DK161701B - Fremgangsmaade til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridindicarboxylsyreestere - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridindicarboxylsyreestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK161701B DK161701B DK410184A DK410184A DK161701B DK 161701 B DK161701 B DK 161701B DK 410184 A DK410184 A DK 410184A DK 410184 A DK410184 A DK 410184A DK 161701 B DK161701 B DK 161701B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- moles
- acid ester
- mole
- ketocarboxylic acid
- Prior art date
Links
- SYHPGXUWPYJXOO-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C(C(O)=O)NC=CC1 SYHPGXUWPYJXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- -1 enamine compound Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLLIQLLCWZCATF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl acetate Chemical compound COCCOC(C)=O XLLIQLLCWZCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- QZEPRSLOWNHADS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZEPRSLOWNHADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N nimodipine Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N propan-2-yl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C(\C)N YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 161701 B
Den foreliggende opfindelse angår en kemisk egenartet fremgangsmåde til fremstilling af kendte, usymmetriske 1,4-dihydropyridindicarboxylsyreestere i højt udbytte og med høj renhed.
5 En række fremgangsmåder til fremstilling af disse forbindelser kendes allerede.
Således beskrives i eksempelvis DE fremlæggelsesskrift nr. 2.117.573 en éttrinsfremstilling af usymmetriske dihydropyridiner ved omsætning af aldehyder med ketocarb-10 oxylsyrer og enaminocarboxylsyreestere. En fremgangsmåde, der udføres i to trin, betragtes som behæftet med ulemper, da de ud fra aldehyder og ketocarboxylsyreestere fremstillelige yliden-jff-ketocarboxylsyreestere meget vanskeligt og ofte kun med ringe udbytter kan isoleres i ren form.
15 Det har imidlertid vist sig, at fremstillingen i ét trin af dihydropyridiner fører til forureninger, der kun vanskeligt kan fjernes ved rensningsmetoder.
Med henblik på anvendelsen af de usymmetriske 1,4--dihydropyridiner som lægemidler er der ligesom tidligere 20 et behov for at stille disse forbindelser til rådighed med en høj renhedsgrad. Man kan eksempelvis ved fremstillingen af den symmetriske 4-(2,-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-di-carbethoxy-l,4-dihydropyridin ifølge US patentskrift nr. 3.485.847 (omsætning af 2-nitrobenzaldehyd med aceteddike-25 syreethylester i nærværelse af ammoniak) ved tyndtlagschro-matografi fastslå nærværelsen af syv biprodukter, og det måtte derfor forventes, at der ved fremstillingen af usymmetriske dihydropyridiner ville optræde endnu større problemer med uønskede biprodukter og urenheder.
30 Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridindicarb-oxylsyreestere med den almene formel 35 R1°2CVJy:02R2 (I) 2
DK 161701 B
i hvilken R betyder en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret én eller to gange med nitro og/eller chlor, betyder en C1-C4~alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med en C^-C^-alkoxygruppe, og R2 betyder en Ci-Ci2-alkyl-5 gruppe, der eventuelt er substitueret med en -alkoxy gruppe , en trifluormethylgruppe eller gruppen [CgH5CH2][CH3]N, idet grupperne R^ og R2 ikke er identiske, ------- ved omsætningaf et aldehyd med formlen RCHO med en keto- carboxylsyreester med formlen 10 CH3-C-CH2-COOR3 (VI)
O
15 og en enaminforbindelse med formlen CH3-C=CH-COOR4 (IV) NH2 20 hvor R har samme betydning som ovenfor, og én af R3 og R4 har betydningen af R^ medens den anden har betydningen af R2, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et aldehyd med formlen RCHO først omsættes med en ketocarboxyl-25 syreester med formlen CH3-C-CH2-COOR3 (VI)
O
30 i en lavere alkanol i nærværelse af piperidinacetat i en mængde på 0,01-0,7 mol pr. mol ketocarboxylsyreester ved temperaturer fra -10°C til 100°C til dannelse af en yliden-forbindelse med formlen » 3
DK 161701 B
COCH3 / R“CH=C (II) 5 \ COOR3 som derefter omsættes med en enaminforbindelse med formlen (IV) på sædvanlig måde.
10 Fra Organic Reactions, vol. 15, 1967, side 204 ff., især side 265, 271 og 478, er det kendt, at udbyttet af en Knoevenagel-kondensation, f.eks. med aceteddikeester, forbedres betydeligt ved tilsætning af aminacetater som katalysatorer. Sammenligningsforsøg med fremstilling af usym-15 metriske estere har imidlertid vist, at der ved de kendte metoder ikke fås så høje udbytter og så høj renhed som ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, jfr. de i det følgende refererede forsøg: a) Analogt med eksemplet på side 265: 20 I et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel fremstilles benzylidenesteren under Cope-betingelser, dvs. under tilbagesvaling med vandudskiller og med piperidinacetat som katalysator. Der fås et udbytte på 49% af det teoretiske af et olieagtigt produkt, der viser meget ringe 25 tilbøjelighed til krystallisation.
b) Analogt med eksemplet på side 271:
Ved 0-5°C fremstilles benzylidenesteren i isopropanol som opløsningsmiddel og med piperidinacetat som katalysator. Der fås et udbytte på 68% af det teoretiske af 30 en brunlig olie, som med tiden størkner til en pasta uden synlig krystallisation. Indholdet af benzylidenester i denne brunlige olie er kun 24,1%. Produktet indeholder bl.a. yderligere 15,3% 3-nitrobenzaldehyd.
c) Analogt med eksempel 5 på side 478: 35 Dette svarer til den på side 265 beskrevne metode, dvs. omsætning af udgangsforbindelserne i et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel (benzen) med piperidinacetat som katalysator under Cope-betingelser.
DK 161701B
4 d) Analogt med eksempel 8 på side 478: I dette eksempel arbejdes der uden opløsningsmiddel.
Såfremt man holder udgangsforbindelserne uden opløsningsmiddel med piperidinacetat som katalysator i 30 5 - minutter ved 40°C og derpå i 16 timer ved stuetemperatur, fås der en brun, tjaereagtig masse med et indhold på 44,1% benzylidenester og 8,7% m-nitrobenzaldehyd.
Forsøgene viser, at der ved den fra den nævnte litteratur kendte teknik i intet tilfælde fås en- ren benzyli-10 denester i godt udbytte. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås derimod benzylidenesteren med høj renhed og i særdeles godt udbytte på mindst 80%.
Som opløsningsmidler ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kommer fortrinsvis aliphatiske alkoholer såsom 15 methanol, ethanol og/eller isopropanol til anvendelse. Omsætningstemperaturerne andrager fortrinsvis 20-60°C.
Katalysatoren (piperidinacetat) tilsættes i mængder fra 0,01 til 0,7 mol, især fra 0,02 til 0,2 mol, navnlig fra 0,04 til 0,2 mol pr. mol ketocarboxylsyreester.
20 Pr. mol ketocarboxylsyre med formlen VI anvendes der fortrinsvis 1-2 mol, navnlig 1 mol aldehyd.
I formlen I betyder R fortrinsvis en 2- eller 3--nitrophenylgruppe, en 2- eller 3-chlorphenylgruppe eller 2,3-dichlorphenylgruppe, betyder fortrinsvis methyl, 25 ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl eller en propoxyethyl-gruppe, og R2 betyder fortrinsvis methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, n-decyl, methoxyethyl, propoxyethyl, trifluormethylmethyl eller gruppen [CgE^CI^][CH3]N.
Omsætningen af ylidenforbindelsen med formlen II 30 med enaminforbindelsen med formlen IV foregår ved temperaturer fra -10 til 130°C, fortrinsvis fra 50 til 100°C.
Pr. mol ylidenforbindelse kan der fortrinsvis anvendes fra 1 til 1,5 mol, især fra 1 til 1,3, og navnlig fra 1 til 1,2 mol af enaminforbindelsen.
35 Ifølge en særlig udførelsesform forbliver den kry-
DK 161701B
5 stallinske ylidenforbindelse i reaktionsbeholderen og omsættes direkte med enaminforbindelsen.
Det må betegnes som udtalt overraskende, at yliden--3-ketocarboxylsyreesterne ved den her omhandlede omsætning 5 i nærværelse af den nævnte piperidinacetat-katalysator dannes med stor renhed i fortrinligt udbytte og lader sig isolere særdeles godt.
Endvidere må det betegnes som overraskende, at der på den beskrevne måde dannes 1,4-dihydroforbindelserne i så 10 stor renhed, og at disse kan isoleres. De indeholder, uden yderligere rensninger, ingen biprodukter.
Den her omhandlede fremgangsmåde udviser en række fordele. Således er udbyttet højere end ved anvendelse af de kendte metoder, og det er ikke nødvendigt at underkaste 15 det isolerede produkt nogen yderligere rensningstrin.
Den her omhandlede fremgangsmåde skal belyses nærmere i de følgende udførelseseksempler.
Eksempel 1 20 a) Ylidencarboxylsyreester
Under omrøring sættes der ved stuetemperatur til 325 ml isopropanol i den følgende rækkefølge 80 g (0,5 mol) acet-eddikesyre-2-methoxyethylester, 75,5 g (0,5 mol) 3-nitro-benzaldehyd, 1,8 g (0,03 mol) iseddike og 2,5 g (0,03 mol) 25 piperidin.
Der opvarmes til 40°C, og blandingen henstilles i 30 minutter ved denne temperatur.
Dernæst afkøles der til 20°C, og der efteromrøres i 16 timer. Dernæst afkøles der til 0°C, og der efterrøres i 30 i time ved denne temperatur. Herefter fraskilles den ovenstående opløsning ved sugning, og krystallisatet vaskes med 166 ml iskold isopropanol.
Den fremkomne 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddikesyre--2-methoxyethylester omsættes straks i den samme beholder, 35 således som dette er beskrevet under b).
6
DK 161701 B
Såfremt man isolerer 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddi-kesyre-2-methoxyethylesteren og tørrer den, fås der 132 g af et lysebrunt krystallisat (90% af det teoretiske udbytte) med smp. 68-72°C.
5 Anvendes der i stedet for 0,03 mol piperidinacetat andre katalysatormængder, og varierer man reaktionstiderne, fås der følgende udbytter: Mængde Udbytte (%) 10 0,09 mol 90,5 0,25 mol 88,5 b) Til ifølge a) fremstillet, med isopropanol fugtet 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddikesyre-2-methoxyethylester 15 sættes der 270 ml isopropanol og 64,4 g (0,45 mol) 3-amino-crotonsyreisopropylester. Der opvarmes til tilbagesvaling (83°C), og der henstilles i 24 timer ved denne temperatur.
Efter afkøling til 0°C isoleres det dannede krystallisat, og det vaskes med 86 ml isopropanol og suges tørt.
20 Der fås 173,2 g 4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-l,4- -dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre—isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-ester med smp 122-127°C (92% af det teoretiske).
Ved tyndtlagschromatografi på Merck-kiselgel-færdig-plader (løbemiddel: chloroform: acetone: petroleumsether 25 i forholdet 3:2:5) fremkommer der ingen synlige biprodukter.
Eksempel 2
Analogt med eksempel 1 fås der ud fra den ifølge ek-30 sempel la) fremstillede 3-nitrobenzyliden-aceteddikesyre- ethylester og 3-aminocrotonsyremethylesteren efter 10 timers opvarmning i ethanolisk opløsning og påfølgende henstand i 16 timer ved 20°C forbindelsen 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophe-nyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-methylester-5-35 -ethylester, der omkrystalliseres fra methanol og udviser et smp. på 159°C. Udbyttet andrager 83% af det teoretiske.
7
DK 161701 B
Eksempel 3 a) Ylidencarboxylsyreester
Under omrøring sættes der ved stuetemperatur til 325 ml isopropanol i følgende rækkefølge 58 g (0,5 mol) 5 aceteddikesyremethylester, 82,5 g (1,5 mol) 2,3-dichlor-benzaldehyd, 1,8 g (0,03 mol) iseddike og 2,5 g (0,03 mol) piperidin.
Der opvarmes til 40°C og henstilles i 30 minutter ved denne temperatur.
10 Derefter afkøles der til 20°C, og der efteromrøres i 16 timer. Derpå afkøles der til 0°C, og der efterrøres i 1 time ved denne temperatur.
Den fremkomne 2-(2,3-dichlorbenzyliden)-aceteddikesyremethylester omsættes straks i den samme beholder som 15 beskrevet under b) .
b) Til den ifølge a) fremstillede 2-(2,3-dichlorbenzyliden) -aceteddikesyremethylester sættes der 270 ml isopropanol og 58,9 g (0,45 mol) 3-aminocrotonsyreethylester. Der opvarmes til tilbagesvaling (83°C), og der henstilles i 20 24 timer ved denne temperatur.
Efter afkøling til 0°C isoleres det dannede krystal-lisat, og det vaskes med 86 ml isopropanol og suges tørt.
Der fås 138 g 4-(2,3-dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-l,4--dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyremethylethylester med smp.
25 146°C. Udbytte 80% af det teoretiske.
30 35
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridindicarboxylsyreestere med den almene formel 5 R Ri°2cyvc°2l2 m CH3 I CH3 i hvilken R betyder en phenylgruppe, der eventuelt er sub-10 stitueret én eller to gange med nitro og/eller chlor, og betyder en C1-C4-alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med en 0^-04-alkoxygruppe, og R2 betyder en C1-C12~ -alkyIgruppe, der eventuelt er substitueret med en (^-04--alkoxygruppe, en trifluormethyIgruppe eller gruppen 15 [CgH5CH2][CH3] N, idet grupperne R^ og R2 ikke er identiske, ved omsætning af et aldehyd med formlen RCHO med en keto-carboxylsyreester med formlen CH3-C-CH2-COOR3 (VI)
20 I 0 og en enaminforbindelse med formlen 25 CH3-C=CH-C00R4 (IV) nh2 hvor R har samme betydning som ovenfor, og én af R3 og R4 30 har betydningen af Rl7 medens den anden har betydningen af R2, kendetegnet ved, at et aldehyd med formlen RCHO først omsættes med en ketocarboxylsyreester med formlen CH3-C-CH2-COOR3 (VI)
35 II O DK 161701 B i en lavere alkanol i nærværelse af piperidinacetat i en mængde på 0,01-0,7 mol pr. mol ketocarboxylsyreester ved temperaturer fra -10°C til 100°C til dannelse af en yliden-forbindelse med formlen 5 COCH3 / R-CH=C (II) \
10 COOR3 som derefter omsættes med en enaminforbindelse med formlen (IV) på sædvanlig måde.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at omsætningen gennemføres ved 20-60°c.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der pr. mol ketocarboxylsyreester anvendes 20 0,02-0,2 mol piperidinacetat.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der pr. mol ketocarboxylsyreester anvendes 0,04-0,2 mol piperidinacetat. 25
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der pr. mol ketocarboxylsyreester anvendes fra 1 til 2 mol aldehyd.
6. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendeteg net ved, at der pr. mol ketocarboxylsyreester anvendes 1 mol aldehyd.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK410184A DK161701C (da) | 1984-08-28 | 1984-08-28 | Fremgangsmaade til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridindicarboxylsyreestere |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK410184A DK161701C (da) | 1984-08-28 | 1984-08-28 | Fremgangsmaade til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridindicarboxylsyreestere |
| DK410184 | 1984-08-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK410184D0 DK410184D0 (da) | 1984-08-28 |
| DK410184A DK410184A (da) | 1986-03-01 |
| DK161701B true DK161701B (da) | 1991-08-05 |
| DK161701C DK161701C (da) | 1992-01-27 |
Family
ID=8130191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK410184A DK161701C (da) | 1984-08-28 | 1984-08-28 | Fremgangsmaade til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridindicarboxylsyreestere |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK161701C (da) |
-
1984
- 1984-08-28 DK DK410184A patent/DK161701C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK410184A (da) | 1986-03-01 |
| DK161701C (da) | 1992-01-27 |
| DK410184D0 (da) | 1984-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4705797A (en) | N-(3,3-diphenylpropyl) aminoethyl esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid, compositions and use | |
| SU518127A3 (ru) | Способ получени основных сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей | |
| SU575025A3 (ru) | Способ получени 4-арил-1,4-дигидропиридинов или их солей | |
| US4707486A (en) | Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use | |
| US4600778A (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| EP1125924B1 (en) | Intermediate for the synthesis of amlodipine, preparation process and corresponding utilization | |
| CA2425561C (en) | Process to prepare 1,4-dihydropyridine intermediates and derivatives thereof | |
| CA1070314A (en) | 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridine-dicarboxylic acid ester, several processes for its preparation and its use as a peripheral vasodilator | |
| DK161701B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridindicarboxylsyreestere | |
| HK38291A (en) | Process for the preparation of asymmetric 1,4-dihydropyridine-carboxylic acid esters | |
| US5808084A (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| DK160488B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af symmetriske 1,4-dihydropyridiner | |
| FI78472C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av osymmetriska 1,4-dihydropyridindikarboxylsyraestrar. | |
| KR100379058B1 (ko) | 디히드로피리딘유도체의제조방법 | |
| KR900009008B1 (ko) | 비대칭 1,4-디하이드로피리딘디카복실산 에스테르의 제조방법 | |
| JP4544895B2 (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| HU192992B (en) | Process for preparing asymmetric esters of 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid | |
| BE900511A (fr) | Procede de preparation d'esters d'acides 1,4-dihydro-pyridine-dicarboxyliques dissymetriques. | |
| WO2012123966A1 (en) | Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines | |
| NL8402759A (nl) | Werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyridinedicarbonzuuresters. | |
| IE57630B1 (en) | Process for the preparation of unsymmetrical 1,4-dihydro-pyridinedicarboxylic esters | |
| DK155734B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(2'-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin | |
| CA1234821A (en) | Process for the preparation of unsymmetrical 1,4- dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| US4634712A (en) | Antihypertensive esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)-pyridine-5-carboxylic acid | |
| US5633383A (en) | Process for producing optically pure 1,4-dihydropyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |