DK163143B - Fremgangsmaade til fremstilling af propargylammoniumchlorider - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af propargylammoniumchlorider Download PDFInfo
- Publication number
- DK163143B DK163143B DK323683A DK323683A DK163143B DK 163143 B DK163143 B DK 163143B DK 323683 A DK323683 A DK 323683A DK 323683 A DK323683 A DK 323683A DK 163143 B DK163143 B DK 163143B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- amine
- free base
- phase
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 4
- IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N hydron;prop-2-yn-1-amine;chloride Chemical class [Cl-].[NH3+]CC#C IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 23
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical group OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- -1 propargyl halide Chemical class 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylaniline Chemical class CC(C)NC1=CC=CC=C1 FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- BCXCABRDBBWWGY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methylprop-2-yn-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 BCXCABRDBBWWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006702 propargylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
- C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
DK 163143 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af propargylammoniumchlorider med nedenstående almene formel I.
Det er kendt, at visse phenylisopropylaminderivater 5 er i besiddelse af værdifulde pharmaceutiske egenskaber og udviser en særlig værdifuld MAO-inhiberende og antiparkinson-virkning.
Flere metoder er kendte til fremstilling af propar-gylaminér. Således kan et bromallylaminderivat fremstilles 10 ved at omsætte den sekundære amin med 0,5 mol bromallylbromid [Ann. 445, 206 (1925)]. Denne metode er imidlertid kompliceret, langvarig, kræver meget arbejde og giver et udbytte på kun 30-40%.
Også i US patentskrift nr. 3.196.195 er der beskrevet 15 en fremgangsmåde til fremstilling af phenylisopropylaminderivater. Det er deri erkendt, at et problem ved fremstillingen af disse forbindelser er at adskille det ønskede produkt (en tertiær amin) fra uomsat udgangsmateriale (en sekundær amin). Ifølge US patentskriftet løses dette problem ved acy-20 lering af aminnitrogenatomet i den sekundære base til et amid. Denne løsning giver dog også problemer. Udgangsmaterialet, den sekundære amin, som er ret kostbar, skal anvendes i overskud, og uomsat udgangsmateriale genvindes i første omgang som et acylderivat, f.eks. et benzoylderivat, som 25 kan være svært at hydrolysere til genanvendeligt udgangsmateriale. Desuden kræves der en destillation til rensning af slutproduktet, den tertiære amin.
Det er opfindelsens formål at tilvejebringe en fremgangsmåde, som undgår disse problemer ved den kendte teknik.
30 Den foreliggende opfindelse angår med dette formål for øje en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af propargylammoniumchlorider med den almene formel 35 2
DK 163143 B
“mm /N CH, CH, [οχ. i3 *3 5 ^^^CE2- CH -N^fHg-CsCE d) - -in 01©
ved alkalisk sønderdeling af en vandig suspension af D-tar-10 tratet af L-isomeren af en amin med den almene formel II
'fS " i O] i CH,- CH -HH-CH, (II> 15 ^ ^
L
til opnåelse af den frie base med formel II uden isolering, i hvilke almene formler I og II n er 1 eller 0, og efterføl-20 gende omsætning af aminen med den almene formel II med et halogenid med den almene formel III
X - CH2 - C s CH (III) 25 hvor X betyder halogen, i nærvær af et alkali og vand, og den her omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man
(a) opløser den frie base med den almene formel II i et med vand ikke-blandbart, organisk opløsningsmiddel og propar-gylerer den frie base med et halogenid med den almene for-30 mel III ved 40-70°C til opnåelse af en blanding af den uomsatte frie base med formel II og en fri base med formel IV
(o] >» 1 r> 35 CH2- CH -N-CH2-C2CH (iv> J- -In 3
DK 163143 B
hvor n har den ovenfor anførte betydning, i et tofasesystem indeholdende en organisk fase og en første vandig fase; (b) skiller den organiske fase, som indeholder blandingen af den frie base med formlen II og den frie base med formlen 5 IV fra den første vandige fase; (c) behandler den organiske fase indeholdende blandingen af den frie base med formel II og den frie base med formel IV med vand og en mængde syre, som er tilstrækkelig til indstilling af opløsningens pH-værdi på 6,8-7, til, i det derved 10 dannede, andet tofasesystem, selektivt at opløse et salt af forbindelsen med formel II i den vandige fase, medens den frie base med formel IV forbliver i den organiske fase; (d) skiller den vandige fase fra den organiske fase; og (e) behandler den organiske fase indeholdende den frie base 15 med formel IV med hydrogenchlorid til udfældning af saltet med formel I.
Den foreliggende opfindelse er baseret på den erkendelse, at propargylhalogenidet ikke skal anvendes i et overskud, fordi dette medfører dannelse af polymere biprodukter af tjæreagtig 20 karakter. Denne risiko forekommer især i produktion i stor målestok, hvor den også er ledsaget af den irriterende virkning af propargylhalogenider, hvilket forårsager, sikkernedsmæssige problemer.
Opfindelsen er desuden baseret på den erkendelse, at 25 adskillelse af den tertiære amin, f.eks. [N-methyl-N-(2--phenyl-l-methyl)-N-propargaylamin], der er til stede i reaktionsblandingen, fra den sekundære amin, f.eks. [N--methyl-N-(2-phenyl-l-methyl)-ethyl-amin], der også er til stede i reaktionsblandingen, og som er i besiddelse af 30 meget ens egenskaber, er mege’t vanskelig og medfører så alvorlige problemer i oparbejdningen af reaktionsblandingen, at . allerede dette Virker uheldigt :på den egentlige gennemførelse af reaktionen.
Man har fundet frem til, at pKA-værdien af den tertiære base andrager 6,2, medens pKA-værdien for den sekundære 35 base er 9,8. Ovennævnte forskel kan anvendes til at gøre reaktionen mere selektiv hhv. til adskillelse af produkterne.
DK 163143B
O
4 I det første reaktionstrin omsættes D-tartratet af L-isomeren af aminen med den almene formel II i en vandig suspension med et alkali, og den således frigjorte base opløses uden isolering i et med vand ikke-blandbart 5 organisk opløsningsmiddel (fortrinsvis f.eks. benzen, toluen, dichlorethan eller diisopropylether).
Den frie base omsættes i den organiske fase med et halogenid med den almene formel III. I dette organiske lag er begge aminer med de almene formler II og IV til stede.
10 Den organiske fase kan omsættes med en opløsning, der har en pH-værdi på 1,5-6, og som består af -en uorganisk syre og vand. Man opnår på denne måde saltet af den -sekundære amin, der er dannet med den tilsatte uorganiske syre, og. som går over i det vandige lag. Som uorganisk syre kan fortrinsvis anvendes 15 saltsyre, phosphorsyre eller svovlsyre.
Man kan også gå frem på den måde, at man omsætter det organiske lag, der indeholder aminerne med de almene formler II og IV, med en organisk syre i nærværelse af vand. Til dette formål kan man fortrinsvis anvende mono- eller polycarboxyl-20 syrer (f.eks. eddikesyre, propionsyre, myresyre, glycolsyre og/eller mælkesyre). Det med den organiske carboxylsyre dannede salt af aminen med den almene formel II opnås og opløses i det vandige lag. Det sekundære aminindhold i den organiske fase af to-faseblandingen nedsættes til så lav en værdi, 25 at det ikke længere påvirker isoleringen af aminen af den almene formel I på uheldig måde. Det således opnåede slutprodukt er egnet til direkte medicinsk anvendelse.
Reaktionsblandingen kan fortrinsvis oparbejdes ved at sætte alkoholisk hydrogenchlorid eller gasformigt hydrogen-30 chlorid til det organiske lag, der indeholder forbindelsen med den almene formel IV.
De salte, der er til stede i det vandige lag, kan adskilles fra de aminer, der er til stede i den organiske fase, på basis af principperne for .'adskillelse af faser 35 (f.eks. sedimentering, dekantering osv.).
O
DK 163143 B
5
Da tilsætningerne gennemføres i et f ler fasesy stem, kan man fortrinsvis gå frem på den måde, at man omsætter forbindelserne med de almene formler II og III i nærværelse af en fase-overføringskatalysator (f.eks. N-benzyl-N,N,N-5 -triethyl-ammonium-chlorid).
Propargyleringsomsætningen gennemføres ved en temperatur mellem 40°C og 70°C.
Ifølge en yderligere udførelsesform for fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse sættes propargylhalogenidet 10 og det vandige alkali og eventuelt faseoverføringskatalysa toren parallelt til den sekundære aminbase eller en opløsning deraf dannet med et opløsningsmiddel.
Yderligere detaljer om den foreliggende opfindelse er angivet i nedenstående eksempler.
15
Eksempel 1 351,2 g 1-N-methyl-(2-phenyl-l-methyl)-ethylamin--D-tartrat suspenderes i 500 ml vand. Suspensionen indstilles 2Q på en alkalisk pH-værdi på 13 ved tilsætning af 700 ml af en 40%'s natriumhydroxidopløsning ved stuetemperatur. Opløsningen ekstraheres med benzen. Til ekstrakten sættes ved 60°C 98 ml propargylbromid og en opløsning af 46 g natriumhydroxid og 170 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres 25 ved 60°C i 2 timer, hvorefter de to faser skilles ad.
Benzenfasen vaskes med vand. Til benzenlaget sættes en opløsning af 100 ml vand og 5 ml eddikesyre (pH-værdi 6,5-7).
Hvis pH-værdien af det vandige lag er højere end 7, tilsættes en yderligere mængde eddikesyre, og de to faser 30 .blandes igen.
Derefter skilles benzenfasen fra det vandige lag, der indeholder 1-N-methyl-(2-phenyl-l-methyl)-ethylamin-acetat, det organiske lag vaskes med vand og tørres.
Fra benzenopløsningen afdestilleres ca. 200 ml benzen 35 ved en badtemperatur på 50°C i vakuum (200 mm Hg). Filtratet gøres klart og surt til en pH-værdi på 1 ved dråbevis til- 6
DK 163143 B
O
sætning af en 37%'s ethanolisk hydrogenchloridopløsning.
Således opnås 170 g N-methyl-N- (2-phenyl~l-methyJ)-ethyl--N-propargyl~ammoniumchlorid, smp.: 141-143°c; [α]^° = -12° (c = 10, vand).
5 Fra moderluden og vaskeopløsningen kan en yderligere 20-50 g af produktet isoleres.
Fra eddikesyrevaskevæsken udvindes 30 g 1-N-methyl--(2-phenyl-1-methyl)-ethyl-aminbase, som kan anvendes i den næste portion.
10
Eksempel 2
Man går frem ifølge eksempel 1 med den undtagelse, at man anvender en opløsning af 121 g N-benzyl-N-methyl--amin i 850 ml benzen, 4,3 g N-benzyl-N,N,N-trimethyl-ammonium-15 chlorid, 84 ml propargylbromid, en vandig opløsning af 39 g natriumhydroxid i 145 ml vand og eddikesyre. Der opnås således 159 g N-benzyl-N-methyl-propargyl-ammoniumchlorid.
Eksempel 3 20 Pra 351,2 g l-N-methyl-(2-phenyl-l-methyl)-ethyl- -amin-D-tartrat. frigøres basen med en 40%'s natriumhydroxidopløsning ifølge eksempel 1. Til basen i benzen sættes 5 g N-benzyl-N,N,N-triethylammoniumchlorid, hvorpå der ved 60°C tilsættes 9,8 ml propargylbromid og en opløsning af 46 g natriumhydroxid i 25 170 ml vand. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 1. Der opnås således 167,0 g N-methyl-N-(2--phenyl-l-methyl) -ethyl-N-propargyl-ammoniumchlorid.
Eksempel 4 30 Man går frem som beskrevet i eksempel 3 med den und tagelse, at man anvender 351,2 g 1-N-methyl-(2-pheny1-1--methyl)-ethyl-amin-D-tartEat, 91,8 ml propargylbromid og en opløsning af 46 g natriumhydroxid i 170 ml vand. Således opnås benzenopløsningen af N-methyl-N-(2-phenyl-l-methyl)-35 -ethyl-N-propargyl-amin.
DK 163143 B
7
O
pH-Værdien af denne opløsning indstilles på 6,5-7 ved tilsætning af 100 ml 5%'s saltsyre. Hvis pH-værdien af den vandige fase er højere (pH over 7), tilsættes en yderligere mængde saltsyre for at indstille pH-værdien på den 5 ønskede værdi af 6,5-7. Benzenopløsningen skilles fra og oparbejdes som beskrevet i eksempel 1. Der opnås således 155,0 g N-methyl-N-(2-phenyl-l-methyl)-ethyl-N-propargyl--ammoniumchlorid.
10 15 20 25 30 35
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af propargylam-moniumchlorider med den almene formel I 5 /S OH, CH, io) . i3 i3 CH -H-pHp-CsCH (I) J„ 01© 10 ved alkalisk sønderdeling af en vandig suspension af D-tar-tratet af L-isomeren af en amin med den almene formel II “CH, 15. i - ΙΛΛί * (id ^CH2- CH -HH-CH5 L -i 11 20 til opnåelse af den frie base med formel II uden isolering, i hvilke almene formler I og II n er 1 eller 0, og efterfølgende omsætning af aminen med den almene formel II med et halogenid med den almene formel III
25 X - CH2 - C s CH (III) hvor X betyder halogen, i nærvær af et alkali og vand, kendetegnet ved, at man (a) opløser den frie base med den almene formel II i et med 30 vand ikke-blandbart, organisk opløsningsmiddel og propar-gylerer den frie base med et halogenid med den almene formel III ved 40-70°C til opnåelse af en blanding af den uomsatte frie base med formel II og en fri base med formel IV DK 163143 B fol CH=? ch* * i5 ^ ^ CHp- CH -N-CH2-CSCH (IV>
5. Jn hvor n har den ovenfor anførte betydning, i et tofasesystem indeholdende en organisk fase og en første vandig fase; (b) skiller den organiske fase, som indeholder blandingen 10 af den frie base med formlen II og den frie base med fonalen IV fra den første vandige fase; (c) behandler den organiske fase indeholdende blandingen af den frie base med formel II og den frie base med formel IV med vand og en mængde syre, som er tilstrækkelig til ind- 15 stilling af opløsningens pH-værdi på 6,8-7, til, i det derved dannede, andet tofasesystem, selektivt at opløse et salt af forbindelsen med formel II i den vandige fase, medens den frie base med formel IV forbliver i den organiske fase; (d) skiller den vandige fase fra den organiske fase; og 20 (e) behandler den organiske fase indeholdende den frie base med formel IV med hydrogenchlorid til udfældning af saltet med formel I.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender benzen, toluen, dichlorethan 25 eller diisopropylether som med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegne t ved, at omsætningen af forbindelser med formel II og III gennemføres i nærværelse af en faseoverføringskatalysa- 30 tor, fortrinsvis i nærværelse af N-benzen-N,N,N-triethyl-ammoniumchlorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU822278A HU187775B (en) | 1982-07-14 | 1982-07-14 | New process for producing propargile-amines of pharmaceutical activity |
| HU227882 | 1982-07-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK323683D0 DK323683D0 (da) | 1983-07-13 |
| DK323683A DK323683A (da) | 1984-01-15 |
| DK163143B true DK163143B (da) | 1992-01-27 |
| DK163143C DK163143C (da) | 1992-06-22 |
Family
ID=10958648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK323683A DK163143C (da) | 1982-07-14 | 1983-07-13 | Fremgangsmaade til fremstilling af propargylammoniumchlorider |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4564706A (da) |
| EP (1) | EP0099302B1 (da) |
| JP (1) | JPS5967249A (da) |
| AT (1) | ATE22552T1 (da) |
| CA (1) | CA1215394A (da) |
| DE (1) | DE3366589D1 (da) |
| DK (1) | DK163143C (da) |
| ES (1) | ES8501361A1 (da) |
| FI (1) | FI78457C (da) |
| GR (1) | GR79594B (da) |
| HK (1) | HK46691A (da) |
| HU (1) | HU187775B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3528548A1 (de) * | 1985-08-08 | 1987-02-19 | Dow Chemical Gmbh | Herstellung eines allylamins und quaternaerer diallylammoniumverbindungen daraus |
| CS269271B1 (en) * | 1988-05-30 | 1990-04-11 | Hajicek Josef | Method of selegiline's hydrochloride production |
| US5225446A (en) * | 1990-08-31 | 1993-07-06 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Use of 1-deprenyl for retention of specific physiological functions |
| US5151449A (en) * | 1990-08-31 | 1992-09-29 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Use of L-deprenyl for retention of specific physiological functions |
| US5565495A (en) * | 1990-08-31 | 1996-10-15 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Method for survival curve shifting in dogs |
| US5561163A (en) * | 1990-08-31 | 1996-10-01 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Treating hearing loss with deprenyl |
| CA2039194C (en) * | 1990-08-31 | 1997-01-28 | Norton W. Milgram | Uses of l-deprenyl and compositions for same |
| US5192808A (en) * | 1990-08-31 | 1993-03-09 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Therapeutic effect of L-deprenyl in the management of pituitary-dependent hyperadrenocorticism (cushing's disease) |
| HU209605B (en) * | 1991-04-15 | 1994-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of wather-free transdermal preparation |
| IES940271A2 (en) * | 1993-12-16 | 1994-11-16 | Russinsky Ltd | "A process for producing pharmaceutical compounds" |
| DE4410360A1 (de) * | 1994-03-25 | 1995-09-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Arylbenzylaminen |
| DE4432610C1 (de) * | 1994-09-13 | 1996-02-01 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von Selegilin-Hydrochlorid |
| HU218927B (hu) * | 1994-11-22 | 2000-12-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Eljárás propargil-ammónium-klorid-származékok előállítására |
| US6299901B1 (en) | 1995-01-13 | 2001-10-09 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline |
| US6033682A (en) | 1995-01-13 | 2000-03-07 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | S(+) desmethylselegiline and its use in therapeutic methods and pharmaceutical compositions |
| US6319954B1 (en) | 1995-01-13 | 2001-11-20 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | S-(+)-desmethylselegiline and its use in the therapeutic methods and pharmaceutical compositions |
| US6348208B1 (en) | 1995-01-13 | 2002-02-19 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline |
| AU3759697A (en) * | 1996-10-01 | 1998-04-09 | Rohm And Haas Company | Process for amines |
| AU2006265639A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
| EP2285769B1 (en) * | 2008-06-02 | 2014-08-13 | Generics [UK] Limited | A process for the preparation of enantiomerically pure amines |
| IT201700008702A1 (it) | 2017-01-26 | 2018-07-26 | Dipharma Francis Srl | Metodo di sintesi di selegilina base |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1121857A (en) * | 1965-01-05 | 1968-07-31 | Science Union & Cie | New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives |
| US3397236A (en) * | 1965-12-29 | 1968-08-13 | Norwich Pharma Co | Nu-2, 3-butadienyl-nu-methylbenzylamine or the 2-chloro-derivative thereof |
| US3496195A (en) * | 1966-05-11 | 1970-02-17 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts |
| FR2371196A1 (fr) * | 1976-11-17 | 1978-06-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'aminomethyl benzocycloheptene, ainsi que leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouveaux produits |
| US4156017A (en) * | 1977-02-22 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Pesticides |
-
1982
- 1982-07-14 HU HU822278A patent/HU187775B/hu unknown
-
1983
- 1983-07-11 DE DE8383401429T patent/DE3366589D1/de not_active Expired
- 1983-07-11 EP EP83401429A patent/EP0099302B1/en not_active Expired
- 1983-07-11 AT AT83401429T patent/ATE22552T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 FI FI832538A patent/FI78457C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 GR GR71930A patent/GR79594B/el unknown
- 1983-07-13 DK DK323683A patent/DK163143C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 ES ES524076A patent/ES8501361A1/es not_active Expired
- 1983-07-13 CA CA000432358A patent/CA1215394A/en not_active Expired
- 1983-07-14 JP JP58128687A patent/JPS5967249A/ja active Granted
- 1983-07-14 US US06/514,149 patent/US4564706A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-11 HK HK466/91A patent/HK46691A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES524076A0 (es) | 1984-12-01 |
| FI78457B (fi) | 1989-04-28 |
| DK163143C (da) | 1992-06-22 |
| HK46691A (en) | 1991-06-21 |
| FI78457C (fi) | 1989-08-10 |
| DK323683A (da) | 1984-01-15 |
| CA1215394A (en) | 1986-12-16 |
| JPS6121938B2 (da) | 1986-05-29 |
| ES8501361A1 (es) | 1984-12-01 |
| EP0099302A2 (en) | 1984-01-25 |
| DK323683D0 (da) | 1983-07-13 |
| JPS5967249A (ja) | 1984-04-16 |
| EP0099302B1 (en) | 1986-10-01 |
| EP0099302A3 (en) | 1984-09-19 |
| GR79594B (da) | 1984-10-31 |
| US4564706A (en) | 1986-01-14 |
| DE3366589D1 (en) | 1986-11-06 |
| HU187775B (en) | 1986-02-28 |
| FI832538L (fi) | 1984-01-15 |
| FI832538A0 (fi) | 1983-07-12 |
| ATE22552T1 (de) | 1986-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163143B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af propargylammoniumchlorider | |
| CN102898361B (zh) | 一种制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法 | |
| RU2074854C1 (ru) | Способ получения производных амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты и их солей (варианты), чистое кристаллическое основание амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты | |
| US4496736A (en) | Process for the preparation of carboxylic acids and N-tert.-alkylamines | |
| CN105669651A (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 | |
| CN102584622B (zh) | 一种l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN102010400A (zh) | S-5-取代-n-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐和用于制备罗替戈汀 | |
| CN112694445A (zh) | 一种噁拉戈利钠中间体的纯化方法 | |
| HRP20030438A2 (en) | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid | |
| US3579530A (en) | Process for the resolution of racemic tetramisole | |
| CN113214181A (zh) | 一种莫沙必利的新制备方法 | |
| CN112645813B (zh) | 一种(r)-3-环己烯甲酸的制备方法 | |
| EP0417445A1 (en) | Single pot process for making a fluoroanthranilic acid | |
| CN111302996A (zh) | 一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法 | |
| CN108558715A (zh) | 一种制备对映纯叔丁基亚磺酰胺的方法 | |
| EP0482607B1 (en) | Process of producing 2-aminothiazole | |
| EP0090203B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
| CN105646284A (zh) | 一种拉科酰胺的合成方法 | |
| CN117756625B (zh) | 一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法 | |
| EA011763B1 (ru) | Способы получения венлафаксина и формы i венлафаксина гидрохлорида | |
| US3649628A (en) | Process for producing substituted cyclohexene compounds | |
| CN110950818A (zh) | 顺式-2,6-二甲基吗啉的纯化方法 | |
| WO1990008126A1 (en) | Resolution process | |
| CN120483909A (zh) | 一种阿加曲班中间体的制备方法 | |
| CN113461709B (zh) | 喷沙西林氢碘酸盐的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |