DK162473B - Farmaceutisk praeparat, specielt til behandling af gastritis og gastro-duodenale saar - Google Patents
Farmaceutisk praeparat, specielt til behandling af gastritis og gastro-duodenale saar Download PDFInfo
- Publication number
- DK162473B DK162473B DK417784A DK417784A DK162473B DK 162473 B DK162473 B DK 162473B DK 417784 A DK417784 A DK 417784A DK 417784 A DK417784 A DK 417784A DK 162473 B DK162473 B DK 162473B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- sodium
- carbopol
- carbenoxolone
- pharmaceutical composition
- treatment
- Prior art date
Links
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 title 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 title 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 title 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 43
- BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L Carbenoxolone sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)C1(C)C BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 229960002252 carbenoxolone sodium Drugs 0.000 claims description 23
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 claims description 16
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 6
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 17
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 9
- 229960000530 carbenoxolone Drugs 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- WXSLOYPZKHFWII-UHFFFAOYSA-N propyl 4-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 WXSLOYPZKHFWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 3
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CKLBXIYTBHXJEH-UHFFFAOYSA-J 75881-23-1 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cu+2].[N-]1C(N=C2C3=CC=C(CSC(N(C)C)=[N+](C)C)C=C3C(N=C3C4=CC=C(CSC(N(C)C)=[N+](C)C)C=C4C(=N4)[N-]3)=N2)=C(C=C(CSC(N(C)C)=[N+](C)C)C=C2)C2=C1N=C1C2=CC(CSC(N(C)C)=[N+](C)C)=CC=C2C4=N1 CKLBXIYTBHXJEH-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- 206010017886 Gastroduodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010017982 Gastrointestinal necrosis Diseases 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
Description
t DK 162473 B
Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater og især præparater til behandling af gastritis og ga-stro-duodenale sår indeholdende en synergistisk blanding af carbenoxolon-natrium og natriumpolyacrylat.
5
Martindale, The Extra Pharmacopeia 28. udg., side 77, (1982) beskriver carbenoxolon-natrium (dinatriumsaltet af glycyrrhetininsyre-hemisuccunat) og angiver detaljer vedrørende forskellige præparater, som er blevet udviklet 10 til behandlingen af gastriske sår, hvad enten de findes i maven, duodenum eller oesophago. Uheldigvis kan behandling med carbenoxolon-natrium følges af bivirkninger af varierende alvor, såsom væskeretension, kongestivt hjertesvigt, hypertension og hypokalaemi, og med udviklingen 15 af kraftige histamin-I^-receptorantagonister er behandlingen gået mod anvendelsen af lægemidler, såsom cimeti-din og ranitidin.
Natriumpolyacrylat er blevet foreslået til anvendelse ved 20 behandling af peptiske sår. Britisk patentskrift nr.
1 435 630 beskriver et fast præparat mod peptiske sår omfattende natriumpolyacrylat med en viskositetsbrøk på 0,3 eller derover og en farmaceutisk inert fast bærer. Britisk patentskrift nr. 1 538 352 beskriver et forbedret 25 præparat, som omfatter granuler af polyacrylalkalimetal-salt overtrukket med et vanduopløseligt, men vand-perme-abelt overtræksmiddel. Egnede polyacrylalkalimetalsalte siges at omfatte natriumpolyacrylat med en molekylvægt på 3.000. 000 til 8.000.000. Det eneste specifikke natriumpo-30 lyacrylat, der er nævnt, er et med en molekylvægt på ca.
3.400.000.
Der har nu været foretaget undersøgelser af de mucosalbe-skyttende egenskaber for carbenoxolon-natrium og forskel-35 lige syrepolymere af naturlig og syntetisk oprindelse.
Det har overraskende vist sig, at der er en synergistisk virkning, når carbenoxolon-natrium og natriumpolyacrylat
DK 162473 B
2 blandes i visse forhold.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der et farmaceutisk præparat indeholdende carbenoxolon-natrium 5 og natriumpolyacrylat i et vægtforhold på 1:20 til 1:1, hensigtsmæssigt på 1:5 til 1:1 og foretrukkent i et forhold på 1:5 til 1:2.
Som anvendt heri betegner udtrykket "natriumpolyacrylat" 10 natriumsaltet af en polyacrylsyre, som kan være lineær eller tværbundet. Eksempler på kommercielle kvaliteter af lineære polyacrylater er "Carbopol® 907" (fri syre fra B.F. Goodrich) og "Aronvis" (natriumsalt, Nihon Junyaku). Eksempler på kommercielle kvaliteter af tværbundne na-15 triumpolyacrylater er "Rheogic 252L", "Rheogic 250 H" (Nihon Junyaku) og "Hostacerin® PN73" (Hoescht U.K.
Ltd.). Et foretrukkent tværbundet polyacrylat er et sådant i carbomerområdet (fri syreform).
20 Carbomer er beskrevet i Britisk Pharmacopeia og United States National Formulary som værende en syntetisk tværbunden polymer med høj molekylvægt af acrylsyre indeholdende 56 til 68 % carboxylsyregrupper. Britisk
Pharmacopeia specificerer tværbinding med allylsaccha-25 rose. Carbomer anvendes i form af neutraliseret gel som suspenderingsmiddel i farmaceutiske præparater til indvendig og udvendig anvendelse. US patentskrift nr.
2 909 462 beskriver anvendelsen af et masselaxativ af en kolloid vandopløselig polymer af acrylsyre tværbundet med 30 ca. 0,75 til 2,0 % polyallylsaccharose.
Eksempler på egnede i handlen tilgængelige kvaliteter af carbomer er de, der forhandles af B.F. Goodrich under de indregistrerede varemærker "Carbopol® 910, 934, 934P, 940 35 og 941". Andre eksempler er de, der forhandles af Nihon Junyaku som "Junlon PW110", "Junlon PW150" og "Junlon PW111", og "Acrisint 400" (Sigma, Italien). X præparater-
3 DK 162473 B
ne ifølge opfindelsen er det foretrukne materiale carbo-mer 934P, der har en molekylvægt på ca. 3.000.000, en i handlen tilgængelig kvalitet er "Carbopol® 934P". (Se USAN og USP ordbog over lægemiddelnavne, USAN 1984, side 5 89).
Præparaterne ifølge opfindelsen er til oral administrering og foretrukkent i form af vandige præparater med et pH mellem 7,5 og 9,5. Hvor det anvendte polyacrylat er på 10 syreform, overføres det til natriumformen under fremstil lingsmetoden .
I behandlingen af gastritis eller gastro-duodenale sår vil den normale dosis carbenoxolon-natrium ligge i områ-15 det 40 til 5 mg og dosis for natriumpolyacrylat i området 200 til 5 mg, forudsat at vægtforholdet mellem carbenoxolon-natrium og natriumpolyacrylat falder i området 1:20 til 1:5 og hensigtsmæssigt i området 1:5 til 1:1.
20 På grund af den synergistiske virkning mellem carbenoxolon-natrium og natriumpolyacrylat giver de omhandlede præparater muligheden for at nedsætte dosis af carbenoxolon-natrium, der anvendes, hvilket resulterer i en reduktion i bivirkninger.
25
Præparaterne kan også indeholde et antacidum. Egnede an-tacider omfatter natriumbicarbonat, calciumcarbonat, aluminiumhydroxid og blandinger deraf. Anvendelse af disse, især natriumbicarbonat, resulterer også i en reduktion af 30 viskositeten for de flydende præparater, hvorved man opnår en vis grad af viskositetskontrol ved udformningen af let udhældelige, væskeformige præparater.
Til behandlingen af betændte eller med sår befængte dele 35 af oesophago indeholder præparaterne foretrukkent også natriumalginat sammen med calciumcarbonat og natriumbicarbonat. I ansøgerens britiske patentskrift nr.
4 DK 162473 B
1 524 740 beskrives et farmaceutisk præparat omfattende natriumalginat i en kvalitet med lav viskositet (som defineret), 0,16 til 2,60 vægtdele natriumbicarbonat pr. vægtdel alginat og 0,10 til 1,04 vægtdele calciumcarbonat 5 pr. vægtdel natriumalginat. Når de i patentskriftet beskrevne præparater kommer i kontakt med mavesyren, dannes et forholdsvis stift gelatinøst bundfald af alginsyre. Natriumbicarbonatet og calciumcarbonatet i præparatet reagerer med mavesyren under dannelse af carbondioxid, 10 som indesluttes i gelen. Den carbonerede gel, der har en lavere tilsyneladende massefylde end mavesyren, flyder op til overfladen, idet calciumionerne tjener til tværbinding af de udfældede alginsyremolekyler og til at styrke gelmatrix. Hvor der finder gastrisk reflux sted, passerer 15 den carbonerede gel med lav massefylde ind i ned nedre del af af oesophago og kommer i kontakt med eventuelle betændte eller sårbefængte dele deraf.
Når den synergistiske kombination af carbenoxolon-natrium 20 og natriumpolyacrylat ifølge opfindelsen inkorporeres i præparaterne ifølge britisk patentskrift nr. 1 524 740, så afgiver den tilbagesendte carbonerede gel den synergistiske blanding til den betændte eller sårbefængte del af oesophago.
25
Med vandige præparater, som er udsat for forurening og påfølgende ødelæggelse på grund af mikroorganismer, er det ønskeligt at inkorporere et konserveringsmiddel. Et egnet system er en kombination af methyl- og propyl-p-hy-30 droxybenzoater og natriumsalte deraf.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan også indeholde et eller flere farvestoffer, sødestoffer eller smagsgivende stoffer.
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
35
5 DK 162473 B
EKSEMPEL 1
Der blev fremstillet et væskeformigt præparat med følgende formulering: 5 carbenoxolonnatrium 0,20 g "Carbopol® 934P" 0,42 g natriumbicarbonat 2,67 g methyl-p-hydroxybenzoat 0,40 g 10 propyl-p-hydroxybenzoat 0,06 g natriumhydroxid 0,18 g farve, smagsstof, sødemiddel 0,10 g vand til 100,00 ml 15 "Carbopol®" blev dispergeret under omrøring i ca. 40 ml vand, og derpå blev der tilsat vandig natriumhydroxid til opnåelse af en gel. I en separat beholder blev carbenoxo-lon-natrium, natriumbicarbonat, methyl- og propyl-p-hy-droxybenzoat under omrøring sat til ca. 50 ml vand. "Car-20 bopol®"-gelen blev derpå sat til blandingen og blandet omhyggeligt dermed. Farve, smagsstof og sødemiddel blev derpå tilsat efterfulgt af yderligere vand til et volumen på 100 m. Præparatet havde pH = 7,8.
25 EKSEMPEL 2
Formuleringen af præparatet ifølge eksempel 1 blev varieret ved tilsætning af 1,60 g calciumcarbonat og 6,00 g natriumalginat ("Protanal® LF 5/60", Protan & Fagertun, 30 Norge). Præparatet blev fremstillet ved en lignende procedure som den i eksempel 1 beskrevne med de to yderligere bestanddele iblandet carbenoxolon-natrium, natriumbicarbonat, methyl- og propyl-p-hydroxybenzoat.
35
6 DK 162473 B
EKSEMPEL 3 til 9 I det følgende er skitseret yderligere formuleringer fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne metode. Hvert 5 eksempel indeholdt 0,2 g carbenoxolon-natrium, 0,149 g methyl-p-hydroxybenzoat-natrium, 0,022 g propyl-p-hy- droxybenzoat-natrium og vand til 100 ml.
Eksempel nr._3_4_5_6_7_8 9 10 "Carbopol® 934P" 0,42 0,42 0,42 1,00 0,42 1,0 1,0 g natriumbicarbo- nat - 2,67 - 2,67 1,34 1,34 2,67 g calciumcarbonat - - 2,24 - 1,12 1,12 2,24 g 15 natriumhydroxid 0,18 0,18 0,18 0,43 0,18 0,43 0,43 g pH 7,7 7,8 8,8 7,8 8,1 7,8 7,8 EKSEMPEL 10 til 15 20 Følgende yderligere eksempler blev fremstillet ved metoden som beskrevet i eksempel 1. Hvert eksempel indeholdt 1,0 g "Carbopol© 934P", 0,43 g natriumhydroxid, 0,149 g methyl-p-hydroxybenzoat-natrium, 0,022 g propyl-p-hydroxybenzoat-natrium, 0,1 g farve, smagsstof og sødemid-25 del og vand til 100 ml.
30 35
DK 162473 B
7
Eksempel nr._10 11 12 13 14 15 carbenoxolon-na- trium 0,1 0,2 0,1 0,2 0,075 0,05 g 5 natriumbicarbo- nat 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 g calclumcarbonat 1,0 1,0 - - 1,0 1,0 g aluminiumoxid 10 (som aluminium- hydroxidgel) - - 1,0 1,0- -g pH 8,5 8,5 8,3 8,2 8,4 8,6 g 15 EKSEMPEL 16
Et væskepræparat blev fremstillet ved metoden som beskrevet i eksempel 1 med følgende sammensætning: 20 carbenoxolonnatrium 0,20 g "Carbopol© 910" 2,00 g natriumbicarbonat 1,00 g methyl-p-hydroxybenzoatnatrium 0,149 g propyl-p-hydroxybenzoatnatrium 0,022 g 25 natriumhydroxid 0,86 g farve, smagsstof, sødestof 0,10 g vand til 100,00 ml pH » 8,3 30 EKSEMPEL 17 "Carbopol© 934P" natriumsalt blev fremstillet ved at dis-pergere 1 kg "Carbopol© 934P" i en opløsning af 400 g natriumhydroxid i 3,6 kg vandfri methanol. Saltet blev sam-35 let ved filtrering, tørret og findelt.
8 DK 162473B
750 g "Carbopol© 934P" natriumsalt blev blandet med 150 g carbenoxolon-natrium og 1350 g pulveriseret laktose. Pulverblandingen blev omrørt i en planetarblander med 1,5 liter af en 10 vægt-vol.-% opløsning af polyvinylpyrroli-5 don (povidon K30) i isopropanol, og den våde masse blev passeret gennem en oscillerende granulator udstyret med en 750 mn sigte. Granulerne blev tørret og sigtet gennem en 750 am sigte.
10 320 mg enheder af disse granuler, hver indeholdende 100 mg "Carbopol© 934P" natriumsalt og 20 ml carbenoxolon-natrium blev fyldt i hårde gelatinekapsler, størrelse 1.
EKSEMPEL 18 15 250 g "Carbopol® 934P" natriumsalt blev blandet med 50 g carbenoxolon-natrium og 2,5 kg laktose. Pulveret blev blandet i en planetarblander med 1,75 liter 20 vægt-vol.-% opløsning af polyvinylpyrrolidon (povidon K30) i iso-20 propanol, og den våde masse blev tvunget gennem en 750 am sigte i en oscillerende granulator. Granulerne blev tørret og gensigtet gennem en 750am sigte.
1,26 g enheder af disse granuler, hver indeholdende 100 25 mg "Carbopol® 934P" natriumsalt og 20 mg carbenoxolon-natrium, blev fyldt i laminatposer. [Indholdet af posen blandes med vand (foretrukkent 20-100 ml) før administrering] .
30 De farmaceutiske egenskaber for præparaterne ifølge opfindelsen er blevet bedømt på to in vivo rottemodeller.
De beskyttende virkninger mod mavesår og mucosal-beskyttende virkninger blev bestemt i den ethanol-inducerede 35 gastriske neucrosetest ved en metode baseret på den af Robert A., Nezamis J.E., Lancaster C. og Hanchar A. J., Gastroenterology 77, 433, (1979).
9
DK 162473 B
I prøvemetoden blev Sprague-Dawley hanrotter (150-170 g) indeburet enkelvis og fastet i 18 timer og udelukket fra vand i 4 timer før behandlingen. Lægemiddel eller lægemiddel-hjælpemiddel blev administreret oralt (n * 10 pr.
5 gruppe) i et dosisvolumen på 5 ml/kg. 30 minutter senere fik rotterne oralt indgivet 80 % ethanol (i et dosisvolumen på 5 ml/kg). En time senere blev rotterne slået ihjel ved cervical dislokation. Abdomen blev åbnet straks og maven frilagt. Maven blev snøret af ved basis af oesopha-10 go og derpå fjernet med 4 til 5 cm duodenum. Maveindhol-det blev skyllet ud to gange med vand, hvorpå maven blev pustet op under anvendelse af 70 % Industrial Methylated Spirits og opbevaret i 70 % IMS før undersøgelse. Maven blev åbnet langs den store krumning, og slimhinden blev 15 undersøgt af en iagttager, som ikke kendte til den givne behandling. Læsionerne blev målt i ml på systematisk måde, deres længde blev noteret, og den totale læsionslængde pr. mave blev bestemt. Efter undersøgelse af alle maver blev koden brudt, og alvoren af læsionsbeskadigelsen 20 blev udtrykt som middelværdien af totallæsionslængden (+ SEM) pr. gruppe rotter. Statistisk analyse af data blev foretaget under anvendelse af students t-test for uparrede data. En forbehandlingseffekt blev betragtet signifikant, hvis p-værdien var mindre end 0,05. Middelværdien 25 for kontrolgruppen behandlet med hjælpemiddel blev sammenlignet med gruppen behandlet med lægemiddel, og den procentvise beskyttelse mod læsionsbeskadigelse forårsaget af ethanol blev bestemt.
30 Tabel 1 viser testdata opnået med præparater med pH 8,0 indeholdende enten carbenoxolon (natriumsalt) eller "Carbopol® 934P" (natriumsalt), og tabel 2 viser data for præparater med pH 8,0 indeholdende varierende mængder af de to komponenter.
35 TABEL 1
10 DK 162473 B
Behandling Dosis % Beskyttelse % p-værdi
Carbenoxolon 0,2 0 NS
5 0,6 26,4 NS
1,2 69,1 0,01 2.0 93,6 0,001 6.0 100 0,001
"Carbopol® 934P" 0,42 2,9 NS
10 0,5 25,8 NS
1.0 39,1 0,02 2.0 34,5 0,05 TABEL 2 15
Behandling (Dosis %)
Carbopol 934P + Carbenoxolon Beskyttelse % p-vardi 0,42 - 2,9 NS
20 - 0,2 0 NS
0,11 0,2 0 NS
0,21 0,2 25,3 NS
0,42 0,05 30,1 NS
0,42 0,1 32,9 NS
25 0,42 . 0,2 66,6 <0,001
Ud fra tabel 1 vil det ses, at de minimale doser for signifikant beskyttelse mod ethanolinduceret gastrisk necrose var 1,2 % carbenoxolon (69,1 %'s beskyttelse, p<0,01) 30 og 1 % "Carbopol® 934P" (39,1 %'s beskyttelse, p<0,02).
Ulig carbenoxolon gav "Carbopol®" ikke større beskyttelse end 40 % mod virkningen af ethanol.
Fra tabel 2 vil det ses, at når en inaktiv dosis 35 "Carbopol® 934P" (0,42 %) blev kombineret med en inaktiv dosis carbenoxolon (0,2 %), blev der opnået signifikant beskyttelse (66,6 %, p<0,001), dvs. der udvistes synergi.
DK 162473 B
11
Præparaternes evne til at binde (adherere) til slimhinden i rottemaven blev bestemt ved en fremgangsmåde baseret på Green A.P., Lander J.E. og Turner D.H., J. Pharm. Pharmacol. 33, 348 (1981). Metoden gør brug af et katio-5 nisk farvestof, alcian-blåt, der binder til sure mucopo-lysaccharider til stede i maveslimhinden. Dette farvestof giver in vitro positiv reaktion med polysaccharider, f.eks. k-carrageenan, alginat, carboxymethylcellulose og xanthan, og polyacrylater f.eks. carbomer.
10 I prøvemetoden blev Sprague-Dawley hanrotter (130-150 g) huset enkeltvis og fastet natten over i 18 timer før behandling. Efter behandling (administreret oralt i et dosisvolumen på 5 ml /kg) blev rotterne (n - 10 pr. gruppe) 15 efterladt i yderligere 60 minutter, før de blev slået ihjel ved cervical dislokation. Abdomen blev åbnet straks, maven blev uddisekeret, befriet for eventuelt tilknyttet væv og åbnet langs den store krumning. Maverne blev omhyggeligt vasket under sagte rindende vand og an-20 bragt i 10 ml iskold 0,25 M saccharoseopløsning. Maverne i saccharoseopløsningen blev derpå vejet på en elektronisk vægt ("Sartorius 1212 MP"), og den tilnærmelsesvise våde vægt for hver mave blev bestemt. Maverne blev fjernet fra saccharoseopløsningen og rystet let med tangen 25 til fjernelse af overskud af saccharose. De vaskede maver blev derpå inkuberet i 10 ml friskfremstillet "Alcian Blue 8GX" (Aldrich Chemical) farveopløsning (1 mg/ml), i 0,15 M saccharose puf ret med 0,05 M natriumacetat, der var blevet indstillet til pH 5,8 med HC1, i to timer ved 30 stuetemperatur med lejlighedsvis omrystning. Maverne (der nu var blå) blev vasket i 10 minutter med 10 ml 0,25 M saccharoseopløsning (2 gange), rystet med tangen til fjernelse af overskud af saccharose og anbragt i 15 ml 0,5 M magnesiumchloridopløsning i yderligere 2 timer ved 35 stuetemperatur, rystet lejlighedsvis og fjernet. Den blå magnesiumopløsning blev rystet i ca. 30 sekunder med ca.
3 ml diethylether (2 gange). Brydningsindekset for det
l2 DK 162473 B
vandige lag blev målt under anvendelse af engangscuvetter (kapacitet 4 ml, 1 cm lysvej) på et "Cecil 595" dobbeltstråle spektrophotometer ved 605 nm. Den til sammenligning af alle prøverne anvendte blindprøve (referencecu-5 vette) var magnesiumchloridopløsning. Resultaterne er udtrykt i brydningsindeksenheder pr. g vævsvægt. Statistisk analyse af data blev foretaget under anvendelse af students t-test for uparrede data. En forbehandlingseffekt blev betragtet signifikant, hvis p-værdien var mindre end 10 0,05. Den procentvise forskel mellem kontrol- og test grupperne blev også bestemt.
Tabel 3 viser data opnået med præparater med pH 8,0 indeholdende "Carbopol® 934P" (natriumsalt) i forskellige 15 koncentrationer bestemt 60 minutter efter dosering, og tabel 4 viser resultaterne for præparater med pH 8,0 indeholdende 1 % "Carbopol® 934P" (natriumsalt) bestemt i løbet af 6 timer.
20 TABEL 3
% "Carbopol® 934P" Bindingsforøgelse % p-værdi 0,1 11,5 NS
0,2 18,8 <0,05 25 0,5 75,2 <0,001 1,0 118,9 <0,001 30 35
DK 162473 B
13 TABEL 4
Tid efter dosis (timer)_ Bindingsforøgelse % p-vaerdi 5 0,5 109,5 <0,001 1 118,9 <0,001 2 58,1 <0,001 3 65,0 <0,001 4 36,2 <0,01 10 5 36,3 <0,01
6 6,0 NS
Ud fra tabel 3 vil det ses, at "Carbopol® 934P" (natriumsalt) let binder til slimhinden i rottemaven på dosisaf-15 hængig måde. Fra tabel 4 kan det ses, at bindingen bestod i op til 5 timer.
Yderligere undersøgelser blev udført under anvendelse af de to in vivo rottemodeller, hvor "Carbopol® 934P" blev 20 erstattet med andre sure polymere. Tabel 5 viser testdata for præparater med pH 8,0 af sure polymere (i form af natriumsalte) alene i de to forsøg. Tabel 6 viser data for kombinationer med carbenoxolon (natriumsalt 0,2 %) i den ethanolinducerede necrosetest.
25 30 35
14 DK 162473 B
TABEL 5 forøgelse
Beskyttelse % i binding 5 Polymer rotte- til rottedoseret ion- ethanol- maveslim- p.o« 1 % funktion test_værdi hinde i % p-væ "Carbopol® 934P" C0~2 39,1 <0,02 118,9 <0,001
Carboxymethyl-
10 cellulose C0~2 39,2 <0,05 0 NS
Alginat* C0~2 21,8 NS 8,3 NS
k-Carrageenan S0~4 36,1 <0,05 0 NS
Xanthangummi C0~2 17,0 NS 5 NS
15 +Doseret (p.o.) i 6 % TABEL 6 % Beskyttelse 20 Carben-
Polymer p- oxolon (doseret p.o.) Dosis % Alene værdi (0,2 %) p-værdi "Carbopol® 934P" 0,42 2,9 NS 66,6 0,001
Carboxymethyl-
25 cellulose 1,0 39,2 0,05 0 NS
k-Carrageenan 1,0 36,1 0,05 34,4 NS
Alginat 2,0 32,0 NS 12,7 NS
Fra tabel 5 vil det ses, at mens natriumcarboxylmethyl- 30 cellulose og k-carrageenan (et sulfateret polysaccharid) begge gav en grad af beskyttelse i rotte-ethanolnecrose-test svarende til den, der findes med "Carbopol® 934P", udviste ingen af de polymere nogen signifikant bindingsaktivitet for rottemaveslimhinden in vivo. Natriumalgi- 35 nat og xanthangummi gav ikke signifikante resultater i noget forsøg. Tabel 6 viser, at af de afprøvede polymere udviste kun "Carbopol® 934P" synergisme, når det blev 15
DK 162473 B
kombineret med carbenoxolon i rotte-ethanolnecrosetesten.
Tabel 7 viser testdata opnået ved bindingsstudier med præparater indeholdende 0,5% natriumsalte af forskellige 5 polyacrylater som bestemt 60 minutter efter dosering.
TABEL 7
Polyacrylat Forøgelse i 10 Tværbundet_ pH binding, % p-værdi "Carbopol® 934P" 8,0 75,2 0,001 "Carbopol® 940M 8,2 92,6 0,001 "Carbopol® 941" 8,4 79,7 0,001 "Rheogic 250H" 7,8 33,3 0,001 15 "Junlon PW110" 8,0 54,2 0,001 "Acrisint 400" 8,8 102,7 0,001 "Rheogic 252L" 7,9 44,7 0,001 "Junlon PW150" 8,5 63,5 0,001 "Carbopol® 910" 9,4 44,3 0,001 20
Polyacrylat Lineær_ "Aronvis" 8,2 41,2 0,001 "Carbopol® 907" 8,5 37,6 0,001 25
Fra tabel 7 vil det ses, at med natriumsaltene af alle de afprøvede polyacrylater skete der en forøgelse i bindingen.
30 Tabel 8 viser testdata opnået med eksempler i rotteetha-nolnecrosetesten.
35 TABEL 8
DK 162473 B
16
Behandling % Beskyttelse p-vaerdi 5 Eksempel 1 76,1 0,001
Eksempel 2 88,8 0,01
Eksempel 3 57,9 0,01
Eksempel 10 92,5 0,001
Eksempel 11 94,0 0,001 10 Eksempel 12 68,4 0,01
Eksempel 13 71,8 0,01
Eksempel 14 87,8 0,001
Eksempel 15 72,2 0,001 15 20 25 30 35
Claims (9)
1. Farmaceutisk præparat til oral administration, k e n-5 detegnet ved, at det indeholder carbenoxolon-na- trium og natriumpolyacrylat i et vægtforhold på 1:20 til 1:1.
2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendete g-10 net ved, at det indeholder carbenoxolon-natrium og natriumpolyacrylat i et vægtforhold på 1:5 til 1:1.
3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at forholdet ligger mellem 1:5 og 1:2. 15
4. Farmaceutisk præparat ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at natriumpoly-acrylatet er carbomer-natrium.
5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, kendeteg net ved, at carbomeren er carbomer 934P med en molekylvægt på ca. 3.000.000.
6. Farmaceutisk præparat ifølge et vilkårligt af de fore-25 gående krav, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder et antacidum.
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at antacidet er natriumbicarbonat, calcium- 30 carbonat eller aluminiumhydroxid eller blandinger deraf.
8. Farmaceutisk præparat ifølge et vilkårligt af kravene 1-5, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder natriumalginat sammen med calciumcarbonat og na- 35 triumbicarbonat.
18 DK 162473 B
9. Farmaceutisk præparat ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at det foreligger i form af et vandigt præpart med en pH-værdi på mellem 7,5 og 9,5. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8323624 | 1983-09-02 | ||
| GB838323624A GB8323624D0 (en) | 1983-09-02 | 1983-09-02 | Medicinal compositions |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK417784D0 DK417784D0 (da) | 1984-08-31 |
| DK417784A DK417784A (da) | 1985-03-03 |
| DK162473B true DK162473B (da) | 1991-11-04 |
| DK162473C DK162473C (da) | 1992-04-06 |
Family
ID=10548263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK417784A DK162473C (da) | 1983-09-02 | 1984-08-31 | Farmaceutisk praeparat, specielt til behandling af gastritis og gastro-duodenale saar |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652446A (da) |
| EP (1) | EP0136006B1 (da) |
| JP (1) | JPS6072832A (da) |
| AU (1) | AU560528B2 (da) |
| CA (1) | CA1232203A (da) |
| DE (1) | DE3483900D1 (da) |
| DK (1) | DK162473C (da) |
| GB (2) | GB8323624D0 (da) |
| GR (1) | GR80238B (da) |
| IE (1) | IE57474B1 (da) |
| NZ (1) | NZ209080A (da) |
| PT (1) | PT79167B (da) |
| ZA (1) | ZA845988B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5451411A (en) * | 1993-10-15 | 1995-09-19 | University Of Washington | Methods and compositions for the oral delivery of therapeutic agents |
| IN186245B (da) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| CH697081A5 (de) * | 2002-01-22 | 2008-04-30 | Andreas F Dr Schaub | Zusammensetzung für die Unterstützung der Geburt eines menschlichen Föten. |
| DE102004054552A1 (de) * | 2004-11-11 | 2006-05-18 | Hcb Happy Child Birth Holding Ag | Neue Zusammensetzung zur Erleichterung der Humangeburt |
| US7795311B2 (en) | 2007-10-15 | 2010-09-14 | Pittsburg State University | Methods and compositions for the management of soil-borne fungal diseases |
| PT2596072E (pt) * | 2010-07-20 | 2014-09-02 | C Ip S A | Suspensão de um composto de boro |
| JP6641626B2 (ja) * | 2015-12-25 | 2020-02-05 | エスエス製薬株式会社 | 制酸用医薬組成物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2912358A (en) * | 1955-11-02 | 1959-11-10 | Bristol Myers Co | Antacid preparations containing acrylic acid polymers and magnesium antacids |
| US3957973A (en) * | 1972-01-14 | 1976-05-18 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Composition and method for gastric ulcer-prevention and pica-prevention of swine |
| GB1524740A (en) * | 1976-11-09 | 1978-09-13 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions for use in the suppression of gastric reflux |
-
1983
- 1983-09-02 GB GB838323624A patent/GB8323624D0/en active Pending
-
1984
- 1984-07-27 GB GB08419243A patent/GB2145626B/en not_active Expired
- 1984-07-27 DE DE8484305124T patent/DE3483900D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-27 EP EP84305124A patent/EP0136006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-31 US US06/636,229 patent/US4652446A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-01 NZ NZ209080A patent/NZ209080A/en unknown
- 1984-08-02 ZA ZA845988A patent/ZA845988B/xx unknown
- 1984-08-03 CA CA000460323A patent/CA1232203A/en not_active Expired
- 1984-08-13 IE IE2085/84A patent/IE57474B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-29 GR GR80238A patent/GR80238B/el unknown
- 1984-08-29 JP JP59180224A patent/JPS6072832A/ja active Granted
- 1984-08-31 AU AU32605/84A patent/AU560528B2/en not_active Ceased
- 1984-08-31 PT PT79167A patent/PT79167B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 DK DK417784A patent/DK162473C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4652446A (en) | 1987-03-24 |
| GB2145626A (en) | 1985-04-03 |
| GR80238B (en) | 1985-01-02 |
| DK162473C (da) | 1992-04-06 |
| NZ209080A (en) | 1988-01-08 |
| GB8323624D0 (en) | 1983-10-05 |
| JPS6072832A (ja) | 1985-04-24 |
| PT79167B (en) | 1986-08-19 |
| AU560528B2 (en) | 1987-04-09 |
| GB2145626B (en) | 1986-07-30 |
| DE3483900D1 (de) | 1991-02-14 |
| CA1232203A (en) | 1988-02-02 |
| AU3260584A (en) | 1985-03-07 |
| ZA845988B (en) | 1985-04-24 |
| GB8419243D0 (en) | 1984-08-30 |
| IE57474B1 (en) | 1993-01-27 |
| EP0136006A3 (en) | 1988-07-27 |
| EP0136006A2 (en) | 1985-04-03 |
| DK417784D0 (da) | 1984-08-31 |
| JPH056527B2 (da) | 1993-01-26 |
| IE842085L (en) | 1985-03-02 |
| PT79167A (en) | 1984-09-01 |
| EP0136006B1 (en) | 1991-01-09 |
| DK417784A (da) | 1985-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0193400B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| RU2392926C2 (ru) | Оральная композиция для абсорбции фосфорных соединений | |
| WO1988007862A1 (en) | An antacid composition | |
| CA2484303A1 (en) | Salt solution for colon cleansing | |
| WO2012013928A1 (en) | Compositions | |
| DK162473B (da) | Farmaceutisk praeparat, specielt til behandling af gastritis og gastro-duodenale saar | |
| IL32020A (en) | Antacid compositions | |
| FI71058C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en magsyraneutraliserande suspension | |
| EP0169684A2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EA025430B1 (ru) | Фармацевтическая композиция в качестве субстанции антирефлюксного антацидного препарата | |
| US5661137A (en) | Antacid pharmaceutical composition in the form of a suspension based on sucralfate gel | |
| NZ529895A (en) | Laxative preparation | |
| AU2002312652B2 (en) | Laxative preparation | |
| IT201800006400A1 (it) | Composizione per le patologie gastriche ed esofagee | |
| KR0130427B1 (ko) | 복합 제산제 조성물 | |
| DK169122B1 (da) | Antacidpræparat | |
| DK166422B1 (da) | Antacidpraeparater | |
| AU614962C (en) | An antacid composition | |
| EP3042649A1 (en) | A composition, comprising tricalcium phosphate and gelatin, for treating dyspepsia and related disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |