DK161737B - Steril oejensalve og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Description

DK 161737 B

Opfindelsen angår en steril øjensalve og en fremgangsmåde til dens fremstilling.

Der har været foreslået et stort antal bærere til indførelse af medikamenter i øje. Mest almindeligt 5 har det været at anvende en vandig opløsning. Således har 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan-2-ol, og farmaceutisk acceptable salte deraf, været foreslået til anvendelse ved behandling af øjelidelser ved administrering af vandige farmaceutiske præparater (f.eks.

10 britisk patentskrift nr. 1.399.834 og australsk patent nr. 522.751). Imidlertid har disse præparater den ulempe, at de kræver hyppig påføring, f.eks. hver anden til fjerde time og er derfor ikke egnede til beskyttelse natten over.

15 Mange forskellige præparater og anordninger, f.eks. tynde plader, har været foreslået til tilbageholdelse af lægemidler i øjet.

Viskose vandige gelpræparater, for eksempel sådanne som er baseret på polyethylenglycol, hydroxy-20 propylmethylcellulose eller polyvinylalkohol, har tendens til at tørre ind og danne skorper rundt om øjet. Endvidere kan gelpræparaternes reologiske egenskaber vanskeliggøre påførelse på øjet. Sådanne vandige præparater er endvidere ofte vanskelige at sterilisere, 25 de mangler stabilitet og kræver konserveringsmidler til modvirkning af bakterie- og svampevækst. Et andet øjensalvepræparat, der er blevet undersøgt, er baseret på højmolekylær polyethylen opløst i paraffinolie.

Dette præparat har den ulæmpe, at det ved påførsel 30 på øjet fremkalder en betydelig sløring af synet, som kan vare i op til en halv time, hvorfor det er uacceptabelt for patienten.

Tysk offentliggørelsesskrift nr, 2,634.908, som især angår salver til anvendelse på huden og inde-35 holdende farmaceutisk acceptable salte af l,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan-2-ol, beskriver også en paraffinbaseret øjensalve. Denne paraffinbaserede øjensalve har den ulempe, at den ikke har blødgørende 2

DK 161737 B

egenskaber. En absorptionssalve indeholdende dinatriumsaltet af 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan-2-ol i en base svarende til den britiske farmakopes -Eye Ointment Basis er også beskrevet i tyske offentlig-5 gørelsesskrift 2.634.908.

Denne Eye Ointment Basis/ der angives i britisk farmakope, har den ulempe, at den indeholder lanolin, som vides at fremkalde allergiske reaktioner hos følsomme individer, jfr. f.eks. R. Breit og H.-J.

10 Bandman, British Journal of Dermatology (1973) 88, 414.

Et meget start antal lanolinderivater har været foreslået som alternativer til lanolin i hudpræparater, jfr. f.eks. britisk patentskrift 1.341.094 og US-patent-skrift 2.725.334. Lanolinderivater omfatter afvoksede 15 eller flydende lanoliner, acylerede lanoliner, ethoxy-lerede lanoliner, hydrogenerede lanoliner, transeste-rifiserede lanoliner, lanolinestere, og endvidere derivater af lanolinforsæbningsprodukter, dvs. lanolinsyrer og lanolinalkoholer, f.eks. acetylerede lanolin-20 alkoholer. Martindales Extra Pharmacopoeia, 28. udgave, s. 1072, The Pharmaceutical Press, London, angiver ca. 50 handelsprodukter som er lanolin og lanolinderivater.

Nogle af disse derivater, f.eks, acetyleret 25 lanolin, hvis syntese beskrives i US^-patentskrift 2.725.334, har egenskaber væsentligt forskellige fra lanolinens egenskaber. Således afviger acetyleret lanolin fra lanolin, ved at lanolin er hydrofil og kan absorbere mindst to gange dets egen vægt af vand, 30 medens acetyleret lanolin er hydrofob og ikke har tendens til at absorbere vand. Endvidere anfører L.l. Conrad et al, J. Soc. Cosmetic Chemists, (1955) §_ 344, Chem Abs. (1956) 50 (10) 7404 g, at lanolin fremmer dannelsen af vand i olieemulsioner, medens den hydrofobe 30 acetylerede lanolin har ringe, om overhovedet nogen, emulgerende evne. Adskillige hudpræparater hvori lanolin er erstattet med lanolinderivater er beskrevet, f.eks. beskriver M. G. Balsam et al, Cosmetics - 3

DK 161737 B

Science and Technology, Vol. 1, 2. udgave, s. 146, Whiley-Interscience, New York, babyolier, som indeholder acetyleret lanolin og acetylerede lanolinalkoholer, og F. Tice et al, J. Am. Pharm. Assoc., Pract. Pharm. Ed.

5 (1959) 20 665, Chem Abs. (1960) 54 (5) 5007i beskriver en hudcreme, som indeholder både lanolin og acetyleret lanolin. Imidertid synes der ikke at være nogen angivelser af anvendelse af acetyleret lanolin i øjen-salve.

10 Selv om lanolinderivater med held har været an vendt til at erstatte lanolin i visse hudpræparater omfattende salver, er der ingen grund til at antage, at en lignende udveksling i en øjensalve ville resultere i et acceptabelt præparat, da kriterierne for ac-15 cepterbarhed for et hudpræparat og for et øjenpræparat er helt forskellige. Dette skyldes specielt, at øjets konjunktiva er badet i en tårefilm, medens huden har en i det væsentlige tør overflade.

Det har nu vist sig, at en øjensalve som inde-20 holder det hydrofobe lanolinderivat, acetyleret lanolin, er acceptabel.

Ved opfindelsen tilvejebringes der en steril øjensalve med en aktiv bestanddelsaner 1,3-bis(2-carboxychro-mon-5-yloxy)propan-2-ol eller et farmaceutisk acceptabelt 25 salt deraf og en øjensalvebasis, som omfatter en eller flere paraffiner og 0,5 til 14 vægt% acetyleret lanolin.

Det farmaceutisk acceptable salt af l,3~bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan-2-ol er fortrinsvis et alkalimetalsalt, specielt dinatriumsaltet.

30 Forsøg gengivet af Lee et al.: Int. J. Pharmaceu tics, 163-170, 1983, viser, at en salve ifølge opfindelsen som anført i nedenstående Eksempel, var overlegen i forhold til vandige opløsninger og vandige geler baseret på polyvinylacetat. Salven med acetyleret lanolin 35 havde en overraskende god frigivelsesprofil, både ved korttidsvurdering (60 min.) og ved langtidsvurdering (240 min.).

Andre forsøg (Swarbrick, et al., J. Pharm. Phar-

DK 161737 B

4 macology, 26^, 121-122, 1984) har vist, at i kaninøjne tilbageholdes salve med acetyleret lanolin meget længere end simple vandige opløsninger.

Endvidere er der udført kliniske forsøg (se 5 Hechenova, Clin. Trials Journal, 2J_, 59-66, 1984) med patienter med kronisk allergisk konjunctivitis, hvor salven ifølge opfindelsen blev brugt tre gange daglig og sammenlignet med et placebopræparat. 17 ud af 19 patienter, som blev behandlet med salven ifølge opfindelsen, 10 vurderede behandlingen som givende en forbedring, medens dette kun gjaldt for 4 ud af 19 patienter, som anvendte placebopræparatet.

Lanolin, også kendt som vandfri lanolin, uldfedt, uldvoks og adeps lanae, er det rensede vandfri voks-15 agtige stof, der fås fra uld fra får, Ovis aries (Bovidae). Det består hovedsageligt af fedtsyreestere af cholesterol, lanosterol og fedtalkoholer. Acetyleret lanolin angiver her lanolinderivater, hvori nogle, men ikke nødvendigvis alle, af de tilgængelige hydroxy-20 estergrupper er blevet omdannet til acetoxyestere.

Det foretrækkes at anvende acetyleret lanolin, hvori fra 40-100% af lanolinens tilgængelige hydroxygrupper er acetylerede. Navnlig foretrækkes acetyleret lanolin som har et hydroxyItal fra 0-12, specielt fra 0-10.

25 Paraffinerne i basen kan være en hård paraffin, en blød paraffin eller paraffinolie eller blandinger deraf. Det foretrækkes, at basen indeholder blød paraffin, f.eks. gul blød paraffin BP, og paraffinolie, f.eks. paraffinolie BP.

30 Præparatet kan om ønsket indeholde en effektiv mængde af et farmaceutisk acceptabelt konserveringsmiddel eller steriliseringsmiddel egnet til en salve. Eksempler på konserveringsmidler der kan anvendes er (i) chlorbutol (2,2,2-trichlor-l,l-dimethyl-35 ethanolhemihydrat), der kan være tilstede i præparatet i en mængde på 0,1-1,0 vægt%, f.eks. 0,5 vægt%, (ii) methyl-p-hydroxy-benzoat enten alene eller i kombination med propyl-p-hydroxybenzoat. Den totale 5

DK 161737 B

koncentration af hydroxybenzoatestere i præparatet kan andrage fra 0,08-0,2 vægt%.

Det foretrækkes, at salvebasen indeholder en overvejende mængde gul blød paraffin, fortrinsvis fra 5 70-90%, mere foretrukket 75-85% og specielt 78-82% efter vægt.

Det foretrækkes, at salvebasen indeholder en mindre mængde paraffinolie, fortrinsvis fra 5-15%, mere foretrukket 6-14% og specielt 8-12% efter vægt, 10 Salvebasen omfatter, som nævnt, 0,5-14% acetyleret lanolin, og fortrinsvis 5-12% efter vægt.

Præparatet kan indeholde fra 0,1^30%, fortrinsvis fra 0,5-15% og mere foretrukket fra 2-6% efter vægt af den aktive bestanddel.

15 Den aktive bestanddel anvendes fortrinsvis i mikroniseret form, f.eks. med en gennemsnitlig partikelstørrelse under 30 mikron, fortrinsvis i området fra 0,01-10 mikron.

Sædvanligvis fremstilles salver og cremer ved 20 at dispergere de aktive bestanddele i den smeltede salvebase, homogenisere, afkøle og påfylde på egnede beholdere ved stuetemperatur. Imidlertid har det vist sig, at denne metode er problematisk til salverne ifølge opfindelsen, idet den har tendens til at give 25 ustabile præparater, som udskiller dråber.

Det har overraskende vist sig, at der ved påfyldning af medikamentbeholdere ved en temperatur større end 50°C kan opnås tilfredsstillende produkter.

Opfindelsen angår derfor endvidere en fremgangsmåde til 30 fremstilling i en medikamentbeholder af en salve ifølge opfindelsen, som indeholder en aktiv bestanddel som defineret ovenfor, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man dispergerer den aktive bestanddel i den smeltede salvebase ifølge opfindelsen, og påfylder den 35 resulterende blanding på medikamentbeholder ved en temperatur større end 50°C

Den aktive bestanddel kan dispergeres i den smeltede base under anvendelse af en omrører, eller 6

DK 161737B

fortrinsvis et blandeapparat. Den smeltede base opvarmes fortrinsvis til ca. 80-120°C, mere foretrukket 80-100°C, før dispergeringen af den aktive bestanddel.

Det foretrækkes at sterilisere den smeltede base før 5 dispergeringen af den aktive bestanddel deri, f.eks. ved filtrering gennem et passende filter, såsom et 1,2 mikronfilter.

Den aktive bestanddel kan dispergeres i den totale mængde base eller kan dispergeres i en lille 10 mængde af basen efterfulgt af fortynding af dispersionen med den resterende del af den krævede base.

Det foretrækkes at sterilisere salven, f.eks. ved opvarmning til 150°C i 1 time, før den fyldes på en medikamentbeholder.

15 Det foretrækkes, at medikamentbeholderne steriliseres før fyldning, f.eks. ved gammastråling eller ved behandling med ethylenoxid. Beholderne kan være sædvanlige beholdere til salver, f.eks. øjekapsler med enhedsdosis eller, fortrinsvis tuber.

20 Specielt foretrækkes tuber fremstillet af plast, f.eks. polyvinylchlorid, eller et egnet formbart metal, f.eks. aluminium. Det foretrækkes, at tuberne er forsynet med en spids egnet til påførelse af en effektiv mængde af salven til øjet.

Temperaturen ved påfyldning af medikamentbe-25 holderen er fortrinsvis fra 50-70°C, mere foretrukket fra 55-65°C og specielt fra 58-62°C.

Alle operationer udføres fortrinsvis aseptisk i et sterilt område.

Den dosis der administreres afhænger selvsagt af 30 den tilstand der behandles, af dens fremskredenhed og af den pågældende patient.

Salverne ifølge opfindelsen er fordelagtige ved, at de er mindre allergene, mere stabile, giver mindre udtrædning af væskedråber, har forbedrede reologiske 35 egenskaber, er mere acceptable for patienten og virker længere end kendte salver med tilsvarende formulering.

7

DK 161737 B

Tilstande i det ydre øje, ved hvilke præparatet ifølge opfindelsen er indiceret, omfatter vernal catarrh (vernal kerato-conjunctivitis) og marginal korneal ulceration eller infiltration. Andre tilstande omfatter de 5 occolare virkninger af høfeber, "allergiske øjne", hvor allergenet er kendt eller ukendt, og forårs/sommer-con-junctivitis. Dette sidstnævnte udtryk anvendes om allergiske lidelser i øjnene, som optræder om foråret og sommeren, og hvor et eksternt allergen spiller en rolle ved 10 lidelsen. Yderligere øjentilstande, som kan næves, er "irriterede øjne" eller "ikke-specifik conjunctivitis",

Herpes Simplex keratitis og conjunctivitis, Herpes Zoster keratitis og conjunctivitis, adenovirusinfektioner, phlyctenular conjunctivitis, frastødning af cornealtransplan-15 tat, Trachoma, antirioruveitis og lægemiddeloverfølsomhed.

Salverne ifølge opfindelsen er særligt fordelagtige, da de muliggør behandling af disse tilstande natten over»

Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af 20 følgende eksempel.

Eksempel

Dinatriumsalt af 1,3-bis(2-carboxylchromon- 5-yloxy)propan-2-ol (mikroniseret) 4,0 vægt% 25 Gul blød paraffin BP 76,8 "

Paraffinolie BP 9,6 "

Acetyleret lanolin ("Modulan" R) 9,6 "

Metode: 30 Dinatriumsaltet af 1,3-bis(2-carboxychromon-5- yloxy)propan-2-ol sættes langsomt i små portioner og under kraftig omrøring til en lille portion af de forvarmede og steriliserede komponenter af salvebasen ved 90°C. Efter tilsætningen er afsluttet, fortsættes 35 blandingen i yderligere 5 minutter, hvorpå den koncentrerede dispersion steriliseres ved opvarmning til 150°c i en time. Den koncentrerede dispersion hældes derpå i en homogenisator, opvarmet til 80-100°C, og de

DK 161737B

8 resterende komponenter af salvebasen tilsættes langsomt under kontinuerlig blanding. Når denne tilsætning er afsluttet, blandes den smeltede salve yderligere 15 minutter og afkøles derpå til en temperatur på 58-62°c.

5 Salven fyldes derpå på pre-steriliserede tuber til øjen-salve, som lukkes og henstilles til stuetemperatur.

Claims (7)

1. Steril øjensalve, kendetegnet ved en aktiv bestanddelsaner 1,3-bis( 2-carboxychromon-5-yl-oxy)propan-2-ol eller et farmaceutisk acceptabelt salt 5 deraf og en øjensalvebasis, som omfatter en eller flere paraffiner og 0,5-14 vægt% acetyleret lanolin.

2. Salve ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den acetylerede lanolin omfatter lanolin, hvori fra 40 til 100% af lanolinens tilgængelige hydroxygrup- 10 per er acetyleret.

3. Salve ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at paraffinerne er valgt blandt hård paraffin, blød paraffin og paraffinolie.

4. Salve ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at paraffinerne er blød paraffin og paraffinolie.

5. Salve ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at basen omfatter fra 20 70 til 90 vægt% gul, blød paraffin, 5 til 15% paraffinolie.

6. Salve ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at den indeholder fra 0,1 til 30 vægt% af den aktive bestanddel.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af en salve ifølge et vilkårligt af de foregående krav i en medikamentbeholder, kendetegnet ved, at man disper-gerer den aktive bestanddel i den smeltede salvebasis og fylder den resulterende blanding i medikamentbeholderen 30 ved en temperatur højere end 50°C.