DK161458B - 5-chlor-s-triazolooe4,3-aaapyridin-7-carboxylsyrer eller et hydrat eller farmaceutisk acceptabelt salt deraf og fremgangsmaade til deres fremstilling - Google Patents
5-chlor-s-triazolooe4,3-aaapyridin-7-carboxylsyrer eller et hydrat eller farmaceutisk acceptabelt salt deraf og fremgangsmaade til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK161458B DK161458B DK365186A DK365186A DK161458B DK 161458 B DK161458 B DK 161458B DK 365186 A DK365186 A DK 365186A DK 365186 A DK365186 A DK 365186A DK 161458 B DK161458 B DK 161458B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- chloro
- pyridine
- carboxylic acid
- triazolo
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 10
- -1 B A compound Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- LPGJEXWBTRWNRN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound N=1N=C2C=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C=1C1=CC=CC=C1F LPGJEXWBTRWNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VSBBGJCKFZFGRT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound N=1N=C2C=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C=1C1=CC=CC=C1 VSBBGJCKFZFGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- NHQXOWDNSUXTJG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]propanehydrazide Chemical compound ClCCC(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 NHQXOWDNSUXTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZLTUNVSRHOQIS-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]-2-fluorobenzohydrazide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 TZLTUNVSRHOQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RHGXVUKOYQJBLT-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]acetohydrazide Chemical compound CC(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 RHGXVUKOYQJBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 6
- PMRSCLWXVLPZMD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-chloroethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C(CCCl)=NN=C21 PMRSCLWXVLPZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- GNQXPXMREBJLJQ-UHFFFAOYSA-N n-[(6-chloro-4-cyanopyridin-2-yl)amino]formamide Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC(NNC=O)=N1 GNQXPXMREBJLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- PZDSDKASWBQINY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-hydrazinylpyridine-4-carbonitrile Chemical compound NNC1=CC(C#N)=CC(Cl)=N1 PZDSDKASWBQINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTZGBAOEPPKTCB-UHFFFAOYSA-N n'-(6-chloro-4-cyanopyridin-2-yl)acetohydrazide Chemical compound CC(=O)NNC1=CC(C#N)=CC(Cl)=N1 QTZGBAOEPPKTCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- BTUKLHWINORBTN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC(Cl)=N1 BTUKLHWINORBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCOLWPGNJJLTL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]butanehydrazide Chemical compound ClCCCC(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 FKCOLWPGNJJLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYVGEQKQKDLSME-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-chloroethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C(CCCl)=NN=C21 DYVGEQKQKDLSME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAVLNMRFROIWBT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(3-chloropropyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C(CCCCl)=NN=C21 VAVLNMRFROIWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBHVMTADQDTJFY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound N=1N=C2C=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C=1C1=CC=C(F)C=C1 RBHVMTADQDTJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHAILBBWIPPHM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-heptyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1=C(C(O)=O)C=C(Cl)N2C(CCCCCCC)=NN=C21 IQHAILBBWIPPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOEVZVVHIKFZAN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C(Cl)N2C(C)=NN=C21 VOEVZVVHIKFZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGNECVAOPCAKI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-propyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C(Cl)N2C(CCC)=NN=C21 GRGNECVAOPCAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRJLNSCIBUCLZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=C(Cl)N2C=NN=C21 IDRJLNSCIBUCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXPAFFIXBMJPD-UHFFFAOYSA-N ClCC(=O)N(N)C1=NC(=CC(=C1)C(Cl)(Cl)Cl)Cl Chemical compound ClCC(=O)N(N)C1=NC(=CC(=C1)C(Cl)(Cl)Cl)Cl CVXPAFFIXBMJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASYWKBMPBSIIRU-UHFFFAOYSA-N N-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]acetohydrazide Chemical compound C(C)(=O)N(N)C1=NC(=CC(=C1)C(Cl)(Cl)Cl)Cl ASYWKBMPBSIIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- RXUACONZHFIMRL-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]hydrazine Chemical compound NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 RXUACONZHFIMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BKSKTHXYSLJGAD-UHFFFAOYSA-N n'-(6-chloro-4-cyanopyridin-2-yl)benzohydrazide Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC(NNC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 BKSKTHXYSLJGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPNZZBRLRDBYHL-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]benzohydrazide Chemical compound ClC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(NNC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 KPNZZBRLRDBYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAKHELJBPXDKDD-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]butanehydrazide Chemical compound CCCC(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 QAKHELJBPXDKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJNFPFSMLJMNP-UHFFFAOYSA-N n'-[6-chloro-4-(trichloromethyl)pyridin-2-yl]octanehydrazide Chemical compound CCCCCCCC(=O)NNC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=CC(Cl)=N1 AVJNFPFSMLJMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 161458 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 5-chlor-s-triazolo[4,3-a]pyridin-7-carboxylsyrer, som er substitueret i 3-stilling, og som har antiallergisk aktivitet, samt en fremgangsmåde til deres fremstilling.
5 De her omhandlede forbindelser er ejendommelige ved, at de har den almene formel
COOH
ή 10 Λ„Α (i)
Cl " \n
R
hvor R betyder hydrogen, eventuelt chlorsubstitueret alkyl 15 med 1-7 carbonatomer, phenyl, halogenphenyl eller alkylphenyl med 1-4 alkylcarbonatomer, eller er et hydrat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Eksempler på alkylgrupperne er methyl, ethyl, propyl, n-butyl og n-heptyl. Eksempler på alkylgrupper substitueret 20 med chlor er chlormethyl, 2-chlorethyl og 3-chlorpropyl. Halogenphenyl kan være eksemplificeret ved fluorphenyl, chlorphenyl eller bromphenyl, eksempler på alkylphenyl med 1-4 alkylcarbonatomer er methylphenyl og t-butylphenyl.
Ækvivalente med hensyn til farmakologisk virkning er 25 de farmaceutisk acceptable salte og hydraterne af forbindelserne med formel (I) og deres salte. Udtrykket "farmaceutisk acceptabelt salt" skal, således som det anvendes i nærværende beskrivelse, forstås som omfattende ikke-toksiske kationiske salte, såsom alkalimetalsalte, f.eks. natrium-30 og kaliumsalte, jordalkalimetalsalte, såsom calcium-, magnesium- eller bariumsalte, salte med ammonium og salte med organiske baser, f.eks. med aminer, såsom triethylamin, n--propylamin og tri-n-butylamin.
Opfindelsen angår tillige en fremgangsmåde til frem-35 stilling af de her omhandlede forbindelser med formel (I).
Denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 6 angivne.
DK 161458B
2
Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ud fra et hydrazid med formlen
Z
Λ 5 s. I 0 /ΑΛ li
Cl NHNH-C-R
hvor R har den ovenfor anførte betydning, og Z betyder 10 -CN eller -CCl^· Hydrazidet opvarmes med polyphosphorsyre til ca. 150-160°C til tilvejebringelse af ringslutning til opnåelse af triazolringen. På samme tid hydrolyseres grupperne -CN eller -CCl^ til opnåelse af en fri carboxygruppe.
Om ønsket kan den frie carboxylsyre omdannes til det til-15 svarende salt ved omsætning med en egnet base ved standardmetoder .
Til opnåelse af de ovenfor anvendte hydrazidudgangsmaterialer omsættes en hydrazin med formlen 20 ?
A
Cl N nhnh2 25 med et egnet syrechlorid. Fremgangsmåden gennemføres i nærnærværelse af en tertiær amin, såsom triethylamin eller pyridin, som neutraliserer den syre, som dannes ved omsætningen. Et overskud af denne tertiære amin kan tjene som opløsningsmiddel for omsætningen, eller tetrahydro-30 furan eller et lignende indifferent materiale kan anvendes som opløsningsmidlet.
Når R betyder H, opnås hydrazidet ved opvarmning af hydrazinen med myresyre. Denne fremgangsmåde giver i praksis en blanding af det ønskede hydrazid og ringslutnings-35 produktet af dette hydrazid. Der gøres intet forsøg på at adskille de to forbindelser, og i stedet opvarmes blandingen simpelt hen med polyphosphorsyre på samme måde som de rene hydrazider.
O
3
DK 161458 B
Hydrazinudgangsmaterialet fås ud fra 2,6-dichlor--4-(cyano eller trichlormethyl)-pyridin ved omsætning med hydrazinhydrat. Et af chloratomerne reagerer med hydrazinet til opnåelse af det substituerede produkt.
5 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har antiallergisk aktivitet. De er således værdifulde ved behandlingen af tilstande, hvor sygdommen skyldes antigen--antistof-reaktioner, og især ved behandlingen af allergiske sygdomme, såsom (men ikke begrænset til) ukomplice-10 ret astma, høfeber, urticaria, eksem eller atopisk dermatitis, og tilstande i de øvre luftveje, såsom allergisk rhinitis.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandin-15 ger med andre terapeutiske midler. De kan indgives alene, men indgives almindeligvis i form af farmaceutiske præparater, dvs. blandinger af de aktive stoffer med egnede farmaceutiske bærestoffer eller fortyndingsmidler. Eksempler på sådanne præparater omfatter tabletter, pastiller, kapsler, 2o pulvere, aerosolsprays, vandige eller oliebaserede suspensioner, siruper, eliksirer og vandige opløsninger til injektion.
Arten af det farmaceutiske præparat og det farmaceutiske bærestof eller fortyndingsmiddel vil naturligvis 25 afhænge af den ønskede indgiftsvej, dvs. oralt, parenteral t eller ved inhalering. Orale præparater kan foreligge i form af tabletter eller kapsler og kan indeholde konventionelle ekscipienter, såsom bindemidler (f.eks. sirup, acacia, gelatine, sorbitol, tragacant eller polyvinyl-30 pyrrolidon), fyldstoffer (f.eks. lactose, sukker, majsstivelse, calciumphosphat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyethylengly-col eller siliciumoxid), sønderdelingsmidler (f.eks. stivelse) eller fugtemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). 0-35 rale flydende præparater kan f.eks. foreligge i form af vandige eller oliebaserede suspensioner, opløsninger, emul- 4
O
DK 161458 B
sioner, siruper eller eliksirer, eller de kan foreligge som et tørt produkt til rekonstitution med vand eller en anden egnet grundmasse før anvendelsen. Sådanne flydende præparater kan indeholde konventionelle additiver, såsom 5 suspenderingsmidler, smagsgivende stoffer, fortyndingsmidler eller emulgeringsmidler. Til parenteral indgift eller inhalering kan der anvendes opløsninger eller suspensioner af en forbindelse ifølge opfindelsen sammen med konventionelle farmaceutiske grundmasser, f.eks. en aerosolspray 10 til inhalering, en vandig opløsning til intravenøs injektion eller en oliebaseret suspension til intramuskulær injektion. Forbindelserne kan også indgives ved hjælp af inhalatorer eller andet apparatur, som tillader, at de aktive forbindelser i form af tørre pulvere kommer i direkte kon-15 takt med lungerne. Fremgangsmåder til fremstilling af de ovenfor omtalte præparater er beskrevet i standardværker, såsom Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Forbindelserne ifølge opfindelsen eller farmaceu-20 tiske præparater deraf kan indgives til humane asmatiske patienter ved anvendelse af enkelte enhedsdoser til inhalering, som indeholder ca. 1-100 mg aktiv ingrediens, sammen med flere doser op til totalt ca. 400 mg/dag aktiv ingrediens. Disse værdier er imidlertid kun illustrative, oc og lægen vil naturligvis i den sidste ende bestemme den dosering, som er mest egnet til en speciel patient, på basis af sådanne faktorer som alder, vægt, diagnose, symptomernes sværhedsgrad og det specielle middel, som skal indgives.
30
De her omhandlede forbindelser er blevet afprøvet for antiallergisk aktivitet ved forsøget med IgE-fremkaldt passiv cutan anaphylakse (PCA-forsøget) på rotter. Di- natriumcromoglycat er aktivt ved dette forsøg, når det indgives intraperitonealt, men ikke oralt.
35 o
Fremgangsmaden kan kortfattet beskrives som følger:
O
5
DK 161458 B
PCA-FORSØGSMETODE
1. Antisera - Forskellige standardmetoder, som er beskrevet i litteraturen, er blevet anvendt til fremstillingen af reaginiske antisera mod ovalbumin på voksne 5 rotter, enten Hooded Lister eller Brown Norway.
2. Dyr - Voksne hanrotter, Sprague-Dawley, eller hunrotter, Wistar Kyoto, er blevet anvendt som antisera-recipienter ved forsøget. Dyrene får lov at akklimatisere sig i 5-14 døgn med foder og vand ad libitum.
10 3. Sensibilisering - Recipientrotter sensibiliseres passivt ved intradermal injektion af 100 pliter af to fortyndinger af antiserum (en injektion på hver side af ryggen) . Sensibiliseringen sker 48-72 timer forud for antigenindgivelse .
15 4. Indgift af forsøgsforbindelse - 4-6 dyr anvendes til hver enkelt forsøgsforbindelse/fortynding. Forbindelserne homogeniseres i en egnet bærestofopløsning og indgives intraperitonealt med 60 mg/kg 5 minutter før behandlingen eller peroralt med 100 mg/kg 5-60 2o minutter før behandlingen.
5. Antigenbehandling og reaktionsbedømmelse - Ovalbumin (0,1-1,0 mg i en 0,5%'s opløsning af Evan's Blue Dye) i saltopløsning indgives til hver enkelt rotte ved intravenøs indgift. 30 minutter senere måles de resulte- 25 rende PCA-reaktioner for den gennemsnitlige diameter og farveintensitet fra den reflekterede overflade af huden. Aktiviteten af forsøgsforbindelsen udtrykkes som den procentvise inhibering baseret på kontrolreaktioner.
30 Afprøvet ved ovenstående metode er forbindelserne ifølge opfindelsen aktive både intraperitonalt (i.p.) og oralt, således som det fremgår af de værdier (PCA-inhibering) , som er angivet for forbindelser omtalt i nedenstående eksempler.
35 De efterfølgende eksempler tjener til illustra tion af den foreliggende opfindelse.
DK 161458B
6 FT-ernsti] 1 i ner af udgangsmaterialer: EKSEMPEL 1
En opløsning af 30,6 g 2,6-dichlorpyridin-4-carbo-nitril og 100 ml dimethylsulfoxid afkøles til 0°C i et is-5 bad, og 26 g hydrazinhydrat tilsættes dråbevis med en sådan hastighed, at temperaturen forbliver under 30°C. Der dannes et tungt gult bundfald, og efter 2 timers forløb hældes reaktionsblandingen ud i 200 ml vand. Det gule faststof samles ved filtrering og tørres til opnåelse af 6-10 -chlor-2-hydrazinopyridin-4-carbonitril, smp. ca. 208-210°C.
EKSEMPEL 2
En suspension af 5,0 g 6-chlor-2-hydrazinopyridin--4-carbonitril i 50 ml pyridin afkøles til 0°C i et isbad, Ί c * og 3,1 g acetylchlorid tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter. Blandingen bliver homogen efter tilsætningen, og den får lov at antage stuetemperatur. Efter 2 timers forløb hældes reaktionsblandingen ud i 180 ml vand, og det bundfald, som dannes, fraskilles ved filtrering og tørres 20 * o til opnåelse af N-acetyl-N'-(6-chlor-4-cyano-2-pyridyl)--hydrazin, som renses ved omkrystallisation fra ethanol.
Når ovenstående fremgangsmåde gentages under anvendelse af et egnet syrechlorid og hydrazin, fås følgende forbindelser: 25 N-Benzoyl-N'-(6-chlor-4-cyano-2-pyridyl)-hydrazin, smp. ca. 238-240°C (sønderdeling) efter omkrystallisation fra acetone.
N-Acetyl-N1-(6-chlor-4-trichlormethyl-2-pyridyl)- -hydrazin, smp. ca. 198-201°C (sønderdeling) efter omkrys-30 tallisation fra methanol.
N-(2-Brombenzoyl)-Ν'-(6-chlor-4-trichlormethyl-2--pyridyl)-hydrazin, smp. ca. 226-228°C (sønderdeling) efter rensning ved vask nogle gange med varm methanol.
EKSEMPEL 3
En opløsning af 9,7 g 3-chlorpropionylchlorid i 20 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis til en omrørt opløs- 35 7
DK 161458 B
O
ning af 20 g 6-chlor-2-hydrazino-4-trichlormethylpyridin og 11 ml triethylamin ved 0°C. Et tungt bundfald af tri-ethylamin-hydrochlorid dannes næsten øjeblikkeligt. Efter 2 timers forløb koncentreres reaktionsblandingen i vakuum 5 til et volumen på ca. 50 ml og hældes ud i 500 ml vand under kraftig omrøring. Det læderbrune bundfald, som dannes, fraskilles ved filtrering og tørres til opnåelse af N-(3--chlorpropionyl)-N'-(6-chlor-4-trichlormethyl-2-pyridyl)--hydrazin, smp. ca. 196-199°C (sønderdeling) efter omkrys-10 tallisation fra methanol.
Når ovenstående fremgangsmåde gentages under anvendelse af et egnet syrechlorid, fås følgende forbindelser: N-Butanoyl-N'-(6-chlor-4-trichlormethyl-2-pyridyl)--hydrazin, smp. ca. 211-212°C efter omkrystallisation fra 15 methanol.
N-Octanoyl-N'-(6-chlor-4-trichlormethyl-2-pyridyl)--hydrazin, smp. ca. 136-138°C.
N-Chloracetyl-N1-(6-chlor-4-trichlormethyl-2-pyri-dyl)-hydrazin, smp. ca. 177-179°C efter omkrystallisation 20 fra acetone.
N-(4-Chlorbutanoyl)-N'-(6-chlor-4-trichlormethyl--2-pyridyl)-hydrazin, smp. ca. 183-185°C.
N-Benzoyl-N'-(6-chlor-4-trichlormethyl-2-pyridyl)--hydrazin, smp. ca. 204-206°C (sønderdeling).
25 N-(2-Fluorbenzoyl)-N'-(6-chlor-4-trichlormethyl- -2-pyridyl)-hydrazin, smp. ca. 184-188°C (sønderdeling) efter omkrystallisation fra acetone.
N-(4-Fluorbenzoyl)-N * -(6-chlor-4-trichlormethyl--2-pyridyl)-hydrazin, smp. ca. 223-224°C (sønderdeling) 30 efter omkrystallisation fra methanol.
N-[4-(t.butyl)-benzoyl]-N'-(6-chlor-4-trichlor-methyl-2-pyridyl)-hydrazin, smp. ca. 216-217°C efter omkrystallisation fra diethylether.
35
DK 161458 B
8
Fremnsti lUng af slutprodukter.
EKSEMPEL 4
En blanding af 10,5 g 6-chlor-2-hydrazinopyridin--4-carbonitril og 30 ml 97%'s myresyre opvarmes til 90°C 5 i 5 timer. Reaktionen kvæles med 150 ml vand, og bundfaldet skilles fra ved filtrering til opnåelse af et gult produkt. NMR-spektret af dette faste stof viser, at det er en blanding af formylhydrazinet og det tilsvarende ringsluttede produkt. Denne produktblanding sættes til 150 ml 10 polyphosphorsyre og opvarmes til 160°C. Efter 3 timers forløb hældes den mørkebrune opløsning ud i 300 ml vand, vandigt natriumhydroxid tilsættes til indstilling på en pH--værdi på 5, og blandingen får lov at henstå i 16 timer.
Det gule faststof, som dannes, fraskilles ved filtrering 15 og tørres, og det resulterende råprodukt opløses i vandigt natriumhydroxid og filtreres. Syrning af filtratet med koncentreret saltsyre giver et fast bundfald, som skilles fra ved filtrering til opnåelse af 5-chlor-s-triazolo[4,3-a]-pyridin-7-carboxylsyre (1/6 hydrat), smp. ca. 249-251°C 20 under sønderdeling.
EKSEMPEL 5 5,6 g N-acetyl-N'-(6-chlor-4-cyano-2-pyridyl)--hydrazin sættes til ca. 80 ml polyphosphorsyre, og den 25 omrørte blanding opvarmes til 150°C. Blandingen bliver homogen ved denne temperatur. Efter 3 timers forløb hældes den mørkebrune opløsning ud i 150 ml vand under hurtig omrøring. Derefter afkøles den vandige opløsning i is, og det resulterende, læderfarvede bundfald skilles fra ved 30 filtrering, vaskes med vand og tørres til opnåelse af 5- -chlor-3-methyl-s-triazolo[4,3-a]pyridin-7-carboxylsyre (PCA-inhibering i.p. = 80-100%).
EKSEMPEL 6 35
En blanding af 1,4 g N-acetyl-N'-(6-chlor-4-tri-chlormethyl-2-pyridyl)-hydrazin og 30 ml polyphosphorsyre ,
DK 161458 B
9 opvarmes til 160°C under omrøring. Ved reaktionstemperaturen sker der en kraftig opskumning af reaktionsblandingen, formodentlig som resultat af udviklingen af gasformigt hydrogenchlorid ved hydrolyse af trichlormethylgruppen. Op-5 skumningen lægger sig efter ca. 10 minutters forløb, og resultatet er en klar brun opløsning. Efter 3 timer ved 160°C hældes reaktionsblandingen ud i 200 ml vand og får lov at henstå i 16 timer. Der er intet fast stof, og derfor tilsættes vandigt natriumhydroxid til indstilling af 10 pH-værdien på 5, hvorefter et brunt faststof udskilles fra opløsningen. Dette faste stof skilles fra ved filtrering, opløses i vandigt natriumbicarbonat, behandles med pulveriseret aktivt kul og filtreres til opnåelse af en bleggul opløsning. Syrning af opløsningen med vandig saltsyre be-15 virker udfældning af et fast produkt. Dette fraskilles ved filtering og tørres til opnåelse af 5-chlor-3-methyl-s--triazolo[4,3-a]pyridin-7-carboxylsyre (hydrat), smp. ca.
259-260eC under sønderdeling (PCA-inhibering i.p. = 80-100%). Denne forbindelse har følgende strukturformel:
20 COOH
ά
Cl \ XN
25 CH3 EKSEMPEL 7 Når fremgangsmåden ifølge eksempel 6 gentages under anvendelse af et egnet hydrazin, fås følgende forbin-30 delser: 5-Chlor-3-phenyl-s-triazolo[4,3-a]pyridin-7-carbox-ylsyre (1/6 hydrat), smp. ca. 239-243°C under sønderdeling. (PCA-inhibering = 80-100% i.p., 81% oralt).
5-Chlor-3-propyl-s-triazolo[4,3-a]pyridin-7-carboxyl-35 syre, smp. ca. 200-202°C (sønderdeling) efter omkrystallisation fra methanol (PCA-inhibering i.p. = 80-100%).
DK 161458 B
10 5-Chlor-3-heptyl-s-triazolo[4,3-a]pyridin-7-carboxyl-syre-hydrat, smp. ca. 149-151"C efter omkrystallisation fra methanol (PCA-inhibering i.p. = 80-100%).
5-Chlor-3-chlormethyl-s-triazolo[4,3-a]pyridin-7-5 -carboxylsyre, smp. ca. 207-213eC (sønderdeling) efter omkrystallisation fra methanol.
5-Chlor-3-(2-chlorethyl)-s-triazolo[4,3-a]pyridin-7--carboxylsyre-hydrat, smp. ca. 179-185°C. Dette produkt renses ved opløsning deraf i vandig base efterfulgt af gen-10 udfældning med syre (PCA-inhibering = 80-100% i.p., 78-100% oralt).
5-Chlor-3-(3-chlorpropyl)-s-triazolo[4,3-a]pyridin--7-carboxylsyre.
5-Chlor-3-(2-bromphenyl)-s-triazolo[4,3-a]pyridin-15 -7-carboxylsyre, smp. ca. 235-238°C (sønderdeling) efter omkrystallisation fra acetone.
5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-s-triazolo[4,3-a]pyridin--7-carboxylsyre, smp. ca. 225-255°C (sønderdeling) efter omkrystallisation fra methanol (PCA-inhibering = 80-100% 20 i.p., 78-100% oralt).
5-Chlor-3-(4-fluorphenyl)-s-triazolo[4,3-a]pyridin--7-carboxylsyre, smp. ca. 252-254"C (sønderdeling) efter omkrystallisation fra methanol (PCA-inhibering i.p. = 80--100%).
25 5-Chlor-3-[4-(t.butyl)phenyl]-s-triazolo[4,3-a]pyri- din-7-carboxylsyre, smp. ca. 244-245°C under sønderdeling.
I dette tilfælde vaskes råproduktet nogle gange med vand og tørres og vaskes derefter med methylenchlorid til opnåelse af det rensede produkt.
30
Claims (13)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at den har den almene formel COOH Λ I j (la) 20 α ? H R1 hvor R' betyder hydrogen eller eventuelt chlorsubstitueret 25 alkyl med 1-7 carbonatomer.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har den almene formel COOH
- 30. A I (Ib) Cl ? V* H
- 35 C1_y-Alkyl DK 161458 B
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har den almene formel COOH 5 I I de) AjjAN C1 w /~N R" 10 hvor R" betyder phenyl, halogenphenyl eller alkylphenyl med 1-4 alkylcarbonatomer.
- 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er a) 5-chlor-s-triazolo[4,3-a]pyridin-7-carb- 15 oxylsyre, b) 5-chlor-3-methyl~s-triazolo[4,3-a]pyridin-7- -carboxylsyre, c) 5-chlor-3-(2-chlorethyl)-s-triazolo[4,3-a]-pyridin-7-carboxylsyre, d) 5-chlor-3-phenyl-s-triazolo-[4,3-a]pyridin-7-carboxylsyre eller e) 5-chlor-3-(2-fluor-phenyl)-s-triazolo[4,3-a]pyridin-7-carboxylsyre.
- 6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindel se med den almene formel COOH ” /¾. α \ > N R 30 hvor R. betyder hydrogen, eventuelt chlorsubstitueret alkyl med 1-7 carbonatomer, phenyl, halogenphenyl eller alkylphenyl med 1-4 alkylcarbonatomer eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at et hydrazid med den almene formel /CX li (II) Cl NHNH-C-R 35 ? DK 161458 B hvor R har den ovenfor anførte betydning, og Z betyder -CN eller -CC13, opvarmes med polyphosphorsyre til ca. 150-160°C, hvorefter den opnåede forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
- 7. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af en forbindelse med den almene formel COOH JO, ' /=/ R' 15 hvor R' betyder hydrogen eller eventuelt chlorsubstitueret alkyl med 1-7 carbonatomer, kendetegnet ved, at et hydrazid med den almene formel Z 20 Jk*J 0 (Ila) /"NN i| Cl NHNH-C-R' hvor R' har den ovenfor anførte betydning, og Z betyder 25 -CN eller -CCl^, opvarmes med polyphosphorsyre til ca. 150--160°C.
- 8. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af en forbindelse med formlen
- 30 COOH Λ I (Ib) ΑνΛ Cl \ XN /=* 35 ' C1_7-Alkyl kendetegnet ved, at et hydrazid med formlen DK 161458B CC13 O o <IIb> 5 /VN'/\ j| Cl NHNH-C-Alkyl-C1_7 opvarmes med polyphosphorsyre til ca. 150-160°C.
- 9. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af 10 en forbindelse med den almene formel C00H jfS (*» « c/ \\ h R" hvor R" betyder phenyl, halogenphenyl eller alkylphenyl 20 med 1-4 alkylcarbonatomer, kendetegnet ved, at et hydrazid med den almene formel CCI3 Λ
- 25. U 0 ,IIc) II Cl NHNH-C-R" hvor R" har den ovenfor anførte betydning, opvarmes med polyphosphorsyre til ca. 150-160°C.
- 10. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af a) 5-chlor-s-triazolo[4,3-a]pyridin-7-carboxylsyre, b) 5--chlor-3-methyl-s-triazolo[4,3-a]pyridin-7-carboxylsyre, c) 5-chlor-3-(2-chlorethyl)-s-triazolo[4,3-a]pyridin-7-carboxyl-syre, d) 5-chlor-3-phenyl-s-triazolo[4,3-a]pyridin-7-carb-35 oxylsyre eller e) 5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-s-triazolo- [4,3-a]pyridin-7-carboxylsyre, kendetegnet ved, DK 161458 B at hhv. a) N-formyl-N'-(6-chlor-4-cyano-2-pyridyl)-hydrazin, b) N-acetyl-N'-(6-chlor-4-trichlormethy1-2-pyridy1)-hydrazin, c) N-(3-chlorpropionyl)-N'-(6-chlor-4-trichlormethyl-2-pyri-dyl)-hydrazin, d) N-benzoyl-N'-(6-chlor-4-trichlormethyl-2- 5 -pyridyl)-hydrazin og e) N-(2-fluorbenzoyl)-N'-(6-chlor-4--trichlormethyl-2-pyridyl)-hydrazin opvarmes med polyphos-phorsyre til ca. 150-160“C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76146485 | 1985-08-01 | ||
| US06/761,464 US4650872A (en) | 1985-08-01 | 1985-08-01 | 5-chloro-s-triazolo[4,3-a]-pyridine-7-carboxylic acids, useful as antiallergic agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK365186D0 DK365186D0 (da) | 1986-07-31 |
| DK365186A DK365186A (da) | 1987-02-02 |
| DK161458B true DK161458B (da) | 1991-07-08 |
| DK161458C DK161458C (da) | 1992-03-23 |
Family
ID=25062272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK365186A DK161458C (da) | 1985-08-01 | 1986-07-31 | 5-chlor-s-triazolooe4,3-aaapyridin-7-carboxylsyrer eller et hydrat eller farmaceutisk acceptabelt salt deraf og fremgangsmaade til deres fremstilling |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4650872A (da) |
| EP (1) | EP0210648B1 (da) |
| JP (1) | JPS6233175A (da) |
| KR (1) | KR900001885B1 (da) |
| CN (1) | CN1013863B (da) |
| AR (1) | AR241083A1 (da) |
| AT (1) | ATE58735T1 (da) |
| AU (1) | AU581834B2 (da) |
| CA (1) | CA1302412C (da) |
| DE (1) | DE3675838D1 (da) |
| DK (1) | DK161458C (da) |
| ES (1) | ES2000383A6 (da) |
| FI (1) | FI81801C (da) |
| GR (1) | GR861949B (da) |
| HU (1) | HU194229B (da) |
| IL (1) | IL79555A0 (da) |
| NO (1) | NO164100C (da) |
| NZ (1) | NZ217017A (da) |
| PH (1) | PH21043A (da) |
| PT (1) | PT83116B (da) |
| ZA (1) | ZA865633B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2657610A1 (fr) * | 1990-01-29 | 1991-08-02 | Rhone Poulenc Agrochimie | Triazolopyridines herbicides. |
| DE4326758A1 (de) * | 1993-08-10 | 1995-02-16 | Basf Ag | [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine |
| US20100035756A1 (en) * | 2006-07-12 | 2010-02-11 | Syngenta Limited | Triazolophyridine derivatives as herbicides |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670139A1 (de) * | 1966-08-31 | 1970-10-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3-(5-Nitrofuryl-2)-s-triazolo[4.3-a]pyridin-Derivaten |
| US3597423A (en) * | 1966-08-31 | 1971-08-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | 5-nitrofuryl-2-s-triazolo-(4,3-a)-pyridine derivatives |
| US4242515A (en) * | 1979-03-28 | 1980-12-30 | American Cyanamid Company | Substituted 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines |
| US4358453A (en) * | 1982-01-08 | 1982-11-09 | Schering Corporation | 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines |
-
1985
- 1985-08-01 US US06/761,464 patent/US4650872A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-07-24 GR GR861949A patent/GR861949B/el unknown
- 1986-07-28 JP JP61175850A patent/JPS6233175A/ja active Pending
- 1986-07-28 ZA ZA865633A patent/ZA865633B/xx unknown
- 1986-07-28 KR KR1019860006157A patent/KR900001885B1/ko not_active Expired
- 1986-07-28 PH PH34076A patent/PH21043A/en unknown
- 1986-07-28 CA CA000514803A patent/CA1302412C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-29 IL IL79555A patent/IL79555A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-29 NZ NZ217017A patent/NZ217017A/xx unknown
- 1986-07-29 EP EP86110451A patent/EP0210648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-29 AT AT86110451T patent/ATE58735T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-29 DE DE8686110451T patent/DE3675838D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-30 ES ES8600743A patent/ES2000383A6/es not_active Expired
- 1986-07-30 AU AU60692/86A patent/AU581834B2/en not_active Ceased
- 1986-07-30 HU HU863239A patent/HU194229B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-30 AR AR304731A patent/AR241083A1/es active
- 1986-07-31 PT PT83116A patent/PT83116B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 NO NO863094A patent/NO164100C/no unknown
- 1986-07-31 DK DK365186A patent/DK161458C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 FI FI863139A patent/FI81801C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 CN CN86104954A patent/CN1013863B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU194229B (en) | 1988-01-28 |
| DK365186A (da) | 1987-02-02 |
| HUT41406A (en) | 1987-04-28 |
| DK365186D0 (da) | 1986-07-31 |
| KR900001885B1 (ko) | 1990-03-26 |
| AU581834B2 (en) | 1989-03-02 |
| DK161458C (da) | 1992-03-23 |
| ES2000383A6 (es) | 1988-02-16 |
| JPS6233175A (ja) | 1987-02-13 |
| NO863094D0 (no) | 1986-07-31 |
| CN1013863B (zh) | 1991-09-11 |
| NO164100C (no) | 1990-08-29 |
| CN86104954A (zh) | 1987-04-08 |
| ZA865633B (en) | 1987-03-25 |
| EP0210648A1 (en) | 1987-02-04 |
| FI81801C (fi) | 1990-12-10 |
| FI81801B (fi) | 1990-08-31 |
| IL79555A0 (en) | 1986-10-31 |
| KR870002138A (ko) | 1987-03-30 |
| AR241083A2 (es) | 1991-10-31 |
| EP0210648B1 (en) | 1990-11-28 |
| NO863094L (no) | 1987-02-02 |
| AU6069286A (en) | 1987-02-05 |
| ATE58735T1 (de) | 1990-12-15 |
| GR861949B (en) | 1986-11-25 |
| DE3675838D1 (de) | 1991-01-10 |
| CA1302412C (en) | 1992-06-02 |
| FI863139A0 (fi) | 1986-07-31 |
| PT83116B (pt) | 1988-07-01 |
| PT83116A (en) | 1986-08-01 |
| US4650872A (en) | 1987-03-17 |
| NZ217017A (en) | 1989-02-24 |
| AR241083A1 (es) | 1991-10-31 |
| FI863139L (fi) | 1987-02-02 |
| PH21043A (en) | 1987-07-03 |
| NO164100B (no) | 1990-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO159724B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,2-a)-pyraziner. | |
| NO150361B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-(pyrido-(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivater | |
| CH639847A5 (it) | Cicloalchiltriazoli. | |
| NZ208024A (en) | Tricyclic ethers and pharmaceutical compositions | |
| EP0120483B1 (en) | (1h-tetrazol-5-yl)-2(1h)-quinolinones | |
| JPH07505394A (ja) | 橋渡しビスアリールカルビノール誘導体，組成物および使用法 | |
| DK161458B (da) | 5-chlor-s-triazolooe4,3-aaapyridin-7-carboxylsyrer eller et hydrat eller farmaceutisk acceptabelt salt deraf og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| KR900003649B1 (ko) | (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법 | |
| EP0834512A1 (en) | Tricyclic benzazepine compounds | |
| JPS6256874B2 (da) | ||
| IE54441B1 (en) | 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinones | |
| EP0177923B1 (en) | Tetrazolothienopyridines | |
| US4581448A (en) | Thienotriazines | |
| EP0177924B1 (en) | (tetrazolyl)thienopyridinones | |
| JP2514812B2 (ja) | ３−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５− イル） チエノ〔２，３−ｄ〕 ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類 | |
| HU190448B (en) | Process for preparing 11h-pyrido /2,3-b/ /1,4/ benzodiazepine-derivatives | |
| JPH06321914A (ja) | 胃腸病変に有効な複素環式化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |