DK161647B - Isoxazol- eller -isoxazolin-beta-carbolinderivater, laegemidler indeholdende dem og fremgangsmaade til deres fremstilling - Google Patents
Isoxazol- eller -isoxazolin-beta-carbolinderivater, laegemidler indeholdende dem og fremgangsmaade til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK161647B DK161647B DK474488A DK474488A DK161647B DK 161647 B DK161647 B DK 161647B DK 474488 A DK474488 A DK 474488A DK 474488 A DK474488 A DK 474488A DK 161647 B DK161647 B DK 161647B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methoxymethyl
- carboline
- compounds
- general formula
- meaning
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- BOYRGCUYTXBPQH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCC(N)C#N BOYRGCUYTXBPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 15
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 9H-Pyrido[2,3-b]indole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-yne Chemical group COCC#C YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical class C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical class COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical group N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOSTELFLYZQCW-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-one Chemical group OC=1C=CON=1 FUOSTELFLYZQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKPHILGNLDGJJF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indol-3-yl]ethanone Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C(C)=O)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UKPHILGNLDGJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKESENKYYPDVBP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(methoxymethyl)-9-(4-methylphenyl)sulfonyl-5-phenylmethoxypyrido[3,4-b]indol-3-yl]ethanone Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(C)=O)N=CC=3N(S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)C2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 KKESENKYYPDVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SPJBMSLUXZDWKV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(methoxymethyl)-5-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indol-3-yl]-1,2-oxazole Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C4=NOC=C4)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 SPJBMSLUXZDWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVDGAOGLYIRBLT-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C=O)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YVDGAOGLYIRBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVUALUYPFDZKAI-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-3-[4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indol-3-yl]-1,2-oxazole Chemical compound O1C(COC)=CC(C=2C(=C3C4=CC(OCC=5C=CC=CC=5)=CC=C4NC3=CN=2)COC)=N1 OVUALUYPFDZKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEFYMXPWMPVTB-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indol-3-yl]-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C=4ON=C(C)C=4)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ABEFYMXPWMPVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLUGPODNPIRQCP-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9H-pyrido[3,4-b]indol-3-yl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=C2C=3C(COC)=C(C=NO)N=CC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KLUGPODNPIRQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYIFXCWHHSDNPR-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(methoxymethyl)-9-(4-methylphenyl)sulfonyl-5-pyrazin-2-yloxypyrido[3,4-b]indol-3-yl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C=NO)N=CC=3N(S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)C2=CC=CC=1OC1=CN=CC=N1 AYIFXCWHHSDNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVLOQMMUWMQCM-UHFFFAOYSA-N N-[[4-ethyl-6,7-dimethoxy-9-(4-methylphenyl)sulfonylpyrido[3,4-b]indol-3-yl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C=2C(CC)=C(C=NO)N=CC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GMVLOQMMUWMQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KKTBUAPWYPTEDU-UHFFFAOYSA-N butoxy chlorite Chemical group CCCCOOCl=O KKTBUAPWYPTEDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJLCKAWFQXAWPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(methoxymethyl)-6-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indol-3-yl]-4-methyl-5h-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C)CON=C1C1=NC=C(NC=2C3=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=2)C3=C1COC WJLCKAWFQXAWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N glycine methyl ketone Natural products CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical group OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical class 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 161647 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte β-carboli nderivater, der er substitueret i 3-stilling med isoxazol- eller isoxazolinderi-vater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemiddel på basis af disse.
5 I EP-A 54.507 beskrives β-carboliner, som i 3-stilling er substitueret med isoxazolonresten. Disse forbindelser udviser ringe affinitet til benzodiazepinreceptorerne.
10 DK patentansøgning nr. 5541/81 beskriver bl.a. forbindelsen 3-(51 -(31-methy1-isoxazol)-y1)-β-carbolin, som har nyttig virkning på centralnervesystemet og er egnet til brug som psy-kofarmakum.
15 Det har nu vist sig, at /3-carbol i nerne, som ifølge opfindelsen er substitueret i 3-stilling med isoxazol- eller isoxazo-linrester, overraskende udviser en høj specifik affinitet til benzodiazepinreceptorerne, idet de fortrænger radioaktivt markeret f1unitrazepam fra benzodiazepinreceptorerne og har en 20 tydeligt forbedret affinitet til benzodiazepinreceptorerne sammenlignet med de kendte forbindelser fra DK-patentansøgning nr. 5541/81.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har den almene formel I
25 ** R4 igcé1" - 30 N/ ^ N'
H
hvori Y er resten 35 2
DK 161647 B
/N O ✓O N
-\3 eller '/X5 a A ^ d A-
Ra pd Dc I
* «c h K R t, * R Ra Rb 5 og Ra og Rb er ens eller forskellige og betyder hydrogen, Cj.galkoxy, C3_7cykloalkyl, phenyl eventuelt med hydroxy eller Cj.galkoxy, substitueret Cj.galkyl eller C^.galkoxycarbonyl, og Rc og Rd er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller 10 Cj_galkyl eller tilsammen en binding og R4 er hydrogen, Cj.galkyl eller C^.galkoxy-C^.galkyl, og R5 er halogen, OR6 eller C1_g-alkyl, hvor R6 betyder Cj_gal-15 kyl eller en eventuelt med halogen substitueret aralkyl-, aryl- eller pyridin-, pyrimidin-, pyridazin- eller pyrazin-rest.
Substituenten R5 kan findes en eller to gan-ge i 5-, 6-, 7- 20 og/eller 8-stilling, idet substitution i 5- eller 6-stilling foretrækkes.
Ved Ci_ga1kyl menes en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopro-25 pyl, butyl, sekundær butyl, tertiær butyl, isobutyl, pentyl og hexyl, idet C^^alkyler foretrækkes.
Hvis R4 betyder en alkoxyalkylgruppe, foretrækkes Cj^alkoxy-Ci_2alkyl.
30
Som cykloalkylrest Ra, Rb og R6 skal f.eks. nævnes cyklopro-pyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl.
Ved halogen skal forstås fluor, chlor, brom eller jod, idet 35 chlor og brom foretrækkes.
Aralkylresten R6 kan have 7-10 carbonatomer og være ligekædet eller forgrenet i alkylresten. Foretrukket er Ar-Ci_2-alkyTer,
DK 161647 B
3 der i arylresten eventuelt kan være substitueret en eller to gange.
Egnede substituenter i aralkyl resten er halogen.
5
Foretrukket er Ar-C^_2-alkyler, som i arylresten kan være substitueret med 1 til 2 halogener.
Arylresten R6 kan have 6-10 carbonatomer og eventuelt være 10 substitueret en eller to gange med halogen.
Som foretrukket skal nævnes phenyl, 2-chlorphenyl, 4-chlorphe-nyl og 2,4-dichlorphenyl.
15 Hvis r6 betyder pyridin, pyrimidin, pyridazin eller pyrazin kan denne eventuelt være substitueret en til tre gange.
Egnede substituenter i heteroarylresten er de substituenter, der er nævnt for arylresten R6.
20
Den heteroaromatiske gruppe kan indeholde en til to nitrogenatomer.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I er far-25 makologisk virksomme stoffer, der bl.a. udmærker sig ved en virkning på centralnervesystemet og især er egnede som psykofarmaka i humanmedicinen. Da forbindelserne ifølge opfindelsen ikke blot har en høj specifik affinitet til benzodiazepinreceptorerne men også en meget lav toksicitet, har de et særligt 30 gunstigt terapeutisk index. Samtidig er den metaboliske stabilitet sammenlignet med de kendte (8-carbol i ner tydeligt forbedret. På grund af den overraskende gode virkning i PTZ-krampe-prøven, egner forbindelserne ifølge opfindelsen sig især til behandling af epilepsi og angst.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes til sammensætning af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral og parenteral anvendelse efter kendte metoder inden for galenikken.
35 4
DK 161647 B
Som hjælpestof til sammensætning af farmaceutiske præparater egner sig sådanne fysiologisk tålelige organiske og uorganiske bærerstoffer til enteral og parenteral anvendelse, der er indifferente over for forbindelserne ifølge opfindelsen.
5
Som bærerstoffer skal f.eks. nævnes vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyleret ricinusolie, gelatine, lactose, amyl ose, magniumstearat, talkum, kisel syre, i fedtsyremono- og diglycerider, pentaerythritfedtsyreester, hy-10 droxymethylcel1ulose og polyvinyl pyrrolidon.
i
De farmaceutiske præparater kan steriliseres og/eller der kan tilsættes hjælpestoffer, såsom smøremidler, konserveringsstoffer, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgatorer, stødpuder 15 og farvestoffer.
Til parenteral anvendelse eg.ner sig især injektionsopløsbinger eller suspensioner, især vandige opløsninger af de aktive forbindelser i polyhydroxyethyleret ricinusolie.
20
Som bærersystemer kan også anvendes grænsefladeaktive hjælpestoffer, såsom salte af galdesyre eller dyriske eller vegetabilske phospholipider, men også blandinger deraf samt liposo-mer eller deres bestanddele.
25
Til oral anvendelse egner sig især tabletter, drageer eller kapsler med talkum og/eller hydrocarbonbærere eller bindemidler som f.eks. lactose, majsstivelse eller kartoffelstivelse. Anvendelse kan også ske i flydende form, som f.eks. som saft, 30 hvortil der eventuelt sættes et sødestof.
Forbindelserne ifølge opfindelsen indføres i en dosisenhed på 0,05 til 100 mg aktivt stof i en fysiologisk anvendelig bærer.
35 Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes i en dosis på 0,1 til 300 mg/dag, fortrinsvis 0,1 til 30 mg/dag, især 1 til 20 mg/dag.
DK 161647 B
5
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen sker på i og for sig kendte måder.
Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, som er ejendommelig 5 ved, at man a) cykliserer nitriloxider med den almene formel II, hvor nitrogenatomet i 9-stilling eventuelt er beskyttet 'buér-
H
15 hvori
R4 og R5 har den ovennævnte betydning, med en forbindelse med den almene formel III
20
Ra Rb \ / III, c=c c / \ d RC R° 25 hvori Ra, Rb, Rc og Rd har den ovennævnte betydning, til forbindelser med den almene formel I, hvor Y har betydningen
N — O
30 DaA K.Rd R RC R^ hvor Ra, Rb, Rc og Rd har den ovennævnte betydning, eller
b) cykliserer nitriloxider med den almene formel IV
35
Rb-CsN+-0- IV,
hvori Rb har den ovenfor anførte betydning med forbindelser med den almene formel V
DK 161647B
6 PQQ> · J l hvori
Ra, Rc, R^, R4 og R5 har den ovennævnte betydning, til forbin-10 delser med den almene formel I, hvor Y har betydningen R c' 15
hvor Ra, Rb, Rc og Rb har den ovennævnte betydning, eller 2qT c) omsætter forbindelser med den almene formel VI
R5 4 X I ° ϋυύί -
H
hvori Ra, R4 og R5 har den ovennævnte betydning til enaminonen 30 og cykliserer med hydroxyl amin-0-sulfonsyre til forbindelser med den almene formel I, hvori Y har betydningen 35
DK 161647 B
7
, O-- N
_i
Ra 5 hvori Ra har den ovennævnte betydning.
Cykloadditionen af forbindelserne med den almene formel II og IV sker ved temperaturer på 0-40°C i et aprot opløsningsmid-10 del og er i almindelighed afsluttet efter 4-20 timer. Som aprot opløsningsmiddel egner sig alifatiske og cykliske ethe-re såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, halogenerede hydrocarboner, såsom dichlorethan, methylenchlorid, chloroform, hydrocarboner, såsom hexan, pentan og dimethylformamid, I5 dimethylsulfoxid og andre.
Hvis udgangsforbindelserne er luftformige som f.eks. acetylen, er det fordelagtigt til reaktionen at anvende de tilsvarende flydende forbindelser, der har en gruppe, som let kan fraspal-20 tes bagefter. Som let fraspaltelig gruppe egner sig f.eks.
trialkylsily1 gruppen.
Fraspaltningen sker før oparbejdning af reaktionsblandingen på kendte måder, f.eks. ved tilsætning af baser ved stuetempera-25 tur. Egnede baser er f.eks. alkalihydroxider og -alkoholater, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, methylat eller -ethylat, eller fluorider såsom cæsiumfluorid eller tetra-n-buty1 ammoniumf 1uor id.
30 om ønsket kan der til reaktionen også anvendes de i 9-stilling med en beskyttelsesgruppe, såsom tosylgruppen, substituerede /5-carbol iner. Denne beskyttelsesgruppe fraspaltes som ovenfor beskrevet ved oparbejdning af reaktionsblandingen eller bagefter ved behandling med alkalialkoholater.
Hvis forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved fremgangsmåde c), kan man f.eks. gå frem på den måde, der er be- 35 8
DK 161647 B
skrevet af 0. J. Lin, S.A. Lang, J. Org. Chem. 1980, 4857, idet man først danner enaminonen, som i almindelighed uden oparbejdning cykliseres med hydroxylamin-Q-sulfonsyre. Omsætningen udføres ved stuetemperatur til 100°C med eller uden til- i 5 sætning af opløsningsmiddel. Til enaminondannelse anvender man f.eks. dialkylformamiddialkylacetal eller aminalester. Cykli-seringen kan foretages i protiske opløsningsmidler, såsom alkoholer f.eks. methanol, ethanol, propanol og andre og er afsluttet efter 1 til 24 timer.
10
Fremstillingen af udgangsforbindelserne er kendt eller sker på kendte måder.
F.eks. sker fremstillingen af ni triloxiderne ved fraspaltning 15 af halogenbrinte fra hydroxamsyrehalogeniderne med baser såsom natrium- eller kal i umal kohol ater, trialkylaminer, Hyn-igbase, DBU eller diazabicyklooctan ved stuetemperatur. Hydroxamsyrehalogeniderne får man f.eks. ved omsætning af de tilsvarende oximer med N-bromravsyreimid, N-chlorravsyreimid, tertiær but-20 oxychlorit eller Na-hypohalogenid i de førnævnte arprote opløsningsmidler (R. Annunziata med flere, J. Chem. Soc. Chem.
Comm. 1987, 529, K. Larsen med flere, Tetr. 1984, 2985).
Ni triloxiderne kan også fås ved" formeT vandfraspaltning fra de 25 tilsvarende ni troforbindelser ved omsætning med et syrechlorid eller arylisocyanat i nærværelse af en base, såsom trialkyla-min eller alkalialkoholat i de ovennævnte aprote opløsningsmidler ved temperaturer på -10 til 40°C (K. Harada med flere,
Chem. Pharm. Bull. Jpn 1980, 3296, H. Kawakami med flere Chem.
30 Lett. 1987, 85).
Fremstillingen af udgangsmateriale er f.eks. beskrevet i EP-A 54.507, EP-A.218.541, EP-A 130.140 og EP-A 237.467.
35 Opfindelsen belyses nærmere af følgende eksempler.
DK 161647 B
9
Fremstilling af udqanqsforbindel ser 6-benzyl oxy-4-methoxymethyl- /3-car bol i n-3-carba 1 dehyd.
5 Til en suspension af 24,3 g (60 mmol) 6-benzyloxy-4-methoxy-methy1-Ø-carbol i n-3-carbonsyrei sopropy 1 ester i 250 ml tør toluol sættes 15 ml chlortrimethylsilan og 48 ml triethy1 am in. Reaktionsblandingen opvarmes 1 time til 50°C og inddampes så til det halve rumfang. Derefter afkøles reaktionsblandingen 10 til -78°C, og under nitrogen tilsættes i løbet af % time 100 ml DIBAH (1M opløsning i toluen), og der omrøres i 3$ time ved -78eC. Derpå tilsættes 10 ml ethanol og opvarmes til stuetemperatur, 200 ml 0,5 M natri umhydroxi dopløsning og 200 ml ethanol tilsættes, og der omrøres natten over. Bundfaldet fra-15 filtreres, vaskes med vand, tørres og anvendes uden yderligere rensning i næste reaktionstrin.
Analogt fremstilles: ø-carbolin-3-carbaldehyd.
20 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-j8-carbol in-3-carbaldehyd-oxim.
13,5 g 6-benzy1oxy-4-methoxymethy1-β-carbolin-3-carbaldehyd opløses i 150 ml tør DMF, og der tilsættes 6 g hydroxy 1 amin-25 hydrochlorid og en opløsning af 6 g kaliumhydroxid i 30 ml ethanol. Reaktionsblandingen omrøres 1 time ved stuetemperatur, filtreres og remanensen vaskes med 2 x 20 ml DMF. Til DMF-frakt ionen sættes 200 ml isvand, bundfaldet frafi 1treres, vaskes med vand og tørres. Udbytte 9,6 g.
30
Analogt fremstilles: 6-(2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbaldehydo-xi m, 3 5 6- (4-c hl orphenoxy) - 4-methoxymethyl-Ø-carbo 1 i n-3-carbal dehyd ό χι m,
DK 161647B
10 6-{2-pyridyloxy)-4-methoxymethy 1-/3-carbol in-4-carbaldehydoxim, 6-methyl-4-methoxymethyl-β-carbol i n-4-carbaldehydoxim, 5 6- {5-brompy r i d-2-y 1) - 4-methoxymethyl -β-c ar bol i n-3-cabaldehydo- xim, 6-benzyloxy-4-methyl-β-carbol i n-3-carbaldehydoxim.
10 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbol i n-3-carbaldehyd- oxi m.
500 mg 5-benxyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carb-aldehyd opvarmes til 70°C i 15 ml ethanol, der tilsættes 84 mg 15 hydroxylaminhydrochlorid i 10 ml ethanol og opvarmes 1¾ time til 70°C. Derefter inddampes til 5 ml, og hældes på 40 ml vand og frasuges. Remanensen (450 mg) bliver efter tørring anvendt i næste trin uden yderligere rensning.
20 På analog måde fremstilles: 5-isopropoxy-4-methyl-9-tosyl-β-carbali n-3-carbaldehydoxim 5-(4-chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carb-aldehydoxim, 25 5-(2-pyrazi nyloxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carboli n-3-carb- aldehydoxim, 5-(5-brom-2-pyri di nyloxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carboli n- 3-carbaldehydoxim, 6,7-dimethoxy-4-ethy1-9-tosyl-β-carboli n-3-carbaldehydoxim.
30 3-acetyl-5-benzy1oxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin.
3,3 g 5-benzy1oxy-4-methoxymethy1-9-tosyl-β-carbolin-carboxyl-syreethylester suspenderes i 26 ml absolut THF og afkøles til 35 -60°C under en N2~atmosfære. Til denne suspension dryppes 5,2 ml af en 1,5 m etherisk methyl 1ithiumopløsning og der efterrø-res i 2 timer ved -60°C. Efter opvarmning til stuetemperatur
DK 161647 B
11 bliver der til reaktionsblandingen sat mættet ammon iumch1 or id-opløsning, og der ekstraheres med eddikeester. Råproduktet renses ved kromatografi på kiselgel med toluen + eddikeester = 95 + 5.
5 3-acetyl -6-benzy1oxy-4-methoxymethyl -/3-c ar bol i n.
Til 3,70 g (22 mmol) methansulfin-p-toluidid i 100 ml tør THF dryppes ved -78°C under en ^-atmosfære 45 mmol n-butyl 1 i ti um 10 i løbet af 10 minutter. 5,58 g (10 mmol) 6-benzyloxy-4-metho-xy methyl- 9-tosyl-/3-car bol i n-3-carboxyl syre isopropyl ester op løst i 50 ml tør THF tilsættes. Reaktionsblandinge blive mørkeblå. Der efterrøres i 1 time ved -78°C, hældes i vand og ekstraheres med ether. Etheren aftrækkes og den tilbageblevne 15 olie opløses i 100 ml methanol. Derpå tilsættes 5 g KOH, og der omrøres 1 time under tilbagesvaling. Efter afkøling tilsættes isvand, og bundfaldet frafi 1treres. Udbytte 3,5 g.
Råproduktet renses ved kromatografi på kisel gel med eddi kee-20 ster. Udbytte 2,80 g.
Eksempel 1 6-benzy 1 oxy-3- (3-isoxazolyl) - 4-methoxymethy 1- /3-carbol in.
25 0,55 g (1,5 mmol) 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-/3-carbol in-3-carbaldehydoxim opløses i 30 ml tør DMF, og der tilsættes 0,3 g (1,7 mmol) N-bromravsyrei mid (opløst i 5 ml DMF). Reaktionsblandingen omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur og derpå 30 tilsættes 1,5 ækvivalent trimethylsilylacetylen og 1 ml tri-ethylamin. Efter 4 timers omrøring ved stuetemperatur tilsættes 5 ml 1M natriumhydroxi op løsning og derefter omrøres i yderligere 1 time. Opløsningen hældes i isvand og ekstraheres med eddikeester. Den organiske fase tørres over magniumsulfat 35 og opløsningsmidlet aftrækkes. Det fremkomne produkt renses søjlekromatografisk på kiselgel med eddikeester som eluerings-middel. Smeltepunkt 123-126°C.
Eksempel 2 12
DK 16164 7 B
6-benzy loxy-3- (5-ethoxy-3-isoxazoly!) -4-methGxymethyT-£-carbo-1 in.
5 1,1 g (3,0 mmol) 6-benzyloxy-4-me-thoxymethy 1 -β-carbol in-3-carbaldehydoxim opløses i 40 ml tør DMF og der tilsættes 0,56 g (3,1 mmol) N-bromravsyreimid (opløst i 5 ml DMF). Reaktionsblandingen omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur, og derpå 10 tilsættes 1,5 ækvivalent ethoxyacety 1 en og 2 ml triethylamin. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur og derefter hældes på isvand og ekstraheres med eddikeester. Den organiske fase tørres over magniumsulfat, filtreres, opløsningsmidlet aftrækkes, og remanensen renses søjlekromatogra-15 fisk på kiselgel med eddikeester. Smeltepunkt 139-140°C.
Analogt fremstilles: 6-benzyloxy-3-(5-hydroxymethyl-3-isoxazoly1)-4-methoxymethy1-20 ø-carbolin med hydroxymethyl acetyl en. Smeltepunkt 220-221°C.
6-benzyloxy-3-(5-methoxymethyl-3-isoxazoly!)-4-methoxymethy1-β-carbolin med methoxymethylacetylen. Smeltepunkt 80-90°C.
25 Med propargylsyreethylester fås- søjlekromatografisk 6-benzyl- oxy-3-(5-carbethoxy-3-isoxazoly1)-4-methoxymethyl-β-carbolin, smeltepunkt 202-203°C og 6-benzy1oxy-3-(4-carbethoxy-3-isoxazoly1)-4-methoxymethy1-β-30 carbolin, smeltepunkt 145-146eC.
6-benzy1oxy-3-(4-carbethoxy-4,5-di hydro-3-isoxazoly1)-4-meth-oxymethyl-j8-carbol in med acrylsyreethylester, smeltepunkt 183 °C.
6-benzyloxy-3-(4-carbéthoxy-4,5-di hydro-4-methyl-3-isoxazoly!)- 4-methoxymethyl-β-carbolin med methacrylsyreethylester, smeltepunkt 187-189°C.
35
DK 161647 B
13 6-ben.zyloxy-3 (5-ethoxy-4,5-dihydro-3-i soxazoly 1) -4-methoxymethyl -ø-carbolin med vinylethyleter, smeltepunkt 149-150°C.
6-benzyloxy-3- (5-methyl - 3-isoxazoly!) -4-methoxymethyl -ø-carbo-5 lin, smeltepunkt 160-162°C.
6-(2-pyrazi nyloxy)-3-(5-methoxymethy1-3-i soxazoly1)-4-methoxy-methyl-Ø-carbolin, smeltepunkt 184°C.
10 6-methyl - 3-(5-methyl -3-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-0-carbol in, smeltepunkt 178°C.
6-methyl-3-(5-methoxymethy1-3-i soxazolyl)-4-methoxymethyl-0-carbolin, smeltepunkt 160°C.
15 6-(5-brompyrid-2-y1)-oxy-4-methoxymethyl-3-(3-isoxazolyl) -ø-carbolin, smeltepunkt 203°C.
6-(5-brompyrid-2-yl)-oxy-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-methoxy-20 methyl-Ø-carbol in, smeltepunkt 197-198°C.
6-(5-brompyrid-2-yl)-oxy-3-(5-methoxymethy1-3-isoxazoly1)-4-methoxymethyl-/3-carbol in, smeltepunkt 164°C.
25 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-isopropyl-3-isoxazolyl)~β~ carbolin, smeltepunkt 125-i26eC (isopropanol) .
6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-cyklopentyl-3-isoxazoly1)-8” carbolin, smeltepunkt 128-129°C (isopropano1) .
30 6-benzyl oxy-4-methoxymethyl - 3- (5-phenyl - 3- i soxazolyl )-/J-oarbo-1 i n, smeltepunkt 173-175°C (methy1ench1 or id).
35
Eksempel 3
DK 161647 B
14 6-brom-3-(3-isoxazolyl)-£-carbolin.
5 1,05 g (5mmol) /3-carbo 1 in-3-carba 1 dehydoxim suspenderes i 50 ml tør THF og ved 0°C tilsættes 1,8 g N-bromravsyreimid i 20 ml tør THF. Reaktionsblandingen opvarmes til stuetemperatur, efterrøres i 95 timer og der tilsættes 1,5 ækvivalent trimeth-ylsilylacetylen og 2 ml triethylamin. Blandingen omrøres nat-10 ' ten over, hældes på isvand og ekstraheres med ether. Den orga niske fase tørres over magniumsulfat, filtreres og opløsningsmidlet aftrækkes. Den tilbageblevne olie opløses i 10 ml DMF, og der tilsættes 10 ml natriumhydroxidopløsning (1M). Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, hældes 15 på vand og ekstraheres med eddikeester. Det fremkommende produkt renses søjlekromatografisk med eddikeester som eluerings-middel. Smeltepunkt 292-293°C.
Eksempel 4 20 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(3-isoxazolyl)-β-carbol in.
Til 103 mg 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-ø-carbol in-3-carboxaldehydoxim i 5 ml methylenchlorid sættes 22 mg N-chlor-25 ravsyreimid, og der omrøres 1 time ved stuetemperatur. Derefter til sættes 30 mg tri methyls ilylacetylen og 0,13 ml triethylamin og der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Derpå tilsættes 1 ml IN natronlud og omrøres 1 time ved stuetemperatur, hældes på 25 ml vand, ekstraheres med 25 ml methylenchlorid og 30 den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen i 15 ml methanol koges under tilbagesvaling i 1¾ time med 54 mg natriummethylat. Efter inddampning optages i 25 ml vand og ekstraheres med eddikeester. Efter tørring og filtrering inddampes den organiske fase, og remanensen kromatograferes over 35 kiselgel med toluen:eddikeester = 1:1 som løbemiddel.
DK 161647 B
15 E ksagnwxe 1 5 5-benzyl oxy-4-methoxymethy 1 - 3- (5-methoxymethy 1 -.3- i soxazoly 1) -/3-carbolin, 5
Til 155 mg 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-|S-carbol in-3-carbaldoximhydrochlorid i 6 ml absolut tetrahydrofuran dryppes 1,4 ml natriumhypochloridopløsning ved stuetemperatur under en beskyttelsesgas. Man omrører indtil oximen er forsvun-10 det (DC-kontrol) 1 time ved stuetemperatur og derefter til-dryppes 210 mg methylpropargylether og omrøres natten over ved stuetemperatur. Efter afdesti1lation af opløsningsmidlet fordeles i eddikeester/vand og den organiske fase tørres over magniumsulfat, filtreres og inddampes. Remanensen opløses i 8 15 ml methanol, der tilsættes 54 mg natriummethylat og opvarmes 1 time under tilbagesvaling. Efter inddampning og fordeling i eddikeester/koncentreret kogsaltopløsning tørres den organiske fase, filtreres og- inddampes. Remanensen kromatograferes over kiselgel med to 1uen:eddikeester = 1:1. De ønskede fraktioner 20 samles og krystallises af eddikeester. Man får 70 mg med smeltepunkt 133-135°C (eddikeester).
Analogt fremstilles: 2 5 5-(4-chlorphenoxy)-4-methoxymethy1-3-(5-methoxymethy1-3-i soxa- zolyl)-/S-carbolin med smeltepunkt 176-177°C {isopropanol).
5-isopropoxy-4-methyl - 3- (5-methoxymethy 1-3-i soxazoly!) -j8-car-bolin.
30 6,7-dimethoxy-4-ethyl - 3- (5-methoxymethy 13-i soxazoly!)-/3-c ar bolin .
5-(2-pyrazi nyloxy)-4-methoxymethy1-3-(5-methoxymethy1-3-isoxa-35 zolyl)-Ø-carbol in.
5-(5-brom-2-pyridinyloxy)-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethyl- 3-isoxazolyl)-p-carbolin.
Eksempel 6
DK 161647 B
16 6-benzyloxy-3-(3-methyl-5-isoxazolyl)-4-methoxymethyl-β-carbo-li n .
5
Til 340 mg nitroethan i 20 ml tør dimethylacetamid sættes 4,5 ml methanolisk IN natriummethylatopløsning, og der afkøles i isbad til 5eC. Hertil sættes i rækkefølge 0,32 ml acetylchlo-rid og 510 ml 6-benzyloxy-4-methoxy-methyl-3-ethinyl-/3-carbo-10 lin.
Efter 16 timers omrøring ved stuetemperatur tilsættes yderligere 3 ækvivalenter methanolisk IN natriummethylatopløsning, nitroethan og acetylchlorid og omrøres i 16 timer ved stue-15 temperatur. Denne tilsætning gentages, og efter i alt 3 dage tilsættes 100 ml vand og omrøres igen natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen ekstraheres med eddikeester. Den organiske fase fraskilles, tørres, filtreres og inddampes.
20 Efter kromatografi over kiselgel med eddikeester får man 130 ml 6-benzy1oxy-3-(3-methyl-5-isoxazolyl)-4-methoxymethy1-β-carbolin med smeltepunkt 202-203°C.
Eksempel 7 2 5 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-isoxazolyl)^-carbolin.
500 mg 3-acetyl-6-benzyloxy-4-methoxymethy1-β-carbolin omrøres natten over ved 100°C i 5 ml N,N-dimethy1formamiddiethylace-30 tal. Efter inddampning optages uden yderligere rénsning i 20 ml absolut ethanol, der tilsættes 600 mg hydroxylamin-0-sul-fonsyre i 5 ml methanol og omrørés i 5 timer ved stuetemperatur. Efter neutralisation med triethylamin omrøres reaktionsblandingen natten over, indføres i vand-og ekstraheres med ed-35 dikeester. Den organiske fase tørres over magniumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi over kiselgel med ace-tone/triethylamin = 10:1 som elueringsmiddel får man 130 mg 6- 5
DK 161647 B
17 benzy1oxy-4-methoxymethyl - 3-(5-isoxazoly1 ) - /3-carbo 1 i n med smeltepunkt 125-126°C.
10 15 2 0 25 30 35 18
DK 1616 4 7 B
Sammenlignelige resultater over H3-f1unitrazepam-binding.
R4 ? R* RC Rb
H
10 P— --—-,----- 5 4 3 .
R R H -Flunitrazepam-Binding in vitro in vivo
Na-Ι,μ JC5Q ng / ml DE5Q mg/kg
Rb CH20CH3 5-(4-Cl-Phenoxy) CH2OCH.3 - 0.7 '1 -“-----““ H 5-Benzyloxy CH2OCH3 0,35 0,61 CH.3 6-CH3 CH 0CH3 0,29 1,5 CH 6-(5-Br-Pyridyloxy) CH20CH3 0,15 1,1 _H 6 - 8 r__H__3^7__9_^6__ 20 CH2CCH3 5-Isopropoxy CH3 1,0 2,1 CH^CH 6-Benzyloxy CHCCII 0,35 30 o----- i‘ 25 | _ » ---- -r-----r------P***— ...... I 1 —
Ra RC Rb 6-Benzyloxy CH„0CH 2.9 30
C 0 C „ H CH., H
C C D__J __ ^ H QCjiy 6-Benzyloxy CH20CH3 1,0 14 EP-54507 156 100 35 DK 5541/81 ' - ; 3-(5'-(3'-Methylisoxazol)- yl)-B-carbolin ' ? 90 ί !_I__I_;_1_
Claims (3)
- 3. Lægemiddel på basis af forbindelser ifølge krav 1 og 2.
- 4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den al mene formel I, kendetegnet ved, at man a) cykliserer nitriloxider med den almene formel II, hvor nitrogenatomet i 9-stilling eventuelt er beskyttet ' ^fcér"- 30 j H hvori R4 og R5 har den ovennævnte betydning, med en forbindelse med den almene formel III 35 DK 161647 B 21 o® „b \ / c=c III, *c/ XBd 5 hvori Ra, Rb, Rc og Rd har den ovennævnte betydning, til forbindelser med den almene formel I, hvor v har betydningen ~ir+. Ra c t, »d RC R° 15 hvor Ra, Rb, Rc og Rd har den ovennævnte betydning, eller b) cykl i serer nitriloxider med den almene formel IV Rb-csN+-0- IV, 20 hvori Rb har den ovenfor anførte betydning med forbindelser med den almene formel V ‘ 't§cår:: - N N/ H 30 hvori Ra, Rc, Rd, R4 og R5 har den ovennævnte betydning, til forbindelser med den almene formel I, hvor Y har betydningen 35 DK 161647 B 22
- 4-I RC . R3 R6 5 hvor Ra, Rb, Rc og R^ har den ovennævnte betydning, eller c) omsætter forbindelser med den almene formel VI 1° r5 r4 8 dra 15 H hvori Ra, R4 og r5 har den ovennævnte betydning til enaminonen og cykliserer med hydroxylamin-O-sulfonsyre til forbindelser 20 med den almene formel I, hvori Y har betydningen ✓ o n x_I 25 hvori Ra har den ovennævnte betydning. 30 35
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK474488A DK161647C (da) | 1987-08-28 | 1988-08-25 | Isoxazol- eller -isoxazolin-beta-carbolinderivater, laegemidler indeholdende dem og fremgangsmaade til deres fremstilling |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK449887A DK449887D0 (da) | 1987-08-28 | 1987-08-28 | Beta-carbolinderivater, deres fremstilling og anvendelse |
| DK449887 | 1987-08-28 | ||
| DE3730667 | 1987-09-09 | ||
| DE19873730667 DE3730667A1 (de) | 1987-09-09 | 1987-09-09 | Neue ss-carboline |
| DK474488 | 1988-08-25 | ||
| DK474488A DK161647C (da) | 1987-08-28 | 1988-08-25 | Isoxazol- eller -isoxazolin-beta-carbolinderivater, laegemidler indeholdende dem og fremgangsmaade til deres fremstilling |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK474488D0 DK474488D0 (da) | 1988-08-25 |
| DK474488A DK474488A (da) | 1989-03-01 |
| DK161647B true DK161647B (da) | 1991-07-29 |
| DK161647C DK161647C (da) | 1992-01-27 |
Family
ID=27196493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK474488A DK161647C (da) | 1987-08-28 | 1988-08-25 | Isoxazol- eller -isoxazolin-beta-carbolinderivater, laegemidler indeholdende dem og fremgangsmaade til deres fremstilling |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK161647C (da) |
-
1988
- 1988-08-25 DK DK474488A patent/DK161647C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK474488D0 (da) | 1988-08-25 |
| DK161647C (da) | 1992-01-27 |
| DK474488A (da) | 1989-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6936848B2 (ja) | 感染症の治療のための新規テトラヒドロピラゾロピリジン化合物 | |
| RU2007403C1 (ru) | Способ получения пиразолпиридинового производного или его соли | |
| DK169890B1 (da) | 3-Substitueret 2-carboxy-indolderivater, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel | |
| CA2859578C (en) | Dihydropyrimidinoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders. | |
| JP4989786B1 (ja) | Ｃｒｔｈ２受容体アンタゴニストとしてのインドール誘導体 | |
| CA3190609A1 (en) | Inhibitors of apol1 and methods of using same | |
| CA3075751A1 (en) | Pyrazolopyrimidinone compounds and uses thereof | |
| EP3099685A1 (en) | Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection | |
| EP2935262A1 (en) | Novel dihydropyrimidinoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders (gpr84 antagonists) | |
| EP4206197A1 (en) | Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method | |
| EP3426244A1 (en) | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof | |
| JP2018521005A (ja) | ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 | |
| KR100875767B1 (ko) | Ｍｉｆ-억제제 | |
| CA2607151C (en) | Hiv integrase inhibitors | |
| US4933345A (en) | Isoxazole-β-carboline derivatives | |
| RO108867B1 (ro) | Derivati de piridazinamine, procedee si intermediari pentru prepararea lor | |
| KR102797099B1 (ko) | 2-[(3r)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1h-피라졸-5-일)-8-(1h-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘의 제조 방법 | |
| ES2204171T3 (es) | Derivados de furopiridina y su utilizacion terapeutica. | |
| WO2019055808A1 (en) | HORMONE RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF MUTAGENIC AND FIBROTIC METABOLIC CONDITIONS AND DISORDERS | |
| DK169517B1 (da) | [Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| CZ148091A3 (en) | 3-(1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl)-1h-indazoles, process of their preparation and their use as medicaments | |
| CA3228249A1 (en) | Nitrogen-containing tricyclic compound and pharmaceutical use thereof | |
| KR20180025914A (ko) | 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서의 피리딘-3-일 아세트산 유도체 | |
| EP3083561A1 (en) | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of roryt | |
| KR910002838B1 (ko) | 4.7-디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |