ro X J ri O O IC« Cil X - OJ H o r- - -oo - H oo r- f X X X N tn Α-ΧΧ,^-ΟΟΙΧ-ΧΝΧ X 1)0 - - N — E - -χχχ · -x «. N ·*xlχχχΧχ - X £-. «. - ,¾ X xsmoXS »xNU^r-ilS-too ox ar «Κ «omUj

x X · X1A iXXfX -«ΙΑ N CO «|θΟ X'— C- X CM > X

'— tn χ tn « -cctn^-ctxxtn -χ - « -ve x nco ·α omi ovvo - tn VO 1A CJ X X I CJ N -X O X CC X X X -x -CO -00 - x C0

co CO E O — X CJ CJ\ X -t X, - X CJ «. C! «—i CJ -CJ X Π O, -C CO - x CO

x ««ej -xtn«-x «x-tncnwxtnx — « « χ in ·

U -3· «ΠΜΛΝ-ΐ—' - 1Λ XIN O'— CJ X Γ- X -X -X -VO - rH A-VO

Q CO O CO XX W νΟχίΑΓ-νοΧΕΟΧ X χ.— 0\ U -I - i s · -con -to · .«gv - « -oc xox - x - cn H - - co X X X VO -3- X x Cl ---X C- x X o X 1Λ-3" CO —- •Ι^Ϊ'-Κ^Κ-ί K X«X r-iX«NX —η « «νόνχνηνχ χ .. -· '—' - -r— —«1Α Xr— Xr— -X - r - 1Λ X X r— X r— χ — -r— Χ N NXXNN ΙΑ N NX XXX ΙΑ-ΙΑΝΙΑΝίηΧΧΝ § χ -χχχχχ - -χ - χ cn - χχχ - -χ -χ ·χ .«oo χ χ 2 χΧχ-~ιηχχχχχχ.ΐΐηχ intsusoxoxoxoc ιηχ —' X Ν ti'—' —Cl «-Χ— Ον ti C i ri ti ti CJ —--—' ——— —’·—- — « ti«— x x x χ .o x x tr. χχιηχ.η«ο.ο.οΕΧΝΧχχχχιη.αΧ CJ X ci X N χ. I' X o o C" G-C I o X x Ci O C 00 X A- X C Cl ena O X O' δ o c ον χ cc «.co c Ci x r- x.-t oo r- x r- x cv r- x co xlco c co - oo o =o o — ' - - — «i—--i — « — « — «I v— — «j — « ^χ — « — o χ'-Χ'-χ'Οχιηχ^Ηίηχιηχιηχιτιχ'Οχιηχ'βχχχ«

O. O—-CJ

^4 , .. x _7::: S ^cocvcoxr-c-oo oooooo O xvoxcixj-j-x xiAj-xxin VO O O Ό 0- 0 -O VO vo 0- vo X VO Γ- _ xxxxxxxx xxxxxx m x - - - · -x- - - - (0 X XO OOIAXX X CJ OVXOOOOOO oo χχ o-icoN -a- m -st-xcoxxxx cox Μ X id c- r- oxn- xjo- i-- r- r-x r- iv-voc-xjn r^vo

Q) U S XX XXX0X X X xxxxxxxx XX

+) ? I ......................

r* i minooox oococj--txcoxooomooooo

Id ·· I X co ~f CC X N c Ό -f CO t- CO NC0 O cc -ΤΧΟΟΟΟΟΟ -a- X

jj x I i'- r-V0 r- in. 1«« x Ovvo N x r- X C-vo C- cO vo Γ-νο t'-vo CJ vo

[Q I—I I X X X X X X'—· CJXXrHXXXX X CJXXXXrltllX

c o ^ _______________ <u ΛΙ tn — O ° ί? . °_r en χχ O ovæmxov jr1 i. vo rox x moenen-d- ^ μ,, H oo i x m i χχχχχ Η -Η I voinivc m 11111 x i -r-«i i «.icor-cnooo “jx ve ir^vcxmiovicnocncn-d- x i vo x h vo icvixxxxx ft ·

Cl o AJ y; Λ -t M +5 X ve Cl I X Cl

_ ft O X Oi ft X

CA CJciftX CJftr r r r r =

X X X X -a- χ X

χοοοΟοοο Q ~i- -j-------!---1--1--1--1---e—5----- ϋ X i i a a 0, X ft en x i i i -> ,—i ft OXXCJX^ r, cj ci D ϋ o o o H κχ X xiotc-a-a ft== = =to==o-a-a-aEx 1 · i χ χ χ χ x 9; c ό ό o o

9 O O O I I

e .------------1—1—1---- M XCJ cn-a-iAXt^XCvOXCJcn^}· x χχχχχ

37 DK 161330 B

χ -ο --» is w :s χ - Ν is - m

• χν X g Ν I Η Κ X

X ί» —-ο is en -ι > ir, Ό Ν - en -- w ---15 5 * χ) Ε I -- s 00 - - —- fl li · Ν η 00 ^ X Ο x Γ» ιη 04 I X X X · 01 .0 X X CM *» i i -Η 4 » CM + x 01 X X 1} S O 00 X Cn — O- e in iot \ · —. n —« · - m u- <> m m in l b oj m ι m χ λι1 cn c1 r» Ν Ν X X » x vo » O —· vo !j cn · r-ι ο Χ » · X X X m, -i m E in · cn η ·· ·»

Tn >x · ·. - -4 S m x < · m cn x -» o- + E ~ οι X r» ir ιηχ |\ s H j e X — —·— N · - ·* X in o m o x +

5 Ex — C q, --45-45 X £ X £ X οο x U ' ·» in E

O — - ino^XE I" — X' n C -i C -4 I g Λ 00 * -o O-J

-S X c s X o ·» N -4 - η Ν η n s ^ η η n l I + m »

X, -i 'SrHcc o tn *- »x ». »co x oo cm »en 4 ο x -d --N

u> -—-1oi -—- » i —i o K' m η in in i i- i m t- » - - in cm in I

C ν i -» n m m co χ i + ·—- cc oj cc » m m r» γ» · o\ χ --5 X Γ-— X O \ »Cl '3 ·3 - · · K s MA · —- X X ·» - n 1-1 co » x-T — » r» m » r-*- cm iS -S —5 0-— m c» x- -»om χ n- Λ — ί» cn — X x m>0 h in-4 + - x X - g in w ·— x —-- 0 X + -5XW ·· * »<kinxmg--xinx-Xm E tn ,W er _x —.-X - 4 —--4vCCMEXCoXS-icntnEx » - O - cn-

CM η X O Ν X -NX —- ΟΧ in, «Η^· 3) ON Ο Ο — η~ X » X XX

II κ fs. ci ^ _χ IT', ^ i—» » **X |χ|0ΟΓΛ »rH

ΙΛ I O'-' E (M^-SinOCkAinr^OvC^OOSW^lS ΙΛ 0) •Η χ-ί«ν ΟΙ χΐ Ν χ -1 I Γ4ΙΛ I ^ ιτ\ I m *> Ν ^ CM 1Λ τ3 - ^.-r - — ~ Ο '— -Γ^· u c* -3- Ο £ ΙΛ Κ ΟΛ-'-ν Κ -* fy Ην, - χ a- ο + ^ + \ο *λ η so > w X1 « < υ <: *α cn to yi w ~ -— cn ΌΚΌ i tn 1 fs. - *r er- o γλ -—-v c\j -vw m - · cm * cm N r\ »oinn - c\j · <r\ ·* Ν 5.X - r - -d c X -d0 4-ccnxcMXxXinXcoEcnwxXxXoW m »xkf »o k o en » r- »-4 sx ~x x cn »ir, »o »x -»o -x i_J, .-3-,—40 in ci ve \ οι mo w il 11 in 10 in 11 X'—-m » in c\ m in m cm m--»

ν » vo » X» m c ir, »x r» »O g N -X - - ir. - x in - e\| m - <?· - er- - 00 --i· CC - I -ve -X - O -X

. x en x x f- x ό -i x 1η χ»χ»χ» c X cm X X»X»Xcn .

71 cm _· χ χ χ x o xxm - xvcxvcxvc -»x--x-xvohcocM'-'- dj X w—winxin-'-'O'—x-t-w m w 5Ό » Ml X a «ιπχ ^ H IC O O il OMI ON *»'i t»-m-m»x en cnn o - O in[»co

X_ σ- c. rj in mo co »X -3· m x χ x X x X in - o - O o X O σ- os o W

nO » » » »» -η in en » -—I »i-4 »i—i Ϊμ χ »X » N »'—I ·»*-»*» rtj en ir, m m —- in · ---- - en in-~ m^— m-— χ x in x m X in^— m\£> en m n " Ό X X-ei NNNmininmN m S XXXXXXXXeninm, χίηχ£ηχ^τ»ιτχσ, xcnxénxxxx ri 2 η-ι η η (ν π li tv * h * ci^w—- ci—-en \oi acj·—w -- w x to χ ΐ « ji -j— a E tn m x en aj -3 m χ w χ I m in \0 w x w X (0 w nr-» -x m ir et N (»en · o in ev en en ro c CM O O cm m o in en cm O in N o

m ii-, χ χ x o O · C - x C O O c- o m - r» - c\ c mvo m oo ·ο X

-. » »_n »»x »x»ir»»fcv»»n »x -»x »»»»»»»en r» en ir -f -—- rr ir. j- 4 x cn^ -4 Ό -4 \C· en ir e^ x -4 H 4 Ό n ir, (ΟΌ en-— x

Cl X OJ , _____________________ —------------- χ X O X i Λ

0=0 O 1e O

X O R ... I

o. o—-o u. . . ..... vo -s· r*. B

/ "i—2 o o m cn\cc\iin--f enenen _ x/ mx· en en cncncnmcn \o 'Ό \o ό «—(. . \o ve r» vovo or» o xxx Φ \\ r i v x x x xxxxx - - - π '' —rt ^ 5 . - - ....... m oi oo

X'V fiSen i» w x c^ en oi r» en mmm C

o w-»n i-n -4 rn ir, m m 1» oo 4· r- ί» Γ» r~ 0 ^ f·-* ί» γ» p-.r»r»xr»r*-x xxx -η

X X X XXXr-iXXX » » » +J

11 - i- i - i ........in-^oco (0 B oo i o i m 1 4- oo cncvominj- l co oo oo n3 „, M CO ICO 10Q loocooootrcncooic^tn-r-- χ x r» i Γ» i r» i r» r» r»O en\o r»vo ι χ χ x v Φ χ i x i χ i x xxxcnxxx i q M U rrj (V 0 vO ^ -PI-' O- > C ai x s ^ ic ·ρυωιιιιιιχιιιιιιι p, +J H i <C I I I I I in. å! I I I I I I I ,

tn tu c x o » M

C, S 3 te x 0 w 04 ______________________ ^ en c rtj -.

S O CM 2S=2 c Φ •s OOXX|\X«

.J U XP tSxP KO^O-CU X-V X

,n enrOmHOOCHOOOtrt om I / Φ >, X ι I I I 1 I.......... Ώ I Λ

U

(0

04 ° M

My X X

x O Λ CM

o 1¾ X x cncjcMrr- = CH=e: = =st = - n -» K X 2 2 (N O O O O jj ill i ai _______________——---------„ -------— —--,—i S ................ g tn

> S

H φ x tix <0 — ti « “ r-iCNJcn-^-lAMDr-OOCxO'-i ΟΙ Π 4 \T\

f-π »H H j—i iH H

38 DK 161330 B

00 X CM ·

O H -X

X * H -- 1T\ IT|

CM X *· N H

— h m - X - » H

N CD X IT. - X X tv j;-x.;o--3;-vaH * h ·< XXCXm χπ — cncMtn x «— tv

Ti '—f ή: — C>J ·>*. CJ ^-1 .—. U) CM Cn - N I

ΐ; * '-"'—τιξιτι — Hcn--ot«-in εκ xæ g S 0) NNOO Χ·*00ΧΓ^ΧΧ«»£>·>Λ^··» [o η T3 X X m cm · j· in hitcd irnnn η E >.vo

H — td -3--+ v * X cm I vH v o π -o CM

w N h ---— m m H — O m E m >».5- in cn

C — η, XX l tn χ h ir incc X l">XX

0 <M H O -mm cn v - J- - -+ H cn tv cmh Λ! h cm -i -i X o cm cn in · χ -.χ - v tn cmi cm in

01 --- O v - Η V - - X Η Γν Η X tv cn «.in (V

CT> X ·Η in in · —* in in in -Ο — I en —ι ι cn · moo m on β X ^ m XN XHNiroctoXvX V n -ri -3" i*· \ - - ir a - - - H E X H +- O C m ir » NO -no

H vCM --v Xatn-+XXXtnOcn''*c\*'Ha X

_q men η h h cn — -i cn cm rim.— tvin ;* [v - s h - H -

0 m ·· » «γνκ ti E n co 'ΐ +· X tv c« a «X

_y "O cm c η μ: · η · ι n cn v tv cm - - - h ir cm H cn h x v -— tv. cocv^axx-M h + ι η χ x -x^vvO'-v o I· h in m v v vcm *.m « «· o ‘ηπ X h n tv *· n -n

— a -+ cf - in in j- ® m · in - cm in tn ε cm tn a i mffi mX

-rj n - cm χ η η χ XvcMsotnoj-tv. cn j- g X X o - -h-c-co-ο- cm r- - on o k on ·— o ---- - v <, cn on o a a-—a sa «χηκ tn x v v χ v χ ·« χ χ xcm S v^= o CNi Ol N P-U--P1 t> Η E H O - HND m IV\D CM rv cm O CM·__

5 xcn o tn · to X tn tn tn in tn - η X in ι o h tno tnX

7 tv o cn x a ir.-s- —· - o - cn<r cn x -ή cn - m · v - v - tv v no cn J, CM v a O ir, O'.—- C B Η X CT . NOiriJ/OSOKctKinS fv NO X On r; -»go o ms »K nr. «ri N ·» H v ir h h -* «. ., * mi "v d-iHnnd-incfi-'ci· icfN -K in-— m h - · « j· . c± in V-- O Ό cntKONXXBmNEBNXcn B* -- X - v - n - cn - χ -O - -+ pi v - a -cncMXcno·. -HX - «

η μ-~ vo X tv a m a >,a .3- X s X v_- « cn a cn X ir tn cn o' > a tn j· X X

r-H H t O CM CM CM rv CM v^ CM tv CM X cnv_. CMV^ cm «Ον-miC cm hi— CMH

O tn ·—- tn - to - w tnxw iniroxtnxtntvinx--: oixn mm

Q cm - cnaxxcn-HNOcn-rvtv —ο-, pi p; rv i m - rv rv a o U

O OB m tvcMtvcMtvBrvoooxoo>cnccoiV00cncntv;xiXvoircx)Nop °0 V rH cn v^ v-—- vH-vy^Hvin V V «> sO *vH V ----- ^ cv| in.—v * cn n cn N cn^— cn in +.—. cn - m.+ ir . cn v - m 3- -—- *+ m a .+ m ·· NO XX N N-X tv 3 N rvv K -Η- II -O-CO-a-'-X-XH--- - H--X - - cm -m § xcn o XHaHx^-xxacnxHtnaaxa - «κχ4 χχ^χ 3 CM -— e C.v^ C\-— On—- ON H CM —-CM·— tiHCMHCMB-iHOI·— CnCMOT Cn-

«ij tnatnxtnatntntnxtnNXtDtntntDHacntnx mini tnX

CM O m — 70 L- m ir u- NC CM O cn a cn ir m O m to Iv m in m rv O cn co H

X HO. O ·3·-3--3--3·-·± CO-M-co.ocj'NO^f—icTy in ir in oocnintv ocnm ON tn CM V— i—i -v vv N > V n vv v-—- v - v - »p v V V- ν s s -

.i- -3-m h HmHirr-iinHincnmcnOCMmcnmcnvcMmcnmcMmrvHX

X 0W? Ό 0=0 o

X S rH

o. o—° I ‘ / ‘1—X S-. . _ ......§-- r* / u oo o cm cm cMco-3-omcn cvcmcm in m

°Η.\ m £· CO +-+· +·+ -3-m|-3-+-HO+· +-ON

\\ _ Γ1 co m t> tv tv o no tv no no - no ό η-j- ^ HH ΗΗ ΗΗΗΗΪ-ιΗΗ ηη ο XtdNoo orm oh osOJ-HONOintvco o mm o E ιητ-ι onm com-3-xom+- cn J- -3- tv m ®oi η tv no tv rv tv tv tv cvno η- rv +\otvcM rv rvin

^ Η HH HH ΗΗΗΗΗΟΗΗΗ H HH

X x cn i moooN i ooiv-tv m coNoci + cnoscnntM o mm

ty H xcn I rvin!—3- |.3-ircOOXO-+d-OXOO-+cCO ON OO

to tv vo i cn nc cnno i on'c tv o tv no no tv \o rvNo o tv rvNc rv o no

HH I CM H CM η I CMHHHHCOHHHHHcnHHH H tn H

M ---------------------

Φ O

4-) O

fl I — m td 0) +j +J+J 1 NONoiONXONOcntnmin in ri i i ' NoiniæcooNtvcotdmtt) ι i

C tu Ή 1 I I I I I I I I H 1 Η I I

n S3 1 cnmiNorvcMONCM&ioCri ι i ^ K P, Nom COCOONNOCO .3-

8 CM CM O

m O Ο O =

J η^ηχχη Χη XX O

rf 9 ra oho oohoohoo o

^ X I I I J I I I I I I I I

_ CM CM o ο o a

x x X

i T ". s .<r V g"

-v « « x. = - - W = = Pj = = - X X

m X X -ΐ X . X o o

O O O O O II

Η III ι I

& -----------------------------------:-----

g S

ϊ> ^ o H Λ Λ X κ , ft* Ρ4 Ο (_) ω 1 1__!________________i__ H ΰ Ε-1 2η cm cn3-in\otvoooNOHcMcn3-in Η Η Η Η Η Η

39 DK 161330 B

χ _____________________-T _________ L-’N ~“-—-

NN Ό N

O X S - C\l · X

ΙΓ. co CO XX O E · « ~'

- · .— CM i1 i -xi XX — S N

m x v v —* --- x o-— χ χ cr χ x

- X CO X NNO N V) CD -—- CO

- xw o o χ x co -χνοοί: n —

x h ^ · s. -V C O n X CO X -T' XXX

-I W OC S O Ό CM CM lf •Η'—XI -x CO CO O

m C- > x —- —- in c —- ioT'-os —* O

4j j x f'·'-' - · xx · · O te x σ· -> x s

c CM i". N X X '-'.I'" 'i.; E E ir < .Λ E · ' in X) O

S ·. o · x · cm cm r-x co co om -T V' c-, -T x r- · σ\ ij in X X CO X rx X — --χ r-< m -o ---- H I -Ϊ - X · in ir- ^ ir N N -m m N E ir m n X X (M m x

I 'X x -J r-l x x i—I X \C - O X N fv -I ^x H

η X ir - c O·. 5 0 c. · - -trE ' - X X Ό <0 N - G

Μ — X ... Ci (χ ri CM ir X χ CM -s -i Γ- X — CO X Γ'' X X Γ- *X —- r- —i > x x· — —' _ X X — X -"χ ' *-l C ·—' Γ χ ΙΓ C. -I -+ 2, N !—-^t'. i.O fx χ X CM rr . . χ I N X Λ P x — χχ-· ai X · 21 X x N I IO CO o (tE ΝϊιΓΐΧΓιΠ'ΙΝ m x OM tn χ G nt'EX ·υ).·ί rr o X -χ X -x o( o co c ; . co - !- c · l cm ri xr i co χ χ χ χ «. o n-JOri s v-•»»x^x-vc^xh^

r-l -3 [--X \C IO lA u --= — c !A Γ- X Γ' IA CO ΙΑ o X MACMMf N

Λ X " χ 0 CO x X x ir, i'-—' C\ X x J· r- V»X

0 NC C O · - X ~i c X C - ' CO -»-GX - N mcO

X - cm X χ X X χ u η «η *ee ' ·ΧΜι*η ·ϊχ —- ιτ\ ·" «» i—t ·*» t— -h r—< ·« "^C"- ** Γ*- ή <-h tf"''· s —i -*· ~h k <ΓΛ i—i c > ·* Ό II ~ m vi in (/3^ > '.c ir. i in i ic κ C ^τ TjI>- -*cm £ l>- -W c oc· S * N · £ 'C 'v£ ^ O ΗΝΓΠΙ1ΛΗΝΌΠΝ •X χιο-ο-σ-χχχχ M3 · O - C CM C". - G X Ό CM CM E X O Η x Ό ΗηΕ>Ε·>ο^·θΜΤ O E'E>'''E-TCO»»<-irno[!4'N M DC HM ' H NH Nincc -i ·>—'f'-ini^-X *—-··· RJ co > » il) XSXH ® Ml æf'X^ XC^-Xt^cA,-

> O'CCO'CO-OCOOCMX'IA'-'OOIIA - ' m I CM IX

1 «* o X o X X r*Mf » NXHlXXCMHn ·χχ»ηιη *ian

1A\ ' ·\ _I O ^ t—1 ^ ri CM ri i^^^X-Hr-MCM rr^X i—I

χ X uor-r io co «o co io in ίο in —inoino in tn *.o inw - E

Ci mnn i I'm ooccnn rioiom r-ixco -r—rX-X-CO-OK -Χ-ΚΧΧ'-.£_,0- .rgC^», ro XnXcoxcoxhXh X --χ «^nEEScf % ί XS inino

t CM X CM '— CM —' Ή ^ rM ·< ·· CM MD CM O —"— ri ri N s 1AM) X ri IM **Ci I

Γ, incoinxinxinArinr-O in in χχιηιηιηΓ^ -μ in « οΰ n

y O rr j- ο π co O no X π -E .onroir i - · il oo I O

Η E E t'CO C.IO rrM r f~l HECKEHOH^HClEEClCOrlrlrl r

Ir |r r. r. r v — ^X I ^r-4^Xrr>r»>rr^CMr*|r-lr^r,rrX

^ i CO ri m ·ί in o η o-J I -a-^-rCO.—^--fMOioXiotr ———^ -x'X m it ·ί ^ intniNN N sin m " .m.r.r-co-Lr i ·Ε ·Ε ......EE .....Γι

95 X XXXXXOC.XCC I XCOXCOXXXXXXlACOXXXXXcO

1¾ N 'NHNHN nN v I COv— CO—' CO r-l CM CM CM r-, —CM Ή CM Ή H % S m X in in in in in 'X cn 'C ι ιηχιηχιη'^’Λ'-'ΐηιηχχιη-— -n in h vo

-1 -i m- £ Ϊ IT, ο I CEOmO NN SNfINIM« S03NO

—i rn o ir i—I -if *—ι - Ο ^ I -t c i-T f-ί S -i EJ.« « η H S O'® CM -

·*Μ^^~ν·*Χ·^Χ I ^r-*>.S>CO ^CO *\ L ·ν L **CO r V ^X

J ni Cui lint rij Η I CM lO CM lO CM ·—IT -—CO \C ^T MO MT r— COCO CO r-I

y, CM ------—----------------

CM X CM

X O g X

0=0 ο I

X O go...............

Cx o—O n in m o m o r-ι mcM oo o-ι cm mono in / *T—!z A?, n s co co come com in βηπ co H / co h j- n \om3\c. \OMDM3n-t^r^voxx

"Μι ι -rHrHi-l r-I >-I rH r-M ·-! Η<—| Η H rl r| r-I

\\ -1 MS^OOO Μ O m CM CO O » CM ι" Η o A CM CM

2Γ \\ nen-σ. mo X- mx· m^r m OMcOrinrun in O “rMmn-cM O' r- n- |> c^r-rXir-MEoMcorr

r _]^ςτ-1 r—I Η i—I T—I X XXXXXCMHX H

.. ...|.r - > - - .....rrr.r.|

n- omoomo ® m O in OOmXmoOmomO I

□ χ Ο On OE 0\ TO 00 C\ t> gocococmiOiaiacqooOO I

M ο ό r»- Ό r- i'- n- n- t'- cm o cm r^· r^vo η-·® ι

COX X COX X X X X X X cmxcmxcoxxxxx I

ih -------------in---------- (Cj — CJ LOCM C0'0®n-0M3inCs Μ O \o\o cococM-cfincococo

0) I r-| X XXXr-iXXXX

M-l 0> II I I I I I I I I

C X4-) |||cox|CMinr^m®mMTrr| ιΰ Η ΐ ι ι i\c\oicococm-T-xcococoi 4J dJ CEj I I [,-Ι,-ΙΙ,-Ι,-Ι,—ίΧΧΧΧΧΙ m Sg c w ft ___ __________________ 0 M o

\J *—S’—J Sr-{ W

m OOOOHOOHOOHOOHO

I I I I I I I I I I I I I I I

cn ^ & ______;_________________________________

CM

Ί* I r = 'r , s ε s r ε s , s P s o χ a

I I X οχ X CM co I I

0) X Ο X 5E X

a 0= = ^-= = 0= = 0= = 0= = — X cm -Τ -T -M- -+ (¾ x X X X s > Ο M3 M3 Χ M3

Η I Ο Ο Ο O

____1^____\___l_______!____

rM

<u •9 S ZXCMCO.cjrinior'-coiXOxcMCO-Tin

L *—j i—( r-Η Ή Η H

___I_I_I-1-1_I... _I-1_I-1-1-1-1-

Claims (4)

1. Oxazolinoazetidinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 1-oxadethiacephalosporiner med den almene formel 5 RCONH x 0 O „X 10 hvori R er en sådan gruppe, at RCO betegner en konventionel acylgruppe i cephalosporiners 7-sidekæde, 15. er hydrogen, halogen, hydroxy,acyloxy, hvor acyl er formyl, eventuelt med halogen substitueret acetyl eller nitro, arylthio eller aryl-sulfinyl, og COBj er carboxy eller eventuelt med halogen eller nitro substitueret al kyl carboxyl at, cycl oal kyl al kyl carboxyl at eller aral kyl carboxyl at 20 KENDETEGNET ved, AT oxazolinoazetidinderivaterne har den almene formel: R 0 Ί—/ ffH2

25 -NCHCCH.X 1 ^ COB χ hvori R, COB^ og X har de ovenfor angivne betydninger. 30

2. Fremgangsmåde til fremstilling af oxazolinoazetidinderivaterne ifølge krav 1 med den almene formel: R 35 j i" UH2 -NCHCCHpX I ^ COB ]_ DK 161350 B hvori R, COBj og X har de i krav 1 anførte betydninger, KENDETEGNET ved, AT man opvarmer et penicillin 1-oxid med den almene formel:

5 RCONH $ -Γ^Η2Χ COB χ 10 hvori R, COB^ og X har de ovenfor anførte betydninger, og hvori bindingerne S—0 og C-Cfclg er i cis-stilling i forhold til hinanden.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2 KENDETEGNET ved, AT omsætningen 15 udføres i nærværelse af et desulfuriseringsmiddel.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 2 KENDETEGNET ved, AT omsætningen udføres i nærværelse af et dehydratiseringsmiddel. 20 25 30 35