DK161667B - Frigoeringsorgan til frigoering af stoffer til omgivende vaeske - Google Patents

Description

i

DK 161667 B

Opfindelsen angår frigøringsorganer til frigøring af stoffer til omgivende væske, for eksempel til legemsvæsker hos dyr og mennesker eller til floder, søer eller lignende.

5 Opfindelsen angår nærmere angivet et frigørings- organ i form af en generalt langstrakt bolus med to ender omfattende en nedbrydelig kerne, der består af eller indeholder et biologisk aktivt materiale, omgivet af en væske-impermeabel kappe og lagt blot ved den ene 10 af eller begge dens ender, idet kappen nedbrydes i ret-ning(er) fra de(n) blotlagte ende(r).

Der kendes forskellige organer til gradvis frigøring over en længere periode af et anthelmintisk element eller et sporelement til den rumeno-reticulære sæk hos 15 en drøvtygger. Et sådant organ er beskrevet i U.K. patentskrift 1.603.970. I sidstnævnte organ er en for-støbt cylindrisk prop indeholdende en terapeutisk komposition af anthelminticum anbragt i et tubulært legeme og tvinges af en fjeder mod en begrænset åbning ved den ene 20 ende deraf. Den ende af proppen, der er nabostillet til den begrænsede åbning, nedbrydes, efterhånden som den kommer i kontakt med vomvæskerne. En ulempe ved dette arrangement er, at åbningen kan blive blokeret af græs eller andet materiale, der er til stede i vommen, hvor-25 ved frigøringen af kompostionen med en konstant hastighed hindres. Et andet problem ved nævnte organ er, at utilstrækkelig lukning mellem proppen og det tubulære legeme kan tillade tilgang af væske, resulterende i uregelmæssig disintegration af proppen med deraf følgende va-30 riation i frigøringen af det foreliggende anthelminticum.

Det ovenfor beskrevne organ kan være udstyret med fremspringende vinger af formstofmateriale for at hindre det i at blive gylpet op af dyret. Et alternativt middel til at hindre opgylpning af et sådant organ består i at 35 gøre det tilstrækkeligt vægtfyldigt. Et intra-rumenalt organ, der benytter total vægtfylde til at sikre retention, er beskrevet i U.K. patentskrift 2.020.181. Dette

DK 161667 B

2 organ indeholder en terapeutisk komposition i et vægtbelastet rør, hvis ender hver er lukket med en porøs del imprægneret med et hydrogel-materiale. Når organet er anbragt i vommen, bliver den terapeutiske komposition 5 gradvis frigjort gennem de porøse endedele. Da frigøring af kompositionen afhænger af osmose, vil frigøringshastig-heden aftage progressivt, efterhånden som kompositionsmængden i organet aftager under brug. Dette kan være en ulempe, hvor der kræves en konstant tilførselshastighed 10 for kompositionen til dyret.

For begge de ovenfor beskrevne organer gælder, at når det terapeutiske middel er udtømt, tilbageholdes organets skrog i dyret. Ikke blot betragter bonden generelt dette som en ulempe, men organets skrog forbliver i slag-15 tekroppen efter slagtning og kan beskadige det ved den efterfølgende forarbejdning af slagtekroppen anvendte maskineri .

Ved begge de ovennævnte kendte organer bliver endvidere den terapeutiske komposition frigjort mere eller 20 mindre kontinuerligt, indtil den er udtømt. Når det imidlertid er ønsket at give et anthelminticum på denne måde.,. kan der, hvis af en eller anden grund mængden af frigjort anthelminticum er utilstrækkeligt til at dræbe alle helmintherne, fremkaldes en resistens mod midlet hos ef-25 terfølgende generationer. Det anses derfor nu for ønskeligt, at anthelminticum'et frigøres fra et intra-rumenalt organ i "pulserende doser", dvs. i mange doser, mellem hvilke der i det væsentlige ikke er noget af midlet til stede i vomvæskerne. Dette omfatter tilfælde, hvor for 30 eksempel, i en periode, hvor der i det væsentlige ikke er noget til stede af en tidligere frigjort dosis, organet frigør en efterfølgende dosis, f. eks. af et andet anthelminticum eller andet biologisk aktivt stof.

EP-A-62391 beskriver et frigøringsorgan til drøv-35 tyggere, inkluderende en nedbrydelig kerne, åben i den ene ende og omgivet af en væskeimpermeabel kappe.

DE-A- 3 336 615, der blev offentlig tilgængelig

DK 161667 B

3 efter prioritetsdatoerne for denne opfindelse, men før denne ansøgning blev indleveret, beskriver et frigø-ringsorgan med en nedbrydelig kerne og en væskeimperme-abel kappe. Kappen er opdelt i segmenter, hvis sammen-5 føjninger er nedbrydelige til opnåelse af, at kappens segmenter efterhænden brækker bort og yderligere dele af kernen bliver tilgængelige.

Der er nu tilvejebragt en bolus, der særligt, men ikke udelukkende, er egnet til anvendelse som et intra-10 rumenalt organ, og som, i hver af dets forskellige udførelsesformer, afhjælper én eller flere af ulemperne ved de to ovenfor beskrevne organer. Til intra-rumenal anvendelse kan et sådant organ være konstrueret til kontinuert eller pulserende frigøring (eller begge dele samti-15 digt), som ønsket. Bolus'en kan også anvendes til andre formål, såsom tilførsel af terapeutisk middel, næringsmiddel eller andre midler til mennesker eller dyr og til frigøring af sådanne midler som insekticider, vand-herbicider og fiskeføde og vacciner til floder, reservoirer, 20 søer, damme, pools (omfattende swimming pools) eller tanke, eller lignende.

I overensstemmelse hermed er frigøringsorganet ifølge opfindelsen ejendommeligt ved, at den væske-im-permeable kappe omfatter flere ydre segmenter, der 25 successivt afkastes fra bolus'en, efterhånden som kernen nedbrydes progressivt.

Konstruktionen af bolus'en kan være en sådan, at det eller de indre segmenter, der udgør kernen, ved anvendelsen successivt nedbrydes fra den ene eller begge 30 ender af bolus'en, der derved frigør det biologisk aktive materiale, og de ydre segmenter successivt skilles fra bolus'en.

Det eller de indre segmenter af kernen af bolus'en ifølge opfindelsen er nedbrydelige på den måde, at de kan 35 nedbrydes, når de udsættes for de væskeomgivelser, hvori bolus'en anbringes under brug. Sådan nedbrydning kan foregå ved én eller flere indvirkninger af væskeomgivelserne, eller en komponent deraf, på de indre segmenter. Sådanne

DK 161667 B

4 indvirkninger omfatter kemiske reaktioner mellem de indre segmenter og væsken (dvs. ved korrosion), indvirkning af mikroorganismer, såsom bakterier (dvs. bionedbrydning), opløsning af det indre segment i væsken og også slid. Til-5 svarende er de ydre segmenter i det væsentlige indifferente, når de udsættes for nævnte væskeomgivelser. Det vil forstås, at nedbrydningen af de indre segmenter kan ske ved indvirkning af væsken eller en komponent deraf på kun én eller nogle af komponenterne i nævnte indre segmenter, hvilket 10 er tilstrækkeligt til at bevirke sammenbrud af det indre segments struktur.

Når der er flere indre segmenter, kan disse være af samme materiale eller af forskellige materialer, forudsat at hvert af materialerne er nedbrydelige, som oven-15 for beskrevet. To eller flere indre segmenter kan være adskilt ved indifferente flangedele, der strækker sig indad fra de indifferente ydre segmenter og kan tjene til at holde bolus'en sammen, for eksempel ved indgreb i en central stav, som beskrevet nærmere nedenfor. Ved nog-20 le udførelsesformer kan der være to eller flere typer indre segmenter, respektivt af forskellige nedbrydelige materialer. Sidstnævnte materialer kan hver omfatte mindst én biologisk aktiv komponent, men ikke nødvendigvis den samme aktive komponent.

25 Alternativt kan for eksempel ét af materialerne in deholde en biologisk aktiv komponent, og det andet kan være et nedbrydeligt materiale i det væsentlige uden indhold af biologisk aktiv komponent. Når der er netop to typer af indre segmenter, kan segmenterne af de to typer 30 i almindelighed være anbragt skiftevis i kernen. Når indre segmenter af én type er i det væsentlige uden nogen biologisk aktiv komponent, virker sådanne segmenter således som afstandselementer mellem de indre segmenter af den anden type, dvs. de.indre segmenter indeholdende en 35 biologisk aktiv komponent. Dette er særligt fordelagtigt, når bolus'en er beregnet til pulserende frigøring. Indre segmenter, der indbyrdes er af samme materiale, kan være interforbundne ved hjælp af en perifer søjle, der forlø-

DK 161667 B

5 ber på langs inden i den af de ydre segmenter dannede kappe og fortrinsvis er integral med de indre segmenter.

Ved udførelsesformer, hvor der kun er et enkelt eller unitært indre segment, vil dette naturligvis udgøre i 5 i det væsentlige hele kernen. Ved udførelsesformer, hvor den væske-impermeable kappe ikke dækker begge ender af bolus'en, kan de indre segmenter være anbragt således, at ved brug, én eller flere biologisk aktive komponenter kan frigøres vekselvis fra hver ende. For eksempel kan 10 en første komponent frigøres fra den ene ende efter en periode på for eksempel 21 dage fra første anvendelse, og derefter kan en anden komponent frigøres fra den anden ende efter en yderligere periode på 21 dage, og således videre vekselvis. Naturligvis kan pulserende eller kon-15 tinuert frigøring af samme eller én eller flere andre biologisk aktive komponent(er) forløbe samtidigt fra begge ender på denne måde.

Ved nogle udførelsesformer for bolus'en kan kernen være omgivet af ét eller flere ringformede hjælpe-20 segmenter, for eksempel af magnesiumlegering, hvilke segmenter atter er omgivet af de ydre segmenter, der danner kappen.

Ved nogle udførelsesformer indeholder hvert af de indre segmenter en biologisk aktiv komponent, hvorhos 25 hvert af nævnte indre segmenter fortrinsvis indeholder den samme biologisk aktive komponent. Det vil forstås, at ved alle de ovenfor beskrevne udførelsesformer for opfindelsen kan et indre segment, i stedet for en enkelt biologisk aktiv komponent, indeholde en kombination af 30 biologisk aktive komponenter. Ved nogle udførelsesformer er der to typer indre segment, hvor hver type indeholder sit eget biologisk aktive materiale eller sin egen kombination af biologisk aktive materialer.

Ved en foretrukket udførelsesform er det eller 35 hvert indre segment i almindelighed cylindrisk eller pladeformet, og hvor der er mere end ét, kan de være sammenholdt af en prespasning mellem et ringformet fremspring på hver plade og en fordybning på den næste naboplade.

DK 161667 B

6

Alternativt kan pladerne holdes i ringe, der danner de ydre segmenter, idet bolus'en holdes sammen af indgriben mellem nævnte ydre segmenter, som nærmere beskrevet nedenfor. Ved nogle udførelsesformer er det eller hvert 5 indre segment udstyret med et centralt hul eller en central åfon-ing1 hvorigennem der strækker sig en central stav, ' og bolus'en kan holdes sammen ihvertfald delvis ved, at der er en prespasning mellem segmenterne og staven, hvorhos staven eventuelt er passende tilspidset eller har en 10 trinvis aftrappet diameter for at bidrage til den indbyrdes samvirken. Et klæbemiddel eller anden låseforbindelse kan også anvendes for at bidrage til retention af de indre segmenter på staven. Alternativt kan, som beskrevet ovenfor, flangedele strække sig indad fra de ydre segmen-15 ter, og disse flangedele kan placeres i perifere riller rundt om staven, hvorved bolus'en holdes sammen. Staven kan være enten af et indifferent eller af et nedbrydeligt materiale, som ønsket. Et foretrukket nedbrydeligt materiale til denne anvendelse er magnesiumlegering. En så-20 dan stav kan også have gevind, for eksempel i form af skruetap eller bolt, og kan være skruet gennem én eller flere andre komponenter af bolus'en, såsom ét eller flere af de indre segmenter. Staven behøver ikke at have gevind langs hele sin længde, men blot ved positioner 25 svarende til gevind på en anden del eller andre dele af bolus'en.

De ydre segmenter kan være kombineret med og være forbundet til individuelle eller par af indre segmenter. Arrangementet kan da være et sådant, at de ydre segmen-30 ter støder op til hinanden og skaber en forsegling derimellem. Denne forsegling kan skyldes den naturlige textur og eftergivenhed af det materiale, af hvilke de ydre segmenter er lavet, for eksempel af et eftergivende formstof-materiale, såsom polyvinylchlorid, eller af en naturlig 35 eller syntetisk kautsjuk, såsom en silicone-, isopren-, styren-, butadien-, EPM-, butyl-, chloropren-, nitril-, polysulfid-, polyurethan-, chlorsulfonylpolyethylen-, fluoro-, acryl-, epichlorhydrin-, polypropylen eller nor-

DK 161667 B

7 bornen-kautsjuk. I dette tilfælde kan forseglingen fremmes ved deformation af det ydre segmentmateriale, tilvejebragt ved tryk mellem nabostillede ydre segmenter. Alternativt kan der findes et ringformet forseglingselement 5 mellem nabostillede ydre segmenter, for eksempel en O-ring fortrinsvis af naturligt kautsjuk, formstof eller syntetisk kautsjuk, såsom siliconekautsjuk.

Foruden eller i stedet for O-ringen kan et passende forseglingsmateriale forligge mellem de nabostillede ydre 10 segmenter, hvilket forseglingsmiddel for eksempel er at fedtstof eller et klæbemiddel. Anvendelsen af O-ringe og/ eller et forseglingsmateriale mellem de nabostillede ydre segmenter er navnlig ønskelig, når de ydre segmenter er lavet af et formstofmateriale, såsom et termoplastisk materiale, for 15 eksempel et styren-baseret, PVC-, polyolefin-, amorft eller krystallinsk termoplastisk materiale eller et termo-hærdeligt formstof. Eksempler på særlige formstofmateri-aler til denne anvendelse omfatter acetal-copolymer, acryl-, ABS-, EVA-, PTFE-, methylpenten-polymer, nylon 20 6*6/ nylon 6, nylon 6.10, glasfyldt nylon, polycarbonat, polyethylen (højvægtfyldig eller lavvægtfyldig), polye-thylenterephthalat, PPO, polypropylen, polystyren (generelt formål), polysulfon og uplastificeret PVC. Til nogle anvendelser kan valget af formstofmateriale være be-25 grænset i henhold til den tilsigtede anvendelse, men vil let kunne træffes af fagmanden. Sådant formstofmateriale kan således vælges blandt alle de ovennævnte eller blandt formstoffer omtalt i Kempes Engineers Yearbook 1983, Morgan Grampion. Ved nogle udførelsesformer kan de ydre seg-30 menter omfatte flade ringformede elastomere eller eftergivende formstofdele, der overlapper hinanden med henblik på at danne den fornødne forsegling.

De ydre segmenter kan holdes indbyrdes nabostillet ved at være bundet til ét eller flere af de indre segmen-35 ter, der selv holdes sammen som ovenfor beskrevet, eller ved indgreb mellem indadragende flangedele og en central stav, ligeledes som ovenfor beskrevet. Alternativt kan de ydre segmenter have hurtigt-passende projektioner og i

DK 161667 B

8 fordybninger til indbyrdes indgreb, eller have fremspring, der ligger i riller dannet i nabostillede indre segmenter, idet de ydre segmenter da er udformet således, at de overlapper hinanden med henblik på at holde bolus'en ! 5 sammen. Når det eller de associerede indre segmenter er nedbrudt, bliver det tilsvarende ydre segment frigjort fra bolus'en. Hvis bolus'en er anbragt i den reticulo-ru-menale sæk hos en drøvtygger, bliver det således frigjor- j te ydre segment derefter udskilt eller simpelthen opgyl-10 pet, da det er af utilstrækkelig vægtfylde til at blive tilbageholdt.

Opgylpning af en enhver bolus ifølge opfindelsen, beregnet til at fungere som intrarumenalt organ, kan hindres enten ved, at den gives en egnet geometrisk form, 15 f. eks. ved at være udstyret med vinger som beskrevet i U.K.patentskrift 1.603.970, eller ved passende vægtbelastning. For at sikre retention er det i almindelighed nødvendigt, at bolus'en har en total vægtfylde i området fra 2,25 til 3,5 g/ml, fortrinsvis ca. 2,5 g/ml, og den-20 ne vægtfylde skal fortrinsvis stige, efterhånden som bo-lus' en nedbrydes. Selvom det er muligt at tilvejebringe den nødvendige vægt blot ved hjælp af de materialer, af hvilke bolus'en er lavet, kan dette resultere i opgylpning af organet, efter at en vis mængde deraf er nedbrudt 25 i vommen, som følge af at dets vægtfylde er blevet reduceret til under det minimum, der er nødvendigt for at sikre retention. Det foretrækkes derfor, at bolus'en er forsynet med en yderligere vaagt.

Vægten kan være lavet af et hvilket som helst eg-30 net materiale eller kombination af materialer, der er tilstrækkelig til, at der opnås den krævede totale bolusvægtfylde. For eksempel kan vægten være fabrikeret af et generelt indifferent materiale, såsom jern, stål, kobber, tin, bly, wolfram, zink, chrom, cobalt, nikkel eller man-35 gan,eller en legering af to eller flere af sådanne metaller. Særligt foretrukket er stål eller jern eller en zinksprøjtestøbningslegering. En vægt af et sådant indifferent metal vil sandsynligvis forblive i den reticulo- 9

DK 16 166 7 B

rumenale sæk, efter at resten af bolus'en er nedbrudt. Alternativt kan et generelt nedbrydeligt materiale anvendes, for eksempel en nedbrydelig zinklegering. Vægten kan, om ønsket, omfatte en matrice af materialer, for eksem-5 pel kugler af jern eller andet metal, dispergeret i et indifferent basismateriale (f.eks. polymer) eller nedbrydeligt basismateriale (f. eks. magnesiumlegering). Når basismaterialet er indifferent, vil vægten i almindelighed blive tilbageholdt i vomsækken, hvorimod kuglerne, 10 når basismaterialet er nedbrydeligt, kan være tilstrækkeligt små til efter basismaterialets nedbrydning at blive udskilt.

Vægten kan således simpelthen omfatte et passende vægtfyldigt granulært materiale, såsom hagl, holdt i en 15 tilbageholdende bøsning, for eksempel af et formstofma-teriale, eller i en nedbrydelig skal, f. eks. af magnesiumlegering, der selv er omgivet af en formstofbøsning eller anden indifferent bøsning. Det granulære materiale kan være dispergeret inden i organets kerne. I alminde-20 lighed kan vægten (uanset form) være anbragt ved den ene ende af bolus'en eller på et hvilket som helst sted langs denne, og/eller som en central stav, som ovenfor beskrevet, i hvilket sidstnævnte tilfælde staven fortrinsvis er dannet af et indifferent materiale.

25 En særlig fordel opnås, når vægten er af et metal eller en metallegering og er i kontakt med en central stav eller nedbrydelig kerne (uanset om kernen omfatter flere indre segmenter), hvilken stav eller kerne ihvert-fald delvis omfatter et metal eller en metallegering for-30 skellig fra vægt-materialet. Når vægten og staven eller kernen begge kontakter den omgivénde væske, og denne er i stand til at fungere som en elektrolyt, vil der fremkomme en galvanisk effekt. Dette vil i almindelighed være tilfældet, når bolus'en er i brug i et dyrs rumeno-35 reticulære sæk eller i urent vand, såsom i en flod eller sø. Den galvaniske effekt vil regulere korrosionshastigheden for staven eller kernen. For at fremme den galvaniske effekt kan vægten, når egnet, være pletteret med 10

DK 161667 B

et passende^ fra vægten forskelligt metal, eller vægten kan være udstyret med en indsats af passende, andet metal eller anden metallegering.

Til intra-rumenal anvendelse vil en bolus ifølge 5 opfindelsen have vægt og dimensioner svarende til den særlige drøvtygger, til hvilken den er beregnet. De særlige vægte og dimensioner, der kræves ved en given anvendelse, vil være nærliggende for fagmanden (for eksempel under hensyntagen til de ovennævnte vægtfyldekrav), men 10 eksempelvis kan en bolus til anvendelse til kvæg have en længde på 30 til 200 mm, for eksempel 50 til 150 mm, typisk ca. 9.0 mm, en diameter på fra 15 til 40 mm, for eksempel 20 til 30 mm, typisk ca. 25 mm, og i brug frigøre 2 til 10 doser, typisk 5 doser af én eller flere bio-15 logisk aktive komponenter i løbet af 1 til 12 måneder, for eksempel 3 til 6 måneder, typisk 3 1/2 måned, idet hver dosis indeholder fra 10 mg til 10 g, for eksempel 100 mg til 1 g og typisk ca. 750 mg. Afhængigheden mellem nedbrydning af intrarumenale bolus'er til kvæg og 20 vægtfylde og beliggenhed i den reticulo-rumenale sæk er beskrevet i J.L.Riner et al., Am.J.Vet-Res., 43, 2028-2030. Ved normal anvendelse er det hensigtsmæssigt at give bolus'en til en drøvtygger ved hjælp af en oesophag kuglekanon.

25 - Den eller de biologisk aktive komponenter fra mindst nogle af de indre segmenter er valgt således, at de har en ønsket effekt på de omgivelser, hvori bolus'en skal anbringes under brug.

Når bolus'en er beregnet til in vivo-anvendelse, 30 dvs. til at blive anbragt i mennesker eller dyr, kan de biologisk aktive bestanddele vælges blandt terapeutiske midler, vaccinekompositioner, næringsmidler og andre stoffer, der er nødvendige for den menneskelige eller dyriske organismes velbefindende. Når bolus'en er beregnet 35 specielt til anvendelse i en husdyrbestand, kan en sådan biologisk aktiv komponent være et vækstfremmende middel.

Når bolus'en er beregnet specielt til anvendelse til kvinder, kan en sådan biologisk aktiv komponent være

DK 161667 B

11 et fertilitets-påvirkende middel, for eksempel et anti-konceptionsmiddel eller abortfremkaldende middel.

Eksempler på terapeutiske midler til in vivo-anven-delse omfatter antiinfektionsmidler, f.eks. et antiviralt 5 middel, såsom acyclovir, idoxviridin eller vidarabin, anti-bakterielle midler, såsom penicilliner, tetracycli-ner, erythromycin, neomycin, polymyxin B, gentamicin, nystatin, trimethoprim, cotrimoxazol eller bacitracin, anti-protozoelle midler, såsom amoebicider, f. eks. emetin, 10 anti-malariamidler, f.eks. pyrimethanin eller chloroquin, anti-coccidielle midler, f.eks. trimethoprim, trimethoprim i kombination med sulphaquinoxalin (handelsnavn: Tribris-sen ® ), Lasalocid, dvs. 3-methyl-6-[7-ethyl- 4- hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-[5-ethyl-3-methy1-5-(5-ethyl-15 5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl] heptyl]-salicylsyre, eller forbindelsen beskrevet i U.K.-patentpublikation 2.027.013B (også betegnet M 139603 og formodentlig med den kemiske struktur 2,3,4,5-tetrahydro--3-[(2S)-2- {(IS, 2R, 6S]-6-[(E)-2-} (2R, 3R, 6S}-3,4,5,6-20 tetrahydro-6-[(3S, E)-3-{(2R, 3S, 5R)-2,3,4,5-tetrahydro- 5- [(IS)-1-methoxyethyl]-3-methylfur-2-yl}-but-l-enyl]-3-methyl-2H-pyran-2-yl{-3-hyroxyprop-l-enyl]-2-methylcyclo-hexyl}propionyl]furan-2,4-dion-natriumsalt, antitheileri-elle midler, f.eks. parvaquon, antitrichomonelle midler, 25 f.eks. metronidazol, og anti-leishmanielle midler, f.eks. natrium-stibogluconat.

Andre egnede anti-infektionsmidler omfatter anti-fungale midler (inklusive sådanne midler med aktivitet o-ver for gærarter og gærlignende organismer (f.eks. Can-30 dida) og over for dermatophyter). Et eksempel på et sådant anti-fungaltmiddel er nystatin.

Terapeutiske midler til anvendelse i bolus'en ifølge opfindelsen omfatter også anti-parasitiske midler såsom anthelmintica, f.eks. oxfendazil (dvs. 2-methoxycar-35 bonylamino-5-phenylsulfinylbenzimidazol), oxibendazol, par-bendazol, niridazol, mebendazol, fenbendazol, cambendazol, albendazol, metronidazol, thiabendazol, levamisol, tetra-misol, closantel, bromozanid, rafoxanid, clioxanid, oxy- 12

DK 161667 B

clozanid, salantel, morantel, resorantel, pyrantel, praziquantel, febantel, oxantel,carbantel,piperazin, niclo-samid, brotianid, thiophanat, bephenium, pyrvinium, di-ethylcarbamazin, suramin, dichlorophen, paromomycin,stibo- I

5 phen, antimon-natrium-dimercaptosuccinat, hycanthon, metrifonat, antimom-barium-tartrat, antimon-kalium-tårtrat, j chloroquin, emethin, bithionol, hexylresorcinol, tetra-chlorethylen, mirasarr^miracil,lucanthon, furapromidium, oxamniquin, tubercidin, amphotalid, nicarbazin, Hetol/ 10 Hetolin , nitroxynil, disophenol, Bitin-S , bromofenophos, menichlopolan, thiosalicylanilid, diamphenethid, bunamidin, bitoscanat, nitroscanat, amosca-nat, diuredosan, arsenamid, thiazothienol, thiazothielit, haloxon, dSrtbiazanid-iodid, bidimaziumiodid, methyridin-15 dymanthin-trichlabendazol, chlorsulan og avermectiner.

Også egnede er midler til bekæmpelse af maddiker, skrueorm, blodmider og skab, f.eks. pyrethroider, såsom permethrin, deltamethrin, cypermethrin, flumethrin eller fenvalerat, og også parasit-fjernende midler. Navnlig 20 sidstnævnte midler omfatter dem, der gives til dyr og har insekticide- eller blodmidebekæmpende virkninger efter udskillelse i faeces.

Andre egnede terapeutiske midler, navnlig til anvendelse til mennesker, omfatter cardioaktive forbindel-25 ser, såsom cardiotone midler, anti-arrhytmica, anti-throm-botica og midler med en generel hypotensiv virkning på det cardiovasculære system. Indeholdt i denne gruppe er dem fra naturlige prostaglandiner, der udviser cardiovasculære virkninger (f.eks. epoprostenol) samt midler, der 30 er mimetica, agonister eller antagonister for sådanne prostaglandiner.

Terapeutiske midler til anvendelse i bolus'en ifølge opfindelsen omfatter også forbindelser med anti-tumor-(f.éks. cytotoxisk), anti-depressions-, anti-krampe-, 35 anorectisk, analgetisk, antipyretisk og anti-inflammatorisk (omfattende anti-ulcus) aktivitet. Indeholdt i sidstnævnte gruppe er corticosteroiderne, såsom hydrocortison, samt ikke-steroide midler, såsom anti-inflammatoriske pyrazoli-ner. En yderligere gruppe af egnede terapeutiske midler

DK 161667 B

13 omfatter dem med en virkning på den øvre og/eller nedre respiratoriske kanal, omfattende antihistaminer, anti-tussiva og anti-astmatica(omfattende bronchodilatorer).

Næringsmidler eller andre stoffer, der bidrager til 5 fysisk helbred, til anvendelse i bolus'en ifølge opfindelsen omfatter vitaminer og midler med en vitaminlignende fysiologisk rolle. Vitaminblandinger, navnlig indeholdende ét eller flere B-vitaminer, kan være inkluderet i behandlingen af foderforgiftning eller akut bakteriel toxaemi 10 hos dyr. Som bidrag til rehydratation ved væske-elektro-lyt^-tab i forbindelse med scours hos kalve, lam og grise, kan det biologisk aktive materiale i bolus'en ifølge opfindelsen indeholde en komposition af egnede elektrolytter omfattende natriumchlorid, og/eller én eller flere eg-15 nede sukkerarter, f.eks. glucose. Med særlig henblik på græssende dyr kan sådanne næringsmidler indeholde sporelementer, f.eks. valgt blandt magnesium, zink, kobber, cobalt og selen.

Når der kræves insekticide eller lignende egenska-20 ber, for eksempel når bolus'en er beregnet til anvendelse i floder, søer, damme, pools og lignende væskeomgivelser, kan det aktive middel i bolus'en ifølge opfindelsen omfatte et frigøringsmiddel, der frigør passende ioner til væsken. Por eksempel kan frigøringsmidlet omfatte et op-25 løseligt glas, der til vandige omgivelser vil afgive kobberioner, som vil dræbe schitosme-bærende snegle, eller vil frigive sølvioner til dræbning af bakterier, såsom Vibrio cholerae, der er den choleraforårsagende organisme.

I det tilfælde, hvor det aktive middel skal dræbe eller 50 bekæmpe andre insekter eller parasitter, vil et sådant middel bestå af eller indeholde et passende insekticid eller parasiticid, der på tilsvarende måde frigøres, efterhånden som bolus'en eroderes. I det tilfælde, hvor malaria-moskito-inficeret vand skal behandles, vil således den ak-35 tive bestanddel i bolus'en være f.eks. et pyrethroid, såsom permethrin, deltamethrin, flumethrin eller fenvalerat.

14

DK 161667 B

Særligt foretrukne er bolus'er, hvori enten den centrale stav (om tilstede) og/eller mindst nogle af de indre segmenter er af et nedbrydeligt metal, såsom aluminium, zink, titan og deres legeringer, eller navnlig en 5 legering af magnesium og ét eller flere andre metaller., f.eks. valgt blandt følgende (alle procenter er efter ! vægt): silicium op til 1,5%, nikkel op til 1%, zink op til 15% (f.eks. ca. 12%), mangan op til 2%, kobber op til 4% (E.eks. ca. 2% eller ca. 3%) , aluminium op til 15% (f.eks.

10 ca. 12%) og zirkonium op til 0,8%. Cobalt og/eller selen kan også være til stede i spormængder. Det vil være klart ! for fagmanden, at ikke alle de ovennævnte metaller er gensidigt kompatible. For eksempel er det ikke i almindelighed muligt at inkludere både aluminium og zirconium sam-15 men i legeringen, og mangan er inkompatibelt med kobber og aluminium, således at når f.eks. aluminium er til stede i legeringen, er det ikke muligt at have mere end 0,6% mangan til stede.

De anti-coccidielle midler Lasalocid og M 139603, 20 omtalt ovenfor, er også vækstfremmende og kan anvendes som en biologisk aktiv komponent, når bolus'en skal anvendes til husdyrhold. Andre egnede vækstfremmende midler omfatter virginiamycin, zink-bacitracin, flavamycin, avoparcin, nitrovin, thiopeptin, halquinol, carbadox, tylosin og ar-25 sanilsyre (omfattende carbason). Nogle af disse midler (f.eks. zink-bacitracin) er også antibakterielle midler. De følgende midler, der er almindeligt anvendt som antibakterielle foder-additiver til kvæg, kan også anvendes som én eller flere biologisk aktive komponenter i bolus'en ifølge 30 opfindelsen, enten for deres anti-bakterielle og/eller vækstfremmende egenskaber: bacitracin, bacitracin-methylen-disalicylat, chlortetracyclin, chlortetracyclin plus sul-famethazin, ethylendiamin-dihydroiodid,melengestrol-acetat, monensin, monensin plus tylosin, neomycin-base, oxytetra-35 cyclin, natrium-arsanilat, erythromycin, lincomycin, oleandomycin, penicillin og roxarson.

DK 161667 B

15

Ved anvendelse til kvinder omfatter fertilitetspåvirkende midler oestradiol og forbindelser med lignende farmakologisk profil samt egnede prostaglandiner, såsom ρϊ,^2α· Til fremme af fertilitet hos dyr eller til in-5 dicering af ovulation kan ét eller flere egnede hormoner eller hormon-mimetica, såsom prostalen, inkluderes, eventuelt i kombination med vitamin E.

Når den biologisk aktive komponent er et passende metal, der skal tjene som sporelement for dyr, som oven-10 for beskrevet, vil dette i almindelighed have naturlig stivhed og kan alene eller som en legering med andet eller andre metaller nedbrydes i vomvæskerne. Endvidere er det muligt at sammensætte metallet således, at det har ét eller flere biologisk aktive midler dispergeret deri. Til de 15 fleste andre biologisk aktive forbindelser alene eller i kombination vil det imidlertid være nødvendigt at sammensætte dem som komprimerede pulvere, eventuelt med et bindemiddel, f. eks. i tabletform.

Navnlig kan terapeutiske midler foreligge som se-20 parate enheder, såsom kapsler, oblatkapsler eller tabletter, hver indeholdende en forud fastlagt mængde middel, som et pulver eller granuler. Sådanne kompositioner kan fremstilles ved en hvilken som helst af farmaciens metoder og kan omfatte det trin at sammenbringe midlet med et 25 bindemiddel og/eller bærestof, der udgør ét eller flere hjælpemidler. I almindelighed fremstilles de ved ensartet og grundigt at sammenblande midlet med flydende eller findelte faste bærestoffer eller begge dele og derefter, om nødvendigt, forme produktet til den ønskede form. For 30 eksempel kan en tablet fremstilles ved at komprimere eller forme et pulver eller granuler af midlet, eventuelt sammen med én eller flere hjælpebestanddele. Komprimerede tabletter kan fremstilles ved i en egnet maskine at komprimere midlet i en fritstrømmende tilstand, såsom et pul-35 ver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, indifferent fortyndingsmiddel, overfladeak- 16

DK 161667 B

tivt middel eller dispergeringsmiddel. Formede tabletter kan fremstilles ved i en egnet maskine at forme det pulveriserede middel befugtet med et indifferent flydende fortyndingsmiddel. Alternativt kan en sådan komposition 5 fremstilles ved at blande midlet med ét eller flere af de konventionelle faste bærestoffer, f.eks. kakaosmør, og forme den resulterende blanding.

Når det terapeutiske middel bringes i tabletform, kan tabletten f.eks., navnlig til anvendelse til kvæg, 10 have en vægt i området fra 0,5 til 5 g, f.eks. 0,75 til 2 g# typisk ca. 1 g. Den totale diameter af tabletten kan ligge i området fra 10 til 25 mm, typisk ca. 15 til 19 mm.

Når tabletten er forsynet med et centralt hul, gennem hvilket den centrale stav strækker sig, kan dette typisk 15 have en diameter i området fra 4 til 15 mm, f.eks.ca.

12,55 mm. Vægten af den aktive bestanddel i tabletten kan f.eks. ligge i området fra 50 til 95 vægt%, typisk ca. 75 vægt%. Egnede bindemidler, bærestoffer og andre fortyndingsmidler omfatter disintegrationsmidler, såsom stivel-20 se, f.eks. 5 til 15 vægt%, typisk 10 vægt%, bindemidler, såsom polyvinylpyrrolidon (PVP), f.eks. 0,5 til 5 vægt%, typisk 2,5 vægt%, og smøremidler, såsom magnesiumstearat, f.eks. 0,2 til 2,5 vægt%, typisk 1,0 vægt%. I enhver tabletkomposition kan, om ønsket, den resterende masse af 25 tabletten udgøres af et sådant materiale som lactose. Det vil forstås, at sådanne kompositioner også kan være udformet som en cylinder, når den er beregnet til anvendelse i en bolus med et enkelt primært indre segment, der udgør kernen. En sådan cylinder kan have en vægt på f.eks. 5 til 30 100 g, typisk ca. 80 g, en diameter på fra 4 til 25 mm, typisk ca. 17 mm, og en total længde på f.eks. 40 til 120 mm, typisk ca. 100 mm.

Til indre segmenter, der ikke indeholder biologisk aktive komponenter, omfatter nedbrydelige materialer voks-35 arter, opløselige glasarter, bionedbrydelige polymere, komprimerede pulvere, gips og lignende. Sådanne materia- 17

DK 161667 B

ler kan også anvendes til indre segmenter, der indeholder én eller flere biologisk aktive komponenter, hvilken eller hvilke komponenter derefter dispergeres i sidstnævnte materiale.

5 Opfindelsen beskrives nærmere i det følgende gen nem eksempler og under henvisning til tegningerne, på hvilke:

Fig. 1 er et perspektivisk billede, der illustrerer en første udførelsesform for bolus1en ifølge opfindelsen, 10 Fig. 2 er et længdesnit gennem bolus'en ifølge Fig.l,

Fig. 3 er et tværsnit langs linien III-III i Fig.2,

Fig. 4 er et snitbillede, der viser de første to ydre segmenter (og associerede indre segmenter) af bolus' en ifølge Fig. 1-3, forud for samling, 15 Fig. 5 er et billede svarende til Fig. 4, men visen de en alternativ form for segmenterne,

Fig. 6 er et længdesnit illustrerende en anden udførelsesform for bolus'en ifølge opfindelsen,

Fig. 7 er et tværsnit langs linien VII-VTI i Fig.6, 20 Fig. 8 til 13 er længdesnit illustrerende seks y- derligere udførelsesformer for bolus'en ifølge opfindelsen, i hver af hvilke de indre segmenter er båret af en central stav,

Fig.14 er et længdesnit illustrerende en anden ud-25 førelsesform for bolus'en ifølge opfindelsen, der har et enkelt indre segment omfattende en kerne,

Fig. 15 er et længdesnit illustrerende endnu en udførelsesform for bolus'en ifølge opfindelsen,

Fig. 16 er et forstørret fragmentarisk snitbillede 30 illustrerende et alternativt indgrebs-arrangement for de indre og ydre segmenter af bolus'en i Fig. 15,

Fig. 17 til 20 er forstørrede fragmentariske snitbilleder illustrerende fire alternative arrangementer, hvor der er O-ring-forseglinger mellem nabostillede ydre 35 segmenter, der passer sammen ved tryklåsmidler,

Fig.21 er et længdesnit illustrerende en anden udførelsesform for bolus'en, der er sammenlignelig med den DK 161667 B ; 18 i Fig. 14 viste,

Fig. 22 er et længdesnit gennem en endevægt, der kan anvendes som et alternativ til vægtene illustreret i forbindelse med de forskellige viste udførelsesformer j 5 for bolus*en,

Fig. 23 er et længdesnit illustrerende en anden ud- j førelsesform for bolus'en ifølge opfindelsen, der er særligt egnet til bekæmpelse af hypomagnesaemi,

Fig. 24 er et snit i vertikalprojektion illustre-10 rende ét af de indre segmenter i bolus'en i Fig. 23, i

Fig 25 er et længdesnit illustrerende endnu en foretrukket udførelsesform for bolus'en ifølge opfindelsen,

Fig. 26 er et billede svarende til Fig. 25, men visende en modifikation, 15 Fig. 27 er et længdesmit illustrerende endnu en ud førelsesform for bolus'en ifølge opfindelsen,

Fig. 28 er et fragmentarisk snitbillede illustrerende en alternativ vægtform, der kan anvendes f. eks. i stedet for vægten i bolus'en i Fig. 27, og 20 Fig. 29 til 32 er længdesnit illustrerende fire y- derligere udførelsesformer for bolus'en ifølge opfindelsen.

Fig. 1 til 4 på tegningerne illustrerer en første udførelsesform for frigøringsorganet ifølge opfindelsen.

25 Dette foreligger i form af en langstrakt cylindrisk bolus 1 særligt egnet til anvendelse som et intrarumenalt organ. Bolus'en 1 omfatter indre pladeformede magnesiumlegerings- segmenter 3, 5, 7, 9 og 11, der holdes sammen af et ringformet Ifremspring 13 på hvert, hvilket segment 30 er en prespasning ind i en komplementær holder i det næste nabostillede segment, hvorhos de ringformede fremspring 13 afgrænser respektive fordybninger 15. I bolus'en i-følge Fig. 1 til 4 og, medmindre andet er angivet, i enhver udførelsesform beskrevet i det følgende, er magne-35 siumlegeringen en magnesiumlegering indeholdende 12% aluminium og 2% kobber, idet procenterne er efter vægt. An- 19

DK 161667 B

bragt i hver fordybning 15 findes en respektiv tablet 17 indeholdende et biologisk aktivt materiale i form af en anthelmintisk komposition, fortrinsvis af oxfendazol eller levamisol. Disse tabletter udgør indre segmenter af 5 en anden art. Tabletterne 17 og magnesiumlegerings-seg-menterne 3, 5, 7, 9, og 11 udgør en kerne for bolus'en 1.

For at sikre, at bolus'en ved brug tilbageholdes i vommen, findes også en stål-endevægt 19. Denne er forbundet til bolus'en 1 ved hjælp af et ringformet fremspring 21, i 10 lighed med fremspringene 13 i magnesiumlegerings-segmen-terne 3, 5, 7, 9 og 11. Hvert indre magnesiumslegeringssegment 3, 5, 7, 9, 11 er omgivet af et respektivt ydre siliconekautsjuk-segment 23 med U-formet radialsnit. Dimensionerne af disse ydre segmenter 23 er sådanne, at 15 når bolus'en 1 er samlet som vist, er de ydre segmenter 23 komprimeret således, at forbindelser 24 derimellem er effektivt forseglede. De ydre segmenter 23 danner således tilsammen en væske-impermeabel kappe for bolus'en.

Når bolus'en 1 gives til drøvtyggere, begynder 20 magnesiumlegeringen i det indre segment 3 ved den udække^-de ende 25 af bolus'en 1 at nedbrydes, formodentlig ved korrosion og/eller erosion. Det vil bemærkes, at der ikke er nogen anthelmintisk tablet i fordybning 27 i mag-nesiumlegerings-segment 3, men en sådan tablet kan, om 25 ønsket, findes i denne fordybning 17 for at tilvejebringe en indledende dosis af anthelminticum umiddelbart efter indgift af bolus'en 1. Denne indledende tablet kan tilbageholdes ved at krympe det ringformede fremspring af det første segment 3, hvilket fremspring er vist ved 30 referencetal 28, ved passende bøjning af kanten af fremspringet 28 eller ved at dække fordybningen 27, f.eks. med en passende magnesiumlegeringshætte (ikke vist). Alternativt kan en sådan indledende tablet tilbageholdes ved hjælp af et egnet klæbemiddel. Når der imidlertid, 35 som vist, ikke er nogen tablet i den første fordybning 27, bliver, efter at nedbrydningen er tilstrækkeligt fremskredet, den første tabel 17 frilagt, hvorved den første 20

DK 161667 B

dosis af anthelminticum gives til dyret. Når i det væsentlige hele pladen fra segment 3 er nedbrudt, vil der ikke længere være tilstrækkelig understøtning for det nærmest enden beliggende ydre segment, der er vist ved 5 referencetal 29, og dette vil derefter falde af og eventuelt enten blive udskilt eller, på grund af utilstrækkelig vægt, blive opgylpet.

Nedbrydning af magnesiumlegerings-segmenterne 3,5, 7, 9 og 11 forløber progressivt med doser af anthelmin-10 ticum leveret til dyret med regelmæssige mellemrum. Når den sidste tablet, der er angivet ved referencetallet 31, ! er afgivet, og detsidste ydre siliconekautsjuksegment 33 er faldet væk, er der kun endevægten 19 tilbage. Denne forbliver i vommen eller udskilles alt efter dens dimen-15 sioner og vægt. Det vil forstås, at nedbrydningen af magnesiumlegeringssegmenterne ikke blot tjener til regelmæssig levering af anthelmintiske doser, men også til tilførsel til dyret af ernærings-sporelementet magnesium.

20 Fig.4 viser detaljeret de første to magnesiumle- gerings-segmenter 3 og 5 forud for samling, sammen med den anthelmintiske tablet i fordybningen 15 af segmentet 5 og de respektive ydre siliconekautsjuk-segmenter 23.

Fig.5 viser en alternativ konstruktion for magne-25 siumlegerings-segmenterne. Her er respektive fordybninger 35, 37 anbragt i pladerne af selve magnesiumlegeringssegmenterne 39, 41 i stedet for at være afgrænset af ringformede fremspring 21, som ved udførelsesformen i Fig.

1 til 4. Som ved ovennævnte udførelsesform er fordybnin-30 gen 35, vist ved referencetallet 43, i frontsegmentet 39 tom, men anthelmintiske tabletter 45 findes i de efterfølgende segmenter 41. Segmenterne 39,41 er udformet med respektive ophøjede cirkulære fremspring 47, 49 til anbringelse af de komplementære fordybninger 37 i de nabo-35 stillede segmenter. Ydre siliconekautsjuk-segmenter 23 findes som for bolus'en i Fig. 1 til 4 og danner forseglinger på samme måde, når bolus'en er samlet.

21

DK 161667 B

Fig, 6 og 7 viser en yderligere udførelsesform for frigøringsorganet ifølge opfindelsen i form af en bolus 50 omfattende en række pladeformede indre magnesiumlege-rings-segmenter 51, der er interforbundne ved hjælp af 5 en langsgående integral magnesiumslegerings-søjle 53. De indre magnesiumlegerings-segmenter 51 alternerer med indre segmenter 55 hver af en anthelmintisk komposition. Omgivende de indre segmenter 51 og 55 findes ydre segmenter 57 af et elastomert eller eftergivende eller ikke-1° eftergivende formstofmateriale. De ydre segmenter 57 passer tæt over de udvendige dele af de indre segmenter 51 og 55 og overlapper, således at der dannes en væske-im-permeabel kappe. Disse ydre segmenter 57 kan alternativt være af en varmekrympelig polymer, krympet på de indre 15 segmenter 51 og 55. Endvidere findes en stål-endevægt 59 til at sikre retention, hvilken vægt 59 er fastbundet i direkte kontakt med et af segmenterne 51 ved hjælp af det af segmenterne 57, der er beliggende nærmest enden.

Det vil forstås, at denne bolus under anvendelse funge-20 rer en måde analog med den, der ovenfor er beskrevet i forbindelse med Fig. 1 til 4.

Bolus 61 vist i Fig. 8 omfatter indre pladeformede magnesiumlegerings-segmenter 62, der hver har et centralt gevindskåret hul 63 og er skruet over en stang 65 25 af nylonskruetap med et komplementært gevind 69. Hvert indre magnesiumlegerings-segment 62 er omgivet af et respektivt ydre siliconekautsjuk-segment 71. De indre magnesiumlegerings-segmenter 62 er formet med respektive fordybninger 73, der indeholder respektive tabletter 75 af 30 en anthelmintisk komposition. Tabletterne 75 har centrale huller 77 af sådanne dimensioner, at de passer løst over gevindet 69 af nylon-skruetapstangen 65. En endevægt 79 er også passende gevindskåret og skruet på stangen 65.

De indre magnesiumlegerings-segmenter 62 er skruet på til-35 strækkeligt tæt til, at de ydre siliconekautsjuk-segmenter 71 er presset sammen som ved 81, og kollektivt danner en væske-impermeabel kappe for bolus'en 61.

DK 161667 B

22

Bolus 84 vist i Fig.9 er konstrueret på en måde svarende til bolus*en 61 i Fig.8, men med den forskel, at stangen 85 er af magnesiumlegering. De indre magnesi-umlegerings-segmenter 89 er udstyret med respektive ge-5 vindskårne centrale huller 91, gennem hvilke stangen 85 er skruet. En gevindskåret hulhed 93 findes i endevægten 95, således at denne kan skrues på stangen 85. Ligesom ved bolus'en i Fig.8 er de indre magnesiumlegerings-seg-menter 89 skruer på stangen 85, således at de ydre sili-10 conekautsjuk-segmenter 97 sammen forsegler under dannel se af en væske-impermeabel kappe for bolus'en. Anthelmin-tiske tabletter udgørende de indre tabletsegmenter 99 er af samme form som tabletterne 75 i bolus'en 61 i Fig.8. Disintegrationshastigheden for bolus'en 84 i Fig.9 be-15 stemmes primært af nedbrydningen af magnesiumlegeringsstangen 85, mens den for bolus'en i Fig.8 afhænger hovedsageligt af nedbrydningen af de indre magnesiumlegeringssegmenter 6 2.

En yderligere variant af frigøringsorganet ifølge 20 opfindelsen er vist ved 101 i Fig.10. I dette organ er en magnesiumlegerings-stang 103 en prespasning i huller 105 i formede ydre formstofsegmenter 107 med respektive indadgående flanger 109, der også fungerer som afstandselementer mellem respektive indre anthelminstiske tablet-25 segmenter 111 med respektive centrale huller 113, der passer løst over stangen 103, der også er fastgjort ved at være en prespasning i et hul 115 i en endevægt 117. Hvis de ydre formstofsegmenter 107 og endevægten 117 passer tilstrækkeligt tæt til stangen 103, vil de ydre forbin-30 delser mellem de nabostillede ydre segmenter 107 forsegle og hindre tilgang af væske.

Alternativt fremgår, at ved denne udførelsesform kan komponenterne af bolus*en 101 tilbageholdes på en central stav 103 ækvivalent med stangen ved hjælp af et 35 intercoopererende gevindarrangement, f.eks. hvis den centrale stav har form af en skruetap, men denne er ikke 23

DK 161667 B

nødvendigvis gevindskåret langs hele dens længde. Tilsvarende gevind vil da findes i hullerne 105 og hullet 115.

Det vil imidlertid forstås, at hvis skruetappen er forsynet med et hoved og indrettet til at rage frem fra ende-5 vægten 117 ved den ende af sidstnævnte, der ligger væk fra segmenterne 107 og 111, dvs. som en bolt, er det ikke nødvendigt, at hullet 115 i endevægten 117 er gevindskåret. Tilsvarende gælder for udførelsesformerne i Fig.8 og 9, at hvis stangen 65 eller 85 er forsynet med et ho-10 ved, hvor den rager frem ved den ene ende af bolus'en, er det ikke nødvendigt at gevindskære hullerne i midten af de indre magnesiumlegerings-segmenter 62, 89. I de sidstnævnte tilfælde (Fig.8 og 9) er det i stedet for at anbringe et hoved på stangen 65 eller 85, således at den 15 er en bolt, muligt blot at gevindskære hullet 91 gennem det nærmest enden beliggende indre magnesiumlegerings-seg-ment 62 eller 89.

Med henvisning til Fig.ll omfatter bolus 119 i denne udførelsesform flere ydre formstofsegmenter 121, hvert 20 med en respektiv indadgående flange 123 udformet med en central åbning 125. Hvert sådant ydre segment 121 har en respektiv aksialt vendende perifer, ringformet ophøjet rand 127 og en komplementær, aksialt vendende, perifer, ringformet rille 129, hvis tværsnit er indrettet til at 25 modtage den perifere kam 127 på det nabostillede segment 121, således at segmenterne 121 kan stables sammen som vist, således at der afgrænses flere hulheder hver indeholdende en respektiv fyldning 131 af biologisk aktivt materiale. Sammenstablingen fuldendes med en endevægt 133.

30 Flangerne 123 er anbragt på en i det væsentlige cylindrisk stav 135, hvis ene ende er indlejret i endevægten 133. Staven 135 strækker sig gennem åbningerne 125 i flangerne 123 og er udformet med aksialt adskilte perifere riller 137, ind i hvilke flangerne 123 er anbragt.

35 Mellemrummet mellem rillerne 137 er et sådant, at de konfronterende kamme 127 og riller 129, under hensyntagen 24

DK 161667 B

til eventuel eftergivenhed af flangerne 123, tvinges sammen under tilvejebringelse af væsketætte forbindelser.

Når denne bolus er i brug, bliver en plade 139 på den ende af staven 135, der ligger væk fra endevægten 133, 5 lagt blot mod det indre af et dyrs rumeno-reticulære sæk.

Hver af fyldningerne 131 består af eller indeholder en anthelmintisk komposition, der kan være i tablet-, pulver-, pasta- eller anden form. Dyrets vomvæsker nedbryder staven 135 aksialt over en vis tidsperiode, typisk adskillige u-10 ger eller endog måneder, hvorved de ydre segmenter 121 successivt fjernes, og fyldningerne 131 derved frigøres som successive doser af det biologisk aktive materiale med tidsmæssigt fastlagte mellemrum. Den tid det tager for hver dosis at blive frigjort, bestemmes af mellemrummet 15 mellem flangerne 123 og af sammensætningen af staven 135. Efter at det sidste segment 121 er fjernet, vil vomvæsker-ne nedbryde endevægten 133, der er af en passende zinklegering. Segmenterne 121 bliver naturligvis successivt frigjort til fjernelse ved udskillelse eller opgylpning.

20 Fig.12 og 13 viser varitioner af bolus'en i Fig.

11. I disse udførelsesformer har flanger 141 af ydre segmenter 140 åbninger 142 af forskellige diametre og er anbragt på en tilspidsende stav 143 (Fig.12) eller en trinvis tilsmalnende stav 145 (Fig.13). Forseglingerne mellem 25 de ydre segmenter 140 kan fremmes ved tryk på de ydre segmenter 140 og deres associerede flanger 141, udøvet mellem bolthovedet 147 og endevægten 148 som følge af, at sidstnævnte skrues på staven 143, og/eller som følge af en prespasning mellem flangerne 141 og staven 143 eller 30 145.

Fig. 14 viser en bolus 149 med en kerne bestående af et enkelt indre segment 151 omfattende en matrice af et materiale, såsom en voksart, en eroderbar eller bionedbrydelig polymer, en komprimeret masse af metalpartik-35 ler eller af gips. Et terapeutisk middel, såsom et anthel-minticum,er dispergeret i det indre af matricen, der er 25

DK 161667 B

omgivet af flere ydre segmenter 153 med samme konstruktion og indpasning som for den i Fig.6 og 7 viste udførelsesform. Denne særlige bolus tilvejebringer kontinuert i i stedet for pulserende frigøring af det terapeutiske middel.

5 Da der i det viste organ ikke er nogen endevægt, bliver den rest, der er tilbage, efter at hovedparten af organet er nedbrudt, opgylpet eller udskilt. For imidlertid at sikre retention, indtil al midlet er frigjort, er det muligt at tilvejebringe en yderligere vægt (ikke vist), 10 f.eks. som en central stav, eller en vægt af passende konstruktion anbragt ved en ende af eller langs bolus'en.

En anden form for intra-rumenal bolus 155, der primært er egnet til pulserende frigøring, er vist i Fig.

15. En kerne af bolus1en omfatter skiftevis anbragte in-15 dre magnesiumlegerings-segmenter· 157 og indre anthelmin-ske tabletsegmenter 159, der holdes sammen af overlappende ydre eftergivende segmenter 161 af et formstof eller elastomert materiale, hvilke segmenter tilsammen danner en væske-impermeabel kappe eller muffe. En stål-endevægt 20 163 er anbragt på det nærmest enden beliggende ydre seg ment 161 ved hjælp af en perifer udbøjning 165.

Aflåsning mellem de indre magnesiumlegerings-segmenter 157 og de ydre segmenter 161 kan forbedres, som vist i Fig.16. Her ligger perifere kamme 167 på de indre 25 overflader af de ydre segmenter 161 i tilsvarende perifere riller 169 i de indre magnesiumlegerings-segmenter 157, hvorved gensidig bevægelse hindres. De anthelminti-ske tabletsegmenter 159 er anbragt sandwichlignende mellem de indre magnesiumlegerings-segmenter 157, som oven-30 for beskrevet.

Ved hver af de ovenfor beskrevne udførelsesformer er forseglingerne mellem de nabostillede ydre segmenter, således at de danner en væske-impermeabel muffe, tilvejebragt ved indbyrdes kompression og baserer sig på egen-35 skaberne hos de materialer, af hvilke de ydre segmenter er lavet. Det er imidlertid også muligt at anvende an- 26

DK 161667 B

dre indifferente materialer, der ikke nødvendigvis vil danne en passende forsegling ved indbyrdes sammenpresning. Forsegling kan da med fordel opnås med O-ring-for-seglinger af kautsjuk eller syntetisk kautsjuk mellem 5 nabostillede ydre segmenter, som vist i Fig.17 til 20.

I alle disse udførelsesformer holdes segmenterne sammen af et respektivt tryklås-arrangement, der også tjener til at sammenpresse O-ringen under tilvejebringelse af den ønskede forsegling.

10 I Fig.17 er tryklås-komponenter 171 integrale med indre magnesiumlegerings-segmenter 173 beliggende i respektive riller 175. Tryklåskomponenterne 171 låser ind i respektive riller 177. En respektiv O-ring 179 er sammenpresset mellem de konfronterende flade overflader 181 15 og 183 af nabostillede ydre segmenter 185.

I Fig.18 ligger tryklås-komponenten 187 under en respektiv tilsvarende øsken 189. Også her er hver tryklåskomponent 187 integral med et respektivt indre magnesium-legerings-segment .193. En respektiv O-ring 195 er belig-20 gende i en rille 197 i hvert ydre segment 201 og er sammenpresset mod den flade overflade 199 på det nabostillede ydre segment 201.

I Fig.19 er arrangementet tilsvarende til det i Fig.18 viste, men afviger derfra ved, at et separat hur-25 tigt-indgribende formelement 203 ligger i en respektiv rille 205 i hvert ydre segment 206 og låser over en øsken 207 integral med et indre magnesiumlegerings-segment 209, der holdes i en respektiv slidse 211 i det nabostillede ydre segment, der er vist ved referencetallet 213.

30 Udførelsesformen i Fig.20 ligner dem, der er vist i Fig.18 og 19, men med den forskel, at en respektiv tynd sektion 215 af magnesiumlegering, integral med hvert indre magnesiumlegerings-segment 217, låser over et fremspring 219 på det næste nabostillede ydre formstofsegment 35 221.

Fig.21 viser en anden udførelsesform for bolus’en 27

DK 161667 B

ifølge opfindelsen, hvor der er en kerne i form af et enkelt segment i lighed med det i Fig.14. Denne bolus 223 har en kerne omfattende et indre segment 225 af biologisk aktivt materiale svarende til det i organet i Fig.14. Af-5 låsende indre hjælpesegmenter 227 er af magnesiumlegering og omgivet af ydre siliconécautsjuk-segmenter 229. I brug bliver, efterhånden som det indre segment 225 nedbrydes, også det yderste indre magnesiumlegerings-segment nedbrudt, hvorved deres understøtning for de ydre segmenter 10 229 progressivt undermineres, og de ydre segmenter såle des successivt afkastes. Ligesom ved organet i Fig.14 kan en yderligere vægt (ikke vist) foreligge. Denne kan f. eks.være en central stav eller en endevægt, som ovenfor beskrevet, eller alternativt som beskrevet nedenfor med 15 henvisning til Fig.22. Selvom der kun er vist tre indre magnesiumlegerings-segmenter 227 (med tilsvarende ydre segmenter 229) , kan organet være lavet i en hvilken som helst passende længde, f.eks. med op til ti eller flere indre magnesiumlegerings-segmenter 227.

20 I Fig.22 er der vist en alternativ form for ende vægt 231, der kan anvendes sammen med en hvilken som helst af de heri beskrevne udførelsesformer for bolus'en. Denne endevægt 231 omfatter en magnesiumlegeringsskal 233, der indeholder jernhagl 235. Skallen 233 er omgivet af 25 en injektionsformet kappe 237 af formstof eller syntetisk kautsjuk. Fordybning 239 i skallen 233 gør det muligt for skallen 233 at blive sat på det yderste nærmest enden beliggende ydre segment af dens bolus på en måde svarende til endevægten 163 i udførelsesformen i Fig.15, 30 idet den tilsvarende ende af skallen 233 har et kantfor-met overhæng 240, der sikrer, at vægten er en tæt prespasning for det nærmest enden beliggende segment. Det fremgår, at et sådant arrangement kan indrettes til at forbinde vægten til enhver anden udførelsesform for bolus'en 35 ifølge opfindelsen. Det vil forstås, at hvis en sådan vægt er anbragt ved en position langs bolus'en, behøver 28

DK 161667 B

kappen kun at omgive skallen perifert, således at haglene lægges blot ved begge vægtens ender, forud for vægtens inkorporering i bolus*en. En sådan vægt kan f.eks. anvendes i organet beskrevet nedenfor med henvisning til Fig.

5 23.

Fig.23 viser en bolusform 241 ifølge opfindelsen, der er særligt egnet til behandling af hypomagnesæmi (magnesiummangel) hos græssende drøvtyggere. I denne bolus 241 er de aflåsende indre magnesiumlegerings-segmen-10 ter 243 omgivet af ydre siliconekautsjuk-segmenter 245, der tilsammen danner en væske-impermeabel kappe. Et af de indre segmenter 243 med dets associerede ydre segment 245 er vist i Fig.24. I bolus'en 241 viser de to indre endesegmenter 247 og 249 respektive, i det væsentlige flade 15 ydre overflader 251, 253 i modsætning til de andre indre segmenter 243, der har respektive fordybninger 255 og modsatstillede cirkulære fremspring 257 for at muliggøre aflåsning. For at hindre opgylpning findes en vægtbelastet klump 259 midtvejs langs bolus'en 241. Denne klump 20 259 har en perifer beklædning 261, der danner et yderlige re ydre segment, som udgør en del af den ydre væske-im-permeable kappe for bolus'en 241.

Fig. 25 illustrerer en særligt foretrukket udførelsesform for bolus'en ifølge opfindelsen, der omfatter 25 flere pladeformede ydre segmenter 263, f.eks. af polyvi-nylchlorid, der er en tætning eller prespasning på en central stav 265 af magnesiumlegering. Hvert segment 263, er af en konfiguration, der tilvejebringer en ringformet fordybning 267, som åbner til den ene sideflade deraf og 30 løseligt huser et respektivt indre segment 269 i form af en ring bestående af eller indeholdende en biologisk aktiv komposition, såsom anthelminticum, fortrinsvis oxfen-dazol eller levamisol. Segmenterne 269 og staven 265 udgør respektive indre kernekomponenter af bolus'en.

35 Til forsegling af fordybningerne 266 mod uønsket tilgang af væske har hvert segment 263, omkring dets fla- 29

DK 161667 B

de overflade modsat den, ud til hvilken fordybningen 267 åbner , en perifer frigang 270, der afgrænser en koncentrisk skulder, på hvilken der er anbragt en respektiv forseglingspakning 271 af siliconekautsjuk, mod hvilken 5 den konfronterende flade overflade af det næste nabostillede segment 263 modforsegler.

Ved den ene ende findes på den centrale stav 265 et pladeformet blindt segment eller en endehætte 273, ligeledes af et væske-impermeabelt materiale, såsom poly-10 vinylchlorid, gennem hvis hele dybde staven 265 strækker sig, således at den lægges blot ved den side, der vender bort fra de ydre segmenter 263. En respektiv forseglingspakning 271 tilvejebringer en forsegling mellem dette blinde segment 273 og fordybningen 267 i det nabostillede 15 ydre segment 263.

Ved den anden ende findes på staven 265 en stål-endevægt 275 i lighed med de vægte, der er beskrevet med henvisning til de foregående udførelsesformer.

Det vil forstås, at med denne udførelsesform (hvor 20 i en alternativ konfiguration det blinde segment 273, de ydre segmenter 263 og endevægten 275 ved gevind kan samvirke med staven 265) opnås, efter indgift, først en gradvis og kontinuert erosion, korrosion eller opløsning af magnesiumlegeringsstaven 265 startende ved enden med det 25 blinde segment og fortsættende kontinuerligt, indtil det blinde segment 273, de ydre segmenter 263 og forseglingspakningerne 271 fjernes, f.eks. ved opgylpning. De indre segmenter 269 bliver således successivt frigjort som pulserende doser. Endevægten 275 vil sandsynligvis 30 blive tilbageholdt som følge af dens vægtfylde, men den lille rest af staven 265 inden i endevægten vil efterhånden også korrodere bort.

Foruden gradvis frigøring af magnesium fra staven 265 til vomvæskerne hos det behandlede dyr bliver de in-35 dre segmenter 269 frigjort i rækkefølge, således at der leveres de mange pulserende doser af det i sådanne seg- 30

DK 161667 B

menter 269 tilstedeværende terapeutiske middel. Bolus1en kan naturligvis være udformet med ethvert ønsket antal af ydre segmenter 263 til at tilvejebringe et tilsvarende antal pulserende doser, og frigøringen af magnesium 5 og tidsindstillingen af frigøringen af de pulserende doser kan styres ved passende valg af både de fysiske dimensioner af og sammensætningen af staven 265.

Bolus*en i Fig.26 svarer til den i Fig.25 viste, bortset fra at der i stedet for det blinde segment 273 10 er et yderligere ydre segment 277 indeholdende en yderligere dosis i form af ekstra indre segment 279. Dette er maskeret af et nedbrydeligt, f.eks. voks-lukkeemne 281, der let eroderes i vommen, hvorved den første dosis tilvejebragt af det ekstra indre segment 279 kan blive frigjort 15 næsten straks, f.eks. efter blot 1 eller 2 dage.

Fig.27 på tegningerne illustrerer en udførelsesform for bolus'en ifølge opfindelsen, der er særligt egnet til anvendelse til får, idet den indeholder komponenter, der alle enten kan nedbrydes eller korroderes væk 20 eller kan blive opgylpet eller udskilt, således at der på lang sigt ikke forbliver nogen rest fra bolus'en i dyret. Bolus'en indeholder ydre segmenter 280 af et passende væske-impermeabelt materiale, såsom polyvinylchlorid, der er C-formede i radialt tværsnit, således at de har 25 pladelignende konfiguration tilvejebringende en ydre cylindrisk del 282 og en indre muffe-lignende del 284, hvorved nævnte indre muffedele er en prespasning på en central stav 286 af en magnesiumlegering. C-Konfigurationen af segmenterne 280 er en sådan, at der deri tilvejebringes 30 respektive fordybninger, der huser respektive indre ringformede segmenter 288 af et biologisk aktivt materiale.

De ydre segmenter 280 støder tæt op mod hinanden, således at de ydre cylindriske dele 282 tilsammen tilvejebringer en væske-impermeabel kappe for bolus'en.

35 Den centrale stav 286 rager frem forbi det nærmest enden beliggende ydre segment 280 ved den ene ende af bo- 31

DK 161667 B

lus'en, og den fremspringende del bærer en vægt 290, der fortrinsvis er af en zinklegering, og som også er en prespasning på staven 286. Ved den overflade, der vender bort fra staven 286, er vægten 290 udformet med en lav fordyb-5 ning, der optages af en plade 292 af et ædelt metal, såsom rustfrit stål, der vil danne et galvanisk par med magnesiumstaven 286, når pladen 292 og staven 286 udsættes for væske, såsom vomvæskerne fra et dyr eller vand i en flod eller sø, hvilket påvirker den hastighed, hvor-10 med staven 286 eroderes væk ved væskens indvirkning på denne. Vægten 290 er omgivet af en impermeabel belægning 294 undtagen ud for pladen 292, hvorved der er en åbning 296, gennem hvilken omgivende væske kan komme i kontakt med pladen 292 og derved bringe det galvaniske par til at 15 opstå.

Ved denne udførelsesform kan der gøres brug af et andet ædelt metal til pladen 292 end rustfrit stål. Endvidere behøver det ikke være afgørende for vægten 292, om den er indesluttet af belægningen 294, da zinklegerin-20 gen af vægten 292 teoretisk ikke skulle blive nedbrudt førend på det tidspunkt, hvor magnesiumlegeringsstaven 286, der opfører sig som en til ofring bestemt anode, er korroderet bort. Det vil imidlertid forstås, at når først staven 286 er forbrugt, vil zinklegeringsvægten 290 kor-25 rodere bort, således at den ikke bliver tilbage i det behandlede dyr.

Fig.28 illustrerer en form for endevægt 300, der kan anvendes for eksempel i stedet for vægten 290 i bolus* en i Fig.27. Ved denne konstruktion omfatter vægten 300 30 en hul ringformet skal 302 med en central muffe 304, ved hjælp af hvilken den passer på den centrale magnesiumlegeringsstav 306, og i den ene endeflade findes en åbning 308, gennem hvilken skallen 302 fyldes med jernhagl 310, hvorhos åbningen 308 lukkes ved anbringelse af skallen 35 302 stødende op til det nabostillede ydre segment 282 el ler dettes segment 288 af aktivt materiale. Ved denne ud- 32

DK 161667 B

førelsesform passer en rustfri stålprop 312 ind i den centrale muffe 304 fra den modsatte ende af den, der gen-nemtrænges af staven 306, hvilken prop 312 ved hjælp af en central tap 314 griber ind i en komplementær aksial 5 udboring i staven 306 og fungerer på samme måde som pladen 292 i udførelsesformen i Fig.27.

Med dette arrangement er haglene 310, når det sidste biologisk aktive segment 288 er frigjort, i stand til at forlade skallen 302, og haglene 310 og skallen 302 10 bliver derefter enten udskilt eller opgylpet, således at der ikke efterlades nogen rest eller fragmenter i det behandlede dyr.

Den i Fig.29 illustrerede udførelsesform for bo-lus' en ifølge opfindelsen er også af en form egnet til 15 anvendelse til får. Den omfatter en central stav 320 af en magnesiumlegering, på hvilken der findes ydre segmenter 322, som har en lignende konstruktion som de i Fig.

25 og 26 viste og er forseglet i forhold til hinanden ved hjælp af forseglingspakninger 324, hvorhos de er en 20 prespasning på staven 320, der har en rustfri plade 326 til galvanisk pardannelse, hvilken plade samvirker med staven ved hjælp af en tap 328, hvorhos pladen 326 er indført i det nærmest enden beliggende ydre segment 322.

Hvert segment 322 afgrænser en respektiv ringformet for-25 dybning, der huser en respektiv ringformet vægt 330 samt en respektiv fyldning 332 (f.eks. i form af en ringformet tablet) af et biologisk aktivt materiale. Hver vægt 330 er f.eks. af bundne jernhagl, og hver ringformet tablet 332 kan have en sådan komposition, at denne, efter fri-30 gøring af tabletten i vommen, enten straks frigøres eller frigøres gradvis over en længere tidsperiode.

Når bolus'en er forbrugt, skal segmenterne' 322, pladen 326 og de ringformede vægte 330 fjernes fra dyret ved udskillelse og/eller ved opgylpning, idet den lille 35 størrelse af vægtene 330 muliggør dette.

En fordel ved denne udførelsesform ligger i, at 33

DK 161667 B

bolus'ens totale vægtfylde, under erosion af bolus'en, forbliver omtrent konstant sammenlignet med de udførelsesformer hvor der er en enkelt vægt, der ikke korroderes eller nedbrydes, førend de biologisk aktive segmen-5 ter er frigjort, og hvor den totale bolus-vægtfylde sædvanligvis stiger gradvis.

Fig.30 tjener til at illustrere en udførelsesform for bolus'en ifølge opfindelsen, der ligeledes er egnet til får. I dette tilfælde omgiver ydre ringformede eller 10 tubulære segmenter 340 af væske-uigennemtrængeligt materiale indre ringformede eller tubulære segmenter 342, 343 og 344 af magnesiumlegering, der selv omgiver et centralt unitært kernesegment 345 af biologisk aktivt materiale. De aksiale længder af segmenterne 340 og 342 er en 15 sådan, at segmenterne overlapper, hvorhos de er en relativt tæt prespasning ind i hinanden med forseglingspakninger 341 tjenende til at forsegle segmenterne 340 i forhold til hinanden. Det nærmest enden beliggende indre segment 343 har en længere aksial længde end segmenterne 20 342 og huser både en del af kernen 345 og en zinklegerings- endevægt 346, op til hvilken der støder en plade 348 til galvanisk pardannelse. Denne plade 348 har et centralt fremspring 350, der rager gennem en åbning i det nærmest enden beliggende ydre segment 352, som på væske-imperme-25 abel måde dækker den respektive ende af bolus'en.

UdføreIsesformen i Fig.31 svarer til den i Fig.

30 derved, at den omfatter ydre ringformede eller tubulære segmenter 360 og et længere ydre segment 362, der indeslutter en plade 364 til galvanisk pardannelse und-30 tagen ved et centralt fremspring 366 deraf. Disse ydre segmenter 360, 362, der er indbyrdes forseglede med sili-conekautsjuk-pakninger 363, indeslutter flere indre tubulære magnesiuralegerings-segmenter 368, der hver er integralt med en respektiv plade 370 og afgrænser en re-35 spektiv fordybning, der huser en respektiv tablet 372 af biologisk aktivt materiale. Ved den ende af bolus'en, der 34

DK 161667 B

ligger væk fra pladen 364 til galvaniske pardannelse, er bolus'en lukket af ved hjælp af en simpel magnesiumlegeringsplade 374 eller en ækvivalent plade af voks eller lignende. Nabostillet til pladen 364 huser et simpelt tu-5 bulært magnesiumlegeringssegment 376 både en tablet 372 og en zinklegerings-endevægt 378. Denne udførelsesform for bolus'en ifølge opfindelsen anvendes på samme måde som den i Fig. 30 viste. I modsætning til sidstnævnte, der tjener til kontinuert tilførsel af det biologisk ak-10 tive materiale til det behandlede dyr, er nævnte udførelsesform imidlertid effektiv til legering af pulserende doser.

Når bolus'en er forbrugt, korroderes endevægten 378 bort, mens pladen 364 til galvanisk pardannelse og 15 de.ydre segmenter 360, 362 opgylpes eller udskilles.

Endelig illustrerer Fig.32 en udførelsesform for bolus'en ifølge opfindelsen, der fundamentalt svarer til den i Fig.26 viste, og for simpelheds skyld er der i denne Fig.32 anvendt samme henvisningstal til angivelse af 20 de dele, som svarer til dem, der allerede er beskrevet med henvisning til Fig.26. Der er naturligvis i denne udførelsesform kun fire ringformede segmenter 269, f.eks. af oxfendazol (selvom ethvert ønsket antal kan foreligge), og det nærmest enden beliggende ydre segment 263, der 25 vender bort fra endevægten 275, er lukket af ved hjælp af en simpel polyvinylchloridring 390, op til hvilken der støder en plade 392 bestående af en vokskomposition indeholdende oxfendazol.

De ydre segmenter 263, endevægten 275, ringen 390 30 og pladen 392 er indesluttet i et oprullet rør 394 af pap eller papir, idet oprulningen er spiralformet, hvilket bidrager til, at røret 394 skræller væk efter at være be-fugtet med vomvæskerne. Denne udførelsesform for bolus'en tilvejebringer fra vokspladen 392 en indledende dosis af 35 oxfendazol straks efter indgift. Kort derefter skræller røret 394 væk, og bolus'en korroderer derefter væk og afgiver pulserende doser på samme måde som udførelsesformen i Fig.26.

35

DK 161667 B

Pladen 392 kan i stedet for at være af en vokskanposition være af et hvilket som helst andet egnet materiale, såsom gips, indeholdende oxfendazol, eller et hvilket som helst andet passende biologisk aktivt materiale. Om ønsket kan 5 den nærmest beliggende polyvinylchloridring 390 lægges blot ved den respektive ende af røret 394, i hvilket tilfælde sidstnævnte kan strække sig uden for endevægten 275 og huse en plade, svarende til pladen 392, nabostillet til en sådan endevægt 275.

^-0 Papirrøret 394 kan naturligvis findes på enhver af de ovenfor beskrevne udførelsesformer.

I de ovenfor i forbindelse med Fig.l til 32 beskrevne bolus'er kan det terapeutiske materiale være enhver egnet form for biologisk aktivt materiale. Det kan f.eks. være en anti-coccidiel komposition, fortrinsvis Lasalocid eller M 139603 (defineret ovenfor).

Kompositioner

Et eksempel på en komposition egnet til de indre biologisk aktive segmenter til de ovenfor beskrevne udfø-20 relsesformer kan for eksempel indeholde en aktiv bestanddel i form af et anthelminticum, såsom oxfendazol, eller et anti-coccidielt middel, såsom Lasalocid eller M 139603 (defineret ovenfor), som nedenfor angivet: 25 Vægt%

Aktiv bestanddel 75,0

Stivelse 10,0 PVP 2,5

Magnesiumstearat 1,0 50 Lactose 11,5

Den aktive bestanddel, stivelse og lactose blandes og granuleres derefter med PVP-opløsning i vandig e-thanol. De resulterende granuler tørres og blandes med 55 magnesiumstearat-smøremidlet og komprimeres til slut til en tablet. Til organerne vist i Fig.l til 5, 15 og 16 er tabletten formet i konventionel pladeform, med en vægt

DK 161667 B

36 f.eks. 1 g, en diameter på ca. 15 mm og en tykkelse på ca. 5 mm. En sådan pladeformet tablet kan også anvendes til organet ifølge Fig.6 og 7, selvom tabletten i dette tilfælde fortrinsvis har form som en plade med en korde-5 del fjernet, idet kanten af denne region da i almindelighed er flad. Til organerne i Fig.8 til 13, dvs. organer med en central stav, er vægten af tabletten fortrinsvis 1 g, og den er ringformet med en tykkelse på ca. 5 mm og en diameter på ca. 12,25 mm.

10 I tilfælde af organer som vist i Fig.14, 21 og 30, er blandingen formet til en stav-lignende komponent med en længde på ca. 100 mm, en diameter på ca. 17 mm og en vægt på 80 g. Denne komponent danner organets kerne i organet ifølge Fig.14 og 21, og i Fig.30 omfatter kernen 15 staven 345 og de indre magnesiumlegeringssegmenter 342, 343 og 344.

20 25 30 35

Claims (15)

1. Frigøringsorgan i form af en generelt langstrakt bolus (1) med to ender og omfattende en nedbrydelig kerne, der består af eller indeholder et biologisk aktivt materiale, omgivet af en væske-impermeabel 5 kappe og lagt blot ved den ene af eller begge dens ender, idet kappen nedbrydes i retning(er) fra de(n) blotlagte ende(r), kendetegnet ved, at den væske-imper-meable kappe omfatter flere ydre segmenter (29), der successivt afkastes fra bolus'en, efterhånden som kernen 10 nedbrydes progressivt.

2. Frigøringsorgan ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de ydre segmenter er tubulære eller ringformede segmenter af indifferent materiale.

3. Frigøringsorgan ifølge krav 2, kendeteg-15 net ved, at de ydre segmenter forsegler i forhold til hinanden ved at støde op til hinanden.

4. Frigøringsorgan ifølge krav 2 eller 3, kende -tegnet ved, at forseglingspakninger er anbragt mellem nabostillede ydre segmenter. 20

5.Frigøringsorgan ifølge et hvilket som helst af kra vene 1-4, kendetegnet ved, at kernen omfatter et enkelt segment af biologisk aktivt materiale.

6. Frigøringsorgan ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at kernen omfatter 25 flere indbyrdes adskilte pladeformede eller ringformede segmenter af biologisk aktivt materiale.

7. Frigøringsorgan ifølge krav 6, kendetegnet ved, at de biologisk aktive materialsegmenter er adskilt ved flanger, der strækker sig indad fra de ydre 30 segmenter og er gennemtrængt af en stav af nedbrydeligt eller korroderbart materiale.

8. Frigøringsorgan ifølge krav 7, kendetegnet ved, at staven er af magnesiumlegering.

9. Frigøringsorgan ifølge krav 6, 7 eller 8, k e n -35 detegnet ved, at segmenterne tilbageholdes i forhold til hinanden ved hjælp af staven.

10. Frigøringsorgan ifølge et hvilket som helst af DK 161667 B kravene 1-4, kendetegnet ved, at kernen omfatter biologisk aktive materialsegmenter, der er adskilt ved hjælp af yderligere segmenter af et nedbrydeligt eller korroderbart metal, der eventuelt er biologisk aktivt.

11. Frigøringsorgan ifølge krav 10,kendeteg ne t ved, at de nedbrydelige eller korroderbare metalsegmenter er af en magnesiumlegering.

12. Frigøringsorgan ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11, kendetegnet ved, at det er ind- 10 rettet til at hindre opgylpning.

13. Frigøringsorgan ifølge krav 12,kendetegne t ved, at opgylpning hindres ved vægtbelastning, der tjener til at tilbageholde bolus'en i vommen af et behandlet dyr, indtil de biologisk aktive segmenter og de 15 nedbrydelige eller korroderbare metalsegmenter (om tilstede) er forbrugt.

14. Frigøringsorgan ifølge et hvilket som helst af kravene 1-13, kendetegnet ved, at det biologisk aktive materiale er et terapeutisk middel, et anti-cocci- 20 dielt middel, et vækstfremmende middel, et anthelminticum, et insekticid eller et parasiticid.

15. Frigøringsorgan ifølge krav 14, kendetegnet ved, at det biologisk aktive materiale er levamisol eller oxfendazol, som anthelminticum.