DK162644B - N,3-disubstituerede 2-oxindol-1-carboxamid-derivater og 2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling - Google Patents

N,3-disubstituerede 2-oxindol-1-carboxamid-derivater og 2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
DK162644B
DK162644B DK197685A DK197685A DK162644B DK 162644 B DK162644 B DK 162644B DK 197685 A DK197685 A DK 197685A DK 197685 A DK197685 A DK 197685A DK 162644 B DK162644 B DK 162644B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
thienyl
chloro
oxindole
furyl
butyl
Prior art date
Application number
DK197685A
Other languages
English (en)
Other versions
DK162644C (da
DK197685D0 (da
DK197685A (da
Inventor
Saul Bernard Kadin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK197685D0 publication Critical patent/DK197685D0/da
Publication of DK197685A publication Critical patent/DK197685A/da
Publication of DK162644B publication Critical patent/DK162644B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162644C publication Critical patent/DK162644C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 162644 B
Denne opfindelse angår hidtil ukendte N,3-disubstituerede 2-oxindol-1-carboxamid-derivater, som er inhibitorer for såvel enzymet cyclooxygenase (CO) som enzymet lipoxygenase (LO). Opfindelsen angår også visse hidtil ukendte 2-5 oxindol-l-carboxamid-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling.
De N,3-disubstituerede 2-oxindol-l-carboxamid-derivater ifølge opfindelsen har analgetisk aktivitet i pattedyr, 10 især mennesker, og de er derfor nyttige til akut indgiv-ning til lindring eller fjernelse af smerte, såsom den patienter er udsat for efter kirurgi eller traume.
Ud over deres anvendelighed til bekæmpelse af akut smerte 15 er de N, 3-disubstituerede 2-oxindol-l-carboxamid-deriva ter ifølge opfindelsen også nyttige til kronisk indgiv-ning til pattedyr, især mennesker, for at lindre symptomerne på kroniske sygdomme, såsom den inflammation og smerte, der er forbundet med rheumatoid arthritis og 20 osteoarthritis.
Fra US patentskrift nr. 3 634 453 kendes 2-oxindol-3-car-boxamid-derivater med formlen 25 0 vll .. o*t
V/'n. C-NHRZ
' ΠγT
v" IT
30 Y
hvori xH og Y" hver for sig er valgt blandt hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, trifluormethyl og trifluormeth-1" 35 oxy, R er hydrogen, 2,2,2-trifluorethyl, alkyl, alkenyl 2" eller phenylalkyl, og R er naphthyl, phenyl eller monoeller disubstitueret phenyl, hvor hver substituent er
DK 162644 B
2 valgt blandt halogen, alkyl, alkoxy, thioalkoxy, tri-fluormethyl og trifluormethoxy. Disse forbindelser er angivet at være nyttige til lindring af smerter fremkaldt af forskellige inflammatoriske tilstande.
5
Fra US patentskrift nr. 3 749 731 kendes 2-oxindol-3-car-boxamid-derivater med en tilsvarende formel, hvori benzenringen kan have en enkelt substituent valgt blandt alkyl, aralkyl, aryl, halogen, alkoxy, cyan, carbalkoxy, 1" 10 nitro, trifluormethyl o.l., R er hydrogen, alkyl, aryl 2" eller aralkyl, og R er en eventuelt alkylsubstitueret 2-thiazolylgruppe. Disse forbindelser er angivet at være nyttige som antipyretiske, analgetiske og antiinflammato-riske midler.
15
De N,3-disubstituerede 2-oxindol-l-carboxamid-derivater ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig fra de ovennævnte kendte forbindelser ved at have en N-substi-tueret carboxamidgruppe i 1-stillingen i stedet for i 3-20 stillingen. Herved dannes i forbindelse med ringnitrogen-atomet en trisubstitueret urinstofstruktur, som er helt forskellig fra den sekundære eller tertiære aminfunktion, der forekommer på dette sted i de kendte forbindelser.
Det kunne derfor ikke forudses, at de N,3-disubstituerede 25 2-oxindol-l-carboxamid-derivater ifølge opfindelsen ville have en kraftig analgetisk og antiinflammatorisk aktivitet. Desuden ville det, hvis man ud fra kendskabet til de kendte forbindelser ville prøve med de tilsvarende 1- carboxamider, være naturligt blot at ombytte substituen-2 " 1" 30 terne -C0NHR og R . Men de derved opnåede forbindelser er inaktive, idet der til opnåelse af aktivitet kræves en acylgruppe i 3-stillingen som i de N,3-disubstituerede 2-oxindol-l-carboxamid-derivater ifølge opfindelsen.
35 De hidtil ukendte N,3-disubstituerede 2-oxindol-l-carbox- amid-derivater ifølge opfindelsen er forbindelser med den almene formel:
DK 162644 B
3 o x "1
jDcC
5 / > o
Y 0=C-NH-R
hvori X er hydrogen, fluor, chlor, brom, <C1-C4 )alkyl, tri-10 fluormethyl, nitro, (C2~C^)alkanoyl eller benzoyl, Y er hydrogen, fluor, chlor eller brom, R1 er (C^-Cg)alkyl, (Cg-C^Jcycloalkyl, trifluormethyl, 15 phenyl, substitueret phenyl, phenylalkyl med 1-3 carbon-atomer i alkyldelen, (substitueret phenyl)alkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, phenoxyalkyl med 1-3 carbon-atomer i alkyldelen, (substitueret phenoxy)alkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, bicyclo[2.2.l]heptan-2-yl, 20 eller -(CH2)n~Q-R°, hvor substituenterne i nævnte substitueret phenyl, (substitueret phenyl)alkyl og (substitueret phenoxy)alkyl er valgt blandt fluor, chlor, brom, (Ci-C4)alkyl, (C1-C4)alkoxy og trifluormethyl, n er 0, 1 eller 2, Q er en divalent gruppe afledt af en forbindelse 25 valgt blandt furan, thiophen, tetrahydrofuran, tetra- hydrothiophen, og pyridin, og R° er hydrogen eller (C^-C3)alkyl, og 9 R er (C^-Cg)alkyl, (C^-C^Jcycloalkyl, benzyl, eller en 30 gruppe med formlen: 3 4 35 hvori R og R hver for sig er hydrogen, fluor, chlor, (Ci-C4)alkyl, (^“^^alkoxy eller trifluormethyl, 4
DK 162644 B
og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Disse forbindelser med formlen (I) er aktive som analge-tiske midler og som midler til behandling af inflammato-5 riske sygdomme såsom arthritis-sygdommene. Forbindelserne med formlen (1) ifølge opfindelsen kan således anvendes ved en fremgangsmåde til fremkaldelse af et analgetisk respons hos et pattedyr, især et menneske, og ved en fremgangsmåde til behandling af en inflammatorisk sygdom 10 hos et pattedyr, især et menneske. Forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen kan sammensættes til farmaceutiske præparater indeholdende en forbindelse med formlen (I) og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
15 En foretrukken gruppe blandt forbindelserne med formlen
(I) ifølge opfindelsen består af de forbindelser hvori X
er valgt blandt hydrogen, 5-fluor, 6-fluor, 5-chlor, 6- chlor, 5-1rifluormethy 1 og 6-trifluormethyl, Y er valgt blandt hydrogen, 5-fluor, 6-fluor, 5-chlor og 6-chlor, og 1 2 20 R og R er som tidligere defineret. Inden for denne foretrukne gruppe er særligt foretrukne forbindelser dem, hvori R er valgt blandt benzyl, 2-furyl, 2-thienyl, (2-furyl)methyl og (2-thienyl)methyl.
25 Særligt foretrukne individuelle forbindelser ifølge op findelsen er: N-t-butyl-5-chlor-3-( 2-furoyl)-2-oxindol-l-carboxamid 1 2 (I: X er 5-chlor; Y er hydrogen; R er 2-furyl; R er t-30 butyl), N-t-butyl-5-fluor-3-( 2-furoyl) -2-oxindol-l-carboxamid 1 2 (I: X er 5-fluor; Y er hydrogen; R er 2-furyl; R er t-butyl), N-t-butyl-6-chlor-3-( 2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid - 1 2 (I: X er 6-chlor; Y er hydrogen; R er 2-thienyl; R er 35
DK 162644 B
5 t-butyl), N-(4-methoxyphenyl)-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid 1 2 (I: X er hydrogen; Y er hydrogen; R er 2-thienyl; R er 5 4-methoxyphenyl), og N-(2,4-difluorphenyl)-3-(2-furoyl)-2-ox±ndol-l-carboxamid 1 2 (I; X er hydrogen; Y er hydrogen; R er 2-furyl; R er 2,4-difluorphenyl).
10
Nyttige som mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelserne med formlen (I) er 2-oxindol-l-carboxamid-forbindelserne med formlen: 15 -1 (v) 0=C-NH-R2 2 20 hvori X, Y og R er som tidligere defineret. En værdifuld undergruppe af forbindelser med formlen (V) består af de forbindelser, hvori X er valgt blandt hydrogen, 5-fluor, 6-fluor, 5-chlor, 6-chlor, 5-trifluormethyl og 6-tri-fluormethyl, og Y er valgt blandt hydrogen, 5-fluor, 6-25 fluor, 5-chlor og 6-chlor, idet X og Y ikke samtidig er hydrogen. Denne sidstnævnte undergruppe af forbindelserne med formlen (V) er hidtil ukendte forbindelser, og er som mellemprodukter en del af den foreliggende opfindelse.
30 Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (I) er benævnt som derivater af 2-oxindol, forbindelsen med formlen: Λ—i: 35 (II)
H
6
DK 162644 B
De analgetiske og anti-inflairanatoriske forbindelser med formlen (I) har nærmere bestemt en carboxamid-substi- 2 tuent, -C(=0)-NH-R , i 1-stillingen og en acyl-substi-tuent, -C(=0)-r\ i 3-stillingen af 2-oxindolstrukturen, 5 og benzenringen kan yderligere være substitueret med vis se monovalente substituenter X og Y som defineret ovenfor.
Det vil yderligere være klart for fagmanden, at for-10 bindeiserne med formlen (I) ifølge opfindelsen er i stand til enolisering, og at de derfor kan foreligge i en eller flere tautomere (enoliske) former. Alle sådanne tautomere (enoliske) former af forbindelserne med formlen (I) betragtes som værende omfattet af den foreliggende op-15 findelse.
Forbindelserne med formlen (1) fremstilles ud fra en passende 2-oxindol-forbindelse med formlen
o« X
jf]T“L
(HD
Y H
25 hvori X og Y er som tidligere defineret. Dette gennem- 2 føres ved, at man knytter substituenten -C( =0)-NH-R til 1-stillingen og substituenten -C(=0)-R·*· til 3-stillingen.
Disse substituenter kan tilknyttes i vilkårlig rækkefølge, og dette fører til to varianter i fremgangsmåden til 30 fremstilling af forbindelserne med formlen (I), som vist i efterfølgende reaktionsskema.
35 7
DK 162644 B
SKEMA
to
Y H
/(III) \ \
X " 1 XV
W _toR _
15 A
Y H Y - o=C-NH-R2 (IV) (V) \ / X o -pC-R1 Y 0=C-NH-R2 (I) 30 I de ovenfor i reaktionsskemaet anførte formler har X, Y, 1 2 R og R de i krav 1 angivne betydninger.
35
DK 162644B
8
Den første variant involverer således sekvensen: forbindelsen (III) til forbindelsen (IV) til forbindelsen (I).
Den anden variant involverer sekvensen: forbindelsen (III) til forbindelsen (V) til forbindelsen (I).
5 2 -C(=0)-NH-R gruppen kan tilknyttes ved, at man omsætter en forbindelse med formlen (III) eller en forbindelse med 2 formlen (IV) med et isocyanat med formlen R -N=C=0. Reaktionen gennemføres mest almindeligt ved, at man brin-10 ger stort set ækvimolære mængder af reaktionskomponenterne i kontakt med hinanden i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur i området fra 50 til 150 °C, fortrinsvis 100-130 °C. Et inert opløsningsmiddel er i denne sammenhæng et opløsningsmiddel, som vil opløse mindst én af 15 reaktionskomponenterne, og som ikke på ugunstig måde vil reagere med en hvilken som helst af reaktionskomponenterne eller reaktionsproduktet. Typiske opløsningsmidler, som kan anvendes, inkluderer alifatiske carbonhydrider, såsom octan, nonan, decan og decalin; aromatiske carbon-20 hydrider, såsom benzen, chlorbenzen, toluen, xylener og tetralin; chlorerede carbonhydrider, såsom 1,2-dichlor-ethan; ethere, såsom tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimeth-oxyethan og di(2-methoxyethyl)ether; samt polære, aprotiske opløsningsmidler, såsom N,N-dimethylformamid, 25 Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon og dimethylsulf-oxid. Reaktionstiden varierer i afhængighed af reaktions-temperaturen; men ved en temperatur fra 100 til 130 °C anvender man i almindelighed reaktionstider på nogle få timer, f.eks. 5-10 timer.
30 Når man anvender et forholdsvis ikke-polært opløsningsmiddel til reaktionen mellem en forbindelse med formlen 2 (III) eller (IV) og et isocyanat med formlen R -N=C=0, befinder reaktionsproduktet (V eller I) sig sædvanligvis 35 ude af opløsning ved reaktionens afslutning, når man afkøler reaktionsblandingen til stuetemperatur. Under disse omstændigheder kan reaktionsproduktet sædvanligvis
DK 162644 B
9 udvindes ved filtrering. Hvis man imidlertid anvender relativt polære opløsningsmidler, og reaktionsproduktet ikke befinder sig ude af opløsning ved reaktionens afslutning, kan man udvinde reaktionsproduktet ved 5 afdampning af opløsningsmidlet. Alternativt vil, når det drejer sig om med vand ublandbare opløsningsmidler, fortynding af reaktionsmediet med vand forårsage, at reaktionsproduktet udfældes, og det kan så igen her udvindes ved filtrering. Reaktionsproduktet (I eller V) 10 kan renses ved standardmetoder, f.eks. omkrystallisation.
Reaktionen mellem en forbindelse med formlen (IV) og et 2 isocyanat med formlen R -N=C=0 kan fremskyndes ved tilsætning af en base, såsom en tertiær amin, f.eks. tri-15 methylamin, triethylamin, tributylamin, N-methylpiperi-din, N-methylmorpholin eller Ν,Ν-dimethylanilin. Man tilsætter sædvanligvis fra ca. 1 til ca. 4 ækvivalenter af det basiske middel, og dette muliggør anvendelsen af reaktionstemperaturer fra 20 til 50 °C. Ved afslutningen 20 af reaktionen må reaktionsmediet neutraliseres (eller gøres surt), hvorpå reaktionsproduktet isoleres som tidligere beskrevet.
-C(=0)-R1-sidekæden kan knyttes til en forbindelse med 25 formlen (V) ved omsætning af denne med et molært ækvivalent eller et lille overskud af et aktiveret derivat af en carboxylsyre med formlen R1-C(=0)0H, i nærvær af fra 1 til 4 ækvivalenter af et basisk middel. Et inert opløsningsmiddel er et, som vil opløse mindst én af 30 reaktionskomponenterne, og som ikke på ugunstig måde vil reagere med en hvilken som helst af reaktionskomponenterne eller reaktionsproduktet. I praksis anvender man imidlertid sædvanligvis et polært, aprotisk opløsningsmiddel, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, 35 N-methylpyrrolidon eller dimethylsulfoxid. Man anvender konventionelle metoder til aktivering af syren med formlen R^-C(=0)0H. F.eks. kan man anvende syrehalogenider,
DK 162644 B
10 f.eks. syrechlorider; symmetriske syreanhydrider, R1- C(=0)-0-C(=0)-R1; blandede syreanhydrider med en hindret 1 5 carboxylsyre med lav molekylvægt, R -C(=0)-0-C(=0)-R , 5 hvori R er en lavere alkylgruppe med stort rumfang, 5 såsom t-butyl; samt blandede carboxylsyre-carbonsyreanhy- 1 fk fi drider, R -C(=0)-0-C(=0)-0R , hvori R er en lavere alkylgruppe. Derudover kan man anvende N-hydroxyimid-estere (såsom hydroxysuccinimid- og N-hydroxyphthalimid-estere), 4-nitrophenylestere, thiolestere (såsom thiol-10 phenylestere) og 2,4,5-trichlorphenylestere og lignende.
Man kan ved reaktionen mellem en forbindelse med formlen (V) og det aktiverede derivat af syren med formlen R -C-(=0)0H anvende et bredt udvalg af basiske midler.
15 Foretrukne basiske midler er imidlertid tertiære aminer, såsom trimethylamin, triethylamin, tributylamin, N-methylmorpholin, N-methylpiperidin og 4-(N,N-dimethylami-no)pyridin.
20 Reaktionen mellem en forbindelse med formlen (V) og det aktiverede derivat af syren med formlen R -C(=0)-0H gennemføres sædvanligvis i et temperaturområde fra -10 °C til 25 °C. Reaktionstider på fra 30 minutter til nogle få timer er almindelige. Ved reaktionens afslutning fortyn-25 des reaktionsmediet sædvanligvis med vand og gøres surt, hvorpå reaktionsproduktet kan udvindes ved filtrering.
Det kan renses ved anvendelse af standardmetoder, såsom omkrystallisation.
30 -C( =0)-R·*·-sidekæden kan knyttes til forbindelsen med formlen (III) ved omsætning af denne med et derivat af den passende syre med formlen R -C(=0)-0H i et opløsningsmiddel bestående af en lavere alkanol (f.eks.
ethanol) og i nærvær af et alkalimetalsalt af den som 35 opløsningsmiddel anvendte lavere alkanol (f.eks. natrium- ethoxid), idet man anvender standardfremgangsmåder.
Typiske derivater af syren med formlen R -C(=0)0H, som 11
DK 162644 B
kan anvendes, inkluderer syrechlorider, syreanhydrider med formlen R1-C(=0)-0-C(=0)-R1, R1-C(=0)-0-C(=0)-R5 og R^-C(=0)-0-C-(=0)-0R^ og simple alkylestere med formlen R -C(=0)-0R°, hvori R° og R° har den tidligere anførte 5 betydning. Man anvender sædvanligvis et lille overskud af derivatet af syren med formlen R^-Ci=0)-0H, og alkoxid-saltet er sædvanligvis til stede i en mængde fra 1 til 2 molære ækvivalenter baseret på det omtalte derivat af syren med formlen R -C(=0)-0H. Reaktionen mellem deri-10 vatet af syren med formlen R^-C(=0)-0H og forbindelsen med formlen (III) påbegyndes sædvanligvis ved 0-25 °C? men det er derpå sædvanligt at opvarme reaktionsblandingen til en temperatur i området 50-130 °C, fortrinsvis til ca. 80 °C, til fuldendelse af reaktionen. Under disse 15 betingelser anvender man sædvanligvis reaktionstider på nogle få timer, f.eks. 2 timer, op til nogle få dage, f.eks. 2 dage. Reaktionsblandingen afkøles derpå, fortyndes med et overskud af vand og gøres sur. Reaktionsproduktet med formlen (IV) kan derpå indvindes ved fil-20 trering eller ved opløsningsmiddelekstraktion under anvendelse af standardfremgangsmåder.
2
Isocyanaterne med formlen R -N=C=0 kan fremstilles ved standardfremgangsmåder. Her henvises yderligere til: 25 "Organic Functional Group Preparations" af Sandler og
Karo, Del I, 2den udgave, Academic Press, Inc., New York, N.Y., 1983, Kapitel 12, siderne 364-369. En særlig nyttig metode involverer reaktionen mellem den passende amin med 2 formlen R -NH2 og phosgen: 30 R2-NH2 + C0C12 -> R2-N=C=0 + 2HC1 2
Mange af isocyanaterne med formlen R -N=C=0 foreligger ifølge den kendte teknik.
2-oxindol-forbindelserne med formlen (III) fremstilles ved velkendte metoder, eller ved analogifremgangsmåder 35
DK 162644 B
12 til velkendte metoder. Her henvises til "Rodd's Chemistry of Compounds," 2den udgave, S. Coffey redaktør, Bind IV,
Del A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, siderne 448-450; Gassman et al., Journal of Organic 5 Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright et al., Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett et al.. Tetrahedron, 24, 6093 (1968); USA-patentskrifter nr.
3 882 236, 4 006 161 og 4 160 032; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955); Provita et 10 al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communica tions, 44, 2108 (1979); McEvoy et al.. Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland et al., Chemische Berichte, 96, 253 (1963); samt deri anførte referencer.
15
Forbindelserne med formlen (I) har syrekarakter, og de danner basesalte. Alle sådanne basesalte er inkluderet i opfindelsens område, og de kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder. De kan f.eks. fremstilles ved 20 ganske enkelt at bringe de sure og de basiske enheder i kontakt med hinanden, sædvanligvis i støkiometrisk forhold, i enten et vandigt, et ikke-vandigt eller et delvis vandigt medium, som det er bedst egnet. Saltene udvindes ved filtrering, ved udfældning med et ikke-opløsningsmid-25 del efterfulgt af filtrering, ved afdampning af opløsningsmidlet, som det er bekvemt, eller, når det drejer sig om vandige opløsninger, ved lyofilisering. Typiske salte af forbindelserne med formlen (I), som kan fremstilles, er primære, sekundære og tertiære aminsalte, 30 alkalimetalsalte og jordalkalimetalsalte. Særligt værdifulde er ethanolamin-, diethanolamin- og triethanolamin-saltene.
Basiske midler, der passende anvendes ved saltdannelsen, 35 hører såvel de organiske som de uorganiske typer, og de inkluderer organiske aminer, alkalimetalhydroxider, alka-limetalcarbonater, alkalimetalhydrogencarbonater, alkali-
DK 162644 B
13 metalhydrider, alkalimetalalkoxider, jordalkalimetalhy-droxider, jordalkalimetalcarbonater, jordalkalimetalhy-drider og jordalkalimetalalkoxider. Repræsentative eksempler på sådanne baser er primære aminer, såsom n-5 propylamin, n-butylamin, anilin, cyclohexylamin, benzyl- amin, p-toluidin, ethanolamin og glucamin; sekundære aminer, såsom diethylamin, diethanolamin, N-methylglucamin, N-methylanilin, morpholin, pyrrolidin og piperidin; tertiære aminer, såsom triethylamin, triethanolamin, N,N-10 dimethylanilin, N-ethylpiperidin og N-methylmorpholin; hydroxider, såsom natriumhydroxid; alkoxider, såsom natriumethoxid og kaliummethoxid; hydrider, såsom cal-ciumhydrid og natriumhydrid; samt carbonater, såsom kaliumcarbonat og natriumcarbonat.
15
Forbindelserne med formlen (I) har analgetisk aktivitet.
Denne aktivitet er blevet påvist på mus, idet man viste blokade af den mave-strækning, som fremkaldes ved indgivning af 2-phenyl-l,4-benzoquinon (PBQ). Den anvend-20 te metode var baseret på metoden angivet af Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731 (1957), som tilpasset til høj kapacitet (se yderligere Milne og Twomey, Agents and Actions, 10, 31-37 [1980]). De ved disse forsøg anvendte mus var Carworth hanmus, albino CF-25 1-stammen, som vejede 18-20 g. Alle musene fastede natten over forud for indgivning af lægemidlet og afprøvningen.
Forbindelserne med formlen (I) blev opløst eller suspenderet i et bæremedium bestående af ethanol (5%), 30 "Emulphor 620" (en blanding af polyoxyethylenfedtsyreestere, 5%) og saltvand) 90%). Dette bæremedium tjente ligeledes som kontrol. De indgivne doser var efter en logaritmisk skala (dvs..... 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 ...
mg/kg). Indgivningsvej en var peroral med koncentrationer-35 ne varieret til opnåelse af et konstant doseringsrumfang på 10 ml/kg kropsvægt. Man anvendte den ovenfor omtalte metode udarbejdet af Milne og Twomey til at bestemme
DK 162644 B
14 effektiviteten og styrken. Musene blev behandlet peroralt med forbindelserne, og 1 time senere modtog de intra-peritonealt PBQ i mængden 2 mg/kg. De individuelle mus blev derpå anbragt i et opvarmet lucit-kammer, hvorpå 5 man, begyndende 5 minutter efter indgift af PBQ, opteg-nede antallet af mavesammentrækninger i løbet af de følgende 5 minutter. Omfanget af den analgetiske beskyttelse (% MPE) blev beregnet på basis af undertrykkelsen af mavesammentrækningerne i forhold til optællingerne fra 10 sideløbende gennemførte forsøg på kontroldyr, udført samme dag. Mindst fire sådanne bestemmelser (N£ 5) førte til dosis-responsdata for opnåelse af en værdi MPE^q, som er det bedste beregningsmæssige udtryk for den dosis som reducerer mavesammentrækning til 50% af kontroldyrenes 15 niveau.
Forbindelserne med formlen (I) har også antiinflam-matorisk aktivitet. Denne aktivitet er blevet påvist hos rotter ved en metode, som baseret på standardprøvningen 20 for carrageenin-induceret rottefodsødem (Winter et al.,
Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, [1963]).
Ikke-anæstetiserede, voksne, han-albinorotter med kropsvægt 150-190 g blev optalt, vejet og fik anbragt et 25 blækmærke på den højre laterale malleolus. Hver pote blev neddyppet i kviksølv nøjagtig til dette blækmærke. Kviksølvet var indeholdt i en glascylinder, som var forbundet med en tryktransducer af fabrikatet Statham. Udgangsværdien fra transduceren blev gennem en kontrolenhed 30 ført til et mikrovoltmeter. Man aflæste det rumfang kviksølv, som var blevet fortrængt af den neddyppede pote. Lægemidlerne blev indgivet ved sondefodring. En time efter indgiften af lægemidlerne fremkaldte man ødem ved indsprøjtning af 0,05 ml af en 1% carrageenin-opløsning i 35 plantarvævet på de mærkede poter. Umiddelbart derefter målte man rumfanget af den således indsprøjtede fod. Forøgelsen i fodens rumfang 3 timer efter indsprøjtningen af
DK 162644 B
15 carrageenin udgør det individuelle inflammatoriske respons .
Den analgetiske aktivitet af forbindelserne med formlen 5 (I) gør dem nyttige til akut indgift til pattedyr til regulering af smerte, f.eks. smerte efter operation og smerte ved trauma. Forbindelserne med formlen (I) er derudover nyttige til kronisk indgift til pattedyr til lettelse af symptomerne på kroniske sygdomme, såsom den 10 inflammation, der er knyttet til rheumatoid arthritis, og den smerte, som er forbundet med osteoarthritis og andre sygdomme i muskel- og skeletstrukturen.
Når man skal anvende en forbindelse med formlen (I) eller 15 et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som enten et analgetisk middel eller et antiinflammatorisk middel, kan det indgives et pattedyr enten alene eller, og dette foretrækkes, i kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler i et farmaceutisk 20 præparat i overensstemmelse med farmaceutisk standard praksis. Forbindelsen kan indgives enten peroralt eller parenteralt. Parenteral indgift inkluderer intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, subcutan og topisk indgift.
25 I et farmaceutisk præparat bestående af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf vil vægtforholdet mellem bærestoffet og den aktive bestanddel normalt være i området fra 1:4 til 4:1, 30 fortrinsvis fra 1:2 til 2:1. I det enkelte tilfælde vil dog det valgte forhold afhænge af sådanne faktorer som opløseligheden for den aktive bestanddel, den påtænkte doserings størrelse og den nøjagtige indgivningsvej.
35 Forbindelserne med formlen (I) ifølge den foreliggende opfindelse kan til peroral anvendelse indgives f.eks. i form af tabletter eller kapsler eller som en vandig
DK 162644 B
16 opløsning eller suspension. Når det drejer sig om tabletter til peroral anvendelse, tilsætter man sædvanligvis hyppigt anvendte bærestoffer inkluderende lactose og majsstivelse samt smøremidler, såsom magnesiumstearat.
5 Til peroral indgift på kapselform er nyttige fortyndingsmidler lactose og tørret majsstivelse. Når man til peroral anvendelse har behov for vandige suspensioner, kombineres den aktive bestanddel med emulgatorer eller med suspensions-midler. Man kan om ønsket tilsætte visse 10 sødestoffer og/eller smagsgivende stoffer. Til intramus-culær, intraperitoneal, subcutan og intravenøs anvendelse fremstiller man sædvanligvis sterile opløsninger af den aktive bestanddel, og pH af disse opløsninger bør reguleres og forsynes med buffer på passende måde. Til 15 intravenøs anvendelse bør den samlede koncentration af opløste bestanddele reguleres således, at præparatet bliver isotonisk.
Når man anvender en forbindelse med formlen (I) eller et 20 salt deraf på en mennekslig patient, vil den daglige dosering normalt blive fastlagt af den behandlende læge. Doseringen vil yderligere variere afhængigt af den individuelle patients alder, vægt og respons, såvel som af alvorligheden af patientens symptomer og styrken af 25 den bestemte forbindelse, som indgives. Til akut indgift for at lette smerter vil imidlertid en effektiv dosis, som udløser analgetisk respons, i de fleste tilfælde være fra 0,02 til 0,5 g efter behov (f.eks. hver fjerde til hver fireogtyvende time). Til kronisk indgift for at 30 lette (behandle) inflammation og smerte vil en effektiv dosis i de fleste tilfælde være fra 0,02 til 1,0 g pr. dag, fortrinsvis 0,05 til 0,5 g pr. dag i en enkelt dosis eller i opdelte doser. Det kan på den anden side være nødvendigt i visse tilfælde at anvende doseringer uden 35 for disse grænser.
DK 162644 B
17
Opfindelsen belyses nærmere gennem de følgende eksempler og præparationer.
EKSEMPEL 1 5 N-phenyl-3-acetyl-2-oxindol-l-carboxamid
Til en omrørt opslæmning af 526 mg (3,0 mmol) 3-acetyl-2-oxindol i 6 ml toluen blev sat 393 mg (3,3 mmol) 10 phenylisocyanat, hvorpå blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, og det udfældede materiale blev indsamlet ved filtrering. Det således opnåede faste stof blev omkrystalliseret fra ca. 20 ml acetonitril, hvilket 15 gav 229 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i form af næsten hvide nåle, smeltepunkt 171-173 °C.
Grundstofanalyse for C17 H14N2°3’ 20 Beregnet: C 69,38 - H 4,79 - N 9,52%
Fundet: C 69,31 - H 4,97 - N 9,59%.
EKSEMPEL 2 25 N-t-butyl-6-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid
En opløsning af 667 mg (2,5 mmol) N-t-butyl-6-chlor-2-oxindol-l-carboxamid og 684 mg (5,6 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridin i 8 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev 30 afkølet i et isbad, hvorpå der dråbevis under omrøring tilsattes en opløsning af 410 mg (2,8 mmol) 2-thenoyl-chlorid i 2 ml Ν,Ν-dimethylf ormamid. Omrøringen blev fortsat i ca. 30 minutter, hvorpå reaktionsblandingen blev hældt ud i en blanding af 60 ml vand og 2,5 ml 3N 35 saltsyre. Den resulterende blanding blev afkølet i et isbad, hvorpå det faste stof blev udvundet ved filtrering og omkrystalliseret fra ca. 30 ml eddikesyre. Dette gav 18
DK 162644 B
425 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i form af gule krystaller. Smeltepunkt 160,5-161,5 °C (let dekompo-nering).
5 Grundstof analyse for C^gH-^Cl^OgS:
Beregnet: C 57,36 - H 4,55 - N 7,43%
Fundet: C 57,29 - H 4,48 - N 7,38%.
10 EKSEMPEL 3 N- (4-f luorphenyl) -3-acetyl-2-oxindol-l-carboxamid
Til en omrørt opslæmning af 811 mg (3,0 mmol) N-(4-fluor-15 phenyl )-2-oxindol-l-carboxamid i 4 ml N, N-dimethyl formamid blev sat 806 mg (6,6 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)py-ridin. Omrøringen blev fortsat i nogle få minutter, hvorpå opslæmningen blev afkølet i et isbad, og der tilsattes en opløsning af 337 mg (3,3 mmol) eddikesyrean-20 hydrid i 2 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Omrøringen blev fortsat i 1 time, hvorpå reaktionsblandingen blev hældt ud i en blanding af 60 ml isvand og 2,2 ml 3N saltsyre. Det faste stof, som udskiltes, blev udvundet ved filtrering.
Det blev omkrystalliseret fra acetonitril, hvilket gav 25 600 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i form af mørke krystaller, smeltepunkt 181-182 °C.
Grundstof analyse for : 30 Beregnet: C 65,38 - H 4,19 - N 8,97%
Fundet: C 65,44 - H 4,31 - N 8,97%.
35
DK 162644 B
19 EKSEMPEL 4 N- (2,4-difluorphenyl)-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-carboxamid 5 Til en omrørt opløsning af 682 mg (3,0 mmol) 3-(2-furoyl)-2-oxindol i 8 ml dimethylsulfoxid blev sat 668 mg (6,6 mmol) triethylamin efterfulgt af 512 mg (3,3 mmol) 2,4-difluorphenylisocyanat. Omrøringen blev fortsat i 1 time, hvorpå reaktionsblandingen blev hældt ud i 60 ml 10 vand. Den resulterende blanding blev gjort sur med 3N saltsyre og derpå afkølet i et isbad. Det faste stof blev fjernet ved filtrering og omkrystalliseret fra ca. 35 ml eddikesyre, hvilket gav 925 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i form af gule krystaller. Smeltepunkt 15 191-192 °C.
Grundstofanalyse for C20H12F2N2°4:
Beregnet: C 62,83 - H 3,16 - N 7,33% 20 Fundet: C 62,70 - H 3,07 - N 7,26%.
EKSEMPEL 5
Idet man stort set fulgte fremgangsmåden fra eksempel 1 25 (metode A), eksempel 2 eller 3 (metode B) eller eksempel 4 (metode C), fremstillede man de følgende forbindelser: <UT‘ 3° 0=C-NH-R2
Fremstille 2 lings- Smeltepunkt X_IL__R_metodel_(°c) ^ H 2-furyl ethyl B 201 -201,5 H 2-thienyl ethyl B 128 -129,5 H (2-thienyl)- 35 methyl ethyl B 130 -131 H methyl ethyl B 157 -158 5-C1 2-furyl ethyl B 134 -135 5-C1 2-thienyl ethyl B 154 -155 5-C1 methyl ethyl B 173 -174
DK 162644 B
20
Fremstillings- Smeltepunkt X_R__R__metode1 ' (°C)2 5-C1 (2-thienyl)- methyl ethyl B 154 -155 5-Cl 2-thienyl isopropyl B 129 -130 5-C1 (2-thienyl)- methyl isopropyl B 155 -156 5 5-Cl methyl isopropyl B 186 -187 5-Cl 2-furyl n-butyl B 100 -101 5-Cl 2-thienyl n-butyl B 152 -153 5-Cl 2-furyl t-butyl B 171 -171,5 E 2-furyl isopropyl B 114 -115 10 H 2-thienyl isopropyl B 177 -178,5 5-Cl methyl t-butyl B 219 -220 H 2-furyl t-butyl B 160 -161 5-Cl 2-thienyl t-butyl B 178 -179,5 H (2-thienyl)- methyl t-butyl B 141 -142d 15 H 2-thienyl t-butyl B 163 -164 H methyl t-butyl B 163 -164 5-Cl (2-thienyl)- methyl t-butyl B 218 -219d H methyl isopropyl B 162,5-163,5 H 2-furyl n-butyl B 87-88 20 5-Cl 2-thienyl n-butyl B 123 -124 5-Cl methyl n-butyl B 167 -169 H 2-thienyl n-butyl B 137 -138 5-Cl cyclohexyl t-butyl B 239 -24Od 5-Cl cyclopentyl t-butyl B 229 -23 Od 25 5-Cl cyclobutyl t-butyl B 226 -227d 5-CF2 2-thienyl t-butyl B 162 -163 5-CF2 2-furyl t-butyl ' B 171,5-172,5 5- CF-o (2-thienyl)- methyl t-butyl B 133 -134 6- Cl 2-furyl t-butyl B 168,5-169,5 6-C1 (2-thienyl)- 30 methyl t-butyl B 151 -152 5-Cl 2-furyl cyclohexyl B 138 -139 5-Cl methyl cyclohexyl - B 226 -227
Fremsti1- , ~ lings- Smeltepunkt X_R__Rr_metode^· _(°C) ^ 21
DK 162644 B
5-C1 (2-thienyl)- methyl cyclohexyl B 153 -154 5-C1 2-thienyl cyclohexyl B 158 -159 H methyl 3-(trifluor- methyl)phenyl A 186 -188 5 H methyl 2,4-difluor- phenyl A 161 -162 H methyl 4-fluorphenyl A 181 -183 H benzyl phenyl A 145 -147 H (2-thienyl)- 2,4-difluor- methyl phenyl A 165 -167 H (2-thienyl)- methyl phenyl A 165 -167 10 H isopropyl 4-fluorphenyl B 176 -177 H cyclopropyl 4-fluorphenyl B 202 -230 H 2-thienyl phenyl C 152 -153 H 2-thienyl 2,4-difluorphenyl C 164 -165 H 2-furyl 4-chlorphenyl C 200,5-201,5d 15 h 2-furyl 2-(trifluor- methyl)phenyl C 202 -203d H trifluor- 4-chlorphenyl A 202 -203 methyl H trifluor- 2,4-difluorphenyl methyl A 133,5-134,5 H 2-thienyl 2-(trifluor- methyl)phenyl C 166,5-167,5d H 2-furyl 2,4-dichlorphenyl C 235,5d 20 h 2-furyl 3-methoxyphenyl C 137 -138 H 2-thienyl 2,4-dichlorphenyl C 221,5-222,5d H 2-furyl 4-methoxyphenyl C 168 -169,5 H 2-thienyl 4-methoxyphenyl C 178,5-179,5 H 2-furyl 2,4-dimethylphenyl C 176 -177 25 h 2-thienyl 2,4-dimethylphenyl C 171 -172 H 2-furyl 4-ethylphenyl C 154,5-155,5 H 2-thienyl 4-ethylphenyl C 131 -132 H methyl 4-chlorphenyl A 225 -227 H phenyl phenyl B 176 -177
Fremstil- , 9 lings- Smeltepunkt X_IT_ET_metode1_(°C) 2 22
DK 162644 B
H phenyl 4-chlorphenyl B 215 -217 H 3-pyridyl phenyl B 193 -195 H 4-fluorphenyl 4-chlorphenyl B 212 -213 5 H 3-pyridyl 4-chlorphenyl B 220 -221 H 4-fluorphenyl phenyl B 189 -191 H phenyl 2,4-difluorphenyl B 204 -206 H benzyl 2,4-difluorphenyl A 151 -152 H benzyl 4-chlorphenyl A 178 -179 10 H 2-thienyl 4-fluorphenyl B 175 -176,5 H 2-furyl 4-fluorphenyl B 166,5-167,5d H cyclohexyl 4-fluorphenyl B 180 -181 H 2-furyl phenyl C 162 -163 H 3-pyridyl 2,4-difluorphenyl C 254d H trifluor- 4-fluorphenyl B 203 -204 15 methyl E trifluor- phenyl A 139,5-140,5 methyl H phenoxymethyl phenyl A 158 -159 H phenoxymethyl 4-chlorphenyl 137,5-138,5 H phenoxymethyl 2,4-difluorphenyl A 137,5-138,5 H (2-thienyl)- 4-chlorphenyl A 165 -166 2 0 methyl H (2-thienyl)- 4-fluorphenyl A 161 -163 methyl H (2-thienyl)- 3-tolyl A 147 -149 methyl H (2-thienyl)- 3-fluorphenyl A 152 -154 methyl H (2-thienyl)- 3-trifluor- methyl methylphenyl A 139 -140 25 H 1-phenylethyl 2,4-difluorphenyl C 152,5-154 H 2-thienyl 4-chlorphenyl C 196,5-197,5 H 1-phenylethyl 4-fluorphenyl B 166 -167 H 2-thienyl 3-methoxyphenyl C 148,5-149,5 H 2-furyl cyclohexyl B 104 -105 30 E 2-thienyl cyclohexyl B 116 -117 E phenoxymethyl cyclohexyl B 159 -160
DK 162644 B
23
Fremstillings- Smeltepunkt X_FT_Ir metode1_(°C) 2 H benzyl cyclohexyl B 122 -123 H 4-chlorbenzyl phenyl B 180 -181 H 4-chlorbenzyl 2,4-difluorphenyl B 182 -183 5 H 4-chlorbenzyl 4-chlorphenyl B 184 -186 H 4-chlorbenzyl 4-fluorphenyl B 165 -166 H 4-fluorbenzyl phenyl B 179 -181 H 4-fluorbenzyl 2,4-difluorphenyl B 189 -191 H 4-fluorbenzyl 4-chlorphenyl B 205 -207 10 H 4-fluorbenzyl 4-fluorphenyl B 198 -199 H (3-thienyl)- methyl phenyl B 133 -134 H (3-thienyl)- methyl 2,4-difluorphenyl B 162 -163 H (3-thienyl)- methyl 4-chlorphenyl B 182 -184 H (3-thienyl)- methyl 4-fluorphenyl B 145 -147 15 H 3-furyl phenyl B 145 -146 H 3-furyl 2,4-difluorohenyl B 178 -179 H 3-furyl 4-chlorphenyl B 190 -191 H 3-furyl 4-fluorphenyl B 139 -190 H 3-thienyl phenyl B 166 -168 20 H 3-thienyl 2,4-difluorphenyl B 188 -190 H 3-thienyl 4-chlorphenyl B 216 -218 H 3-thienyl 4-fluorphenyl B 209,5-210,5 H 4-chlorphenyl 4-fluorphenyl B 219 -220 H methyl benzyl B 162 -164 25 H 2-thienyl benzyl B 117 -188 H 2-furyl benzyl B 124 -126 H 4-pyridyl phenyl C 212,5-213,5d H 4-pyridyl 2,4-difluorphenyl C 229 -230 H 4-pyridyl 4-chlorphenyl C 211 -213d 30 H 2-pyridyl phenyl C 208 -209 H 5-methyl 2-furyl phenyl B 156 -157 H 5-methyl 2-furyl 2,4-difluorphenyl B 189 -191
DK 162644 B
Fremstil- , „ lings- Smeltepunkt X_IT_R__metode1_(°C)2 24 H 2-pyridyl 2,4-difluorphenyl C 230 -232d H 2-pyridyl 4-chlorphenyl C 207 -208d 5-CF-. bicyclo[2.2.1]- heptan-2-yl t-butyl B 212,5d 5- C1 bicyclo[2.2.1]- 5 heptan-2-yl t-butyl B 235 -236d 6- C1 bicyclo[2.2.1]- heptan-2-yl t-butyl B 225d 5-F 2-furyl t-butyl B 184,5-185,5 5-F 2-thienyl t-butyl B 183,5d 5- F (2-thienyl)- methyl t-butyl B 182,5-183,5 10 6-C1 2-furyl isopropyl B 165,5-166,5 6- Cl 2-furyl cyclohexyl B 164 -165 5-Cl 2-furyl phenyl B 191,5-192,5 5-Cl 2-furyl 2,4-difluorphenyl B 214 -215 5-Cl 2-thienyl phenyl B 194 -195 5-Cl (2-thienyl)- 15 methyl B 167,5-169 5- Cl (2-thienyl)- methyl 2,4-difluorphenyl B 211,5-212,5 6- Cl 2-thienyl isopropyl B 118 -119 6-Cl 2-thienyl cyclohexyl B 145 -146 5-Cl (3-thienyl)- methyl t-butyl B 222 -224 20 5-Cl 3-furyl t-butyl B 181 -182d 5- Cl 3-thienyl t-butyl B 298 -211d 6- Cl 2-furyl ethyl B 157,5-158,5 6-Cl 2-thienyl ethyl B 138 -139 5-Cl 2-chlorbenzyl phenyl B 218 -219d 25 5-Cl 2-chlorbenzyl 2,4-difluorphenyl B 216d 5-Cl 2-thienyl 2,4-difluorphenyl B 200,5-201,5 5-Cl 4-chlorbenzyl t-butyl B 214 -216 5-F 2-furyl isopropyl B 141 -142 5-F 2-thienyl isopropyl B 185 -187 5-F (2-thienyl)- 30 methyl isopropyl B 163 -164 5-F 3-thienyl isopropyl B 179 -180,5
Fremstil- „ lings- Smeltepunkt X_ir_R__metode1_(°C)2 25
DK 162644 B
5- F (3-thienyl)- methyl isopropyl B 156 -157 6- CF2 2-thienyl phenyl B 187 -189 6-CF^ benzyl phenyl B 169 -170 6-F 2-thienyl phenyl B 174 -175 6-F 2-thienyl 4-methoxyphenyl B 175 -176 ^ 5-CgH^CO benzyl phenyl B 167 -170 5-CH^CO (2-thienyl)- methyl phenyl B 194 -196 5-C1 benzyl 4-methoxyphenyl B 198 -200 5-C1 (2-thienyl)- methyl 4-methoxyphenyl B 195 -197 15 5-F 2-thienyl phenyl B 164 -166 5-F 2-thienyl 4-methoxyphenyl B 177 -179 5-N02 phenoxy- methyl phenyl B 224 -225 5-CgH^CO 2-thienyl phenyl B 160 -163 5-CÆOO (2-thienyl)- 20 methyl phenyl B 171 -173 5-0^00 2-thienyl phenyl B 193 -195 5-CH3CO benzyl phenyl B 195 -198 5-C1 2-thienyl 4-methoxyphenyl B 185 -187 5-Cl benzyl phenyl B 156 -158 25 5-F benzyl phenyl B 175 -177 5- Cl 4-chlorphenyl phenyl B 239 -240 6- F 2-tetrahydro- 4-methoxyphenyl B 170 -172 furanyl 30 35 26
DK 162644 B
1 Bogstavet "A" i denne kolonne indikerer, at forbindelsen var fremstillet stort set i overensstemmelse med eksempel 1; bogstavet "B" indikerer, at forbindelsen blev fremstillet stort set i overensstemmelse med 5 eksempel 2 eller 3? og bogstavet "C" indikerer, at for bindelsen blev fremstillet stort set i overensstemmelse med eksempel 4. Ved metode B anvendtes triethylamin som det syrebindende middel i stedet for 4-(N,N-dimethyl-amino)-pyridin i flere tilfælde.
10 2
Bogstavet "d" indikerer, at forbindelsen smeltede med dekomponering.
EKSEMPEL 5 (forts.) 15 På tilsvarende måde, idet man stort set fulgte fremsgangsmåden i eksempel 2, fremstillede man de følgende forbindelser: 0 y ”1
20 X\/C\ __.C-K
κςχ y 0=C-NH-R2 25 -i 2 Smeltepunkt X Y_FT_R__(QC) 4- Cl 5-F (2-thienyl)methyl phenyl 154 5- F 6—Cl benzyl phenyl' 2Ό3-204 5-F 6-C1 2-thienyl phenyl 212-214 30 5-F 6-C1 benzyl n-butyl 129-130 5-F 6-C1 2-furyl n-butyl 122-123 5-F 6-Cl benzyl 4-methoxyphenyl 194-196 5-F 6-Cl 2-thienyl 4-methoxyphenyl 210-212 35 27
DK 162644 B
EKSEMPEL 6
Ethanolaminsaltet af N-t-butyl-6-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid 5
Man satte 610 mg ethanolamin til en opslæmning af 3,77 g N-t-butyl-6-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-carboxamid i 60 ml methanol. Den resulterende blanding blev opvarmet til kogning i ca. 5 minutter, hvorpå den fik lov til at 10 afkøles. Det faste stof blev opsamlet ved filtrering, hvilket gav det i overskriften nævnte salt.
EKSEMPEL 7 15 N-isopropyl-2-oxindol-l-carboxamid
Man satte 8,0 g (94,0 mmol) isopropylisocyanat til en omrørt suspension af 5,0 g (37,6 mmol) 2-oxindol i 50 ml toluen, hvorpå blandingen blev opvarmet under til-20 bagesvaling i 6 timer. Reaktionsblandingen fik lov at afkøles og blev derpå omrørt ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning under vakuum, og inddampningsresten blev genopløst i varmt cyclohexan. Opløsningen fik lov at afkøles, og det faste 25 stof blev opsamlet ved filtrering, hvilket gav 7,0 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 84- 85,5 °C, i form af lyserøde krystaller.
EKSEMPEL 8 30
Ved omsætning af et passende 2-oxindol-derivat med det 2 påkrævede isocyanat med formlen R -N=C=0, i det væsentlige ifølge proceduren fra eksempel 8, fremstillede man de følgende forbindelser: 35
DK 162644 B
28 }OCk Y/ 0=C-NH-R2 5 „ Reaktionsopløs- Smeltepunkt X_Y_R__ningsmiddel_(°C)_ 6-C1 H t-butyl xylen 124-1251 Η H 4-fluorphenyl toluen 145-146^ Η - H ethyl benzen 98- 99 10 5-Cl H ethyl xylen 121-122 5-C1 H isopropyl xylen 164-165 5-Cl H n-butyl xylen 67- 68 5-Cl H t-butyl xylen 153-154 Η H t-butyl toluen 60- 62 Η H n-butyl toluen 49- 51 5-CF3 H t-butyl xylen 116-117 5-Cl H cyclohexyl xylen 139-140 20 1 produktet blev renset ved søjlekromatografi.
2 produktet blev udfældet ved reaktionens afslutning og blev udvundet ved filtrering.
25 PRÆPARATION 1 3-(2-furoyl)-2-oxindol
Man satte ved stuetemperatur 13,3 g (0,10 mol) 2-oxindol 30 til en omrørt opløsning af 5,5- g (0,24 mol) natrium i 150 ml ethanol. Den resulterende opslæmning blev afkølet til isbadstemperatur, hvorpå man dråbevis i løbet af 10-15 minutter tilsatte 15,7 g (0,12 mol) 2-furoylchlorid. Isbadet blev fjernet, og man tilsatte yderligere 100 ml 35 ethanol, hvorpå reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer. Reaktionsblandingen fik lov at stå natten over, hvorpå det faste stof blev frafiltreret.
DK 162644 B
29
Det faste stof blev sat til 400 ml vand, og blandingen blev gjort sur under anvendelse af koncentreret saltsyre. Blandingen blev afkølet med is, og det faste stof blev opsamlet ved filtrering. Den faste rest blev omkrystal-5 liseret fra 150 ml eddikesyre, hvilket gav 8,33 g gule krystaller, smeltepunkt 209-210 °C (dekomponering).
Grundstofanalyse for C^^HgO^N: 10 Beregnet: C 68,72 - H 3,99 - N 6,17%
Fundet: C 68,25 - H 4,05 - N 6,20%.
PRÆPARATION 2 15 Omsætning af 2-oxindol med et passende syrechlorid under anvendelse af den i præparation 1 angivne fremgangsmåde gav de følgende yderligere produkter: 3-(2-thenoyl)-2-oxindol, smeltepunkt 189-190 °C, 17% ud-20 bytte 3-(2-[2-thienyl]acetyl)-2-oxindol, smeltepunkt 191-192,5 °C, 38% udbytte 25 3-(2-phenoxyacetyl)-2-oxindol, smeltepunkt 135-136 °C, 42% udbytte 5-chlor-3-(2-[2-thienyl]acetyl)-2-oxindol, smeltepunkt 228-230 °C, 22% udbytte.
30 PRÆPARATION 3 3-(3-furoyl)-2-oxindol 35 Til en omrørt opløsning af 2,8 g (0,12 mol) natrium i 200 ml ethanol blev sat 13,3 g (0,10 mol) 2-oxindol efterfulgt af 16,8 g ethyl-3-furoat. Blandingen blev opvarmet 30
DK 162644 B
under tilbagesvaling i 47 timer og derpå afkølet, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning under vakuum. Inddampningsresten blev tritureret under 200 ml ether, og det faste stof blev opsamlet ved filtrering og 5 smidt væk. Filtratet blev inddampet under vakuum, og inddampningsresten blev tritureret under isopropylalkohol og udvundet ved filtrering. Det faste stof blev suspenderet i 250 ml vand, som derpå blev gjort sur med koncentreret saltsyre. Denne blanding blev omrørt til dannelse 10 af en fast masse, som blev udvundet ved filtrering. Sidstnævnte faste stof blev omkrystalliseret fra eddikesyre efterfulgt af acetonitril, hvilket gav 705 g af den i overskriften nævnte forbindelse. Smeltepunkt 185-186 °C.
15
Grundstof analyse for C^HgOgN:
Beregnet: C 68,72 - H 3,99 - N 6,17%
Fundet: C 68,72 - H 4,14 - N 6,14%.
20 PRÆPARATION 4
Omsætning af en passende 2-oxindol med ethylesteren af den påkrævede carboxylsyre, i det væsentlige ifølge pro-25 ceduren fra præparation 3, gav de følgende forbindelser: 5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, smeltepunkt 190,5-192 °C, 36% udbytte.
30 5-chlor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, smeltepunkt 234-235 °C, 54% udbytte.
5-chlor-3-(2-phenylacetyl)-2-oxindol, smeltepunkt 241-243 °C, 61% udbytte.
5-fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, smeltepunkt 222-224 °C, 51% udbytte.
35 31
DK 162644 B
5- fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, smeltepunkt 200-203 “C, 26% udbytte.
6- fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, smeltepunkt 239-242 °C, 5 26% udbytte.
6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, smeltepunkt 212-215 °C, 20% udbytte.
10 På tilsvarende måde kan man, under anvendelse af den påkrævede 2-oxindol og ethylester og ved i det væsentlige at følge fremgangsmåden fra præparation 3, fremstille de følgende forbindelser: 15 5-trifluormethyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol og 6-trifluormethyl-3-(3-thenoyl)-2-oxindol.
PRÆPARATION 5 20 3-trifluoracetyl-2-oxindol
Man opløste 3,0 g (0,13 mol) natrium i 150 ml ethanol, hvorpå man ved stuetemperatur under omrøring tilsatte 13,3 g (0,10 mol) 2-oxindol. Den resulterende blanding 25 blev afkølet i et isbad, og man tilsatte hurtigt under omrøring 18,5 g (0,13 mol) ethyl-2,2,2-trifluoracetat. Kølebadet blev fjernet, og reaktionsblandingen blev opvarmet til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur og holdt der i 1 time. På dette punkt blev reaktionsbian-30 dingen afkølet, og størstedelen af opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning under vakuum. Inddampningsresten blev sat til 300 ml vand, hvortil man yderligere satte 100 ml koncentreret saltsyre. Den resulterende blanding blev afkølet i et isbad, og derpå blev det faste stof 35 opsamlet ved filtrering. Dette faste stof blev opløst i ethylacetat, og ethylacetatopløsningen blev vasket med mættet natriumchlorid og derpå tørret under anvendelse af
DK 162644 B
32 magnesiumsulfat. Den tørrede opløsning blev inddampet under vakuum, og inddampningsresten blev omkrystalliseret fra toluen, hvilket gav 13,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af gule krystaller. Smeltepunkt 5 183,5-184,5 °C.
Grundstofanalyse for C10H6F3N02!
Beregnet: C 52,41 - H 2,64 - N 6,11% 10 Fundet: C 52,52 - H 2,75 - N 6,04%.
PRÆPARATION 6 5-chlor-2-oxindol 15
Til en omrørt opslæmning af 100 g (0,55 mol) 5-chlorisa-tin i 930 ml ethanol blev sat 40 ml (0,826 mol) hydrazinhydrat, hvorved der fremkom en rød opløsning. Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3,5 20 timer, i løbet af hvilket tidsrum der viste sig et bundfald. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over, og derpå blev bundfaldet fjernet ved filtrering, hvilket gav 5-chlor-3-hydrazono-2-oxindol i form af et gult fast stof, som blev tørret i en vakuumovn. Det tørrede faste 25 stof vejede 105,4 g.
Det tørrede faste stof blev derpå i portioner i løbet af 10 minutter sat til en opløsning af 125,1 g natrium- methoxid i 900 ml absolut ethanol. Den resulterende 30 opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter og blev derpå koncentreret under vakuum til et gummiagtigt fast stof. Det gummiagtige faste stof blev opløst i 400 ml vand og den således opnåede vandige opløsning blev affarvet med aktiveret kul og derpå hældt 35 ud i en blanding af 1 liter vand og 180 ml koncentreret saltsyre indeholdende isstumper. Der udfældedes et lysebrunt fast stof, som blev opsamlet ved filtrering og
DK 162644B
33 vasket grundigt med vand. Det faste stof blev tørret og derpå vasket med diethylether. Det blev endelig omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav 48,9 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 193-195 °C 5 (dekomponering).
På tilsvarende måde blev 5-methylisatin omdannet til 5-methyl-2-oxindol ved behandling med hydrazinhydrat efterfulgt af natriumethoxid i ethanol. Produktet smeltede ved 10 173-174 °C.
PRÆPARATION 7 4,5-dimethyl-2-oxindol og 5,6-dimethyl-2-oxindol 15 3.4- dimethylanilin blev omdannet til 3,4-dimethyl-isonitrosoacetanilid ved omsætning med chloralhydrat og hydroxylamin under anvendelse af den metode, der er beskrevet i "Organic Syntheses”, Collective Volume I, 20 side 327. 3,4-dimethyl-isonitrosoacetanilidet blev cycli- seret med svovlsyre ifølge den metode, der er beskrevet af Baker et al., Journal of Organic Chemistry, 17, 149 (1952), hvilket gav 4,5-dimethylisatin (smeltepunkt 225-226 °C) og 5,6-dimethylisatin (smeltepunkt 217-218 °C).
25 4.5- dimethylisatin blev omdannet til 4,5-dimethyl-2-oxindol, smeltepunkt 245,5-247,5 °C, ved behandling med hydrazinhydrat efterfulgt af natriumethoxid i ethanol, i det væsentlige ifølge proceduren fra præparation 6.
30 På lignende måde blev 5,6-dimethylisatin omdannet til 5.6- dimethyl-2-oxindol, smeltepunkt 196,5-198 °C, ved behandling med hydrazinhydrat efterfulgt af natriumethoxid i ethanol, i det væsentlige ifølge proceduren fra 35 præparation 6.
DK 162644 B
34 PRÆPARATION 8 4-chlor-2-oxindol og 6-chlor-2-oxindol 5 A. 3-chlor-isonitrosoacetanilid
Til en omrørt opløsning af 113,23 g (0,686 mol) chloral-hydrat i 2 liter vand blev sat 419 g (2,95 mol) natriumsulfat efterfulgt af en opløsning fremstillet ud 10 fra 89,25 g (0,70 mol) 3-chloranilin, 62 ml koncentreret saltsyre og 500 ml vand. Der dannedes et tykt bundfald.
Til reaktionsblandingen blev derpå under omrøring sat en opløsning af 155 g (2,23 mol) hydroxylamin i 500 ml vand. Omrøringen blev fortsat, og reaktionsblandingen blev 15 opvarmet langsomt, hvorpå den blev holdt mellem 60 og 75 °C i ca. 6 timer, i løbet af hvilken tid der yderligere blev tilsat 1 liter vand for at lette omrøring. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet, og bundfaldet blev udvundet ved filtrering. Det våde faste stof blev tørret, 20 hvilket gav 136,1 g 3-chlor-isonitrosoacetanilid.
B. 4-chlorisatin og 6-chlorisatin
Til 775 ml koncentreret svovlsyre, som var forvarmet til 25 70 °C, blev under omrøring sat 136 g 3-chlorisonitro- soacetanilid med en sådan hastighed, at reaktionsmediet blev holdt ved en temperatur mellem 75 og 85 “C. Efter at alt det faste stof var blevet tilsat, blev reaktionsblandingen opvarmet til 90 °C i yderligere 30 minutter.
30 Reaktionsblandingen blev derpå afkølet og langsomt hældt ud på ca. 2 liter is under omrøring. Yderligere is blev tilsat som nødvendigt for at holde temperaturen under stuetemperatur. Der dannedes et rød-orange bundfald, som blev udvundet ved filtrering, vasket med vand og tørret.
35 Det resulterende faste stof blev opslæmmet i 2 liter vand, hvorpå det blev bragt i opløsning ved tilsætning af ca. 700 ml 3N natriumhydroxid. Opløsningen blev filtre- 35
DK 162644 B
ret, og derpå blev pH-værdien reguleret til 8 med koncentreret saltsyre. På dette punkt tilsattes 120 ml af en blanding af 80 dele vand og 20 dele koncentreret saltsyre. Det faste stof, som udfældedes, blev udvundet ved 5 filtrering, vasket med vand og tørret, hvilket gav 50 g råt 4-chlorisatin. Filtratet, hvorfra 4-chlorisatinet var blevet udvundet, blev yderligere gjort surt til pH 0 under anvendelse af koncentreret saltsyre, hvorpå der dannedes et yderligere bundfald. Det blev udvundet ved 10 filtrering, vasket med vand og tørret, hvilket gav 43 g råt 6-chlorisatin.
Det rå 4-chlorisatin blev omkrystalliseret fra eddikesyre, hvilket gav 43,3 g materiale, som smeltede ved 258-15 259 °C.
Det rå 6-chlorisatin blev omkrystalliseret fra eddikesyre, hvilket gav 36,2 g materiale, som smeltede ved 261-262 °C.
20 C. 4-chlor-2-oxindol
Til en omrørt opslæmning af 43,3 g 4-chlor-isatin i 350 ml ethanol blev sat 17,3 ml hydrazinhydrat, hvorpå 25 reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, og bundfaldet blev udvundet ved filtrering, hvilket gav 43,5 g 4-chlor- 3-hydrazono-2-oxindol, smeltepunkt 235-236 °C.
30 Til en omrørt opløsning af 22 g natrium i 450 ml vandfrit ethanol sattes i portioner 43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-2-oxindol, og den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter. Den afkølede opløsning blev derpå koncentreret til en gummi, som blev 35 opløst i 400 ml vand og affarvet under anvendelse af aktiveret kul. Den resulterende opløsning blev hældt ud i en blanding af 1 liter vand og 45 ml koncentreret salt-
DK 162644 B
36 syre. Det dannede bundfald blev udvundet ved filtrering, tørret og omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav 22,4 g 4-chlor-2-oxindol, smeltepunkt 216-218 °C (dekompone-ring).
5 D. 6-chlor-2-oxindol
Omsætning af 36,2 g 6-chlorisatin med hydrazinhydrat efterfulgt af natriumethoxid i ethanol, i det væsentlige 10 ifølge C ovenfor, gav 14,2 g 6-chlor-2-oxindol, smeltepunkt 196-198 °C.
PRÆPARATION 9 15 5,6-difluor-2-oxindol
Omsætning af 3,4-difluoranilin med chloralhydrat og hydroxylamin efterfulgt af cyclisering med svovlsyre på en måde, som er analog med afsnit A og B i præparation 8, 20 Sav 5,6-difluorisatin, som blev omsat med hydrazinhydrat efterfulgt af natriummethoxid i ethanol analogt med præparation 6, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 187-190 °C.
25 PRÆPARATION 10 5-fluor-2-oxindol
Til en omrørt opløsning af 11,1 g (0,1 mol) 4-fluoranilin 30 i 200 ml dichlormethan blev ved -60 til -65 °C dråbevis sat en opløsning af 10,8 g (0,1 mol) t-butylhypochlorit i 25 ml dichlormethan. Omrøringen blev fortsat i 10 minutter ved -60 til -65 °C, og derpå tilsattes dråbevis en opløsning af 13,4 g (0,1 mol) ethyl-2-(methylthio)acetat 35 i 25 ml dichlormethan. Omrøringen blev fortsat ved 60 °C i 1 time, og derpå tilsattes dråbevis ved -60 til -65 °C en opløsning af 11,1 g (0,11 mol) triethylamin i 25 ml 37
DK 162644 B
dichlromethan. Kølebadet blev fjernet, og efter at reaktionsblandingen var opvarmet til stuetemperatur tilsattes 100 ml vand. Faserne blev separeret, og den organiske fase blev vasket med mættet natriumchlorid-5 opløsning, tørret (Na2S0^) og inddampet under vakuum. Inddampningsresten blev opløst i 350 ml diethylether, hvortil man satte 40 ml 2N saltsyre. Denne blanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Faserne blev separeret, og etherfasen blev vasket med vand efterfulgt af 10 mættet natriumchloridopløsning. Den tørrede (Na2S0^) etherfase blev inddampet under vakuum, hvilket gav 17 g af et orange-brunt fast stof, som blev tri tureret under isopropylether. Det faste stof blev derpå omkrystalliseret fra ethanol, hvilket gav 5,58 g 5-fluor-3-15 methylthio-2-oxindol, smeltepunkt 151,5-152,5 “C.
Grunstofanalyse for CgHgONFS;
Beregnet: C 54,80 - H 4,09 - N 7,10% 20 Fundet: C 54,74 - H 4,11 - N 7,11%.
En prøve af det ovennævnte 5-fluor-3-methylthio-2-oxindol blev sat (986 mg; 5,0 mmol) til to teskefulde Raney-nikkel under 50 ml absolut ethanol, hvorpå reaktions-25 blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Katalysatoren blev fjernet ved dekantering og vasket med absolut ethanol. De kombinerede ethanolopløsninger blev inddampet under vakuum, og inddampningsresten blev opløst i dichlormethan. Dichlormethanopløsningen blev tørret 30 (Na2S0^) og inddampet under vakuum, hvilket gav 475 mg 5- fluor-2-oxindol, smeltepunkt 121-134 °C.
På analog måde blev 4-trifluormethylanilin omsat med t-butylhypochlorit, ethyl-2-(methylthio)acetat og triethyl-35 amin efterfulgt af reduktion af det således opnåede 3-thiomethyl-5-trifluormethyl-2-oxindol med Raney-nikkel, hvilket gav 5-trifluormethyl-2-oxindol, smeltepunkt 38 DK 1 62644 8 189,5-190,5 °C.
PRÆPARATION 11 5 5-methoxy-2-oxindol 5- methoxy-2-oxindol blev fremstillet ud fra 4-methoxy-anilin på tilsvarende måde som proceduren fra præparation 10, undtagen at det indledende chloreringstrin blev gen- 10 nemført under anvendelse af en opløsning af gasformigt chlor i dichlormethan i stedet for med t-butyl-hypo-chlorit. Produktet som angivet i overskriften smeltede ved 150,5-151,5 °C.
15 PRÆPARATION 12 6- chlor-5-fluor-2-oxindol
Til 130 ml toluen blev under omrøring sat 24,0 g (0,165 20 mol) 3-chlor-4-fluoranilin og 13,5 g (0,166 mol) pyridin.
Den resulterende opløsning blev afkølet til ca. 0 °C, hvorpå der tilsattes 13,2 ml (0,166 mol) 2-chloracetyl-chlorid. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 5 timer og blev derpå ekstraheret to gange med 100 25 ml IN saltsyre efterfulgt af 100 ml mættet natriumchlo-ridopløsning. Den resulterende toluenopløsning blev tørret under anvendelse af magnesiumsulfat og blev derpå koncentreret under vakuum, hvilket gav 32,6 g (88% udbytte) N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilin.
30
En prøve på 26,63 g af det opnåede N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilin blev omhyggeligt blandet med 64 g vandfrit aluminiumchlorid, og blandingen blev opvarmet til 210-230 °C i 8,5 timer. Reaktionsblandingen blev der-35 på hældt ud i en blanding af is og IN saltsyre under omrøring. Omrøringen blev fortsat i 30 minutter, hvorpå det faste stof blev opsamlet ved filtrering (22,0 g). Det 39
DK 162644 B
faste stof blev opløst i en blanding 1:1 ethylacetat-hexan og kromatograferet over 800 g silicagel. Eluering af søjlen efterfulgt af inddampning af de opsamlede fraktioner gav 11,7 g N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilin 5 efterfulgt af 3,0 g 6-chlor-5-fluor-2-oxindol. Det sidstnævnte materiale blev omkrystalliseret fra toluen, hvilket gav 1,70 g (7% udbytte) af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 196-206 °C. Analyse ved NMR-spektroskopi indikerede, at dette produkt var forure-10 net med noget 4-chlor-5-fluor-2-oxindol. Man opnåede en anden mængde, som vejede 0,8 g.
PRÆPARATION 13 15 6-fluor-5-methyl-2-oxindol
En grundig blanding af 11,62 g (57,6 mmol) N-(2-chloracetyl)-3-fluor-4-methylanilin og 30,6 g (229,5 mmol) vandfrit aluminiumchlorid blev opvarmet til 210-220 20 °C. Efter 4 timer blev reaktionsblandingen afkølet og derpå sat til 100 ml IN saltsyre og 50 ml is. Der dannedes et lysebrunt fast stof, som blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra vandigt ethanol. Der blev opnået tre mængder, som vejede henholdsvis 4,49 g, 25 2,28 g og 1,0 g. Den mængde, som vejede 1,0 g blev yderligere omkrystalliseret fra vand, hvilket gav 280 ml af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 168,5-171 °C.
30 PRÆPARATION 14 6-brom-2-oxindol
Man satte 195 ml dimethylsulfoxid til 9,4 g natriumhydrid 35 efterfulgt af dråbevis tilsætning af 22,37 ml dimethyl-malonat. Efter afslutning af tilsætningen blev blandingen opvarmet til 100 °C og holdt ved denne temperatur i 40
DK 162644 B
40 minutter. På dette tidspunkt tilsattes på én gang 25 g l,4-dibrom-2-nitrobenzen. Reaktionsblandingen blev holdt ved 100 °C i 4 timer hvorpå den blev sat til 1,0 ml mættet ammoniumchloridopløsning. Den resulterende opløs-5 ning blev ekstraheret med ethyl acetat, og ekstrakterne blev vasket med ammoniumchloridopløsning, vand og mættet natriumchloridopløsning. Den tørrede opløsning (MgSO^) blev inddampet, og inddampningsresten blev omkrystalliseret fra ethylacetat-hexan, hvilket gav 22,45 g 10 dimethyl-2- (4-brom-2-nitrophenyl )malonat.
En opløsning af 17,4 g dimethyl-2-(4-brom-2-nitrophe-nyl)malonat og 4,6 g lithiumchlorid i 150 ml dimethyl-sulfoxid blev anbragt i et oliebad ved 100 °C. Efter 3 15 timer blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur og blev derpå hældt ud i en blanding af 500 ml ethyl-acetat og 500 ml mættet natriumchloridopløsning. Lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret med yderligere ethylacetat. De kombinerede organiske lag blev 20 vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørret under anvendelse af natriumsulfat og derpå inddampet under vakuum. Inddampningsresten blev kromatograferet under silicagel som adsorbant og en blanding af ethylacetat og hexan som elueringsmiddel. Dette gav 9,4 g methyl-2-(4-25 brom-2-nitrophenyl)acetat.
6,1 g jernpulver blev sat til en opløsning af 7,4 g methyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)acetat i 75 ml eddikesyre. Reaktionsblandingen blev anbragt i et oliebad ved 100 °C.
30 Efter en time blev opløsningsmidlet fjernet ved inddamp-ning under vakuum, og inddampningsresten blev opløst i 250 ml ethylacetat. Opløsningen blev filtreret, vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørret under anvendelse af natriumsulfat, affarvet under anvendelse af 35 aktiveret kul og inddampet under vakuum. Dette gav 5,3 g 6-brom-2-oxindol i form af et hvidt krystallinsk fast stof, smeltepunkt 213-214 °C.
41
DK 162644 B
På lignende måde blev der ud fra l,4,5-trichlor-2-nitro-benzen fremstillet 5,6-dichlor-2-oxindol, smeltepunkt 209-210 °C.
5 PRÆPARATION 15 6-phenyl-2-oxindol
Til 3,46 g (0,072 mol) natriumhydrid blev sat 50 ml 10 dimethylsulfoxid efterfulgt af dråbevis tilsætning af en opløsning af 8,2 ml (0,072 mol) dimethylmalonat i 10 ml dimethylsulfoxid under omrøring. Efter afslutning af tilsætningen fortsattes omrøringen i 1 time, hvorpå der tilsattes en opløsning af 10 g (0,036 mol) 4-brom-3-15 nitrodiphenyl i 50 ml dimethylsulfoxid. Reaktionsblandin gen blev opvarmet til 100 °C i 1 time og blev derpå afkølet og hældt ud over en blanding af is og vand indeholdende 5 g ammoniumchlorid. Den resulterende blanding blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne blev vasket 20 med natriumchloridopløsning og tørret under anvendelse af magnesiumsulfat. Inddampning under vakuum gav en olie, som blev kromatograferet under anvendelse af silicagel og derpå omkrystalliseret fra methanol, hvilket gav 6 g dimethyl-2-(3-nitro-4-diphenylyl)-malonat, smeltepunkt 25 82-83 °C.
En portion (5 g) af den ovenfor beskrevne nitroforbindelse blev reduceret med hydrogen over en platinkatalysator i en blanding af 50 ml tetrahydrofuran og 10 ml 30 methanol ved et tryk på ca. 490 kPa, hvilket gav den tilsvarende amin. Sidstnævnte forbindelse blev opvarmet under tilbagesvaling i ethanol i 16 timer, og derpå blev produktet udvundet ved afdampning af opløsningsmidlet og omkrystallisation fra methanol, hvilket 1,1 g ethyl-6-35 phenyl-2-oxindol-l-carboxylat, smeltepunkt 115-117 °C.
DK 162644 B
42
Ovennævnte ethylester (1,0 g) og 100 ml 6N saltsyre blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer og fik derpå lov at stå ved stuetemperatur i 3 dage. Det faste stof blev opsamlet ved filtrering og tørret, hvilket gav 700 ml 6-5 phenyl-2-oxindol, smeltepunkt 175-176 °C.
PRÆPARATION 16 5-acetyl-2-oxindol 10
Man satte 27 g (0,202 mol) aluminiumchlorid til 95 ml carbondisulfid efterfulgt af dråbevis tilsætning af en opløsning af 3 ml (0,042 mol) acetylchlorid i 5 ml carbondisulfid under omrøring. Omrøringen blev fortsat i 15 5 minutter, og derpå tilsattes 4,4 g (0,033 mol) 2- oxindol. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer og afkølet. Carbondisulfidet blev fjernet ved dekantering, og resten blev tritureret under vand og udvundet ved filtrering. Efter tørring blev 20 der opnået 3,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 225-227 °C.
Omsætningen af 2-oxindol med benzoylchlorid og med 2-thenoylchlorid i nærvær af aluminiumchlorid, i det væ-25 sentlige ifølge den ovenstående procedure, gav de følgende forbindelser: 5-benzoyl-2-oxindol, smeltepunkt 203-205 °C (fra CH^OH), og 5-(2-thenoyl)-2-oxindol, smeltepunkt 211-213 °C (fra 30 CHgCN).
PRÆPARATION 17 5-brom-2-oxindol, 5-nitro-2-oxindol og 5-amino-2-oxindol 35 kan fremstilles som beskrevet i Beckett et al.,
Tetrahedron, 24, 6093 (1968). 5-amino-2-oxindol kan acyleres til dannelse af 5-alkanamido-2-oxindol og 5- 43
DK 162644 B
benzamido-2-oxindol under anvendelse af standardprocedurer .
5-n-butyl-2-oxindol kan fremstilles ved omsætning af 5-n-5 butylisatin med hydrazinhydrat efterfulgt af natrium-methoxid i ethanol ifølge proceduren fra præparation 6. 5-n-butylisatin kan fremstilles ud fra 4-n-butylanilin ved behandling med chloralhydrat og hydroxyamin efterfulgt af cyclisering med svovlsyre ifølge proceduren fra 10 afsnit A og B i præparation 8.
5-ethoxy-2-oxindol kan fremstilles ved omdannelse af 3-hydroxy-6-nitro-toluen til 6-ethoxy-6-nitro-toluen under anvendelse af standardfremgangsmåder (kaliumcarbonat og 15 ethyliodid i acetone), efterfulgt af omdannelse af 3- ethoxy-6-nitrotoluen til 5-ethoxy-2-oxindol ved den metode, som er beskrevet af Beckett et al. (Tetrahedron, 24, 6093 [1068]) for omdannelsen af 3-methoxy-6-nitro toluen til 5-methoxy-2-oxindol. 5-n-butoxy-2-oxindol kan 20 fremstilles på tilsvarende måde, idet man anvender n- butyiodid i stedet for ethyliodid.
5,6-dimethyl-2-oxindol kan fremstilles ved den metode, der er beskrevet af Walker, Journal of the American 25 Chemical Society, 77, 3844 (1955).
7-chlor-2-oxindol kan fremstilles ved den metode, der er beskrevet i US patentskrift nr. 3 882 236. 4-thiomethyl- 2-oxindol og 6-thiomethyl-2-oxindol kan fremstilles ved 30 den metode, der er beskrevet i US patentskrift nr. 4 006 161. 5-n-butylthio-2-oxindol kan fremstilles på tilsvarende måde, idet man anvender 4-butylthioanilin i stedet for 3-methylthioanilin.
35 5,6-methylendioxy-2-oxindol kan fremstilles ved den meto de, der er beskrevet af McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973). 5,6-ethylendioxy-2-oxindol 44
DK 162644 B
kan fremstilles på analog måde.
6-fluor-2-oxindol kan fremstilles ifølge Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 5 44, 2108 (1979) og US patentskrift nr. 4 160 032.
6-trifluormethyl-2-oxindol kan fremstilles ifølge Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963).
10 6-methoxy-2-oxindol kan fremstilles ifølge Wieland et al., Chemische Berichte, 96, 253 (1963).
5-cyclopropyl-2-oxindol og 5-cycloheptyl-2-oxindol kan fremstilles ved omsætning af henholdsvis 5-cyclopropyl-15 isatin og 5-cycloheptylisatin med hydrazinhydrat efterfulgt af natriummethoxid i ethanol ifølge proceduren fra præparation 6. 5-cyclopropylisatin og 5-cycloheptyl-isatin kan fremstilles ud fra henholdsvis 4-cyclopropyl-anilin og 4-cycloheptylanilin ved behandling med chloral-20 hydrat og hydroxylamin efterfulgt af cyclisering med svovlsyre ifølge afsnit A og B i præparation 8.
25 30 35
DK 162644 B
45
BIOLOGISK AFPRØVNING
De følgende N-substituerede 3-acyl-2-oxindol-l-carbox-amid-derivater blev prøvet for antiinflammatorisk aktivi-5 tet hos rotter under anvendelse af standardprøvningen på carrageenin-induceret rottefodsødem ifølge den almene procedure beskrevet af C.A. Winter et al., som først rapporteret i the Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Vol. Ill side 544 10 (1962). Forbindelserne blev indgivet oralt (med sonde) i de nedenfor angivne dosisniveauer, og de opnåede resultater er anført som den % inhibering af ødemdannelsen, der ydes af hver prøveforbindelse sammenlignet med kontrollen (dvs. mediet alene uden nogen forbindelse)i 15 0 " 1
r^V—rc~R 20 X—- I
0=C-NH-R2 1 2 Dosis X R1 Rz (mg/kg) % inhibering H methyl phenyl 33 40 H methyl phenyl 10 20 H methyl 4-chlorphenyl 33 4 30 H methyl 3-(trifluor- methyl)phenyl 33 24 H methyl 2,4-difluor- phenyl 33 19 35 ^ 2 Dosis X k Rz (mg/kg) % inhibering H methyl 4-fluorphenyl 33 20 46
DK 162644 B
H phenyl phenyl 33 8 5 H phenyl 4-chlorphenyl 33 6 H 3-pyridyl phenyl 33 39 H 3-pyridyl 4-chlorphenyl 33 10 H phenyl 2,4-difluor- 10 phenyl 33 22 H benzyl phenyl 33 17 H benzyl 2,4-difluor phenyl 33 23 15 H benzyl 4-chlorphenyl 33 14 H 2-thienyl 4-fluorphenyl 33 17 H 2-furyl 4-fluorphenyl 33 34 H 2-furyl 4-fluorphenyl 10 7 20 H cyclohexyl 4-fluorphenyl 33 13 H 2-thenyl 2,4-difluor- phenyl 33 23 H 2-thenyl phenyl 33 40 25 H isopropyl 4-fluorphenyl 33 26 H cyclo- propyl 4-fluorphenyl 33 26 H 2-furyl phenyl 33 48 H 2-furyl phenyl 10 16 35 , ~ Dosis X R1 Rz (mg/kg) % inhibering
DK 162644 B
47 H 2-furyl 2,4-difluor- phenyl 33 53 5 H 2-furyl 2,4-difluor- phenyl 10 23 H 2-thienyl phenyl 33 36 H 2-thienyl 2,4-difluor- phenyl 33 37 H 2-thienyl 2,4-difluor- phenyl 18 13 H 2-thienyl 2,4-difluor- phenyl 1,8 10 H trifluor- 15 methyl 4-fluorphenyl 33 12 H 2-furyl 4-chlorphenyl 32 12 H 2-furyl 2-(trifluor- methyl)phenyl 32 30 H phenoxy- methyl phenyl 32 20 H trifluor- methyl phenyl 32 24 H trifluor- 2,4-difluor- methyl phenyl 33 2 25 H phenoxy- methyl 4-chlorphenyl 32 35 H phenoxy- methyl 4-chlorphenyl 10 6 H phenoxy- 2,4-difluor- methyl phenyl 32 25 H 2-thenyl 4-chlorphenyl 32 26 35 - 2 Dosis X k (mg/kg) % inhibering 48
DK 162644 B
H 2-thenyl 4-fluorphenyl 32 8 H 2-thenyl 3-tolyl 32 7 5 H 2-thenyl 3-fluorphenyl 32 9 H 2-thenyl 3-trifluor- methylphenyl 32 3 H 1-phenyl- 2,4-difluor- ethyl phenyl 32 17 H 2-thienyl 2-trifluor- methylphenyl 32 25 Η 1-phenyl- ethyl 4-fluorphenyl 32 25 15 H 2-furyl 2,4-dichlor- phenyl 32 10 H 2-furyl 3-anisyl 32 12 H 2-thienyl 2,4-dichlor- phenyl 32 7 30 H 2-thienyl 3-anisyl 32 8 H 2-furyl cyclohexyl 32 18 H 2-thienyl cyclohexyl 32 14 H phenoxy- 25 methyl cyclohexyl 32 23 H benzyl cyclohexyl 32 11 H 2-furyl 4-anisyl 32 36 H 2-thienyl 4-anisyl 32 40 h 2-furyl 2,4-dimethyl- phenyl 32 34 35 - 2 Dosis X k (mg/kg) % inhibering
DK 162644 B
49 H 2-thienyl 2,4-dimethyl- phenyl 32 28 5 H 2-furyl 4-ethylphenyl 32 19 H 2-thienyl 4-ethylphenyl 32 26 H 4-chlor- benzyl phenyl 32 15 H 4-chlor- 2,4-difluor- 10 benzyl phenyl 32 10 H 4-chlor- benzyl 4-chlorphenyl 32 16 H 4-chlor- benzyl 4-fluorphenyl 32 10 15 H 4-fluor- benzyl phenyl 32 23 H 4-fluor- benzyl phenyl 32 21 H 4-fluor- 4-chlor benzyl phenyl 32 27 H 4-fluor- 4-fluor- benzyl phenyl 32 11 H 3-thenyl phenyl 32 30 25 H 3-thenyl 2,4-difluor- phenyl 32 14 H 3-thenyl 4-chlorphenyl 32 11 H 3-thenyl 4-fluorphenyl 32 25 H 3-furyl phenyl 32 26 35 - 2 Dosis X R1 RZ (mg/kg) % inhibering DK 162644 3 50 H 3-furyl 2,4-difluor- phenyl 32 39 5 H 3-furyl 4-chlorphenyl 32 3 H 3-furyl 4-fluorphenyl 32 29 H 3-thienyl phenyl 32 19 H 3-thienyl 2,4-difluor- phenyl 32 13 10 H 3-thienyl 4-chlorphenyl 32 23 H 3-thienyl 4-fluorphenyl 32 16 H 4-chlorphenyl 4-fluorphenyl 32 12 15 H methyl benzyl 32 19 H 2-furyl benzyl 32 20 H 2-thienyl benzyl 32 26 H phenyl phenyl 32 23 H 4-pyridyl 4-chlorphenyl 32 3 H 5-methyl- 2-furyl phenyl 32 3 H 5-methyl- 2,4-difluor- 25 2-furyl phenyl 32 23 H 2-pyridyl 4-chlorphenyl 32 4 H 2-furyl ethyl 32 30 H 2-thienyl ethyl 32 22 30 H 2-thenyl ethyl 32 15 35 , 2 Dosis X R1 Rz (mcf/kg) % inhibering H methyl ethyl 32 5
DK 162644 B
51 5-C1 2-furyl ethyl 32 27 5 5-Cl 2-thienyl ethyl 32 38 5-Cl methyl ethyl 32 3 5-C1 2-thenyl ethyl 32 16 5-C1 2-thienyl isopropyl 32 32 5-C1 2-thenyl isopropyl 32 25 5-C1 methyl isopropyl 32 16 5-Cl 2-furyl n-butyl 32 42 15 5-C1 2-furyl n-butyl 10 23 5-C1 2-furyl n-butyl 3,2 16 5-C1 2-thenyl n-butyl 32 3 5-C1 2-furyl tert.-butyl 32 54 ^ 5-C1 2-furyl tert.-butyl 10 35 5-C1 2-furyl tert.-butyl 3,2 31 H 2-furyl isopropyl 32 42 H 2-furyl isopropyl 10 29 25 H 2-furyl isopropyl 3,2 17 H 2-thienyl isopropyl 32 46 H 2-thienyl isopropyl 10 38 H 2-thienyl isopropyl 3,2 24 5-C1 methyl tert.-butyl 32 43 35 - 2 Dosis X H1 (mg/kg) % inhibering 5-C1 methyl tert.-butyl 10 39 52
DK 162644 B
5-Cl methyl tert.-butyl 3,2 24 5 H 2-furyl tert.-butyl 32 31 5-C1 2-thienyl tert.-butyl 32 41 5-C1 2-thienyl tert.-butyl 10 34 5-C1 2-thienyl tert.-butyl 3,2 13 5-C1 2-furyl cyclohexyl 32 18 5-Cl methyl cyclohexyl 32 4 5-C1 2-thenyl cyclohexyl 32 17 15 H 2-thenyl tert.-butyl 32 14 H 2-thienyl tert.-butyl 32 51 H 2-thienyl tert.-butyl 10 31 H 2-thienyl tert.-butyl 3,2 18 20 h methyl tert.-bu tyl 32 27 5-C1 2-thenyl tert.-butyl 32 35 H methyl isopropyl 32 17 H 2-furyl n-butyl 32 20 25 5-C1 2-thienyl n-butyl 32 10 5-Cl methyl n-butyl 32 10 5-C1 2-thienyl cyclohexyl 32 40 ^ 5-C1 2-thienyl cyclohexyl 10 25 5-C1 2-thienyl cyclohexyl 3,2 17 35 , 9 Dosis X R R^ (mg/kg) % inhibering H 2-thienyl n-butyl 32 33 53
DK 162644 B
5-C1 cyclohexyl tert.-butyl 32 8 5 5-C1 cyclo- pentyl tert.-butyl 32 26 5-C1 cyclobutyl tert.-butyl 32 43 5-C1 cyclobutyl tert.-butyl 10 20 5-CF3 2-thienyl tert.-butyl 32 14 5-CF3 2-furyl tert.-butyl 32 30 5-CF3 2-thenyl tert.-butyl 32 5 5- CFo bicyclo- 15 [2.2.1]- heptan-2- yl tert.-butyl 32 15 6- C1 2-thienyl tert.-butyl 32 63 6-C1 2-thienyl tert.-butyl 10 29 ^ 6-C1 2-thienyl tert.-butyl 3,2 27 6-C1 2-furyl tert.-butyl 32 68 6-C1 2-furyl tert.-butyl 10 27 6-Cl 2-furyl tert.-butyl 3,2 15 25 5- Cl bicyclo- [2.2.1]- heptan-2- yl tert.-butyl 32 3 6- C1 2-thenyl tert.-butyl 32 17 30 35 54
DK 162644 B
. 9 Dosis X R1 (mg/kg) % inhibering 6-C1 bicyclo- [2.2.1]- heptan-2- 5 yl tert.-butyl 32 7 5-F 2-furyl tert.-butyl 32 67 5-F 2-furyl tert.-butyl 10 51 5-F 2-furyl tert.-butyl 3,2 40 5-F 2-thienyl tert.-butyl 32 51 5- F 2-thenyl tert.-butyl 32 32 6- C1 2-furyl isopropyl 32 66 6-C1 2-furyl cyclohexyl 32 38 15 5-C1 2-furyl phenyl 32 55 5-Cl 2-furyl 2,4-difluor- phenyl 32 36 5-Cl 2-thienyl phenyl 32 26 5-Cl 2-thenyl phenyl 32 56 5- Cl 2-thenyl 2,4-difluor- phenyl 32 28 6- C1 2-thienyl isopropyl 32 14 25 6-C1 2-thienyl cyclohexyl 32 22 6-C1 3-thenyl tert.-butyl 32 22 6-C1 3-furyl tert.-butyl 32 54 6-C1 3-thienyl tert.-butyl 32 32 6-C1 2-furyl ethyl 32 36 35
DK 162644 B
55 - 2 Dosis X R1 Rz (mg/kg) % inhibering 6-C1 2-thienyl ethyl 32 29 5-C1 2-chlor- 5 benzyl phenyl 32 4 5-C1 2-thienyl 2,4-difluor- phenyl 32 11 5-Cl 4-chlor- benzyl tert.-butyl 32 22 5-F 2-furyl isopropyl 32 50 5-F 2-thienyl isopropyl 32 37 5-F 2-thenyl isopropyl 32 38 5-F 3-furyl isopropyl 32 45 15 5-F 3-thienyl isopropyl 32 22 5- F 3-thenyl isopropyl 32 40 6- CFg benzyl phenyl 32 8 2q 6-F 2-thienyl phenyl 32 19 25 30 35

Claims (10)

1. N, 3-disubstituerede 2-oxindol-l-carboxamid-derivater 5 med den almene formel: 0 Clrxc" 10 Y »C-KH-R2 hvori 15. er hydrogen, fluor, chlor, brom, (C^-C^)alkyl, tri-fluormethyl, nitro, Cg-C^-alkanoyl eller benzoyl, Y er hydrogen, fluor, chlor eller brom,
20 R^ er (C^-Cg)alkyl, (Cg-Cy)cycloalkyl, trifluormethyl, phenyl, substitueret phenyl, phenylalkyl med 1-3 carbon-atomer i alkyldelen, (substitueret phenyl)alkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, phenoxyalkyl med 1-3 carbon-atomer i alkyldelen, (substitueret phenoxy)alkyl med 1-3 25 carbonatomer i alkyldelen, bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl, eller -(CH-) -Q-R°, hvor substituenterne i nævnte substi- Λ» IX tueret phenyl, (substitueret phenyl)alkyl og (substitueret phenoxy)alkyl er valgt blandt fluor, chlor, brom, (Ci-C4)alkyl, (C1~C4)alkoxy og trifluormethyl, n er 0, 1 30 eller 2, Q er en divalent gruppe afledt af en forbindelse valgt blandt furan, thiophen, tetrahydrofuran, te-trahydrothiophen og pyridin, og R° er hydrogen eller (C^-C3)alkyl, og 2 35. er (C^CgJalkyl, (Cg-Cy)cycloalkyl, benzyl, eller en gruppe med formlen: DK 162644 B 5 3 4 hvori R og R hver for sig er hydrogen, fluor, chlor, (Ci_C4)alkyl, (C^-C^Jalkoxy eller trifluormethyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf. 10
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X befinder sig i 5-stillingen eller i 6-stillingen og er 15 hydrogen, fluor, chlor, brom eller trifluormethyl, og Y er hydrogen, R er (C^-Cg)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl, furyl, thienyl, phenylalkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, furylme-20 thyl, thienylmethyl eller trifluormethyl, og 2 R er (Cx-Cg)alkyl, (C3-C7)cycloalkyl eller en gruppe med formlen:
25 R1 -GC, 3 4 30 hvori R° og R* er som defineret i krav 1. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er hydrogen, 5-fluor, 6-fluor, 5-chlor, 6- chlor, 5-trifluormethyl eller 6-trifluormethyl, Y er hy- 35 drogen, 5-fluor, 6-fluor, 5-chlor eller 6-chlor og R er benzyl, 2-furyl, 2-thienyl, (2-furyl)methyl eller (2-thienyl)methyl. DK 162644 B
4. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet 2 ved, at Y er hydrogen, og R er isopropyl eller t-butyl.
5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet 5 ved, at X er 5-chlor eller 6-chlor, og R"^ er 2-furyl eller 2-thienyl.
6. Forbindelser ifølge krav 5, kendetegnet 1 2 ved, at X er 5-chlor, R er 2-furyl, og R er t-butyl. 10
7. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet 2 ved, at Y er hydrogen, og R er gruppen: ^i: 3 4 hvor R og R er som defineret i krav 1. 20
8. Forbindelser ifølge krav 7, kendetegnet ved, at X er hydrogen, 5-chlor eller 5-fluor, og R^ er 2-furyl eller 2-thienyl. 25 9. 2-oxindol-l-carboxamid-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af de N,3-disubstituere-de 2-oxindol-l-carboxamid-derivater ifølge de forudgående krav, kendetegnet ved, at de har den almene formel: 30 xkN_ Y> 0=C-NH-R2 35 DK 162644 B hvori X* er valgt blandt hydrogen, 5-fluor, 6-fluor, 5-chlor, 6-chlor, 5-trifluormethyl og 6-trifluormethyl, og Y' er valgt blandt hydrogen, 5-fluor, 6-fluor, 5-chlor, 6-chlor, idet X' og Y' ikke samtidig er hydrogen, og 5 er som defineret i krav 1.
10. Forbindelser ifølge krav 9, kendetegnet ved, at Y' er hydrogen. 10 15 20 25 30 35
DK197685A 1984-05-04 1985-05-02 N,3-disubstituerede 2-oxindol-1-carboxamid-derivater og 2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling DK162644C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60735684A 1984-05-04 1984-05-04
US60735684 1984-05-04
US06/714,012 US4569942A (en) 1984-05-04 1985-03-22 N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
US71401285 1985-03-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK197685D0 DK197685D0 (da) 1985-05-02
DK197685A DK197685A (da) 1985-11-05
DK162644B true DK162644B (da) 1991-11-25
DK162644C DK162644C (da) 1992-04-13

Family

ID=27085497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK197685A DK162644C (da) 1984-05-04 1985-05-02 N,3-disubstituerede 2-oxindol-1-carboxamid-derivater og 2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4569942A (da)
EP (2) EP0164860B1 (da)
AT (2) ATE44380T1 (da)
AU (1) AU554290B2 (da)
CA (1) CA1255658A (da)
DE (2) DE3571320D1 (da)
DK (1) DK162644C (da)
GR (1) GR851061B (da)
IL (1) IL75077A (da)
NZ (1) NZ211938A (da)
PH (1) PH22981A (da)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE63543T1 (de) * 1984-02-07 1991-06-15 Pfizer 2-oxindolzwischenprodukte.
US4678802A (en) * 1985-07-09 1987-07-07 Pfizer Inc. 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents
US4730004A (en) * 1986-01-22 1988-03-08 Pfizer Inc. Analgesic and anti-inflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
US4791131A (en) * 1985-07-09 1988-12-13 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
US5081131A (en) * 1986-01-13 1992-01-14 American Cyanamid Company Omega-((hetero)alkyl)benz(cd)-indol-2-amines
DK288287A (da) * 1986-06-09 1987-12-10 Pfizer Heterocycliske forbindelser samt farmaceutiske praeparater til behandling af allergiske eller inflammatoriske tilstande
GB8623819D0 (en) * 1986-10-03 1986-11-05 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
UA25898A1 (uk) * 1987-02-02 1999-02-26 Пфайзер Інк. Спосіб одержаhhя кристалічhої hатрієвої солі 5-хлор-3-(2-теhоїл)-2-оксііhдол-1-карбоксаміду
GB8720693D0 (en) * 1987-09-03 1987-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4853409A (en) * 1988-04-13 1989-08-01 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function
US4861794A (en) * 1988-04-13 1989-08-29 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis
AU3776589A (en) * 1988-06-14 1990-01-12 Schering Corporation Heterobicyclic compounds having antiinflammatory activity
US5182289A (en) * 1988-06-14 1993-01-26 Schering Corporation Heterobicyclic compounds having antiinflammatory activity
WO1990008145A1 (en) * 1989-01-10 1990-07-26 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
US5300655A (en) * 1989-04-18 1994-04-05 Pfizer Inc. 2-carboxy-thiophene derivatives
US4952703A (en) * 1989-05-25 1990-08-28 Pfizer Inc. Intermediates for making 2-oxindole-1-carboxamides
US5006537A (en) * 1989-08-02 1991-04-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones
US5179119A (en) * 1989-08-02 1993-01-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-1-ones and intermediates for the preparation thereof
IL95880A (en) * 1989-10-13 1995-12-31 Pfizer Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis
WO1991009598A1 (en) * 1990-01-05 1991-07-11 Pfizer Inc. Azaoxindole derivatives
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
US5298522A (en) * 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
US5607959A (en) * 1993-02-09 1997-03-04 Pfizer Inc. Oxindole 1-[N-(alkoxycarbonyl) ] carboxamides and 1-(N-carboxamido) carboxamides as antiinflammatory agents
DE69430147T2 (de) * 1993-04-09 2002-10-24 Sony Corp., Tokio/Tokyo Bildkodierungsverfahren, und -vorrichtung
US5359068A (en) * 1993-06-28 1994-10-25 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one
US5502072A (en) * 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
US5449788A (en) * 1994-01-28 1995-09-12 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides
US6469181B1 (en) 1995-01-30 2002-10-22 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindoles and N-hydroxy-2-oxindoles
WO2002070478A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular-damaging activity
CA2450073C (en) 2001-07-25 2017-08-29 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
AU2002349675A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Shionogi And Co., Ltd. Derivative having hiv integrase inhibitory activity
GT200300083A (es) * 2002-04-22 2004-03-29 Pfizer Inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AR053710A1 (es) 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AR056317A1 (es) * 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
EP2671508B1 (en) 2005-04-28 2020-09-16 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
JP2010503710A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド 受容体関連タンパク質（ｒａｐ）結合体の投与による肝障害の処置
EP2073806B1 (en) 2006-10-12 2012-02-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
HRP20150882T1 (hr) 2008-10-17 2015-09-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spirooksindolski spojevi i njihova upotreba kao terapijska sredstva
WO2010045197A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
ES2919563T3 (es) 2009-02-20 2022-07-27 Enhanx Biopharm Inc Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión
KR20180114970A (ko) 2009-05-06 2018-10-19 라보라토리 스킨 케어, 인크. 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
PE20170202A1 (es) 2009-10-14 2017-03-24 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos sinteticos para compuestos espiro-oxoindol
RU2596488C2 (ru) 2010-02-26 2016-09-10 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Фармацевтические композиции спиро-оксиндольного соединения для местного введения и их применение в качестве терапевтических агентов
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
AR103636A1 (es) 2015-02-05 2017-05-24 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Métodos de tratamiento de neuralgia postherpética con una formulación tópica de un compuesto de espiro-oxindol
US10537552B2 (en) 2015-05-05 2020-01-21 Carafe Drug Innovation, Llc Substituted 5-hydroxyoxindoles and their use as analgesics and fever reducers
MX2022005229A (es) * 2019-11-01 2022-06-08 Fmc Corp Un nuevo proceso eficaz para la sintesis de 2-amino-5-cloro-n,3-di metilbenzamida.

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL125443C (da) * 1963-06-06
GB1089071A (en) * 1964-02-28 1967-11-01 Merck & Co Inc Indole derivatives
US3462450A (en) * 1966-06-29 1969-08-19 Merck & Co Inc Chemical compounds
GB1158532A (en) * 1967-01-05 1969-07-16 Centre Nat Rech Scient 2-Oxoindoline-3-Carboxylic Acids and Esters thereof
US3519592A (en) * 1967-04-18 1970-07-07 Smithkline Corp Indole compounds
US3631177A (en) * 1967-04-18 1971-12-28 Smith Kline French Lab 3-phenacyl-2-oxoindolines
BE714717A (da) * 1967-05-12 1968-09-30
FR7337M (da) * 1968-01-11 1969-10-13
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
US4012394A (en) * 1973-02-16 1977-03-15 Labaz Indole derivatives
US3975531A (en) * 1973-10-02 1976-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof
US4221716A (en) * 1979-02-16 1980-09-09 A. H. Robins Company, Inc. Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones

Also Published As

Publication number Publication date
NZ211938A (en) 1988-08-30
DK162644C (da) 1992-04-13
PH22981A (en) 1989-02-24
EP0244918A2 (en) 1987-11-11
EP0164860A1 (en) 1985-12-18
EP0164860B1 (en) 1989-07-05
ATE44380T1 (de) 1989-07-15
AU4193885A (en) 1985-11-07
IL75077A (en) 1988-03-31
DE3571320D1 (en) 1989-08-10
EP0244918B1 (en) 1990-06-13
CA1255658A (en) 1989-06-13
US4569942A (en) 1986-02-11
DK197685D0 (da) 1985-05-02
AU554290B2 (en) 1986-08-14
DE3578173D1 (de) 1990-07-19
DK197685A (da) 1985-11-05
ATE53576T1 (de) 1990-06-15
IL75077A0 (en) 1985-09-29
EP0244918A3 (en) 1989-02-22
GR851061B (da) 1985-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1255658A (en) N, 3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
US4556672A (en) 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
EP0175551B1 (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4721712A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4658037A (en) Intermediates for 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and antiinflammatory agents
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
CS250680B2 (en) Method of 2-oxindole-1-carboxamides production
DD232039A5 (de) Verfahren zur herstellung einer 2-oxinidol-1-carboxamid-verbindung
US4730004A (en) Analgesic and anti-inflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
FI80016B (fi) N,3-disubstituerade 2-oxindol-1 -karboxiamider saosom smaertstillande och antiinflammatoriska medel.
CA1287626C (en) N-substituted 2-ixindole-1-carboxamides useful as intermediates for producing analgesic and antiinflammatory agents
US4791131A (en) Analgesic and antiinflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
CA1289556C (en) 1- or 3-monosubstituted 2-oxindole compound intermediates useful for the production of analgesic and anti-inflammatory agents
CA1255657A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti- inflammatory agents
IE850288L (en) Analgesic oxindoles.
BG60375B2 (bg) Заместени на 3-то място 2-оксиндол-1-карбоксамиди като аналгетични и противовъзпалителни вещества
CS252847B2 (cs) Způsob výroby N,3-disubstituovaných 2-oxindol-1-karboxamidů

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired