DK162630B - Hurtigt oploeselige ensartede laegemiddelpraeparater indeholdende triamteren eller metolazon og fremgangsmaade til fremstilling heraf. - Google Patents

Hurtigt oploeselige ensartede laegemiddelpraeparater indeholdende triamteren eller metolazon og fremgangsmaade til fremstilling heraf. Download PDF

Info

Publication number
DK162630B
DK162630B DK211084A DK211084A DK162630B DK 162630 B DK162630 B DK 162630B DK 211084 A DK211084 A DK 211084A DK 211084 A DK211084 A DK 211084A DK 162630 B DK162630 B DK 162630B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
metolazone
tablets
weight
starch
tablet
Prior art date
Application number
DK211084A
Other languages
English (en)
Other versions
DK211084A (da
DK162630C (da
DK211084D0 (da
Inventor
Yegnasawami Raghunathan
Original Assignee
Fisons Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fisons Corp filed Critical Fisons Corp
Publication of DK211084D0 publication Critical patent/DK211084D0/da
Publication of DK211084A publication Critical patent/DK211084A/da
Publication of DK162630B publication Critical patent/DK162630B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162630C publication Critical patent/DK162630C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

DK 162630 B
Opfindelsen angår farmaceutiske præparater i form af kapsler eller slåede tabletter, der består af triamteren eller metolazon og additiver, der giver hurtig opløsning og forøget biotilgængelighed af lægemidler, der har lav 5 vandopløselighed, samt fremgangsmåde til fremstilling deraf. Præparaterne udviser også god ensartethed af lægemiddelindholdet .
Mange værdifulde lægemidler har vandopløseligheder på ca.
10 1 vægtdel pr. 100 vægtdele vand (10.000 ng/ml) eller mindre ved 25 °C, hvilket kan bevirke dårlig lægemiddel-absorption og biotilgængelighed. Mange af disse lægemidler anvendes i lave doser (50 mg eller mindre), og det er vanskeligt at opnå god ensartethed af lægemiddelindholdet 15 specielt i tabletdosisformer fremstillet ved tørblanding og direkte slåning.
Det diuretiske og antihypertensive middel metolazon er et sulfonamid-derivat. Forbindelsens kemiske navn er 2-me-20 thyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-l, 2,3,4-tetrahydro-4- quinazolinon, og den er beskrevet i USA patentskrift nr.
3 360 518, som der herved henvises til. Metolazon har en vandopløselighed på ca. 60,3 μρ/πιΐ ved 25 °C og 100,0 μθ/πι1 ved 36 °C. Et problem i forbindelse med doserings-25 former af metolazon er forbindelsens dårlige henfaldsegenskaber, der er forårsaget af den dårlige vandopløselighed. Burger et al., Drug Research, 25, 24 (1975) angiver den iboende opløsningshastighed for fem forskellige faste former af metolazon i n-butanol, vand og 0,01 N 30 saltsyre. Amorft og metastabilt metolazon med blødgø-ringstemperatur på 140-155 °C sås at opløse sig ca. 8 gange hurtigere i 0,01 N saltsyre end den stabile form (smp. 267-270 °C). På grund af den metastabile natur hos de mere opløselige polymorfe former samt uensartetheden i 35 forbindelse med fremstillingen heraf er disse uegnede til praktisk brug. Som en følge heraf er det ønskeligt at kunne fremstille dosisformer af stabilt metolazon og tri-
DK 162630 B
2 amteren, der har lav vandopløselighed, der udviser forbedrede opløsningsegenskaber, god lægemiddelensartethed, og som let kan fremstilles, fordi sådanne egenskaber forventes at gøre lægemidlet mere biotilgængeligt. Bedre 5 biotilgængelighed vil tillade at anvende mindre doser af lægemidlet og som en følge heraf reducere bivirkningerne som f.eks. hypokaliæmi og abnormt lave kaliumværdier i blodet, hvilket fremkommer ved metolazonbrug. Der er i litteraturen adskillige gange omtalt farmaceutiske præpa-10 rater, der indeholder en aktiv bestanddel og sædvanlige additiver samt fremgangsmåder til fremstilling af sådanne præparater f.eks. i form af tabletter (se f.eks. V. Gaunø Jensen "Kommentarer til Galenikamonografier", 1970, p.
491-497; Dispensatorium Danicum 1963, Editio IV Addendum,
15 1971, p. 141b-142b; WO patentansøgning nr. 81/02521; US
patentskrift nr. 3 745 216 og GB patentskrift nr.
1 573 580).
De første to ovenfor nævnte referencer omhandler generelt 20 fremgangsmåder til fremstilling af tabletter, der indeholder fine partikler af lægemiddelforbindelse, men de omtaler ikke de særlige præparater ifølge opfindelsen, der udviser de uventet forbedrede opløselighedsegenska-ber. WO patentansøgning nr. 81/02521 omhandler anvendel-25 sen af et præ-kompakteringstrin for cellulose og calcium-phosphat, der imidlertid ikke er nødvendigt ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Endelig omhandler de ovennævnte US og GB patentskrifter 30 forbindelser per se og drejer sig ikke om forbedrede dosisformer, ligesom der heller ikke forefindes calcium-phosphat i præparaterne.
Intet i den nævnte litteratur antyder den betydelige for-35 bedring af opløseligheden, der kan opnås med præparaterne ifølge opfindelsen.
DK 162630 B
3
Man har nu fundet dosisformer af de dårligt absorberede lægemidler, triamteren og metolazon, der muliggør en dramatisk stigning i opløsningshastigheden, og som let kan fremstilles til opnåelse af god ensartethed af lægemidlet 5 specielt i doser, der indeholder mindre end 50 mg af lægemidlet.
Det forbedrede resultat fås ved at anvende visse hjælpemiddelblandinger og lægemidlet i form af fine partikler.
10
Ifølge opfindelsen opnås der farmaceutiske præparater, der består af lægemidlerne med lav opløselighed metolazon eller triamteren, og additiver fremstillet ud fra en tør blanding, der omfatter 0,05 til 12,5 vægt-% lægemiddel, 15 der har en partikelstørrelsesfordeling således, at størstedelen af lægemiddelpartiklerne er mindre end ca. 155 um i diameter og fortrinsvis mindre end ca. 100 Mm, mi-krokrystallinsk cellulose og stivelse, uformalet eller groft malet dibasisk calciumphosphat og eventuelt et smø-20 remiddel.
Opfindelsen tilvejebringer også en fremgangsmåde til at fremstille et hurtigt opløsende farmaceutisk præparat, der består af triamteren eller metolazon, der er ejendom-25 melig ved at man blander 0,5-12,5 vægt-% af lægemidlet med en partikelstørrelsesfordeling således at størstedelen af partiklerne er mindre end ca. 155 um i diameter, stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, uformalet eller groft formalet dibasisk calciumphosphat og eventuelt et 30 smøremiddel til dannelse af en ensartet, fritstrømmende tør blanding, hvorefter blandingen slås til tabletter eller blandingen fyldes i kapsler.
Den foreliggende opfindelse kan forbedre opløsningsegen-35 skaberne af triamteren og metolazon, der er lægemidler med lave vandopløseligheder. Triamteren er meget lidt opløseligt (VSS) (1 vægtdel i 1.000 til 10.000 vægtdele
DK 162630 B
4 vand ved 25 °C) og metolazon er praktisk taget uopløseligt (PI) (mindre end 1 vægtdel i 10.000 vægtdele vand ved 25 °C). Disse lægemidler er i foreliggende beskrivelse med krav omtalt som "lægemidler med lav opløselighed".
5
Triamteren og metolazon anvendes sædvanligvis i doser på 50 mg eller mindre. De forøgede opløsningshastigheder for de omhandlede præparater kan muliggøre endog mindre doser pr. tablet eller kapsel. Da mængden af lægemiddel pr. do-10 sis går ned, bliver ensartetheden af lægemiddelindholdet mere besværligt at opnå. De omhandlede præparater har vist sig at give forbedret dosisensartethed, selv med lægemiddelindhold på mindre end 1 mg.
15 Den stabile, monokrystallinske form af metolazon med højt smeltepunkt (267-270 °C) fremstillet ved fremgangsmåden omhandlet i USA patentskrift nr. 3 360 518 har typisk en partikelstørrelsesfordeling som følger: 20 d16% d50% d84% ag 460 urn 190 tun 83 tun 2,5 hvor d er partikeldiameteren i um ved den angivne vægt-% 25 og ag er den geometriske standardafvigelse.
Vandopløseligheden af det monokrystallinske metolazon ved 25 °C er ca. 60 ag/ml. For at give forbedret opløsning og god lægemiddelensartethed i en slået tablet eller kapsel 30 dosisform, formales metolazon eller det andet lægemiddel fint, f.eks. i en formalingsmølle såsom Fitzpatrick-møl-len udstyret med en nr. 1 sigte (svarende til en sigteåb-ning på 0,83 mm) eller en Mikropulverizer udstyret med en nr. 3460 sildebensmønstret sigte (svarende til en sigte-35 åbning på 0,33 mm). Sidstnævnte giver mindre partikelstørrelse, hvilket foretrækkes (84 vægt-% på mindre end 100 am). Mængden af metolazon eller andet lægemiddel pr.
DK 162630 B
5 dosis ligger sædvanligvis fra ca. 0,05 til 10 vægt-%.
Hjælpestofferne udvælges til at være forenelige med lægemidlet og give en præparatblanding, der har god flyde-5 egenskab til tabletteringsmaskinen, dersom der ønskes tabletter, samtidig med, at man undgår eventuelle afblan-dingstendenser, hvilket vil bevirke uensartet lægemiddelindhold i tabletterne. Hjælpestofferne udvælges til at give lægemidlet forøgede opløsningsegenskaber og derfor 10 bedre lægemiddeltilgængelighed.
Hjælpestofferne omfatter, mikrokrystallinsk cellulose og dibasisk calciumphosphat som fortyndingsmidler. Mikrokry-stallinsk cellulose virker også som et fyldstof og hen-15 faidsmiddel.
Partikelstørrelsesfordelingen (diameter d og geometrisk standardafvigelse og) for et typisk kommercielt tilgængeligt cellulosemateriale er følgende: 20 d16% d50% d84% ag 77 Mm 44 um 25 mn 1,74 25 Mængden af mikrokrystallinsk cellulose i præparatet ligger fra 10 til 90 vægt-% og fortrinsvis fra 40 til 50 vægt-%.
Dibasisk calciumphosphat anvendes for at forbedre præpa-30 ratblandingens flow for derved at muliggøre direkte slå ning af blandingen til tabletter. Partikelstørrelsesfordelingen af et typisk kommercielt tilgængeligt uformalet calciumphosphatmateriale er følgende: 35 dl6% d50% d84% °9 225 am 140 Mm 88 Mm 1,63
DK 162630 B
6
Det har vist sig, at grov formaling af calciumphosphat forbedrer ensartetheden af lægemiddelkoncentrationen i de slåede tabletter. Den grove formaling antages at løse af-blandingstendensen, der har vist sig i andre systemer, 5 når man anvender et flowforøgende hjælpestof. En typisk partikelstørrelsesfordeling for grovformaling gennem en Fitzpatrick-formalingsmølle udstyret med nr. 000 sigte (svarende til en 0,5 mm åbning) på hurtig hastighed med tryk fremad er følgende: 10 dl6% d50% d84% ffg 170 um 98 tim 44 wn 1,33 15 Mængden af dibasisk calciumphosphat i præparatet ligger fra 10 til 90 vægt-% og fortrinsvis 35 til 50 vægt-%.
Stivelse sættes til præparatblandingen for at forbedre henfaldet og opløsningen af præparatet. En fedtsyre eller 20 et fedtsyresalt som f.eks. magnesiumstearat tilsættes som smøremiddel for at forbedre flowet af præparatblandingen ved fremstillingen.
Mængden af stivelse i præparatet ligger typisk fra 1 til 25 20 vægt-% og mængden af smøremiddel fra 0,1 til 3,0 vægt- %.
Farvestoffer kan tilsættes for at kunne identificere tabletterne.
30
En typisk tablet vejer fra 50 til 400 mg.
Opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler 1-8, hvori materialerne og tabletterne bedømtes under an-35 vendelse af metoderne beskrevet nedenfor, og endelig er resultaterne for en sammenlignende opløselighedsundersø-gelse udført med handelstilgængelige præparater indehol-
DK 162630 B
7 dende metolazon og triamteren anført herefter. Partikelstørrelsesfordelinq 5 Partikelstørrelsesfordelingen af lægemidlet og hjælpestoffer bestemtes ved en sigteanalysemetode. En 5 g prøve af hvert materiale anbragtes på den øverste sigte af et sæt bestående af seks US standardsigter på en Allen Bradley Sonic sigteanordning. Sigterne rystedes i 15 min.
10 Følgende sigter anvendtes: 80 mesh (180 am), 100 mesh (150 am), 140 mesh (106 am), 200 mesh (75 am), 270 mesh (53 am) og 400 mesh (38 am). Vægtene af de tilbageholdte fraktioner på sigterne registreredes. Partikelstørrelsen (d) ved specielle vægtprocenter (16, 50 og 84) opnåedes 15 ud fra en log sandsynlighedsregistrering af data som beskrevet af Edmunson (Advances in Pharmaceutical Sciences, H.S. Bean et al.. Editors, Academic, London, England p.
95, 1967). Disse partikelstørrelser er beskrevet som d^g, a50 09 d84.
20 Hældningerne af linjerne fra de afsatte plots beregnedes til opnåelse af den geometriske standardafgivelse (org).
Tabletvægt 25
Mindst 10 tabletter vejedes hver for sig. Gennemsnittet og standardafvigelsen på tabletvægtene beregnedes ud fra disse værdier.
30 Tablettykkelse
Tykkelsen af mindst 10 tabletter måltes med en Ames tykkelsesmåler. Gennemsnittet af disse værdier beregnedes herefter.
35
DK 162630 B
8 Hårdhed Hårdhedsværdierne af mindst 10 tabletter opnåedes med en Pfizer hårdhedstester. Gennemsnit og standardafgivelse 5 for disse værdier beregnedes herefter.
Sprødhed
Ti tabletter vejedes inden og efter anbringelse i en 10 Roche sprødhedstester i 10 minutter. Forskellen i vægt mellem de to vejninger udtryktes som procent skørhed.
Henfald 15 Seks tabletter anbragtes i et USP henfaldsapparat (U.S. Pharmacopia, revision XX, side 958) neddyppet i destilleret vand (USP) ved 37 °C. Den nødvendige tid, for at alle tabletter kunne komme gennem sigterne i apparatets kurv, noteredes.
20
Undersøgelse af ensartethed af lægemiddelindholdet
Ti tabletter undersøgtes hver for sig for lægemiddelindhold ved en HPLC metode. Disse værdier udtryktes herefter 25 som procent af det teoretiske indhold i tabletterne. Gennemsnit og standardafgivelse for disse værdier udregnedes.
Undersøgelse af opløsning af tabletterne 30
Apparatet til undersøgelse af opløselighed var i det væsentlige som beskrevet i USP XX, side 959 under apparat 1. Det følgende beskriver detaljeret udstyret og betingelserne for henfald: 1.000 ml saltsyreopløsning (0,1 N) anbragtes i en 1 liter beholder (Kimble glass nr. 33700, 16 cm høj, 10 cm indre 35
DK 162630 B
9 diameter). Henfaldsmediet holdtes ved 37 °C + 0,5 °C ved at neddyppe beholderen i et passende vandbad. Man anvendte 6 sådanne beholdere. Opløsningsmediet i de 6 beholdere omrørtes med type 316 rustfrit stål kurvtype omrørere med 5 50 omdrejninger/minut drevet ved hjælp af et Hanson spin deldrev. Hver af kurveomrørerne indeholdt én tablet. Kurvene sænkedes samtidigt i opløsningsmediet ved opløsningens start. Filtreringsanordninger med små vatpropper muliggjorde, at opløsningssubstratet kunne sive ned i glas-10 rørene, hvorfra de pumpedes gennem polyethylenrør til en 1 cm strømvej gennem celler og kom tilbage til opløsningsbeholderne. En Master Flex pumpe anvendtes til dette formål. En strømningshastighed på omtrent 16 ml/minut opretholdtes i hver af cellerne.
15
Et Beckman model 25 eller 35 spektrofotometer med flerka-nalsregistreringsanordning anvendtes til at kontrollere forandringen i prøvernes absorbans ved 235 run for metol-azon (310 nm for triamteren) som funktion af tiden. Stan-20 darder for metolazon (eller triamteren) undersøgtes samtidig, og prøvernes koncentrationer udregnedes derfra.
EKSEMPEL 1 25 Metolazon-tabletter 2,5 mg 150.000 tabletter med følgende sammensætning fremstilledes. Der anvendtes en direkte kompressionsmetode til opnåelse af tabletterne.
30 35
DK 162630 B
10
Tilsætning/ Tilsætning/ 150.000 tablet_ tabletter 5 Metolazon, monokrystallinsk 2,50 mg 375,00 g
Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH101) 59,30 mg 8.895,00 g 10 Uformalet calciumphosphat, dibasisk 48,70 mg 7.305,00 g
Stivelse 1500 (prægelatineret stivelse NF) 13,00 mg 1.950,00 g 15
Modificeret stivelse (Explotab, E. Mendell) 5,20 mg 780,00 g
Magnesiumstearat 1,30 mg 195,00 g 20
Ialt 130,00 mg 19.500,00 g
Fremgangsmåde 25 1. Modificeret stivelse og stivelse 1500 sigtedes gennem en nr. 30 (600 uin) mesh rustfri stålsigte.
2. De to stivelsesarter fra trin 1 ovenfor blandedes i en "dobbeltkonisk" blander i 10 minutter. Metolazonen 30 sigtedes gennem en nr. 3460 H.B. sigte anbragt på en "Mikropulverizer". (Nr. 3460 H.B. sigte svarer til 0,33 mm åbning).
3. En geometrisk fortynding af det formalede metolazon 35 fremstilledes herefter i den modificerede stivelse/- stivelse 1500 blanding fra trin 2.
DK 162630 B
11 4. Det uformalede calciumphosphat sigtedes gennem en "Fitzmill" udstyret med en 000 sigte (000 sigte svarer til 0,5 mm åbning) og kørte med høj hastighed med fremadrettet tryk.
5 5. Den mikrokrystallinske cellulose og den formalede calciumphosphat fra trin 4 blandedes herefter i 5 minutter i en passende størrelse Lodige blander.
10 6. Den geometriske fortynding fra trin 3 sattes til trin 5 og blandedes yderligere i 15 minutter.
7. Magnesiumstearat sigtedes gennem en nr. 30 mesh (600 tun) rustfri stålsigte og blandedes med en lille del af 15 blandingen fra trin 6. Dette sattes herefter til blan dingen og blandedes i 1 1/2 minutter.
8. 130 mg tabletter blev slået under anvendelse af et 6,2 mm standard konkavt værktøj.
20 Følgende resultater opnåedes med disse tabletter:
Tabletvægt: JOpløselighed (vægt-% metolazon 130,1 + 2,1 mg |frigjort 50 omdr/min, 1000 ml, 25 Tablettykkelse: 3,7 mm|0,1 N HC1, USP kurv): 10,5 time 1 time 2 timer 3 timer Hårdhed: 10,8 +0,8 kg| 40,7 51,6 64,0 72,0 30 Sprødhed: 0,6% |
Henfald: 15 sekunder |
Undersøgelse af ens- 35 artethed af lægemid delindhold: 97,0 + 4%
DK 162630 B
12
Partikelstørrelsesfordelingen af den formalede metolazon var følgende: d16% d50% d84% °g 5 94 μπι 56 μπι 34 μπι 1,73 EKSEMPEL 2 10 Metolazon-tabletter 1,0 mg 5.000 tabletter med følgende sammensætning fremstilledes.
En direkte slåningsmetode anvendtes til at fremstille tabletterne.
15
Tilsætning/ Tilsætning/ 150.000 tablet_ tabletter 20 Metolazon, monokrystallinsk 1,00 mg 5,00 g
Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH101) 191,00 mg 955,00 g 25 Uformalet calciumphosphat, dibasisk 148,00 mg 740,00 g
Stivelse 1500 (prægelatineret stivelse NF) 40,00 mg 200,00 g 30
Modificeret stivelse (Explotab, E. Mendell) 16,00 mg 80,00 g
Magnesiumstearat 4,00 mg 20,00 g
Ialt 400,00 mg 2.000,00 g 35
DK 162630 B
13
Fremstillingsmåde 1. Den modificerede stivelse og stivelse 1500 sigtedes gennem en nr. 30 (600 μπι) mesh rustfri stålsigte.
5 2. De to stivelsesarter fra trin 1 blandedes i en "dob-beltkonisk" blander i 10 minutter.
3. Metolazonen sigtedes gennem en nr. 3460 H.B. sigte an- 10 bragt på en "Mikropulverizer". (Nr. 3460 H.B. sigte svarer til 0,33 mm åbning). Partikelstørrelsesfordelingen var som beskrevet i eksempel 1.
4. En geometrisk fortynding af det formalede metolazon 15 fremstilledes herefter i den modificerede stivelse: stivelse 1500 blanding fra trin 2.
5. Den mikrokrystallinske cellulose og den uformalede calciumphosphat blandedes 5 minutter i en passende 20 "dobbeltkonisk" blander.
6. Den geometriske fortynding fra trin 4 sattes til trin 5 og blandedes yderligere i 15 minutter.
25 7. Magnesiumstearat sigtedes gennem en nr. 30 mesh (600 wm), rustfri stålsigte og blandedes med en lille del af blandingen fra trin 6. Dette sattes herefter til blandingen og blandedes i 1 1/2 minutter.
30 8. 400 mg tabletter blev slået under anvendelse af et 9,5 fladt udformet skråkantværktøj.
35
DK 162630 B
14 Følgende resultater opnåedes med disse tabletter:
Tabletvægt: |Opløselighed (vægt-% metolazon 130,1 + 2,0 mg |frigjort 50 omdr/min, 1000 ml, 5 Tablettykkelse: 4,4 mm|0,1 N HC1, USP kurv): 10,5 time 1 time 2 timer 3 timer Hårdhed: 11,3 + 0,6 kg| 51,5 63,9 75,9 82,2
10 Sprødhed: 0,28% J
Henfald: 15 sekunder |
Undersøgelse af ens-15 artethed af lægemid delindhold: 97,1 + 3,2% EKSEMPEL 3 20 Metolazon tabletter 1,0 mg 5.000 tabletter med følgende sammensætning fremstilledes.
Der anvendtes en direkte kompressionsmetode til fremstilling af tabletterne.· 25 30 35
DK 162630 B
15
Tilsætning/ Tilsætning/ 5.000 tablet_ tabletter 5 Metolazon, monokrystallinsk 1,00 mg 5,00 g
Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH101) 191,00 mg 955,00 g 10 Uformalet calciumphosphat, dibasisk 148,00 mg 740,00 g
Stivelse 1500 (prægelatineret stivelse NF) 40,00 mg 200,00 g 15
Modificeret stivelse (Explotab, E. Mendell) 16,00 mg 80,00 g
Magnesiumstearat 4,00 mg 20,00 g 20
Ialt 400,00 mg 2.000,00 g
Fremstillingsmåde 25 1. Den modificerede stivelse og stivelse 1500 sigtedes gennem en nr. 30 (600 am) mesh rustfri stålsigte.
2. De to stivelsesarter fra trin 1 blandedes i en "dob-beltkonisk" blander i 10 minutter.
30 3. Metolazonen sigtedes gennem en "Fitzmill" udstyret med en nr. 1 sigte (nr. 1 sigte svarer til 0,82 mm åbning) og bearbejdes med høj hastighed med tryk fremad.
35 4. En geometrisk fortynding af det formalede metolazon fremstilledes herefter i den modificerede stivelse, stivelse 1500 blanding fra trin 2.
DK 162630 B
16 5. Den mikrokrystallinske cellulose og det uformalede calciumphosphat blandedes i 5 minutter i en passende "dobbelt konisk" blander.
5 6. Den geometriske fortynding fra trin 4 sattes til trin 5 og blandedes yderligere i 15 minutter.
7. Magnesiums tear at sigtedes gennem en nr. 30 mesh (600 um) rustfri stålsigte og blandedes med en lille del af 10 blandingen fra trin 6. Dette sattes herefter til blan dingen og blandedes i 1 1/2 minutter.
8. 400 mg tabletter blev slået under anvendelse af 9,5 mm fladt udformet skråkantværktøj.
15 Følgende resultater opnåedes med disse tabletter:
Tabletvægt: |Opløselighed (vægt-% metolazon 396,4 + 1,6 mg |frigjort 50 omdr/min, 1000 ml, 20 Tablettykkelse: 4,4 mm|0,l N HC1, USP kurv): 10,5 time 1 time 2 timer 3 timer Hårdhed: 12,2 +0,6 kg| 43,8 56,5 71,6 81,5 25 Sprødhed: 0,15% |
Henfald: 10 sekunder |
Undersøgelse af ens-30 artethed af lægemid delindhold: 97,5 + 4,4%
Den lidt langsommere opløsningshastighed og dens større variation i lægemiddelindholdets ensartethed i forhold 35 til eksempel 2 indicerer, at særdeles fin formaling af metolazon foretrækkes. Partikelstørrelsesfordelingen af det fint formalede metolazon var følgende:
DK 162630 B
17 d16% d50% d84% øg 155 um 86 »un 48 um 1,9 5 EKSEMPEL 4
Metolazontabletter 0,5 mg 5000 tabletter med følgende sammensætning fremstilledes.
10 Der anvendtes en direkte kompressionsmetode til at fremstille tabletterne.
Tilsætning/ Tilsætning/ 5.000 15 tablet_ tabletter
Metolazon, monokrystallinsk 0,50 mg 2,50 g
Mikrokrystallinsk cellulose 20 (Avicel PH101) 191,00 mg 995,00 g
Uformalet calciumphosphat, dibasisk 148,50 mg 742,50 g 25 Stivelse 1500 (prægelatineret stivelse NF) 40,00 mg 200,00 g
Modificeret stivelse (Explotab, E. Mendel1) 16,00 mg 80,00 g 30
Magnesiumstearat 4,00 mg 20,00 g
Ialt 400,00 mg 2.000,00 g 35
DK 162630 B
18
Fremstillingsmåde 1. Den modificerede stivelse og stivelse 1500 sigtedes gennem en nr. 30 (600 um) mesh rustfri stålsigte.
5 2. De to stivelsesarter fra trin 1 blandedes i en "dobbeltkonisk" blander i 10 minutter.
3. Metolazonen sigtedes gennem en nr. 3460 H.B. sigte an- 10 bragt på en "Mikropulverizer". (Nr. 3460 H.B. sigte svarer til 0,33 mm åbning). Partikelstørrelsesfordelingen var som beskrevet i eksempel 1.
4. En geometrisk fortynding af det formalede metolazon 15 fremstilledes herefter i den modificerede stivelse/- stivelse 1500 blanding fra trin 2.
5. Det uformalede calciumphosphat sigtedes gennem en "Fitzmill" udstyret med en 000 sigte (000 sigte svarer 20 til 0,5 mm åbning) og arbejdede med høj hastighed med tryk fremad.
6. Den mikrokrystallinske cellulose og det formalede calciumphosphat fra trin 5 blandedes herefter i 5 minut- 25 ter i en passende "dobbelt konisk"-blander.
7. Den geometriske fortynding fra trin 4 sattes til trin 6 og blandedes yderligere i 15 minutter.
30 8. Magnesiumstearat sigtedes gennem en nr. 30 mesh (600 um), rustfri stålsigte og blandedes med en ringe del af blandingen fra trin 7. Denne sattes herefter til blandingen og blandedes i 1 1/2 minutter.
35 9. 400 mg tabletter blev slået under anvendelse af et 9,5 mm fladt udformet skråkantværktøj.
DK 162630 B
19 Følgende resultater opnåedes med disse tabletter:
Tabletvægt: |Opløselighed (vægt-% metolazon 399,1 + 2,7 mg |frigjort 50 omdr/min, 1000 ml, 5 Tablettykkelse: 4,4 mm|0,l N HC1, USP kurv): 10,5 time 1 time 2 timer 3 timer Hårdhed: 11,4 + 0,7 kg| 45,6 58,9 70,3 82,7 10 Sprødhed: 0,4% j
Henfald: 15 sekunder |
Undersøgelse af ens-15 artethed af lægemid delindhold: 104,6 + 2,5%
Dersom metoden fra eksempel 4 anvendtes uden formaling af hverken metolazonen eller calciumphosphatet opnåedes føl- 20 gende resultater på de deraf fremstillede tabletter:
Tabletvægt: |Opløselighed (vægt-% metolazon 397,8 +4,3 mg |frigjort 50 omdr/min, 1000 ml,
Tablettykkelse: 4,4 mm|0,1 N HC1, USP kurv):
25 I
j0,5 time 1 time 2 timer 3 timer Hårdhed: 11,0 + 1,4 kgj 13,0 19,7 29,3 45,3
Sprødhed: 0,28% |
30 I
Henfald: 10 sekunder |
Undersøgelse af ensartethed af lægemid-35 delindhold: 106,7 + 18,5%
DK 162630 B
20
Den lave opløsningshastighed og dårlige ensartethed gør disse tabletter uacceptable.
Dersom metolazonen mikropulveriseredes som i trin 3 i 5 eksempel 4 var de deraf fremstillede tabletters accepter-barhed forbedret med hensyn til lægemiddelindhold, idet dette forsøg var 94,5 + 6 % og metolazonopløsningen fra tabletterne var 68,0% i løbet af 1 time.
10 Dersom alt calciumphosphatet erstattedes med mikrokry-stallinsk cellulose (400 mg tabletter) fremkom strømningsproblemer, og der opnåedes hårde tabletter. I et andet forsøg med 310 mg tabletter var strømningen og opløseligheden tilfredsstillende, men lægemiddelindholdsun-15 dersøgelsen viste 108 + 6,0%. Hvis man undlod både calci-umphosphat og stivelse opnåede man dårlig opløsning af metolazon (36,8% i 1 time).
EKSEMPEL 5 20
Metolazontabletter 0,5 mg 10.000 tabletter med følgende sammensætning fremstilledes. Der anvendtes en direkte kompressionsmetode til 25 fremstilling af tabletterne.
30 35
DK 162630 B
21
Tilsætning/ Tilsætning/ 10.000 tablet_ tabletter 5 Metolazon, monokrystallinsk 0,50 mg 5,50 g
Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH101) 72,00 mg 720,00 g 10 Uformalet calciumphosphat, dibasisk 55,00 mg 550,00 g
Stivelse 1500 (prægelatineret stivelse NF) 15,00 mg 150,00 g 15
Modificeret stivelse (Explotab, E. Mendell) 6,00 mg 60,00 g
Magnesiumstearat 1,50 mg 15,00 g 20
Ialt 150,00 mg 1.500,00 g
Fremstillingsmåde 25 1. Den modificerede stivelse og stivelse 1500 sigtedes gennem en nr. 30 (600 um) mesh rustfri stålsigte.
2. De to stivelser fra trin 1 blandedes i en "dobbeltkonisk" blander i 10 minutter.
30 3. Metolazonen sigtedes gennem en nr. 3460 H.B. sigte anbragt på en "Mikropulverizer". (Nr. 3460 H.B. sigte svarer til 0,33 mm åbning).
35 4. En geometrisk fortynding af det formalede metolazon fremstilledes herefter i den modificerede stivelse/-stivelse 1500 blanding fra trin 2 ovenfor.
DK 162630 B
22 5. Det uformalede calciumphosphat sigtedes gennem en "Fitzmill" udstyret med en 000 sigte (000 sigte svarer til 0,5 mm åbning) og arbejdede med høj hastighed med fremadrettet tryk.
5 6. Den mikrokrystallinske cellulose og den formalede calciumphosphat fra trin 5 blandedes herefter i 5 minutter i en passende "dobbelt konisk" blander.
10 7. Den geometriske fortynding fra trin 4 sattes til trin 6 og blandedes yderligere i 15 minutter.
8. Magnesiumstearat sigtedes gennem en nr. 30 mesh (600 nm) rustfri stålsigte og blandedes med en lille del af 15 blandingen fra trin 7. Dette sattes herefter til blan dingen og blandedes i 1 1/2 minutter.
9. 150 mg tabletter blev slået under anvendelse af et 6,2 mm standard konkavt værktøj.
20 Følgende resultater opnåedes med disse tabletter:
Tabletvægt: |Opløselighed (vægt-% metolazon 150,9 + 4,1 mg |frigjort 50 omdr/min, 1000 ml, 25 Tablettykkelse:4,15 mm|0,1 N HC1, USP kurv): I 0,5 0,5 1 2 3 I time time timer timer timer Hårdhed: 9,9 + 1,4 kg| 44,4 57,4 66,8 76,7 81,3
30 I
Sprødhed: 0,0% |
Henfald: 15 sekunder | 35 Undersøgelse af ensartethed af lægemiddelindhold: 105,9 +3,5%
DK 162630 B
23 EKSEMPEL 6
Eksempel 5 blev gentaget under anvendelse af følgende recept med batch-størrelser på 10.000 og 150.000 130 mg 5 tabletter:
Tilsætning/ Tilsætning/ 10.000 tablet_ tabletter 10
Metolazon, monokrystallinsk 0,50 mg 5,00 g
Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH101) 61,30 mg 613,00 g 15
Uformalet calciumphosphat, dibasisk 48,70 mg 487,00 g
Stivelse 1500 20 (prægelatineret stivelse NF) 13,00 mg 130,00 g
Modificeret stivelse (Explotab, E. Mendell) 5,20 mg 52,00 g 25 Magnesiumstearat 1,30 mg 13,00 g
Ialt 130,00 mg 1.300,00 g
Ved 10.000 tablet-batch'en var tabletvægtsvariationen 130 30 +1,4 mg, ensartethed af lægemiddelindhold var 97,4 + 1,8% og metolazonopløseligeheden efter 1 times forløb 70,2%.
For 150.000 tablet-batch'en var tabletvægtsvariationen 35 129 +1,9 mg, ensartethed af lægemiddelindhold 105 + 3,5% og metolazonopløseligheden efter 1 times forløb 73,4%.
DK 162630 B
24 EKSEMPEL 7
Metolazontabletter 0/25 mg 5 50.000 tabletter med følgende sammensætning fremstille des. Der anvendtes en direkte kompressionsmetode til fremstilling af tabletterne.
Tilsætning/ 10 Tilsætning/ 50.000 tablet_ tabletter
Metolazon, monokrystallinsk 0,25 mg 12,50 g 15 Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH101) 191,00 mg 9.550,00 g
Uformalet calciumphosphat, dibasisk 148,75 mg 7.437,50 g 20
Stivelse 1500 (prægelatineret stivelse NF) 40,00 mg 2.000,00 g
Modificeret stivelse 25 (Explotab, E. Mendell) 16,00 mg 800,00 g
Magnesiumstearat 4,00 mg 200,00 g
Ialt 400,00 mg 20.000,00 g 30
Fremstillingsmåde 1. Den modificerede stivelse og stivelse 1500 sigtedes gennem en nr. 30 (600 am) mesh rustfri stålsigte.
35 2. De to stivelser fra trin 1 blandedes i en "dobbeltkonisk" blander i 10 minutter.
DK 162630 B
25 3. Metolazonen sigtedes gennem en nr. 3460 H.B. sigte anbragt på en "Mikropulverizer". (Nr. 3460 H.B. sigte svarer til 0,33 mm åbning). Partikelstørrelsesfordelingen var som beskrevet i eksempel 1.
5 4. En geometrisk fortynding af det formalede metolazon fremstilledes herefter i den modificerede stivelse/-stivelse 1500 blanding fra trin 2.
10 5. Det uformalede calciumphosphat sigtedes gennem en "Fitzmill" udstyret med en 000 sigte (000 sigte svarer til 0,5 mm åbning) og arbejdede ved høj hastighed med fremadrettet tryk.
15 6. Den mikrokrystallinske cellulose og den formalede cal ciumphosphat fra trin 5 blandedes herefter i 5 minutter i en passende Lodige blander.
7. Den geometriske fortynding fra trin 4 sattes til trin 20 6 og blandedes yderligere i 15 minutter.
8. Magnesiumstearat sigtedes gennem en nr. 30 mesh (600 Mm), rustfri stålsigte og blandedes med en lille del af blandingen fra trin 6. Herefter sattes dette til 25 blandingen og blandedes i 1 1/2 minutter.
9. 400 mg tabletter blev slået ved hjælp af 9,5 mm fladt udformet skråkantværktøj.
30 Følgende resultater opnåedes for disse tabletter: 35
DK 162630 B
26
Tabletvægt: |Opløselighed (vægt-% metolazon 398,9 + 3,5 mg |frigjort 50 omdr/min, 1000 ml,
Tablettykkelse: 4,4 mm|0,1 N HC1, USP kurv): 5 j0,5 time 1 time 2 timer 3 timer Hårdhed: 9,8 + 0,6 kg| 72,6 83,9 95,3 98,2
Sprødhed: 0,55% | 10 Henfald: 15 sekunder |
Undersøgelse af ensartethed af lægemiddelindhold: 96,8 + 3,0% 15
Som angivet i ovenstående eksempler opnås en ensartet frit-flydende og direkte til slåning egnet formulering af metolazon ved at sætte en kombination af mikrokrystal-linsk cellulose og groft formalet calciumphosphat til re-20 cepten. Ingen af de to hjælpestoffer alene frembringer de nødvendige egenskaber i form af god flydeevne, hurtig opløsning og lægemiddelensartethed. Grovformaling af calciumphosphat forøger ensartetheden af metolazonkoncentra-tionen i tabletterne.
25 EKSEMPEL 8
Triaroterentabletter 50 mg 30 20.000 tabletter med følgende sammensætning blev frem stillet, idet man anvendte en direkte kompressionsmetode til fremstillingen.
35
DK 162630 B
27
Tilsætning/ Tilsætning/ 20.000 tablet_ tabletter 5 Triamteren 50,00 mg 1000 g
Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH101) 147,50 mg 2.950 g 10 Uformalet calciumphosphat, dibasisk 144,50 mg 2.890 g
Stivelse 1500 (prægelatineret stivelse NF) 40,00 mg 800 g 15
Modificeret stivelse 16,00 mg 320 g
Magnesiumstearat 2,00 mg 40 g 20 Ialt 400,00 mg 8.000 g
Triamteren havde en partikelstørrelse på d16% d50% d84% 25 76 μπι 41 »m 17 tun Fremstillingsmåde 30 1. Den mikrokrystallinske cellulose og det uformalede di basiske calciumphosphat blandedes 5 minutter i en passende blander.
2. Triamteren og 1000 g af blandingen fra trin 1 blande-35 des 5 minutter i en passende blander, og yderligere 2000 g af blandingen tilsattes herefter under blanding i 5 minutter, og hele slutmængden af blandingen fra
DK 162630B
28 trin 1 tilsattes og blandedes i 5 minutter.
3. Stivelserne blandedes i 5 minutter.
5 4. Blandingen fra trin 2 sattes i tre doseringer (1500 g, 2500 g og resten) til stivelsesblandingen under 5 minutters blanding efter hver dosering.
5. Magnesiumstearat sigtedes gennem en nr. 30 mesh (600 10 um) rustfri stålsigte, sattes til blandingen fra trin 4 og blandedes i 2 minutter.
6. Der blev slået tabletter på 400 mg under anvendelse af et 9,5 mm fladt udformet skråkantværktøj.
15 Følgende resultater opnåedes med disse tabletter:
Tabletvægt: |Opløselighed (vægt-% metolazon 403,6 mg |frigjort 50 omdr/min, 1000 ml, 20 Tablettykkelse: 4,7 mmj0,1 N HC1, USP kurv): 10,5 time 1 time 3 timer Hårdhed: 4,8 kg | 25 Henfald: 15 sekunder |
Undersøgelse af ensartethed af lægemiddelindhold: 90,2 + 3,2% 30
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver hurtigt opløsende lægemiddelpræparater af forskellig størrelse og dosis, der let kan fremstilles i tabletform ved direkte slåning, og med i det væsentlige ensartet lægemiddelindhold (mind-35 re + 4% variation). Hurtigt opløsende kapseldoseringsformer kan også fremstilles. Resultaterne er opnået ved den særlige kombination af hjælpestoffer og finformaling af
DK 162630 B
29 lægemidlerne, når det er nødvendigt, således at lægemidlerne fås i form af fine partikler.
Den fine partikelstørrelse viste sig at være nødvendig 5 for hurtig opløsning af lægemidlet og for ensartetheden af lægemiddeldosisformen.
For at sammenligne de omhandlede præparaters specielle opløselighed med opløseligheden af handelstilgængelige 10 metolazon- og triamterenpræparater blev følgende undersøgelse foretaget.
Den sammenlignende undersøgelse af opløseligheden for de kommercielle tabletter blev foretaget i det væsentlige 15 som tidligere beskrevet for opløsningsundersøgelser, idet metoden er beskrevet i U.S.P. XIX, side 651. Strømningshastigheden var imidlertid i dette tilfælde 20 ml/minut.
Bestemmelse af opløselighed 20
Triamterenkapsler - 50 mg
Hver af kurveomrørerne indeholdt en triamterenkapsel - 50 mg. Kurvene blev alle samtidig sænket i opløsningsmediet 25 ved starten af opløselighedsundersøgelsen. Et Beckman Model 25 spektrofotometer med en multipel kanalkort-recor-der blev anvendt til at kontrollere ændringen i absorbans hos prøverne ved 310 nm for triamteren som en funktion af tiden. Dæmpningen var 1A, og korthastigheden var 0,5 cm/-30 minut. En triamteren standard blev kørt på lignende måde,
Og prøvekoncentrationer blev udregnet her ud fra.
Metolazontabletter - 2,5 mg 35 Hver af kurveomrørerne indeholdt en metolazontablet - 2,5 mg. Kurvene blev samtidigt sænket ned i opløsningsmediet ved opløsningsundersøgelsens begyndelse. Fem 5 ml prøver
DK 162630 B
30 blev udtaget fra opløsningsbeholderne efter 1, 2, 3, 4 og 6 timers forløb efter opløsningens begyndelse. Prøverne blev analyseret for metolazon ved væskekromatografi (HPLC) som beskrevet nedenfor: 5
Præparation af prøve
Prøver blev indsprøjtet i mængder på 20 al.
10 Standardpræparation 2 ml af en stamopløsning på 24 ng/αΐ metolazon i methyl-cellosolve blev fortyndet til 50 ml med 0,1 N HC1 til opnåelse af en opløsning på 19,2 ng/20 al injektion.
15
Kromatografiske betingelser
Instrument: Waters ALC 100 med Schoeffel FS-970 fluorescensdetektor 20 Søjle: 30 cm x 4,1 mm pakket med Spherisorb ODS 10 am
Opløsningsmiddel: methanol/vand 50:50 ved 1,5 ml/minut 25 Detektion: Fluorescens λ x 235 nm
Afskæring 370 nm Følsomhed 3,9 Dæmpning 1,0 område 30 35
DK 162630 B
31
Procent opløst metolazon eller triamteren i 0,1 N HC1 ved 50 omdrejninger.
Tid Data ved spektro- 5 Timer Data ved HPLC metode fotometrisk metode
Metolazontablet - 2,5 mg Triamterenkapsel - 50 mg (gennemsnit af 3 værdier) (gennemsnit af 5 værdier) 0,25 - 0,751 ( 0,0 - 1,35) 10 0,50 - 3,15 ( 1,95 - 5,70) 1.00 2,81 (2,55 - 3,16) 7,53 ( 6,63 - 8,43) 2.00 4,56 (4,10 - 5,18) 21,0 (17,5 - 24,2) 3.00 5,94 (5,41 - 6,77) 34,4 (28,8 - 38,7) 4.00 7,23 (6,50 - 8,45) 45,4 (38,3 - 50,5) 15 6,00 8,74 (7,94 - 10,3) 61,1 (54,6 - 66,5) Værdier i parentes angiver observeret område
At de opnåede opløsningshastigheder med præparaterne 20 ifølge opfindelsen udgør en signifikant forbedring i forhold til opløsningshastighederne opnået med de hidtil kendte former for metolazon og triamteren fremgår af ovenstående. F.eks. blev opløsningshastigheden for metolazon i eksempel 1 ifølge opfindelsen bestemt til at være 25 51,6% i løbet af 1 time i forhold til kun 2,8% for den hidtil kendte doseringsform. Opløsningshastigheden for triamteren i eksempel 8 ifølge opfindelsen var 44,5% i løbet af 1 time i forhold til kun 7,5% for den hidtil kendte form for triamteren.
30 35

Claims (7)

1. Hurtigt opløseligt farmaceutisk præparat, som består 5 af et lavopløseligt lægemiddel og additiver, kendetegnet ved, at præparatet er fremstillet af en tør blanding, der består af 0,05 til 12,5 vægt-% triamteren eller metolazon som et lægemiddel med lav opløselighed med en partikelstørrelsesfordeling således at størstede- 10 len af partiklerne er mindre end ca. 155 am i diameter, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, uformalet eller groft formalet dibasisk calciumphosphat og eventuelt et smøremiddel, og at præparatet er i form af en slået tablet eller i form af en kapsel. 15
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at blandingen indeholder fra 40 til 50 vægt-% mikrokrystallinsk cellulose og 35 til 50 vægt-% uformalet eller groft formalet dibasisk calciumphosphat. 20
3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at lægemidlet har en partikelstørrelsesfordeling således at størstedelen af partiklerne er mindre end ca. 100 am i diameter. 25
4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at lægemidlet har en vandopløselighed ved en temperatur på ca. 25 °C på 1 vægtdel eller mindre i 100 vægtdele vand.
5. Slået tablet ifølge krav 1 fremstillet ud fra en tør blanding, der består af fra 0,25 til 2,5 mg metolazon med en partikelstørrelsesfordeling således at den største vægtdel af partiklerne er mindre end ca. 155 am i diameter, fra 40 til 50 vægt-% mikrokrystallinsk cellulose, 35 fra 35 til 50 vægt-% uformalet eller groft formalet dibasisk calciumphosphat, fra 0,1 til 3,0 vægt-% smøremiddel og fra 1 til 20 vægt-% stivelse. DK 162630 B
6. Tablet ifølge krav 5, kendetegnet ved, at tabletten indeholder fra 0,5 til 1,0 mg metolazon, og at phosphatet er groft formalet.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af et hurtigt opløse ligt farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man blander 0,05 til 12,5 vægt-% triamteren eller metolazon med en partikelstørrelsesfordeling, således at størstedelen af partiklerne er mindre 10 end ca. 155 am i diameter, mikrokry stal linsk cellulose, stivelse, uformalet eller groft formalet dibasisk cal-ciumphosphat og eventuelt et smøremiddel, således at der dannes en ensartet fritflydende tør blanding, hvorefter man slår blandingen til dannelse af tabletter eller fyl-15 der blandingen i kapsler. 20 25 30 35
DK211084A 1983-04-29 1984-04-27 Hurtigt oploeselige ensartede laegemiddelpraeparater indeholdende triamteren eller metolazon og fremgangsmaade til fremstilling heraf. DK162630C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49005683A 1983-04-29 1983-04-29
US49005683 1983-04-29
US06/586,605 US4517179A (en) 1983-04-29 1984-03-06 Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation
US58660584 1984-03-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK211084D0 DK211084D0 (da) 1984-04-27
DK211084A DK211084A (da) 1984-10-30
DK162630B true DK162630B (da) 1991-11-25
DK162630C DK162630C (da) 1992-04-13

Family

ID=27049920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK211084A DK162630C (da) 1983-04-29 1984-04-27 Hurtigt oploeselige ensartede laegemiddelpraeparater indeholdende triamteren eller metolazon og fremgangsmaade til fremstilling heraf.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4517179A (da)
EP (1) EP0124027B1 (da)
AU (1) AU565640B2 (da)
CA (1) CA1216236A (da)
CH (1) CH662947A5 (da)
DE (1) DE3482402D1 (da)
DK (1) DK162630C (da)
ES (1) ES531978A0 (da)
FI (1) FI85215C (da)
IE (1) IE57137B1 (da)
IL (1) IL71506A (da)
NZ (1) NZ207678A (da)
PT (1) PT78395B (da)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4721709A (en) * 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
US4639458A (en) * 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
US4790991A (en) * 1985-02-05 1988-12-13 Warner-Lambert Company Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom
US4818539A (en) * 1985-02-05 1989-04-04 Warner-Lambert Company Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom
US4747881A (en) * 1985-02-05 1988-05-31 Warner-Lambert Company Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom
US4851392A (en) * 1985-02-05 1989-07-25 Warner-Lambert Company Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom
US4843098A (en) * 1985-02-05 1989-06-27 Warner-Lambert Company Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom
US4684534A (en) * 1985-02-19 1987-08-04 Dynagram Corporation Of America Quick-liquifying, chewable tablet
US5028633A (en) * 1985-02-21 1991-07-02 Freund Industrial Co., Ltd. Excipient for use in compression molding and process of preparation
US4744987A (en) * 1985-03-08 1988-05-17 Fmc Corporation Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation
US4707361A (en) * 1985-08-02 1987-11-17 Stauffer Chemical Company Granular anhydrous dicalcium phosphate compositions suitable for direct compression tableting
GB8524001D0 (en) * 1985-09-30 1985-11-06 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US4677130A (en) * 1985-10-07 1987-06-30 Great Lakes Chemical Corporation Process of densification of N-halohydantoin compositions and products thereof
EP0418597A3 (en) * 1989-09-21 1991-11-27 American Cyanamid Company Controlled release carbonic anhydrase inhibitor containing pharmaceutical compositions from spherical granules in capsule oral dosage unit form
HU206824B (en) * 1990-08-24 1993-01-28 Biogal Gyogyszergyar Process for the production of a table crystallizing in the monoclinic system, which contains light-, heat-, and moisture- sensitive active agents
US5643591A (en) * 1991-01-16 1997-07-01 Fmc Corporation Solid dosage forms
FI20021701L (fi) * 1991-01-30 2002-09-24 Wellcome Found Veteen dispergoituvia tabletteja
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
DK0587744T3 (da) * 1991-05-28 2003-10-20 Mcneil Ppc Inc Tygbar sammensætning til frigørelse af et lægemiddel
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
BR9307859A (pt) * 1993-05-15 1996-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Comprimido com biodisponibilidade aperfeiçoada que contérn ácido
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
DE69520292T2 (de) * 1994-12-14 2001-06-13 Bioglan Ireland (R & D) Ltd., Dublin Pharmazeutische zubereitung zur direktverpressung
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US5807577A (en) * 1995-11-22 1998-09-15 Lab Pharmaceutical Research International Inc. Fast-melt tablet and method of making same
US5807578A (en) * 1995-11-22 1998-09-15 Lab Pharmaceutical Research International Inc. Fast-melt tablet and method of making same
US6037380A (en) * 1997-04-11 2000-03-14 Fmc Corporation Ultra-fine microcrystalline cellulose compositions and process
AR016827A1 (es) 1997-08-22 2001-08-01 Smithkline Beecham Corp PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA
AR017512A1 (es) * 1997-08-22 2001-09-12 Smithkline Beecham Corp Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas
SE9802973D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
US7815937B2 (en) * 1998-10-27 2010-10-19 Biovail Laboratories International Srl Quick dissolve compositions and tablets based thereon
AU1323400A (en) * 1998-10-27 2000-05-15 Fuisz Technologies Ltd. Microparticles containing peg and/or peg glyceryl esters
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
US6048874A (en) * 1999-01-26 2000-04-11 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing, Inc. Parenteral metolazone formulations
DZ3227A1 (fr) 1999-12-23 2001-07-05 Pfizer Prod Inc Compositions pharmaceutiques fournissant des concentrations de medicaments ameliorees
US6602523B1 (en) 2000-08-17 2003-08-05 Technology Holding, Llc. Composite material and process for increasing bioavailability and activity of a beneficial agent
US6462022B1 (en) * 2001-09-24 2002-10-08 Astrazeneca Ab Lisinopril compositions having large-particle DCPD
US20040048931A1 (en) * 2002-07-12 2004-03-11 Craig Heacock Modafinil pharmaceutical compositions
AU2003304236A1 (en) * 2002-08-30 2005-01-13 Pharmacia Corporation Pharmaceutical solid dosage forms exhibiting reproductible drug release profile
US20040265375A1 (en) * 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets
US20040253308A1 (en) * 2003-04-29 2004-12-16 Barr Laboratories, Inc. Surface-treated modafinil particles
US20080146592A1 (en) * 2003-07-31 2008-06-19 Puschett Jules B Method of Treating Preeclampsia Employing Metolazone
ES2401769T5 (es) 2003-09-12 2020-07-01 Amgen Inc Formulación de disolución rápida de cinacalcet HCl
US7344907B2 (en) * 2004-11-19 2008-03-18 International Business Machines Corporation Apparatus and methods for encapsulating microelectromechanical (MEM) devices on a wafer scale
JP2009537554A (ja) * 2006-05-19 2009-10-29 ソマクソン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 不眠症を治療するための、口腔内、舌下および急速融解製剤を含む、低用量ドキセピン製剤、ならびにその使用
WO2007136845A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Low-dose doxepin for treatment of sleep disorders in elderly patients
US20080181966A1 (en) * 2006-10-18 2008-07-31 Cephalon, Inc. Modafinil pharmaceutical compositions
US20080145423A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Ajmal Ali Khan Chewable tablet and method of formulating
EP1977734A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-08 Royal College of Surgeons in Ireland A method of producing fast dissolving tablets
EP2148659A2 (en) 2007-04-13 2010-02-03 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Low-dose doxepin formulations
EP2262475A1 (en) * 2008-04-01 2010-12-22 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Chewable tablet and method of formulating
TWI461213B (zh) * 2009-11-05 2014-11-21 Fmc Corp 作為藥物賦形劑之微晶纖維素及磷酸鈣之組合物
US11052049B2 (en) * 2019-04-11 2021-07-06 Atoz Pharmaceuticals Pvt Ltd Capsule dosage forms of triamterene, and process of preparation thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3134719A (en) * 1962-04-05 1964-05-26 American Cyanamid Co Calcium phosphates in tablet compressing
US3360518A (en) * 1966-01-03 1967-12-26 Wallace & Tiernan Inc Tetrahydro-halo-sulfamyl quinazolinones
NL6701470A (da) * 1966-02-03 1967-08-04
US3745216A (en) * 1969-12-18 1973-07-10 Smith Kline French Lab Compositions and methods for producing hypotensive activity with imidazo and pyrimido(2,1-b)quinazoline compounds
DE2416903A1 (de) * 1974-04-06 1975-10-09 Bayer Ag Verwendung von schmelzverspruehtem kugelfoermigem phenacetingranulat zur herstellung von tabletten im direkttablettierverfahren
DE2658500C2 (de) * 1976-12-23 1986-10-09 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen Pharmazeutische Präparate mit kardioprotektiver Wirkung
WO1981002521A1 (en) * 1980-03-10 1981-09-17 Mendell Co Inc Edward Pharmaceutical vehicle composition and process of producing same
DE3012862A1 (de) * 1980-04-02 1981-10-08 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte 1,2,5-oxdiazol-2-oxide als pharmazeutische wirkstoffe, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE3107933A1 (de) * 1981-03-02 1982-09-16 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
EP0124027A1 (en) 1984-11-07
ES8602418A1 (es) 1985-12-01
DE3482402D1 (de) 1990-07-12
EP0124027B1 (en) 1990-06-06
CH662947A5 (de) 1987-11-13
IL71506A (en) 1987-09-16
ES531978A0 (es) 1985-12-01
FI841696L (fi) 1984-10-30
DK211084A (da) 1984-10-30
US4517179A (en) 1985-05-14
FI85215C (fi) 1992-03-25
CA1216236A (en) 1987-01-06
AU2643484A (en) 1984-11-01
PT78395B (en) 1986-06-02
NZ207678A (en) 1986-11-12
FI85215B (fi) 1991-12-13
IE840735L (en) 1984-10-29
DK162630C (da) 1992-04-13
IE57137B1 (en) 1992-05-06
FI841696A0 (fi) 1984-04-27
AU565640B2 (en) 1987-09-24
DK211084D0 (da) 1984-04-27
PT78395A (en) 1984-05-01
IL71506A0 (en) 1984-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0124027B1 (en) Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation
US4692337A (en) Sustained release pharmaceutical tablet of theophylline and production process thereof
UA59383C2 (uk) Композиція зипразидону (варіанти), спосіб лікування психозів та спосіб одержання великих кристалів зипразидону
CA2703598A1 (en) Dual-acting pharmaceutical compositions based on superstructures of angiotensin receptor antagonist/blocker (arb) and neutral endopeptidase (nep) inhibitor
JPS6069038A (ja) 経口投与用抗糖尿病薬製剤
Malinowski et al. Effects of spheronization process variables on selected tablet properties
CN112587496A (zh) 一种艾塞那肽肠溶胶囊及其制备方法
de Castro Bezerra et al. Development of a dissolution method for gliclazide modified-release tablets using usp apparatus 3 with in vitro–in vivo correlation
Serajuddin et al. Influence of pH on release of phenytoin sodium from slow-release dosage forms
CN1327840C (zh) 一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用
CN117136049A (zh) 含有1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的口服制剂
CN104055742B (zh) 苯磺酸左旋氨氯地平药物组合物及其制备方法
WO1998047499A1 (en) Flutamide preparations and method for manufacturing the same
US20070053975A1 (en) Ramipril formulation
NO176347B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasöytisk tablett inneholdende et tetracyklin
JP7618806B2 (ja) １－（３－シアノ－１－イソプロピル－インドール－５－イル）ピラゾール－４－カルボン酸を含む経口用製剤、およびその製造方法
CN118490652B (zh) 一种己酮可可碱缓释片及其制备方法
CN113081996A (zh) 一种辛伐他汀胶囊的制备方法和辛伐他汀胶囊
US20110206775A1 (en) Preparation of inert pharmaceutical excipients for stabilizing unstable pharmaceutical ingredients
CN117137876B (zh) 瑞舒伐他汀钙片及其制备方法
KR100561317B1 (ko) 아미노산 및 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐
EP3173075A1 (en) Pharmaceutical combination preparation of ace inhibitor and loop diuretic
JPH0215026A (ja) 新規なプロブコール固形製剤
KR20250116573A (ko) 엠파글리플로진 공결정을 함유하는 약제학적 조성물
Garud et al. FORMULATION AND EVALUATION OF PULCINCAP DRUG DELIVERY OF ELETRIPTAN HYDROBROMIDE

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired