DK162443B

DK162443B - 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser samt 1-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling

Info

Publication number: DK162443B
Application number: DK422485A
Authority: DK
Inventors: Saul Bernard Kadin
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1984-09-19
Filing date: 1985-09-18
Publication date: 1991-10-28
Also published as: DK422485A; US4690943A; CA1256104A; EP0175551A1; IE852297L; DE3570078D1; IE58140B1; AU4756185A; IL76405A; DK162443C; AU556948B2; IL76405A0; EP0175551B1; DK422485D0; GR852244B; PH21580A

Description

DK 162443 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser, som er ejendommelige ved det i krav 1 angivne. Disse forbindelser er inhibitorer for både cyclooxygenase- (CO) og lipoxygenase- (LO) enzymerne. Opfin-5 delsen angår endvidere nogle hidtil ukendte l-acyl-2-ox-indol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 1,3-diacyl-forbindelserne. Disse mellemprodukter er ejendommelige ved det i krav 7 angivne.

10 1,3-Diacyl-forbindelserne ifølge opfindelsen har analge- tisk aktivitet hos pattedyr, især mennesket, og de er derfor nyttige til akut indgivning for at lette eller fjerne smerte, såsom den smerte, der fornemmes af patienter, som kommer sig fra kirurgi eller traume.

15

Foruden deres nyttighed til akut indgivning for at bekæmpe smerte, er 1,3-diacyl-forbindelserne ifølge opfindelsen nyttige til kronisk indgivning hos pattedyr, især mennesket, for at lette symptomerne på kroniske sygdomme, 20 såsom den inflammation og smerte, der er forbundet med rheumatoid arthritis og osteoarthritis.

Fra US patentskrift nr. 3 634 453 kendes 2-oxo-2,3-dihy-droindol-3-carboxamider med formlen 25 0 V I! I· W_ ΙΠ

30 γ/π I

R1 hvori X" og Y" hver for sig betyder hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, trifluormethyl eller trifluormethoxy, R^ 35 betyder hydrogen, 2,2,2-trifluorethyl, alkyl, alkenyl eller phenylalkyl, og R2 betyder naphthyl, phenyl eller mono- eller disubstitueret phenyl, hvor hver substituent er 2

DK 162443 B

valgt blandt halogen, alkyl, alkoxy, thioalkoxy, tri-fluormethyl og trifluormethoxy. Disse forbindelser er angivet at have aktivitet som ikke-steroidiske antiin-flaromatoriske midler.

5

Fra US patentskrift nr. 3 749 731 kendes tilsvarende forbindelser, hvori R1 kan være hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl; og hvori 1*2 er erstattet af en eventuelt alkyl-substitueret 2-thiazolyl-gruppe.

10

Disse kendte forbindelser er således usubstitueret eller har en alkyl-, substitueret alkyl-, alkenyl-, aryl- eller aralkyl-gruppe på N-atomet i 1-stillingen, og har en substitueret carboxamidgruppe i 3-stillingen. I modsætning 15 hertil har 1,3-diacyl-forbindelserne· ifølge den foreliggende opfindelse i 1-stillingen en gruppe bundet til N-atomet via en carbonylgruppe og i 3-stillingen en acyl- gruppe. Den afgørende forskel ligger i strukturen på N-2 atomet (>N-C0—R ). En carbonylgruppe må forventes at have 20 en dybtgående indvirkning på elektrontæthederne i oxin-dol-ringsystemet, og dette måtte antages også at indvirke på de biologiske egenskaber. Det er derfor uventet og overraskende, at 1,3-diacyl-forbindelserne ifølge opfindelsen har udmærket analgetisk og antiinflammatorisk ak-25 tivitet.

1.3- Diacyl-forbindelserne ifølge opfindelsen kan således anvendes ved en fremgangsmåde til at udløse en analgetisk reaktion hos et pattedyr, især mennesket, og en frem- 30 gangsmåde til at behandle en inflammatorisk sygdom hos et pattedyr, især mennesket. Til denne anvendelse kan de sammensættes til farmaceutiske præparater indeholdende en

1.3- diacyl-2-oxindol-forbindelse med den almene formel I

eller et farmaceutisk acceptabelt basesalt deraf og en 35 farmaceutisk acceptabel bærer.

DK 162443 B

3

En foretrukken gruppe af 1,3-diacyl-forbindelser ifølge opfindelsen består af de forbindelser med formlen I, hvori X og Y begge er hydrogen, og R1 er 2-furyl, 2-thie-nyl, 3-pyridyl eller (2-thienyl)methyl.

5

En yderligere foretrukken gruppe af 1,3-diacyl-forbindelser ifølge opfindelsen består af de forbindelser med formlen I, hvori X er 5-chlor, Y er hydrogen, og R1 er 2-furyl, 2-thienyl, 3-pyridyl eller (2-thienyl)methyl.

10 Særlig foretrukken individuelle forbindelser ifølge opfindelsen er: l-acetyl-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, 15 l-acetyl-3-([2-thienyl]acetyl)-2-oxindol og 5-chlor-l-acetyl-3-(2-thenoyl)-2-oxindol.

Nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af de anal-getiske og antiinflammatoriske forbindelser med formlen I 20 er l-acyl-2-oxindol-forbindelserne med formlen

Xci 25 OC-R2 2 hvori X, Y og R har de i krav 1 angivne betydninger.

En foretrukken undergruppe af forbindelser med formlen II

består af de forbindelser, hvor X er hydrogen, 5-fluor, 2 30 5-chlor, Y er hydrogen, 6-fluor eller 6-chlor, og R er alkyl med 1-5 carbonatomer, idet X og Y ikke samtidig er hydrogen. Forbindelserne med formlen II i denne sidstnævnte undergruppe er hidtil ukendte og udgør en del af opfindelsen.

Forbindelserne med formlerne I og II navngives som derivater af 2-oxindol, forbindelsen med strukturformlen 35 4

DK 162443 B

1 H 5

Desuden vil det være klart for en fagmand, at de analge- tiske og antiinflammatoriske forbindelser ifølge opfin- 1 2 delsen med formlen I, hvori X, Y, R og R har de i krav 10 1 angivne betydninger, er i stand til enolisering og der for kan eksistere i én eller flere tautomere (enoliske) former. Alle sådanna tautomere (enoliske) former af forbindelserne med formlen I betragtes som omfattet af opfindelsen.

15

Forbindelserne med- formlen I fremstilles ud fra den passende 2-oxindol-forbindelse med formlen

X

20 £ίΓ~I —t111’

γ/ H

25 hvori X og Y har de i krav 1 angivne betydninger, ved 2 tilknytning af substituenten -C(=0)-R i 1-stillingen og substituenten -C(=0)—R1 i 3-stillingen. Disse substituen-ter kan tilknyttes i vilkårlig rækkefølge, og dette fører til to variationer i fremgangsmåden til fremstilling af 30 forbindelserne med formlen I. Disse er vist i reaktionsskema A. Imidlertid involverer den foretrukne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I sekvensen: forbindelse (III) til forbindelse (IV) til forbindelse (I).

35 5

DK 162443 B

Reaktionsskema A 5 )0o.

Y B

10 \ ^ (III) 15 X. o Xv &r‘ jtsu Y H ' 2 0=C-Iv 20 , ,

<IV) Λ / (ID

\ / 25

xx O

^JT1W

V' * O

30 0=Ο-5λ (I) I de ovenfor i reaktionsskema A anførte formler har 1 2 o_ X, Y, R og R de i krav 1 angivne betydninger.

35 2 6

DK 162443 B

Substituenten —C(=0)—R kan tilknyttes en forbindelse med formlen IV ved omsætning med ét molært ækvivalent eller et lille overskud af et aktiveret derivat af en carboxyl- 2 syre med formlen R —C(=0)0H i nærvær af 1-4 ækvivalenter 5 af et basisk middel i et inert opløsningsmiddel. Et inert opløsningsmiddel er ét, som vil opløse i det mindste én af reaktanterne og ikke vil indvirke skadeligt på hverken reaktanterne eller produktet. Imidlertid anvendes i praksis almindeligvis et polært aprotisk opløsningsmiddel, 10 såsom Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetat, N-methyl-pyrrolidon eller dimethy1sulfoxid. Der anvendes konventionelle metoder til aktivering af syren med formlen 2 R -C(=0)0H. F.eks. kan der anvendes syrehalogenider, f.eks. syrechlorider, symmetriske syreanhydrider 2 2 15 R -C(=0)—0-C(=0)-R ; blandede syreanhydrider med en ste- risk hindret lavmolekylær carboxylsyre, 2 3 3 R -C(=0)-0-C(=0)—R , hvor R er en omfangsrig lavere-al- kylgruppe, såsom t-butyl, og blandede carboxylsyre-kul- 2 4 4 syre-anhydrider, R —C(=0)-0-C(=0)—OR , hvori R er en la- 20 vere alkylgruppe. Desuden kan der anvendes N-hydroxyimid-estere (såsom N-hydroxysuccinimid- og N-hydroxyphthal-imid-estere), 4-nitrophenylestere, thiolestere (såsom thiolphenylestere) og 2,4,5-trichlorphenylestere, og lignende .

25

En lang række forskellige basiske midler kan anvendes ved reaktionen mellem en forbindelse med formlen IV og det 2 aktiverede derivat af syren med formlen R —C(=0)0H. Imidlertid er de foretrukne basiske midler tertiære aminer, 30 såsom trimethylamin, triethylamin, tributylamin, N-me-thylmorpholin, N-methylpiperidin og 4-(N,N-dimethylami-no)pyridin.

Reaktionen mellem en forbindelse med formlen IV og det 2 35 aktiverede derivat af syren med formlen R -C(=0)0H udføres sædvanligvis i temperaturområdet fra -20 til 25 °C. I almindelighed anvendes temperaturer i den lavere ende af 7

DK 162443 B

dette område, når der anvendes stærkt aktiverede deriva- 2 ter af en syre med formlen R —C(=0)0H, medens der anvendes højere temperatur, når der kun anvendes mildt aktive- 2 rede derivater af syren R -C(=0)0H. I de fleste tilfælde 5 skrider reaktionen frem ganske hurtigt, og reaktionstider på fra 30 minutter til nogle få timer er almindelige. Ved reaktionens afslutning fortyndes reaktionsmediet sædvanligvis med vand og gøres surt, og derpå kan produktet med formlen I udvindes ved filtrering. Det kan renses ved 10 standardmetoder, såsom omkrystallisation.

Sidekæden -0(=0)-¾1 kan tilknyttes en forbindelse med formlen II ved omsætning med et molært ækvivalent eller et lille overskud af et aktiveret derivat af en carboxyl- 15 syre med formlen R -C(=0)0H. Denne acyleringsreaktion udføres på samme måde som den, der er beskrevet til omsætning af en forbindelse med formlen IV med et aktiveret 2 derivat af en carboxylsyre med formlen R -C(=0)0H.

20 Sidekæden -0(=0)-^1 kan tilknyttes en forbindelse med formlen III ved omsætning af et derivat af den passende syre med formlen R -C(=0)0H i et lavere-alkanol-opløs-ningsmiddel (f.eks. ethanol) i nærvær af et alkalimetalsalt af alkanolopløsningsmidlet (f.eks. natriummethoxid) 25 ifølge standardprocedurer. Typiske derivater af syren med formlen R1-C(=0)0H, der kan anvendes, inkluderer syre-chlorider, syreanhydrider med formlen R1—C(=0)—0—C(=0)—R1, R1—C(0)-0-C(=0=)-R3 og 1 4 R -0(=0)-0-0(=0)-OR og simple alkylestere med formlen 30 R1—C(=0)—OR^, hvori R3 og R^ har de tidligere angivne be tydninger. Sædvanligvis anvendes et lille overskud af de- rivatet af syren med formlen R —C(=0)0H, og alkoxidsaltet er sædvanligvis tilstede i en mængde på 1-2 molære ækvivalenter, beregnet på derivatet af syren med formlen 35 R1—C(=0)0H. Reaktionen mellem derivatet af syren med formlen R1—C(=0)0H og forbindelsen med formlen III startes sædvanligvis ved 0-25 °C, men det er derpå sædvanligt 8

DK 162443 B

at opvarme reaktionsblandingen til en temperatur i området 50-130 °C, og fortrinsvis til omkring 80 °C, for at fuldføre reaktionen. Under disse omstændigheder anvendes almindeligvis reaktionstider på fra nogle få timer, 5 f.eks. 2 timer, op til nogle få dage, f.eks. 2 dage. Reaktionsblandingen afkøles derpå, fortyndes med et overskud af vand og gøres sur. Produktet med formlen IV kan derpå udv-indes-· ved filtrering eller ved standardproceduren med opløsningsekstraktion.

10 2

Sidekæden —C(=0)—R kan tilknyttes en forbindelse med formlen III ved omsætning med det passende syreanhydrid 2 med formlen [R -C(=0)]20. Sædvanligvis omsættes forbindelsen med formlen III med 1-3 ækvivalenter, og fortrins-15 vis 1,2-1,5 ækvivalenter, af anhydridet i fravær af opløsningsmidlet ved en temperatur i området 80-130 °C, og fortrinsvis omkring 100 °C, i nogle timer (f.eks. omkring 4 timer). Om ønsket, kan der imidlertid anvendes et inert opløsningsmiddel, såsom toluen. Ved afslutningen af reak-20 tionen kan produktet med formlen II udvindes ved fjernelse af overskuddet af anhydrid og alt opløsningsmiddel ved inddampning. Det rå produkt er sædvanligvis rent nok til omdannelse til en forbindelse med formlen I.

25 2-0xindol-forbindelserne med formlen III fremstilles ved kendte fremgangsmåder, eller fremgangsmåder, som er analoge med kendte fremgangsmåde. Der kan søges vejledning i: "Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,” Second

Edition, s. Coffey editor, Volume IV Part A, Elsevier 30 Scientific Publishing Company, 1973, side 448-450; Gassman et al., Journal og Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright et al,m Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968); US patentskrifterne nr. 3 882 236, 4 006 161 35 og 4 160 032; Walker, Journal og the American Chemical Society, 77, 3844 (1955); Protiva et al., Collection of Czechoslavakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979);

9 DK 162443 B

McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Simet, Journal og Organic Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland et al., Chemische Berichte, 96, 253 (1963); og deri angivne referencer.

5

Forbindelserne med formlen I er sure, og de danner salte med baser. Alle sådanne basesalte er omfattet af opfindelsen, og de kan fremstilles ved konventionelle metoder.

F.eks. kan de fremstilles simpelthen ved at den sure og 10 basiske del bringes i kontakt med hinanden, sædvanligvis i et støkiometrisk forhold, i et vandigt, ikke-vandigt eller delvist vandigt medium, som det er mest passende. Saltene udvindes f.eks. ved filtrering, ved udfældning med et ikke-opløsningsmiddel efterfulgt af filtrering, 15 ved afdampning af opløsningsmidlet, i tilfælde af vandige opløsninger, ved lyofilisering, som det er mest passende. Typiske salte af forbindelserne med formlen I, som kan fremstilles, er salte med primære, sekundære og tertiære aminer, alkalimetalsalte og jordalkalimetalsalte. Særlig 20 værdifulde er ethanolamin-, diethanolamin- og triethanol-aminsaltene.

Basiske midler, som er egnede til anvendelse ved saltdannelse, tilhører både den organiske og den uorganiske ty-25 pe, og de inkluderer organiske aminer, alkalimetalhy-droxider, alkalimetalcarbonater, alkalimetalhydrogencar-bonater, alkalimetalhydrider, alkalimetalalkoxider, jord-alkalimetalhydroxider, jordalkalimetalcarbonater, jord-alkalimetalhydrider og jordalkalimetalalkoxider. Repræ-30 sentative eksempler på sådanne baser er primære aminer, såsom n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyclohexylamin, benzylamin, p-toluidin, ethanolamin og glucamin; sekundære aminer, såsom diethylamin, diethanolamin, N-methyl-glucamin, N-methylanilin, morpholin, pyrrolidin og pipe-35 ridin; tertiære aminer, såsom triethylamin, triethanol-amin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-ethylpiperidin og N-methyl-morpholin; hydroxider, såsom natriumhydroxid; alkoxider,

DK 162443 B

10 såsom natriumethoxid og kaliummethoxid; hydrider, såsom calciumhydrid og natriumhydrid; og carbonater, såsom ka-liumcarbonat og natriumcarbonat.

5 Forbindelserne med formlen I har analgetisk aktivitet.

Denne aktivitet er blevet påvist ved forsøg på mus, hvorved man målte forbindelsernes evne til at blokere eller undertrykke det mavekonstriktionsrespons, som induceres ved indgivning af 2-phenyl-l,4-benzoquinon (PBQ). Den an-10 vendte metode var baseret på den, der er beskrevet af Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731, (1957), som tilpasset til høj gennemgang (se yderligere Milne and Towney, Agents and Actions, 10, 31-37, [1980]). Musene, der blev anvendt ved-disse forsøg, var Carworth 15 hanner, albino CF-1 stamme, som vejede 18-20 g. Alle mus blev sultet natten over før indgivningen af midlet og prøvningen.

Forbindelserne med formlen I blev opløst eller suspender 20 ret i et medium bestående af ethanol (5%), "Emulphor 620” (en blanding af polyoxyethylenfedtsyreestere, 5%) og saltopløsning (90%). Dette medium tjente også som kontrol. Doserne var på en logaritmisk skala (dvs.- ....

0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 ... mg/kg). Indgivningsvejen var 25 oral med koncentrationer varieret til at tillade et konstant doseringsvolumen på 10 ml/kg kropsvægt. Den førnævnte metode ifølge Milne og Towney blev anvendt'til at bestemme effektivitet og styrke. Musene blev behandlet med forbindelserne oralt, og modtog 1 time senere PBQ, 2 30 mg/kg, intraperi tonealt. De enkelte mus blev derpå øjeblikkeligt anbragt i et opvarmet "Lucite" (transparant plastic) kammer, og begyndende 5 minutter efter PBQ-indgivningen blev antallet af mavekonstriktioner i de efterfølgende 5 minutter optegnet. Graden af analgetisk be-35 skyttelse blev udregnet som % af maksimal mulig virkning (% MPE) på basis af undertrykkelsen af mavekonstriktion i forhold til sideløbende tællinger fra kontroldyr, gennem- 11

DK 162443 B

ført samme dag. Mindst fire sådanne bestemmelser (N ^ 5) gav dosis/respons-data til frembringelse af en MPEj-q (den dosis, som reducerer mavekonstriktionen til 50% af kontrolniveauerne ).

5

Forbindelserne med formlen I har også antiinflammatorisk aktivitet. Denne aktivitet er blevet påvist hos rotter ved en metode baseret på standardprøvningen på carra-geeninduceret rottefodsødem (Winter et al., Proc. Soc.

10 Exp. Biol. Med., 111, 544 [1963]).

Ubedøvede voksne albino-hanrotter med en kropsvægt på 150-190 g blev nummereret, vejet, og der anbragtes et blækmærke på den højre laterale malleolus. Hver pote blev 15 neddyppet i kviksølv nøjagtigt til blækmærket. Kviksølvet var indeholdt i en glascylinder forbundet med en Statham tryktransducer. Udgangssignalet fra transduceren blev ført igennem en styreenhed til et mikrovoltmeter. Det volumen kviksølv, som blev fortrængt af den neddyppede po-20 te, blev aflæst. Midlerne blev indgivet ved tvangsfodring. En time efter indgivningen af midlet, blev der induceret ødem ved injektion af 0,05 ml 1% opløsning af carrageenin i plantarvævet på de mærkede poter. Umiddelbart efter blev den injicerede fods volumen målt. For-25 øgeisen i fodvolumen 3 timer efter injektionen af carrageenin udgør det individuelle inflammatoriske respons.

Ved denne prøvning blev den antiinflammatoriske aktivitet af en række 1,3-diacyl-forbindelser ifølge opfindelsen 30 bestemt som følger: 35

DK 162443 B

12

Prøveforbindelserne blev indgivet i en dosis på 32 mg/kg, og aktiviteten optegnet som den procentiske reduktion i ødem sammenlignet med ubehandlet kontrol (% inhibering).

5 0 II j.

Od.

y I i !0 O-C-R2 X Y R1 R2 % inhibering 15 * Η H benzyl methyl 17,0 Η Η 2-thienyl methyl 40,9 Η H 2-furyl methyl 17,2 Η H (2-thienyl)methyl methyl 36,5 Η H 3-pyridyl methyl 33,0 5-Cl H benzyl- methyl 9^,0 9n 5-C1 H 2-furyl methyl 60,0 U 5-Cl H phenyl methyl 16,0 5-C1 H 2-thienyl methyl 42,0 5-F H 2-furyl methyl 18,0 Η H 2-thienyl neopentyl 15,0 Η H Z-furyl neopentyl 31,0 5-C1 H 2-furyl isopropyl 3,0 5-C1 H benzyl neopentyl 16,0 25 5-F H 2-thienyl neopentyl 24,0 Η H benzyl isopropyl 9,0 Η H (2-thienyl)methyl neopentyl 4,0 5-C1 H 2-thienyl neopentyl 34,0 5-C1 H 2-thienyl ethyl 7,0 5-C1 H (2-thienyl)methyl neopentyl 10,0 Η H 2-thienyl isopropyl 3,0 5-F H 2-furyl isopropyl 3,0 30 5-C1 H benzyl isopropyl 4,0 5-F H 2-thienyl isopropyl 6,0 5-N09 H 2-furyl isopropyl 4,0 5-F Z 6-Cl 2-thienyl methyl 33,0 5-C1 H 2-furyl ethyl 24,0 Η H 2-furyl neopentyl 17,0 5-F 6-F 2-thienyl methyl 20,0 35 5-F H 2-furyl ethyl 17,0 Η H (2-thienyl)methyl isopropyl 17,0

Denne forbindelse blev prøvet ved 100 mg/kg.

13

DK 162443 B

Når en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt basesalt deraf skal anvendes som enten anal-getisk middel eller antiinflammatorisk middel, kan det indgives et pattedyr enten alene eller, fortrinsvis, i 5 kombination med farmaceutisk acceptable bærere eller for tyndingsmidler i et farmaceutisk præparat ifølge farmaceutisk standardpraksis. En forbindelse kan indgives oralt eller parenteralt. Parenteral indgivning inkluderer intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og 10 topisk indgivning.

I et farmaceutisk præparat omfattende en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt basesalt deraf vil vægtforholdet mellem bærer og aktiv ingrediens 15 normalt være i området fra 1:4 til 4:1, og fortrinsvis fra 1:2 til 2:1. Imidlertid vil det valgte forhold i et hvert givet tilfælde afhænge af sådanne faktorer som den aktive komponents opløselighed, den påtænkte dosering og den præcise indgivningsvej.

20

Til oral brug kan en forbindelse med formlen I ifølge opfindelsen indgives f.eks. i form af tabletter eller kapsler eller som en vandig opløsning eller suspension. I tilfældet af tabletter til oral anvendelse inkluderer al-25 mindeligt anvendte bærere lactose og majsstivelse, og der tilsættes almindeligvis glittemidler, såsom magnesium-stearat. Til oral indgivning i kapselform er nyttige fortyndingsmidler lactose og tørret majsstivelse. Når der kræves vandige suspensioner til oral brug, kombineres den 30 aktive ingrediens med emulgerings- og suspenderingsmidler. Om ønsket kan der tilsættes visse søde- og/eller aromamidler. Til intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs anvendelse fremstilles sædvanligvis sterile opløsninger af den aktive ingrediens, og opløsningens pH-35 værdi bør indstilles og pufres passende. Til intravenøs brug bør totale koncentrationer af opløste stoffer kontrolleres således, at præparatet gøres isotonisk.

14 DK 162443 B

Når en forbindelse med formlen I eller et basesalt deraf anvendes'på et menneske, vil den daglige dosering normalt blive bestemt af den udskrivende læge. Endvidere vil doseringen variere efter den individuelle patients alder, 5 vægt og respons såvel som graden af patientens symptomer og styrken af den bestemte forbindelse, som indgives. Imidlertid vil en effektiv analgetisk dosis til akut indgi vning for at lette smerte i de fleste tilfælde være 0,1-1,0 g alt efter „behov (f.eks. hver fjerde til sjette 10 time). Til kronisk indgivning for at afhjælpe (behandle) inflammation og smerte vil en effektiv dosis i de fleste tilfælde være 0,1-1,5 g pr. dag, og fortrinsvis 0,3-1,0 g pr. dag, i enkelte eller opdelte doser. På den anden side kan det være nødvendigt at anvende doseringer udenfor 15 disse grænser i nogle tilfælde.

De følgende eksempler og præparationer tjener til yderligere belysning af opfindelsen.

20 EKSEMPEL 1 l-Åcetyl-3-(2-thenoyl)-2-oxindol

Til en omrørt opløsning af 486 mg (2,0 mmol) 3-(2-the-25 noyl)-2-oxindol i 4 ml Ν,Ν-dimethylformamid sattes 538 mg (4,4 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridin. Den resulterende blanding blev afkølet i et isbad, og derpå tilsattes dråbevis en opløsning af 225 mg (2,2 mmol) eddikesyrean-hydrid i 2 ml Ν,Ν-dimethylformamid under omrøring i løbet 30 af omkring 1 minut. Kølebadet blev fjernet, og omrøringen fortsattes i 1 time, og derpå hældtes reaktionsblandingen ud på en blanding af 50 ml vand og 1,7 ml 3 N saltsyre.

Den resulterende blanding blev afkølet i et isbad, og det faste stof blev udvundet ved filtrering. Dette gav 528 mg 35 af et gult fast stof. Det gule stof blev omkrystalliseret fra ca. 15 ml ethanol, hvorved der blev opnået 300 mg af den i overskriften angivne forbindelse som gule krystal-

15 DK 162443 B

ler, smp. 139-140 °C.

Analyse beregnet for C^gH^jNOgS: C 63,14, H 3,89, N 4,91 5 Fundet: C 63,15, H 3,90, N 4,87.

EKSEMPEL 2 l-Acetyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol 10

Acetylering af 3-(2-furoyl)-2-oxindol med eddikesyreanhy-drid, 1 det væsentlige ifølge proceduren fra eksempel 1, gav 73% udbytte af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 137,5-138,5 °C.

15

Analyse beregnet for C15HUN04: C 66,91, H 4,12, N 5,20 Fundet: C 66,93, H 4,23, N 5,12.

20 EKSEMPEL 3 l-Acetyl-3-(3-pyridylcarbonyl)-2-oxindol

Acetylering af 3-(3-pyridylcarbonyl)-2-oxindol med eddi-25 kesyreanhydrid, i det væsentlige ifølge proceduren fra eksempel 1, gav 53% udbytte af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 141-142,5 °C.

EKSEMPEL 4 30

Actylering af den passende 3-acyl-2-oxindol med det nød- 2 vendige syreanhydrid med formlen (R COJgO, i det væsentlige ifølge proceduren fra eksempel 1, gav de følgende forbindelser 35 16

DK 162443 B

X O

A\ . "1 ^c-ir o 5 ' 2 -

O-C-E

Smelte- x Y ' R1_ R2' punkt (°C) 10 5-Cl H 2-thienyl methyl 167-169 5-C1 H 2-furyl methyl 174-175 5-C1 H phenyl methyl 164-167 5-C1 H bensyl methyl ' 167-168 5-C1 H (2-thienyl) methyl methyl 170-171.5 15 5-F H 2-furyl methyl 161-163 S H 2-thienyl . neopentyl 142^-145 5-Cl H 2-thienyl neopentyl 142-143.5 5-F H 2-thienyl neopentyl 152-153 Η H {2-thienyl) methyl neopentyl 120-122 20 5-Cl H benzyl neopentyl 128-130 Η H benzyl isopropyl 125-128 25 30 35 EKSEMPEL 4 (fortsat)

17 DK 162443 B

Sme1te- 5 X Y__punkt (°C) Η H 2-furyl - isopropyl 112-115 5-C1 H 2-furyl neopentyl 131-132 5-Cl H 2-thienyl isopropyl 150-151 5-F .. H 2-furyl isopropyl 114-116 10 5-NO H 2-furyl isopropyl 183-185 Η H 2-thienyl isopropyl 173-175 5-F H 2-thienyl isopropyl 147-149 5-C1 H (2-thienyl)methyl neopentyl 139-140.5 5-C1 H benzyl isopropyl 145-146.5 5-Cl H 2-thienyl ethyl 180-183 Η H (2-thienyl)methyl isopropyl 107-109 Η Η 2-furyl neopentyl 123-125 5-Cl H 2-furyl ethyl 195-196.5 20 5-F H 2-furyl ethyl 153-154.5 5-F 6-Cl 2-thienyl methyl 183-185 5-F 6-F 2-thienyl methyl 166-168 25 30 35 EKSEMPEL 5

is DK 162443 B

l-Acetyl-3-([2-thienyl]acetyl)-2-oxindol 5 En omrørt blanding af 1,29 g (5,0 mmol) 3-([2-thienyl]-acetyl)-2-oxindol, 1,22 g (10,0 mmol) 4-(N,N-dimethyl-amino)pyridin og 15 ml N,N-dimethylformamid blev afkølet i et isbad, og derpå tilsattes dråbevis 562 mg (5,5 mmol) eddikesyreanhydrid under omrøring i løbet af 1 minut. Om-10 røringen fortsattes i 3,25 timer ved isbadtemperatur, og derpå blev reaktionsblandingen filtreret. Filtratet blev hældt ud på en blanding af 3 N saltsyre og vand, hvilket forårsagede dannelsen af et fast stof og en gummi. Det faste stof blev udvundet ved filtrering, og gummien blev 15 udvundet ved dekantering. Gummien blev udrevet under isopropylalkohol/vand, hvilket gav yderligere fast materiale, som også blev udvundet ved filtrering. De to faste stoffer blev kombineret og ekstraheret med varmt benzen, der efterlod en mørk, gummiagtig remanens. Benzenopløs-20 ningen blev afkølet og inddampet i vakuum, og remanensen blev omkrystalliseret fra toluen, hvorved der b-lev opnået 66 mg af den i overskriften angivne forbindelse, smp.

136-137 °C. Modervæskerne fra omkrystallisationen blev inddampet i vakuum, og denne sidste remanens blev omkry-25 stalliseret fra hexan, hvorved der blev opnået en anden mængde på 90 mg af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 135-136 °C. Den anden mængde blev underkastet grundstofanalyse.

30 Analyse beregnet for ci6Hi3N03S: C 64,20, H 4,38, N 4,68 Fundet: C 64,36, H 4,44, N 4,68.

35 19

DK 162443 B

EKSEMPEL 6 l-Acetyl-3-(2-phenylacetyl)-2-oxindol 5 3-(2-Phenylacetyl)-2-oxindol blev acetyleret med eddike- syreanhydrid under anvendelsen af proceduren fra eksempel 5. Når reaktionsblandingen blev hældt ud i en blanding af 3 N saltsyre og vand, dannedes et fast stof. Det faste stof blev udvundet ved filtrering og omkrystalliseret fra 10 isopropylalkohol, hvorved der blev opnået 40% udbytte af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 149-151 “C.

Produktets ultraviolette spektrum i methanol viste absorptionsmaksima ved 238, 260 og 290 nm. Efter tilsæt-15 ning af én dråbe KOH, viste absorptionsmaksimaene sig ved 238, 260 og 307 nm.

Analyse beregnet for cigHi5N03: C 73,71, H 5,15, N 4,77 20 Fundet: C 73,23, H 5,18, N 4,62.

EKSEMPEL 7 l-Acetyl-3-(3-pyridylcarbonyl)-2-oxindol 25

En blanding af 476 mg (2,0 mmol) 3-(3-pyridylcarbonyl)-2-oxindol og 4 ml eddikesyreanhydrid blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, hovedparten af eddikesyrean-30 hydridet blev fjernet ved inddampning i vakuum, og remanensen blev udrevet under 15 ml vand. Det faste stof blev udvundet ved filtrering, tørret og udrevet under isopropylalkohol. Remanensen (158 mg) blev omkrystalliseret fra acetonitril, hvilket gav 64 mg af den i overskriften 35 angivne forbindelse som rødorange krystaller, smp. 142,5- 143,5 °C. En anden mængde af den i overskriften angivne forbindelse (40 mg) blev opnået ud fra modervæskerne fra

20 DK 162443 B

omkrystallisationen. De to mængder var det samme stof ved tyndtlagschromatografi. Den første mængde blev underkastet grundstofanalyse.

5 Analyse beregnet for cigHi2N2°3i C 68,56, H 4,32, N 10,00 Fundet; C 68,26, H 4,38, N 9,87.

EKSEMPEL 8 10

Ethanolaminsalt af l-acetyl-3-(2-thenoyl)-2-oxindol

Til en opslæmning af 2,85 g N-acetyl-3-(2-thenoyl)-2-oxindol i 40 ml methanol sættes 610 mg ethanolamin. Den 15 resulterende blanding opvarmes til kogning i 5 minutter og får derpå lov at afkøle. Opløsningsmidlet fjernes ved inddampning i vakuum til opnåelse af det i overskriften angivne salt.

20 EKSEMPEL 9 5-Chlor-l-acetyl-3-(2-thenoyl)-2-oxindol

Til en omrørt opløsning af 0,75 g (3,6 mmol) 5-chlor-l-25 acetyl-2-oxindol og 0,96 ml (7,9 mmol) 4-(N,N-dimethyl- amino)pyridin i 20 ml Ν,Ν-dimethylformamid, afkølet til ca. 0 °C, sattes en opløsning af 0,4 ml (3,7 mmol) 2-thenoylchlorid i 5 ml Ν,Ν-dimethylformamid, dråbevis i løbet af nogle få minutter. Reaktionsblandingen blev 30 omrørt i 30 minutter ved ca. 0 °C og derpå i 3,5 timer ved stuetemperatur og blev derpå hældt ud i 500 ml iskold 2 N saltsyre. Den resulterende opløsning blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne blev vasket med vand efterfulgt af mættet natriumchloridopløsning, og derpå 35 blev de tørret under anvendelse af magnesiumsulfat. Inddampning af den tørrede ethylacetatopløsning gav 1,1 g råt produkt. Dette blev renset ved søjlechromatografi 21

DK 162443 B

under anvendelse af silicagel og eluering med dichlor-methan/ethylacetat-blandinger, efterfulgt af omkrystallisation fra et lille volumen toluen, hvorved der blev opnået 250 mg af den i overskriften angivne forbindelse, 5 smp. 168-170 °C.

Det ovenstående produkt blev vist at være den samme forbindelse som den, der blev opnået ved omsætning af eddikesyreanhydrid med 5-chlor-3-(thenoyl)-2-oxindol.

10

Analyse beregnet for C^H^ClNOgS: C 56,34, H 3,15, N 4,38 Fundet: C 56,40, H 3,21, N 4,32.

15 EKSEMPEL 10 5-Chlor-1-acetyl-2-oxindol

En blanding af 7,0 g (42 mmol) 5-chlor-l-oxindol og 5,9 20 ml (63 ml) eddikesyreanhydrid blev opvarmet til tilbagesvaling under nitrogen i 3,5 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev fortyndet med 300 ml ethylacetat, og den resulterende opløsning blev vasket med vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning efterfulgt af mættet van-25 dig natriumchloridopløsning. Ethylacetatopløsningen blev derpå tørret (Na2S0^) og inddampet i vakuum til opnåelse af 8,3 g af et purpurfarvet fast stof. Dette faste stof blev renset ved chromatografi på silicagel under eluering med 2,5% ethylacetat i dichlormethan, hvorved der blev 30 opnået 6,0 g rå, i overskriften angivet forbindelse som et gult fast stof. Dette faste stof blev omkrystalliseret fra ca. 50 ml ethanol, hvorved der blev opnået 4,7 g af den i overskriften angivne forbindelse som bleggule nåle, smp. 129-130 °C.

35 EKSEMPEL 11

22 DK 162443 B

Omsætning af den passende 2-oxindol med det nødvendige syreanhydrid, i det væsentlige ifølge proceduren fra 5 eksempel 10, gav de følgende forbindelser: l-acetyl-2-oxindol, smp. 127-129 °C; 5- chlor-l-isobutanoyl-2-oxindol, smp. 91-93 °C; og 10 6- chlor-5-fluor-l-acetyl-2-oxindol, smp. 146-148 °C.

Præparation 1 15 3-(2-Furoyl)-2-oxindol

Til en omrørt opløsning af 5,5 g (0,24 mol) natrium i 150 ml ethanol sattes 13,3 g (0,10 mol) 2-oxindol ved stuetemperatur. Den resulterende opslæmning blev afkølet til 20 isbadtemperatur, og derpå tilsattes dråbevis 15,7 g (0,12 mol) 2-furoylchlorid i løbet af 10-15 minutter. Isbadet blev fjernet, der tilsattes yderligere 100 ml ethanol, og derpå blev reaktionsblandingen opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer. Reaktionsblandingen fik lov at stå natten 25 over, og derpå blev det faste stof frafiltreret. Det faste stof sattes til 400 ml vand, og den resulterende blanding blev gjort sur med koncentreret saltsyre. Blandingen blev afkølet med is, og det faste stof blev opsamlet ved filtrering. Den faste remanens blev omkrystalliseret fra 30 150 ml eddikesyre, hvilket gav 8,3 g gule krystaller, smp. 209-210 °C (dec.).

Analyse beregnet for ci3H9°3N: C 68,72, H 3,99, N 7,17 35 Fundet: C 68,25, H 4,05, N 6,20.

23 DK 162443 B

Præparation 2

Omsætning af 2-oxindol med et passende syrechlorid under anvendelse af fremgangsmåden fra præparation 1 gav de 5 følgende yderligere produkter: 3-(2-thenoyl)-2-oxindol, smp. 189-190 °C, 17% udbytte; 3-(2-phenoxyacetyl)-2-oxindol, smp. 135-136 °C, 42% 10 udbytte; og 5-chlor-3-(2-[2-thienyl]acetyl)-2-oxindol, smp. 228-230 °C, 22% udbytte.

15 Præparation 3 3-(3-Furoyl)-2-oxindol

Til en omrørt opløsning af 2,8 g (0,12 mol) 2-oxindol 20 efterfulgt af 16,8 g ethyl-3-f uroat. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 47 timer, afkølet, og opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning i vakuum. Remanensen blev udrevet under 200 ml ether, og det faste stof blev opsamlet ved filtrering og smidt væk. Filtratet 25 blev inddampet i vakuum, og remanensen blev udrevet under isopropylalkohol og udvundet ved filtrering. Det faste stof blev suspenderet i 200 ml vand, som derpå blev gjort surt med koncentreret saltsyre. Denne blanding blev omrørt til opnåelse af et fast stof, som blev udvundet 30 ved filtrering. Dette faste stof blev omkrystalliseret fra eddikesyre efterfulgt af acetonitril, hvorved der blev opnået 705 mg af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 185-186 °C.

35 Analyse beregnet for C^HgO^N: C 68,72, H 3,99, N 6,17 Fundet: C 68,72, H 4,14, N 6,14.

24 DK 162443 B

Præparation 4

Omsætning af en passende 2-oxindol med ethylesteren af den nødvendige carboxylsyre, i det væsentlige ifølge pro-5 ceduren fra præparation 3, gav de følgende forbindelser: 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, smp. 190,5-192 °C, 36% udbytte; 10 5-chlor-3-C2-furoyl)-2-oxindol, smp. 234-235 °C, 54% udbytte; 5-chlor-3-(2-phenylacetyl)-2-oxindol, smp. 241-243 °C, 61% udbytte; 15 5-fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, smp. 222-224 °C, 51% udbytte; 5- fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, smp. 200-203 °C, 26% 20 udbytte; 6- fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, smp. 239-242 °C, 26% udbytte, og 25 6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, smp. 212-215 °C, 20% udbytte.

Præparation 5 30 3-(3-Pyridylcarbonyl)-2-oxindol

Til en opløsning af 2,1 g (0,090 mol) natriummetal i 100 ml ethanol sattes 10,0 g (0,075 mol) 2-oxindol efterfulgt af 13,6 g (0,090 mol) ethylnicotinat. Den resulterende 35 opslæmning blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer, og derpå blev blandingen afkølet og filtreret. Remanensen blev smidt væk, og filtratet blev inddampet i vakuum. Den 25

DK 162443 B

således opnåede remanens blev opløst i ca. 150 ml vand, og den vandige opløsning blev vasket med chloroform. Til den vandige opløsning sattes derpå 5,8 ml iseddike, og den resulterende blanding blev afkølet i et isbad. Det 5 faste stof blev udvundet ved filtrering og omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 3,3 g af den i overskriften angivne forbindelse som gule nåle, smp. 169-170 °C.

10 Analyse beregnet for ci4HioN2°2: C 70,58, H 4,23, N 11,76 Fundet: C 70,66, H 4,41, N 11,73.

Præparation 6 15 5-Chlor-2-oxindol

Til en omrørt opslæmning af 100 g (0,55 mol) 5-chlorisa-tin i 930 ml ethanol sattes 40 ml (0,826 mol) hydrazinhy-20 drat, hvilket resulterede i en rød opløsning. Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3,5 timer, hvorunder der viste sig et bundfald. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over, og derpå blev bundfaldet udvundet ved filtrering, hvorved der blev opnået 5-chlor-3-hydrazono-25 2-oxindol som et gult fast stof, der blev tørret i en vakuumovn. Det tørrede faste stof vejede 105,4 g.

Det tørrede faste stof sattes derpå portionsvis i løbet af 10 minutter til en opløsning af 125,1 g natrium-30 methoxid i 900 ml absolut ethanol. Den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter og blev derefter koncentreret i vakuum til et gummiagtigt fast stof. Det gummiagtige faste stof blev opløst i 400 ml vand, og den således opnåede vandige opløsning blev 35 affarvet med aktivkul og derpå hældt ud i en blanding af 1 liter vand og 180 ml koncentreret saltsyre indeholdende isstykker. Der udfældedes et lysebrunt fast stof, som

26 DK 162443 B

blev opsamlet ved filtrering og vasket grundigt med vand.

Det faste stof blev tørret og derefter vasket med di-ethylether. Endelig blev det omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 48,9 g af den i overskriften 5 angivne forbindelse, smp. 193-195 °C (dec.).

Præparation 7 4-Chlor-2-oxindol og 6-chlor-2-oxindol 10 A. 3-Chlor-isonitrosoacetanilid

Til en omrørt opløsning af 113,23 g (0,686 mol) chloral-hydrat i 2 liter vand sattes 419 g (2,95 mol) natriumsul-15 fat efterfulgt af en opløsning fremstillet ud fra 89,25 g (0,70 mol) 3-chloranilin, 62 ml koncentreret saltsyre og 500 ml vand. Der dannedes et tykt bundfald. Til reaktionsblandingen sattes derpå under omrøring en opløsning af 155 g (2,23 mol) hydroxylamin i 500 ml vand. Omrørin-20 gen fortsattes, og reaktionsblandingen blev opvarmet langsomt og holdt mellem 60 og 75 °C i omkring 6 timer, hvorunder der tilsattes yderligere 1 liter vand for at lette omrøring. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet, og bundfaldet blev udvundet ved filtrering. Det våde 25 faste stof blev tørret, hvorved der blev opnået 136,1 g 3-chlor-isonitrosoacetanilid.

B. 4-Chlorisatin og 6-chlorisatin 30 Til 775 ml koncentreret svovlsyre, forvarmet til 70 °C, sattes under omrøring 136 g 3-chlorisonitrosoacetanilid med en sådan hastighed, at reaktionsmediet holdtes ved en temperatur mellem 75 og 85 °C. Efter at alt det faste stof var blevet tilsat, blev reaktionsblandingen opvarmet 35 til 90 °C i yderligere 30 minutter. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet og hældt langsomt ud på ca. 2 liter is under omrøring. Om nødvendigt tilsattes yderligere is for

27 DK 162443 B

at holde temperaturen under stuetemperatur. Der dannedes et rød-orange bundfald, som blev udvundet ved filtrering og vasket med vand og tørret. Det resulterende faste stof blev opslæmmet i 2 liter vand, og derpå blev det bragt i 5 opløsning ved tilsætning af ca. 700 ml 3 N natriumhydroxidopløsning. Opløsningen blev filtreret, og derpå blev pH-værdien indstillet til 8 med koncentreret saltsyre. Ved dette punkt tilsattes 120 ml af en blanding af 80 dele vand og 20 dele koncentreret saltsyre. Det udfæl-10 dede faste stof blev udvundet ved filtrering, vasket med vand og tørret, hvorved der blev opnået 50 g råt 4-chlorisatin. Filtratet, hvorfra 4-chlorisatinet var blev udvundet, blev yderligere syrnet til pH 0 med koncentreret saltsyre, hvorpå der dannedes et yderligere bundfald.

15 Det blev udvundet ved filtrering, vasket med vand og tørret, hvorved der blev opnået 43 g råt 6-chlorisatin.

Det rå 4-chlorisatin blev omkrystalliseret fra eddikesyre, hvorved der blev opnået 43,3 g materiale, som smel-20 tede ved 258-259 °C.

Det rå 6-chlorisatin blev omkrystalliseret fra eddikesyre, hvorved der blev opnået 36,2 g materiale, som smeltede ved 261-262 °C.

25 C. 4-Chlor-2-oxindol

Til en omrørt opslæmning af 43,3 g 4-chlorisatin i 350 ml ethanol sattes 17,3 ml hydrazinhydrat, og derpå blev 30 reaktionsblandingen opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, og bundfaldet blev udvundet ved filtrering, hvorved der blev opnået 43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-2-oxindol, smp. 235-236 °C.

35 Til en omrørt opløsning af 22 g natrium i 450 ml vandfrit ethanol sattes portionsvis 43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-2- oxindol, og den resulterende opløsning blev opvarmet 28

DK 162443 B

under tilbagesvaling i 30 minutter. Den afkølede opløsning blev derpå koncentreret til en gummi, som blev opløst i 400 ml vand og affarvet under anvendelse af aktivkul .

5

Den resulterende opløsning blev hældt ud på en blanding af 1 liter vand og 45 ml koncentreret saltsyre. Det dannede bundfald blev udvundet ved filtrering, tørret og krystalliseret fra ethanol, hvilket gav 22,4 4-chlor-2-10 oxindol, smp. 216-218 °C (dec.).

D. 6-Chlor-2-oxindol

Omsætning af 36,2 g 6-chlorisatin med hydrazinhydrat 15 efterfulgt af natriummethoxid i ethanol, i det væsentlige ifølge C ovenfor, gav 14,2 g 6-chlor-2-oxindol, smp. 196-198 °C.

Præparation 8 20

Omsætning af 3,4-difluoranilin med chloralhydrat og hydroxylamin efterfulgt af ringslutning med svovlsyre på en måde, som var analog med afsnit A og B i præparation 7, gav 5,6-difluorisatin, som blev omsat med hydrazinhy-25 drat efterfulgt af natriummethoxid i ethanol på en måde, som var analog med præparation 6, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, smp. 187-190 °C.

Præparation 9 30 5-Fluor-2-oxindol

Til en omrørt opløsning af 11,1 g (0,1 mol) 4-fluoranilin i 200 ml dichlormethan ved fra -60 til -65 °C sattes drå-35 bevis en opløsning af 10,8 g (0,1 mol) t-butyl-hypochlo-rit i 25 ml dichlormethan. Omrøringen fortsattes i 10 minutter ved fra -60 til -65 °C, og derpå tilsattes dråbe- 29

DK 162443 B

vis en opløsning af 13,4 g (0,1 mol) ethyl-2-(methyl-thio)acetat i 25 ml dichlormethan. Omrøringen fortsattes ved -60 °C i 1 time, og derpå tilsattes dråbevis ved fra -60 til -65 °C en opløsning af 11,1 g (0,11 mol) tri-5 ethylamin i 25 ml dichlormethan. Kølebadet blev fjernet, og efter at reaktionsblandingen havde fået lov at opvarmes til stuetemperatur, tilsattes 100 ml vand. Faserne blev adskilt, og den organiske fase blev vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørret (Na2SO^) og inddampet 10 i vakuum. Remanensen blev opløst i 350 ml diethylether, hvortil der var sat 40 ml 2 N saltsyre. Denne blanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Faserne blev adskilt, og etherfasen blev vasket med vand, efterfulgt af mættet natriumchloridopløsning. Den tørrede (Na2S0^) 15 etherfase blev inddampet i vakuum til opnåelse af 17 g af et orangebrunt fast stof, som blev udrevet under isopro-pylether. Det faste stof blev derpå omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav 5,58 g 5-fluor-3-methylthio-2-ox-indol, smp. 151,5-152,5 °C.

20

Analyse beregnet for CgHgONFS: C 54,80, H 4,09, N 7,10 Fundet: C 54,74, H 4,11, N 7,11.

25 En prøve af det ovenstående 5-fluor-3-methylthio-2-oxin-dol (986 mg, 5,0 mmol) sattes til 2 teskefulde Raney-nik-kel under 50 ml absolut ethanol, og derpå blev reaktionsblandingen opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Katalysatoren blev fjernet ved dekantering og vasket med ab-30 solut ethanol. De kombinerede ethanolopløsninger blev inddampet i vakuum, og remanensen blev opløst i dichlormethan. Dichlormethanopløsningen blev tørret (Na2S04) og inddampet i vakuum, hvilket gav 475 mg 5-fluor-2-oxindol, smp. 121-134 °C.

35 30

DK 162443 B

Præparation 10 6-Chlor-5-fluor-2-oxindol 5 Til 130 ml toluen sattes under omrøring 24,0 g (0,165 mol) 3-chlor-4-fluoranilin og 13,5 ml (0,166 mol) pyridin. Den resulterende opløsning blev afkølet til ca.

0 °C, og der tilsattes 13,2 ml (0,166 mol) 2-chlor- acetylchlorid. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stue-10 temperatur i 5 timer, og derpå blev den ekstraheret 2 gange med 100 ml IN saltsyre, efterfulgt af 100 ml mættet natriumchloridopløsning. Den resulterende toluenopløsning blev tørret under anvendelse af magnesiumsulfat og derpå koncentreret i vakuum, hvilket gav 32,6 g (88% udbytte) 15 N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilin.

En prøve på 26,63 g N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluorani-lin blev grundigt blandet med 64 g vandfrit aluminium-chlorid, og blandingen blev opvarmet til 210-230 °C i 8,5 20 timer. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud på en blanding af is og 1 N saltsyre under omrøring. Omrøringen fortsattes i 30 minutter, og derpå blev det faste stof opsamlet ved filtrering (22,0 g). Det faste stof blev opløst i 1;1 ethylacetat/hexan og chromatograferet på 800 25 g silicagel. Eluering af søjlen, efterfulgt af inddamp- ning af fraktionerne, gav 11,7 g N-(2-chloractyl)-3-chlor-4-fluoranilinet, efterfulgt af 3,0 g 6-chlor-5-fluor-2-oxindol. Det sidstnævnte materiale blev omkrystalliseret fra toluen, hvorved der blev opnået 1,70 g 30 (7% udbytte) af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 196-206 °C. Analyse ved NMR-spektroskop! vidste, at produktet var forurenet med noget 4-chlor-5-fluor-2-oxin-dol.

35 31

DK 162443 B

Præparation 11 6-Fluor-5-methyl-2-oxindol 5 En intim blanding af 11,62 g (57,6 mmol) N-(2-chlor-ace-tyl)-3-fluor-4-methylanilin og 30,6 g (229,5 mmol) vandfrit aluminiumchlorid blev opvarmet til 210-220 °C.

Efter 4 timer blev reaktionsblandingen afkølet og derpå sat til 100 ml 1 N saltsyre og 50 ml is. Der dannedes et 10 lysebrunt fast stof, som blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra vandigt ethanol. Der blev opnået tre mængder, som vejede henholdsvis 4,49 g, 2,28 g og 1,0 g. Mængden, som vejede 1,0 g, blev yderligere omkrystalliseret fra vand, hvilket gav 280 mg af den i overskriften 15 angivne forbindelse, smp. 168,5-171 °C.

Præparation 12 6-Brom-2-oxindol 20 TT1 9,4 g natriumhydrid sattes 195 ml dimethylsulfoxid efterfulgt af dråbevis tilsætning af 22,37 ml dimethyl-malonat. Ved afslutningen af tilsætningen blev blandingen opvarmet til 100 °C og holdt ved den temperatur i 40 25 minutter. Ved dette punkt tilsattes 25 g l,4-dibrom-2-nitrobenzen på én gang. Reaktionsblandingen blev holdt ved 100 °C i 4 timer og blev derpå sat til 1,0 liter mættet ammoniumchloridopløsning. Den resulterende blanding blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne 30 blev vasket med ammoniumchloridopløsning, vand og mættet natriumchloridopløsning. Det tørrede (MgSO^) opløsningsmiddel blev afdampet, og remanensen blev omkrystalliseret fra ethylacetat/hexan, hvilket gav 22,45 g dimethyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)malonat.

En opløsning af 17,4 g dimethyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)-malonat og 4,6 g lithiumchlorid i 150 ml dimethylsulfoxid 35

32 DK 162443 E

blev anbragt i et oliebad ved 100 °C. Efter 3 timer blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur, og derpå blev den hældt ud i en blanding af 500 ml ethylacetat og 500 ml mættet natriumchloridopløsning. Lagene blev ad-5 skilt, og det vandige lag blev ekstraheret med yderligere ethylacetat. De kombinerede organiske lag blev vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørret under anvendelse af natriumsulfat og derpå inddampet i vakuum. Remanensen blev chromatograferet under anvendelse af silicagel som 10 adsorbens og en ethylacetat/hexan-blanding som eluerings-middel. Dette gav 9,4 g methyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)-acetat.

Til en opløsning af 7,4 g methyl-2-(4-brom-2-nitrophe-15 nyl)-acetat i 75 ml eddikesyre sattes 6,1 g jernpulver. Reaktionsblandingen blev anbragt i et oliebad ved 100 °C.

Efter 1 time blev opløsningsmidlet fjernet ved inddamp-ning i vakuum, og remanensen blev opløst i 250 ml ethylacetat. Opløsningen blev filtreret, vasket med mættet na-20 triumchloridopløsning, tørret under anvendelse af natriumsulfat, affarvet med aktivkul og inddampet i vakuum.

Dette gav 5,3 g 6-brom-2-oxindol som et hvidt krystallinsk stof, smp. 213-214 °C.

25 På lignende måde blev der ud fra l,4,5-trichlor-2-nitro-benzen fremstillet 5,6-dichlor-2-oxindol, smp. 209-210 °C.

Præparation 13 30 5-Erom-2-oxindol kan fremstilles ved bromering af 2-oxindol; se yderligere Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968), og Sumpter et al.. Journal of the American Chemical Society, 67, 1656 (1945).

7-Chlor-2-oxindol kan fremstilles ved den fremgangsmåde, som er beskrevet i US patentskrift nr. 3 882 236.

35

,, DK 162443 B

33 6-Fluor-2-oxindol kan fremstilles ifølge Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979) og US patentskrift nr. 4 160 032.

5 5-Nitro-2-oxindol kan fremstilles ifølge Sumpter et al., Journal of the American Chemical Society, 67, 499 (1945).

10 15 20 25 30 35

Claims

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, 30 at X er hydrogen eller 5-chlor.
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R^“ er 2-furyl, 2-thienyl, 3-pyridyl eller (2-thie-nyl)methyl. 35
4. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved, 2 at R er methyl. DK 162443 B
5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at X er hydrogen og R"*- er 2-thienyl.
6. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, 5 at X er 5-chlor, og R er 2-thienyl. 7. 1-Acyl-2-oxindol-forbindelser med den almene formel X' 10 x I (n) 0=C-R2 15 hvori X' betyder hydrogen, 5-fluor eller 5-chlor, Y' o betyder hydrogen, 6-fluor eller 6-chlor, og R betyder alkyl med 1-5 carbonatomer, idet X' og Y' ikke samtidig er hydrogen til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af forbindelser ifølge krav 1-6. 20
8. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, 2 at X' er 5-chlor, Y' er hydrogen, og R er methyl. 25 30