DK163242B - Fremgangsmaade til fremstilling af cephemforbindelser - Google Patents

Description

DK 163242 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af de i krav l's indledning anførte cephemforbin-delser med den almene formel I.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig 5 ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Det er kendt, at oximinoether-grupperingen med den almene formel -CO-CO-

ίο II

N

OR1 15 i hvilken R1 har den i krav 1 angivne betydning, i forbindelser med den i krav 1 angivne almene formel I kan forekomme i en syn- og en anti-form, og at deres biologiske aktiviteter er forskellige.

Det er endvidere kendt, at syn-oximinoetherne under 20 forskellige reaktionsbetingelser meget let kan overgå til anti-forbindelserne, således at der må anvendes meget specielle fremgangsmåder til hindring af denne isomerisering og til opnåelse af ensartede syn-produkter.

Således er det f.eks. kendt fra DE offentliggørel-25 sesskrift nr. 2.702.501, at man kan komme frem til forbindelser med den almene formel I, i hvilken R-^O-gruppen befinder sig syn-stilling, på den måde, at man gennemfører acy-leringen med det symmetriske anhydrid af 2-alko'xyimino-ed-dikesyre. Denne omsætning har den ulempe, at der herved 30 skal anvendes 2-alkoxyimino-eddikesyren i den dobbelte mængde, beregnet på den aminkomponent, som skal acyleres.

Det er endvidere kendt fra DE offentliggørelsesskrifterne nr. 2.223.375 og nr. 2.265.234, at man kan fremstille syrechlorider af forbindelserne med den i krav 1 anførte 35 almene formel II i blanding med deres anti-forbindelse, idet man omsætter natriumsaltene af de tilsvarende carboxylsyrer med oxalylchlorid under anvendelse af katalytiske mængder dimethylformamid, eller ved omsætning af de frie

DK 163242 B

2 syrer med phosphorpentachlorid. Endvidere beskrives det i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.556.736 i forbindelse med aminothiazolylforbindelser, at der ved anvendelse af oxalyl-chlorid som syrechloriddannelsesmiddel ud fra natriumsaltet 5 dannes en forbindelse, hvis NMR-spektrum viser, at der er tale om anti-forbindelsen: N--,_i— CONH - rnj r 1—l ] H2N^\s^H ^OCH3 -Vi^CH-OCOCH, 10 12 3

COOH

syn H 6,75 (D20) De offentliggørelsesskrift nr.

2.702.501 15 anti H 7,58 (D20) DE offentliggørelsesskrift nr.

2.556.736 1 litteraturen er det endelig beskrevet, at acyleringen af 7-amino-cephemforbindelser med 2-(2-amino-4-thiazol-20 yl)-alkoxyimino-eddikesyre skulle lykkes godt ved anvendelse af dimethylformamid og phosphoroxychlorid, thionylchlorid eller phosgen. Egne undersøgelser har vist, at det på denne måde fremstillede produkt kun fås i moderate udbytter og med utilfredsstillende renhed. Som allerede beskrevet i 25 litteraturen må der yderligere anvendes en chromatografisk rensning til opnåelse af et rent produkt.

Det er desuden kendt fra litteraturen, at dimethyl-formamid med thionylchlorid danner en forbindelse, der ikke er særlig stabil og sønderdeles kraftigt med spor af Fe3+.

i 30 Endelig er det fra DE offentliggørelsesskrift nr.

2.439.880 kendt, at man kan omsætte syn-isomeren af 2-(fur-2-yl)-2-methoxyimino-eddikesyre til en cephalosporin på syn-formen i et indifferent opløsningsmiddel med et 7-amino-cephalosporansyrederivat efter indvirkning af phos-35 phorpentachlorid og Ν,Ν-dimethylacetamid. Såvel furylresten som de endvidere yderligere angivne thienyl- og phenylgrupper

DK 163242 B

3 er usubstituerede. I modsætning hertil anvendes der ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til acyleringen eddikesyrederivater, der indeholder en med en aminogruppe substitueret thiazolylgruppe. Man måtte forvente, at der 5 ville indtræde en række bireaktioner ved denne ubeskyttede aminogruppe. På overraskende måde foregår der imidlertid ingen af de ventede bireaktioner, men derimod iagttages der en éntydig selektivitet i retning af aktivering af carboxyl-grupperi. Det kunne derfor ikke forudses, at de ifølge opfin-10 delsen fremstillede forbindelser med den almene formel I kunne fås med høj renhed, krystallinske og i høje udbytter.

Det har nu overraskende vist sig, at der ved anvendelse af forbindelser med den almene formel IV efter tilsætning af syrehalogeniddannere såsom phosgen, oxalylchlorid, 15 phosphorpentachlorid eller phosphoroxychlorid dannes omsætningsprodukter, som udmærker sig ved en meget høj stabilitet.

Ud fra disse omsætningsprodukter dannes der med carboxyl-syrerne med den almene formel II aktive komplekser, som på deres side på overraskende måde reagerer med 7-aminocephem-20 forbindelser med formlen III til dannelse af derivaterne med formlen I i uventet højt udbytte og med høj renhed.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af cephemforbindelserne med den almene formel I, der er af den i krav l's indledning angivne art, er som allerede an-25 givet ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

I cephemforbindelserne med den almene formel I betegner A hydrogen, et ækvivalent af et alkalimetal, især natrium, et ækvivalent af et jordalkalimetal, især calcium, eller 30 et aminsalt, især af diethylamin, diethanolamin eller pro-cain.

R1 kan f.eks. betyde alkyl med 1-4 C-atomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl eller butyl, fortrinsvis methyl, eller alkenyl med 2-6, fortrinsvis 3-5 C-atomer, f.eks. allyl 35 eller crotonyl, der desuden yderligere kan være substitueret med halogen, fortrinsvis chlor og brom.

DK 163242 B

4 R2 betegner en med en aminogruppe substitueret thia-zolylgruppe, især 4-thiazolylgruppen.

B betegner methyl, acetoxymethyl, carbamoyloxymethyl eller en -CH2S-Het-gruppe, i hvilken Het betegner en 1-meth-5 yltetrazol-2-yl- eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl-gruppe.

Syntesen af carboxylsyrer med den almene formel II er beskrevet i patentlitteraturen, f.eks. i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.702.501.

Syntesen af udgangsforbindelserne med den almene lo formel III er kendt fra litteraturen.

De til gennemførelsen af den her omhandlede fremgangsmåde nødvendige aktive komplekser af carboxylsyrerne med den almene formel II omsættes hensigtsmæssigt direkte efter dannelsen med 7-amino-cepyemforbindelserne.

15 Carboxylsyrerne med den almene formel II anvendes fortrinsvis i form af de frie syrer. Det er dog også muligt til omsætningerne at anvende deres salte, f.eks. alkalimetalsalte, især natriumsaltet, eller også et aminsalt, f.eks. triethylaminsaltet.

20 Såfremt i forbindelserne med den almene formel IV

R3, R4 og R5 betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, kommer f.eks. methyl, ethyl, propyl eller butyl i betragtning, især methyl. Såfremt R3 og R4 eller R3 og R5 er sammenknyttet til en eventuelt af et heteroatom afbrudt ring, kan der som 25 heteroatomer nævnes oxygen og nitrogen. Som ringe kommer fortrinsvis sådanne i betragtning, der har 5-6 ringled, f.eks. en piperidin-, morpholin-, pyrrolidon-, pyrrolidin-, azetidinon-2- eller piperazinring.

Som forbindelser med den almene formel IV egner sig 30 navnlig N-disubstituerede carboxylsyreamider, f.eks. dial-kylacetamider, idet begge alkylgrupper med hver 1-4 C-atomer også kan være lukket til en ring, som eventuelt yderligere kan være afbrudt af heteroatomer såsom nitrogen eller oxygen. Som eksempler kan nævnes N-methyl-pyrrolidon, N-methyl-aze-35 tidinon, Ν,Ν-diethylbutyramid, dialkylpropionamider og di-alkylacetamider, i hvilke alkylsubstituenterne er lavmole-

DK 163242 B

5 kylære, f.eks. dimethylacetamid, diethylacetamid, N-acetyl-piperidin, N-acety1-morpho1in eller N-propionyl-piperidin.

Som foretrukne forbindelser med formlen IV kan nævnes diethylacetamid, N,N-dimethylpropionamid, N,N-diethylpropionamid 5 og N-acetylpiperidin, idet dimethylacetamid særligt foretrækkes .

Stabiliteten af de tilsvarende omsætningsprodukter med phosgen, phosphorpentachlorid, phosphoroxychlorid eller oxalylchlorid har vist sig at være særdeles vigtig for an-10 vendeligheden af forbindelserne med formlen IV.

Fremstillingen af de aktive komplekser med carboxyl-syrerne med formlen II sker i et tørt, indifferent opløsningsmiddel, som ikke hindrer den videre reaktion. Som opløsningsmidler kan nævnes halogenerede carbonhydrider, f.eks.

15 methylenchlorid eller chloroform, estere, f.eks. eddikesyre-ethylester, eller aromatiske carbonhydrider, f.eks. toluen eller xylen, men også ethere, f.eks. diethylether eller diisopropylether.

Til optimal gennemførelse af fremgangsmåden ifølge 20 opfindelsen anvendes carboxylsyrerne med formlen II i mindst støkiometrisk mængde, beregnet på den 7-amino-cephemforbin-delse, der skal omsættes. Da en isolering af det aktive kompleks ikke har vist sig at være nødvendig, kan man med fordel gå således frem, at man går ud fra forbindelsen med 25 formlen IV i en mængde fra ca. 0,1 til ca. 3 ækvivalenter, fortrinsvis fra 0,1 til 1,5 ækvivalenter, tilsætter den tilsvarende mængde phosgen, phosphorpentachlorid, phosphoroxychlorid eller oxalylchlorid og derefter omsætter carboxylsyren med formlen II. Rækkefølgen af tilsætningerne er 30 ikke kritisk.

Den her omhandlede aktivering af carboxylsyrerne med formlen II gennem den beskrevne kompleksdannelse kan gennemføres i et bredt temperaturområde, f.eks. mellem -70°C og 30°C, idet området mellem -20°C og 10°C har vist sig at 35 være særlig hensigtsmæssigt.

DK 163242 B

6

Det andet trin i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, nemlig acyleringen, udføres direkte efter dannelsen af det aktive kompleks. Til dette formål kan carboxylsyrerne med formlen III f.eks. anvendes i form af deres aminsalte, navn-5 lig trialkylaminsaltene, f.eks. triethylaminsaltet, trimeth-ylbenzylamin- eller ethyldicyclohexylaminsaltet, men også et dialkylarylaminsalt, f.eks. Ν,Ν-dimethylanilinsaltet. De kan også anvendes i form af deres silylestere, idet den senere omdannelse til en fri carboxylgruppe sker ved hydro-10 lyse. Som silylestere kommer især trialkylsilylestere i betragtning, fortrinsvis trimethylsilylestere, som på fra litteraturen kendt måde kan fås med de tilsvarende silyle-ringsmidler.

Det ved acyleringen frigjorte hydrogenhalogenid neu-15 traliseres eventuelt med en tilsat base, idet det har vist sig, at være særlig hensigtsmæssigt at anvende trialkylaminer, f.eks. triethylamin, trimethylbenzylamin, ethyldicyclo-hexylamin, samt tillige dialkylarylaminer, f.eks. N,N-di-methylanilin.

20 Acyleringsreaktionen kan udføres ved temperaturer mellem f.eks. -80 og 30°C, fortrinsvis dog mellem -20 og 20°C. Ved denne temperatur er reaktionen i almindelighed afsluttet efter ca. 30 til ca. 60 minutters forløb.

De således fremstillede acyleringsprodukter kan på 25 kendt måde, eventuelt efter fraspaltning af silylgruppen, let isoleres.

Såfremt man ifølge opfindelsen får forbindelserne med formlen I i form af deres aminsalte, kan disse på i og for sig kendt måde også omdannes til de frie syrer af alka-30 limetalsaltene.

De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.

35

DK 163242B

7

Eksempel 1

Diethylaminsalt af 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thia-zolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylsyre 54 g (0,1 mol) 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)-5 -methoximino-eddikesyre (82%'s) suspenderes i 800 ml toluen i en firhalset kolbe. Ved en badtemperatur på ca. 50°C afdestilleres der 400 ml toluen i vakuum. Derefter afkøles suspensionen til -5°C, og efter tilsætning af 9,3 ml (0,1 mol) Ν,Ν-dimethylacetamid ved -5°C tilsættes der dråbevis en 10 opløsning af 12,2 g (0,12 mol) phosgen i 60 ml toluen.

Der efterrøres i 16 timer ved -5°C. Til den således fremkomne suspension dryppes der ved -5°C til -7°C en med kultilsætning filtreret opløsning af 28,6 g 7-aminocephalo-sporansyre (95%'s =0,1 mol) og 55,3 ml (0,4 mol) triethyl-15 amin i 500 ml methylenchlorid. Der efterrøres i 30 minutter ved -5°C og i 60 minutter således, at temperaturen stiger til 10-15°C. Derefter indstilles der på en pH-værdi på 2 med 2 N saltsyre, og reaktionsblandingen udhældes i en blanding af 500 ml methylenchlorid og 500 ml vand, og faserne ad-20 skilles. Den organiske fase vaskes 1 gang med 500 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, til slut ved hjælp af en oliepumpe. Remanensen opløses i 270 ml acetone, og efter tilsætning af 10,3 ml diethylamin opvarmes der til tilbagesvaling i 30 minutter under omrøring. Alle-25 rede efter kort tid indtræder der krystallisation. Efter flere timers henstand ved stuetemperatur afkøles der med isbad, skilles fra ved sugning, vaskes med kold acetone og tørres. Det på denne måde i et udbytte på 79% fremstillede diethylaminsalt har syn-konfigurationen.

30 NMR (DMSO, 60 MHz): 6,68 ppm - thiazolringproton.

35

DK 163242 B

8

Eksempel 2

Diethylaminsalt af 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4--thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetamido] -ceph-3-em-4- -carboxylsyre 5 54 g (0,1 mol) 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)- methoximino-eddikesyre (82%'s) suspenderes i 600 ml toluen i en firehalset kolbe, og toluenen afdestilleres ved en badtemperatur på ca. 50-60°C i vakuum. Derefter suspenderes remanensen i 400 ml toluen, afkøles til -10°C, og efter til-10 sætning af 9,3 ml (0,1 mol) Ν,Ν-dimethylacetamid tilsættes der i løbet af 20 minutter ved -10°C dråbevis 10,2 ml (0,12 mol) oxalylchlorid, fortyndet med 40 ml toluen. Der ef-terrøres i 2 1/2 time ved -15°C samt i 2 1/2 time ved en temperatur fra -15 til -5°C.

15 Til den således fremkomne suspension dryppes der ved -8°C til -5°C i løbet af 20 minutter en med kul filtreret opløsning af 28,7 g 7-aminocephalosporansyre (95%) (0,1 mol) og 55,3 ml (0,4 mol) triethylamin i 500 ml methylenchlorid.

Der efterrøres i 30 minutter ved -5°C og i 60 minutter ved 20 en temperatur fra -5 til +10°C, hvorefter reaktionsblandingen med 2 N saltsyre indstilles på en pH-værdi på 2, og der hældes 500 ml methylenchlorid og 500 ml vand i blandingen, hvorefter der omrystes, og faserne adskilles. Den organiske fase vaskes med 500 ml vand og koncentreres i vakuum, til slut ved hjælp 25 af en oliepumpe.

Den lysegule remanens opløses i 270 ml acetone, og efter tilsætning af 10,3 ml diethylamin omrøres der under tilbagesvaling i 30 minutter. Efter 2 timers henstand ved stuetemperatur afkøles der 1 time i isbad,skilles fra ved sugning, 30 vaskes med acetone og tørres. Det i et udbytte på 59% fremkomne diethylaminsalt har syn-konfigurationen.

NMR (DMSO, 60 MHz): 6,68 ppm = thiazolringproton.

35

DK 163242 B

9

Eksempel 3

Diethylaminsalt af 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thia-zolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylsyre 5,4 g (10 mmol) 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)-5 -methoximino-eddikesyre (82%'s) suspenderes i 80 ml toluen.

Ved 50-60°C afdestilleres halvdelen af opløsningsmidlet i vakuum, og suspensionen afkøles til -25°C. Efter tilsætning af 1,02 ml (11 mmol) Ν,Ν-dimethylacetamid tilsættes der 2,2 g (11 mmol) phosphorpentachlorid. Der efterrøres i 30 minutter 10 ved -20°C og i 3 timer ved -5°C. Efter tilsætning af 100 ml absolut diisopropylether frasuges det faste produkt under udelukkelse af fugtighed og opbevares i en vakuumekslocator.

Den således fremkomne kompleksforbindelse indføres ved -25°C i en opløsning af 2,8 g (10 mmol) 7-aminocephalosporansyre 15 (95%1 og 5,4 ml (40 mmol) triethylamin i 50 ml methylenchlorid.

Efter opvarmning til stuetemperatur efterrøres der i endnu 1 time ved stuetemperatur. Oparbejdningen og omdannelsen til diethylaminsaltet sker på samme måde som beskrevet i eksempel 1 og 2. Det fremkomne produkt har ligeledes syn-kon-20 figuration. Udbyttet af den i overskriften angivne forbindelse er 40%.

Eksempel 4

Diethylaminsalt af 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino~4-thia-25 zolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylsyre Man suspenderer 4,8 g (24 mmol) phosphorpentachlorid i 100 ml toluen, tilsætter under omrøring ved stuetemperatur en opløsning af 2,2 ml (24 mmol) Ν,Ν-dimethylacetamid i 10 ml toluen og efterrører i 1 time ved stuetemperatur. Komplekset ud-30 krystalliserer og afsætter sig.

Efter fjernelse af den ovenstående opløsning og gentagelse af processen med 100 ml frisk toluen tilsættes der igen 100 ml toluen til remanensen og suspensionen afkøles til -5°C. Der tilsættes 8,8 g (20 mmol) 2-(2-tritylamino-4-thiazo-35 lyl)-2-(syn)-methoximino-eddikesyre, og der omrøres i 20 timer ved -5°C. Efter dette tidsrum dryppes der til den fremkomne

DK 163242 B

10 suspension ved -5°C en opløsning af 5,4 g (20 nraiol) 7-amino-cephalosporansyre og 11,5 ml (83 mmol) triethylamin i 100 ml methylenchlorid, hvorefter der efterrøres i 1 time ved stuetemperatur. Oparbejdningen og omdannelsen til diethylaminsal-5 tet sker som beskrevet i eksemplerne 1-3. Det dannede produkt har syn-konfigurationen. Udbyttet af den i overskriften angivne forbindelse er 45%.

Eksempel 5 10 Diethylaminsalt af 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thia-zolyl) -2- (syn) -methoximino-acetamidc]-ceph-3-em-4-carboxylsyre 46,5 g (0,1 mol) natriumsalt af 2-(2-tritylamino-4--thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-eddikesyre suspenderes i 600 ml toluen, og toluenen afdestilleres i vakuum ved en badtempera-15 tur på 60°C. Remanensen suspenderes i 400 ml toluen, der tilsættes 9,3 ml (0,1 mol). Ν,Ν-dimethylacetamid, og der afkøles til -10°C. Under omrøring tilsættes der derefter i løbet af 30 minutter ved en temperatur fra -10 til -5°C dråbevis en opløsning af 12 g (0,12 mol) phosgen i 150 ml toluen. Der efter-20 røres i 17 timer ved -10°C, og den således fremkomne suspension indføres i løbet af 10 minutter i en omrørt og -10°C kold blanding af 25,8 g 7-aminocephalosporansyre, 55,3 ml triethyiamin og 500 ml methylendichlorid. I løbet af 90 minutter bringes temperaturen op på 15°C, hvorefter pH-værdien indstilles 25 på 2 med 2 N saltsyre, og reaktionsblandingen udhældes i en blanding af 500 ml methylendichlorid og 500 ml vand, hvorefter faserne adskilles. Den organiske fase vaskes ån gang med 500 ml vand og inddampes i vakuum. Den lysegule remanens opløses i 270 ml acetone og opvarmes under omrøring til kogning j 30 i 30 minutter efter tilsætning af 10,3 ml diethylamin. Efter 1 times henstand ved stuetemperatur fraskilles der ved sugning, vaskes med acetone og tørres. Det i et udbytte på 61% fremstillede diethylaminsalt har syn-konfigurationen.

NMR (DMSO) 6,68 ppm (thiazolringproton).

35 Erstattes toluenet ved kompleksdannelsen med benzen, fås diethylaminsaltet i lige så godt udbytte, men i ether som

DK 163242 B

11 opløsningsmiddel ligger udbyttet noget lavere.

Såfremt man erstatter phosgen med oxalylchlorid som halogeneringsmiddel, og der i øvrigt gås frem som ovenfor beskrevet, fås den omhandlede forbindelse i et ca. 1/3 lavere 5 udbytte.

Eksempel 6 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino--acetamido]-ceph-3-em-carbosylsyre 10 4 g (0,02 mol) 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino- -eddikesyre suspenderes i 200 ml toluen, og toluenen afdestilleres ved en badtemperatur på 60°C i vakuum. Remanensen suspenderes i 100 ml methylendichlorid, og der tilsættes 1,86 ml (0,02 mol) Ν,Ν-dimethylacetamid og afkøles til -10°C. Under om-15 røring tilsættes der derpå i løbet af 10 minutter en opløsning af 3 g (0,03 moll phosgen i 10 ml toluen, og der efterrøres i 5 timer ved -5°C. Til den klare, lysegule opløsning tildryppes der derefter ved -5 til -8°c en med kultilsætning filtreret opløsning af 5,4 g 7-aminocephalosporansyre (0,02 mol) og 20 11 ml triethylamin i 100 ml methylendichlorid i løbet af 10 minutter. Der efterrøres i 1/2 time ved -5°C og i 1 time ved 15°C, hvorefter opløsningen i vakuum, til slut ved hjælp af en oliepumpe, befries for opløsningsmiddel. Den brungult farvede amorfe remanens opløses i 45 ml 80%'s myresyre og 25 dryppes i løbet af 1 1/2 time til 300 ml omrørt 30%'s vandig ammoniumsulfatopløsning. Den fremkomne fældning skilles fra ved sugning, vaskes portionsvis med 150 ml vand og tørres i vakuum over småplader af NaOH. Råproduktet suspenderes derefter i 10 ral 98%'s ethanol og omrøres i 30 minutter ved 30 50°C. Efter afkøling skilles der fra ved sugning, vaskes med alkohol og tørres. Den således fremkomne forbindelse, der er angivet i eksemplets overskrift, har syn-konfigurationen.

NMR (DMSO, 60 MHz): 6,68 ppm (thiazolringproton).

Udbyttet af den i overskriften angivne forbindelse 35 er 50%.

DK 163242 B

12

Eksempel 7 3-Acetoxymethyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl)-2- (synl-methoxlmino--acetamldo]-ceph-3-em-4-carboxylsyre 4 g (0,02 mol) 2-(2-amino-4-diazolyl)-2-(syn)-methoximino-5 -eddikesyre suspenderes i 200 ml toluen, og toluenen afdestilleres i vakuum ved en badtemperatur på 60°C. Remanensen suspenderes i 100 ml methylenchlorid, der tilsættes 2,8 ml (0,03 mol) Ν,Ν-dimethylacetamid, og efter afkøling til -10°C under omrøring tilsættes der i løbet af 10 minutter dråbevis 10 en opløsning af 2,55 ml (0,03 mol) oxalylchlorid i 10 ml methylenchlorid. Den fremkomne klare, lysegult farvede opløsning omrøres i 5 timer ved -10°C, hvorpå der tilsættes en blanding af 5,2 g 7-aminocephalosporansyre, 11 ml triethylamin og 100 ml methylenchlorid. Der efterrøres i 1 1/2 time til en tempera-15 tur på 15°C, hvorefter opløsningsmidlet fjernes i vakuum, til slut ved hjælp af en oliepumpe. Remanensen opløses i 50 ml 80%'s myresyre og dryppes i løbet af 1 1/2 time til 350 ml 35%’s vandig ammoniumsulfatopløsning. Fældningen skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres, hvorefter den suspen-20 deres i 15 ml 98%'s ethanol og omrøres i 30 minutter ved 50°C. Efter afkøling skilles der fra ved sugning, vaskes med ethanol og tørres. Det lysegråt farvede produkt har syn-konfigurationen.

(NMR, DMSO, 6,68 ppm (thiazolringproton)).

25 Udbyttet af den i overskriften angivne forbindelse er 45%.

Eksempel 8 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-30 -acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylsyre I analogi med eksempel 7 omsættes 4,2 g 2-(2-amino-4--thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-eddikesyre-natriumsalt med 1,86 ml Ν,Ν-dimethylacetamid og 3 g phosgen. Efter acylering og rensning via formiatet fås der et lysegult farvet produkt, 35 som besidder syn-konfiguration. Udbyttet er 51%.

DK 163242 B

13

Eksempel 9 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-acetamido]- -cephalosporansyre

Til en opløsning af 18,2 g 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-5 -2-syn-benzyloximino-eddikesyre i 160 ml absolut toluen sættes der 3,05 g Ν,Ν-dimethylacetamid, der afkøles til -8°C, og der tilsættes 13,5 ml af en 38% phosgen indeholdende toluenopløsning, idet tilsætningen sker dråbevis, hvorved der først udskilles et produkt, som efter kort tids forløb omdannes til et 10 næsten farveløst, krystallinsk produkt.

Efter 5 timers forløb indføres suspensionen i en opløsning af 9,6 g 7-aminocephalosporansyre og 19,6 ml triethyl-amin i 160 ml absolut methylenehlorid ved -5°C, hvorefter der omrøres i 45 minutter ved -1 C, henstilles nattes over ved 15 5°c og sluttelig tilsættes 150 ml isvand efter tilsætning af yderligere 125 ml methylenchlorid.

Reaktionsblandingen indstilles på en pH-værdi på 1 med 2 N HC1, den organiske fase skilles fra, vaskes 3 gange med isvand og inddampes til tørhed efter tørring over ^£30^. Der 20 tilbagebliver i form af et lysbeige, fast stof forbindelsen 7-[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-acet-amido]-cephalosporansyre. 20 g af den fremkomne tritylerede forbindelse indføres i 110 ml 50%'s myresyre og opvarmes til 50°C. Stoffet går hurtigt i opløsning, og derefter udfældes 25 triphenylcarbinolen i form af farveløse krystaller.

Der filtreres efter 1 times forløb, og filtratet koncentreres vidtgående i vakuum, hvorefter remanensen sammenrøres med 250 ml vand, hvorved der udskilles et farveløst, krystallinsk produkt. Produktet skilles fra ved sugning, og 30 det vaskes med isopropanol og til slut med ether. Der isoleres 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetaniido] - -cephalosporansyre i form af farveløse krystaller.

Tyndtlagschromatogram: Rf = 0,35 (n-Bu-OH: H20: EtOH:

AcOH = 20:4:3:3). Udbyttet af den i overskriften angivne 35 forbindelse er 63%.

DK 163242B

14

Eksempel 10 7- [ 2- (2-Åminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetaiiiido] -3-- (l-methyl-tetrazol-2-yl) -thiomethyl-2^3-cephem-4-carboxvlsvre

Til en opløsning af 11,4 g 2-(2-tritylaminothiazol-4-5 -yl)-2-syn-benzyloximino-eddikesyre i 120 ml absolut toluen sættes der 2,0 g N,N-dimethylacetamid, og der omsættes ved -8°C med 8,5 ml af en 38% phosgen indeholdende toluenopløsning, der tilsættes dråbevis. Efter 5 timers forløb tildryp-pes der ved -5°C en opløsning af 7,35 g 3-(l-methyltetrazol-10 -2-yl-thiomethyl-2i3-cephem-4-carboxylsyre i en blanding af 9,6 g triethylamin og 160 ml methylenchlorid i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen efterrøres i 1 time ved -5°C, henstilles derpå i 16 timer ved 2°C, og der tilsættes derefter 70 ml vand, hvorpå pH-værdien indstilles på 1 med 1 N HC1.

15 Efter kortvarig efterrøring filtreres der, og den organiske fase vaskes 2 gange med vand og koncentreres til tørhed. Der fås forbindelsen 7 - [2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximi-no-acetamido]-3-(l-methyl-tetrazol-2-yl-thiomethyl)-2^3-cephem--4-carboxylsyre i form af et crémefarvet, fast stof.

20 15 g af det fremkomne faste stof indføres i 65 ml 50%?s myresyre, og der opvarmes til 50°C. Efter 1 1/2 times forløb skilles det fremkomne triphenylcarbinol fra ved sugning.

Til filtratet sættes der 2 g aktivt kul, og der filtreres 25 og inddampes til tørhed. Remanensen røres med 250 ml koldt vand, og det dannede cremefarvede pulver skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres. De fremkomne krystaller omrøres med 100 ml ether i 2 timer og tørres derefter.

Der fås forbindelsen 7-[2-(2-aminothiazol-'4-yl)-2-syn-30 -benzyloximino-acetamido]-3-(l-methyl-tetrazol-2-yl-thiomethyl) -Δ3-cephem-4-carboxylsyre i form af et beigefarvet, fast stof i et udbytte på 75%.

Tyndtlagschromatogram: Rf = 0,35 (n-Bu0H: H20: EtOH:

AcOH = 20:4:3:3).

35

DK 163242B

15

Eksempel 11 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-acetamido]-3--(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl) -,A3-cephem-4- -carboxylsyre 5 På analog måde fås der ved anvendelse af 7-amino-3- - (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-4^3-cephem-4--carboxylsyre og 2-(triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn--benzyloximino-eddikesyre forbindelsen 7- [2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-acetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-10 -thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-A3-cephem-4-carboxylsyre, som ved behandling med 50%'s myresyre ved 60°C omdannes til forbindelsen 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino--acetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-A3-cephem-4-carboxylsyre i form af et cremefarvet, fast 15 stof.

Tyndtlagschromatogram: Rf = 0,38 (n-BuOH: H20: EtOH:

AcOH = 20:4:3:3). Udbyttet af den i overskriften angivne forbindelse er 45%. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Eksempel 12 2 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-phenoximino-acetamido]-cepha- 3 losporansyre 4 På analog måde fås der ud fra 2-(triphenylmethylamino- 5 -thiazol-4-yl)-2-syn-phenoximino-eddikesyre i toluen under 6 tilsætning af Ν,Ν-dimethylacetamid med phosgen det tilsva 7 rende kompleks, der reagerer med en opløsning af 7-aminoce- 8 phalosporansyre i en blanding af methylenchlorid og triethyl- 9 amin til dannelse af 7-[2-(2-triphenylmethyl-amino-thiazol- 10 -4-yl)-2-syn-phenoximino-cephalosporansyre.

11

Det fremstillede, tritylerede produkt omrøres i 1 ti 12 me ved 60°C i 50%'s myresyre, den fraspaltede triphenylcarbi- 13 nol fjernes, filtratet koncentreres til tørhed, og det ud 14 rives med ether. Der fås i form af et beigefarvet, fast stof 15 forbindelsen 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-phenoximino]- 16 -cephalosporansyre, der i tyndtlagschromatogrammet viser sig som et ensartet stof med Rf = 0,54 (Bu-OH: H20: EtOH:

DK 163242 B

16

AcOH = 10:4:3:3). Udbyttet af den i overskriften angivne forbindelse er 46%.

Eksempel 13 5 Diethylaminsalt af 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thia-zolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylsyre 54 g (0,1 mol) 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)--methoximino-eddikesyre (82%'s) suspenderes i 800 ml toluen i en firehalset kolbe. Der afdestilleres 300 ml toluen i 10 vakuum ved en badtemperatur på ca. 50°C. Efter afkøling af suspensionen til -5°C tilsættes der 9,3 ml (0,1 mol) N,N-di-methylacetamid og i løbet af 15 minutter 70 ml af en 2 molær phosgenopløsning i toluen (= 0,14 mol), hvorefter der omrøres i 5 timer.

15 Til den således fremkomne suspension dryppes der ved -5°C en opløsning af 27,2 g (0,1 mol) 7-aminocephalosporan-syre og 48,7 g (0,2 mol) Ν,Ο-bis-trimethylsilylacetamid i 300 ml methylenchlorid, og der omrøres i 30 minutter ved -5°C og i 60 minutter ved stuetemperatur. Efter fortynding 20 med 500 ml methylenchlorid udrystes der 3 gange med 500 ml vand pr. gang, hvorpå den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i 250 ml acetone og opvarmes under omrøring til til*^ bagesvaling i 30 minutter efter tilsætning af 10,3 ml di-25 ethylamin. Efter afkøling skilles der fra ved sugning, vaskes med acetone og tørres. Det således i et udbytte på 85% fremstillede produkt har syn-konfigurationen: NMR (DUSO, 60 UHz): 6,68 ppm = thiazolringproton. 1 2 3 4 5 6

Eksempel 14 2 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino- 3 -acetamido]-ceph-3-em-carboxylsyre 4 20,1 g (0,1 mol) 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-metox- 5 imino-eddikesyre suspenderes i 350 ml methylenchlorid, afkøles 6 til -10°C, og der tilsættes 9,3 ml (0,1 mol) N,N-dimethyl- acetamid, hvorpå der i løbet af 5 minutter under omrøring til-

DK 163242 B

17 sættes 75 ml phosgenopløsning i toluen (2 molær opløsning = 0,15 mol). Til den lysegult farvede opløsning tildryppes der efter 25 minutter en opløsning 21,4 g (0,08 mol). 7-aminocepha-losporansyre og 39 ml (0,16 mol) bis-trimethylsilylacetamid i 5 500 ml methylenchlorid i løbet af 30 minutter på en sådan måde, at temperaturen -3°C ikke overskrides. I dette tidsrum begynder udskillelsen af et harpiksagtigt produkt. Til fuldstændig udfældning tilsættes der 3 ml vand efter 30 minutters forløb. Den organiske opløsning dekanteres og bortkastes, og remanen-10 sen digereres med 250 ml methylenchlorid, opløsningsmidlet fjernes, og remanensen befries for resterne af opløsningsmidlet i vakuum ved stuetemperatur.

Den lysegult farvede, amorfe remanens indeholder den i overskriften angivne forbindelse. Remanensen opløses i 150 ml 15 80%'s myresyre, og opløsningen dryppes til 700 ml 40%'s van dig ammoniumsulfatopløsning. Den dannede, harpiksagtige fældning fjernes, og der udrives 3 gange med 60 ml isvand pr. gang. Der skilles fra ved sugning og tørres, og det fremkomne produkt er formiatet af den i overskriften angivne forbindelse 20 og har syn-konfiguration og fås i et udbytte på 86%.

NMR (DMS0? 60 MHz): 6,68 ppm (thiazolringproton), 8,13 ppm (formyl). Til deformylering suspenderes der i 50 ml absolut ethanol, omrøres ved 50°C i 30 minutter efter afkølingen, skilles fra ved sugning og vaskes med ethanol. Den så-25 ledes fremstillede, lysegråt farvede, i overskriften angivne forbindelse har syn-konfigurationen: NMR (DMSO; 60 MHz): 6,68 ppm (thiazolringproton).

Eksempel 15 30 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino--acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylsyre 10,0 g (0,05 mol) 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)--methoximino-eddikesyre suspenderes i 200 ml absolut methylenchlorid. Efter afkøling til -10°C tilsættes der 4,65 ml 35 (0,05 mol) dimethylacetamid og dråbevis 5,75 ml (0,062 mol) phosphoroxychlorid, og der efterrøres i 2 1/2 time.

DK 163242 B

18

Til den fremkomne suspension dryppes der ved -10°C en opløsning af 10,8 g (0,04 mol) 7-aminocephalosporansyre og 19.5 ml (0,08 mol) bis-trimethylsilylacetamid i 250 ml methy-lenchlorid. Der efterrøres i 2 timer ved 0°C og oparbejdes 5 som beskrevet i eksempel 13. Den således fremkomne, i overskriften angivne forbindelse, der fås i et udbytte på 30%, har syn-konfigurationen.

NMR (DMSO; 60 MHz): 6,68 ppm (thiazolringproton).

10 Eksempel 16 3-Acetoxymethy1-7-[2-(2-amino-4—thiazolyl)-2-(syn)-methoximino--acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylsyre I analogi med eksempel 14 omsættes 5 g (0,025 mol) 2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-eddikesyre med 15 3,17 g N-acetyl-piperidin og 3,8 g phosgen. Produktet har syn-konfigurationen og fås i et udbytte på 60%.

Eksempel 17 3- Acetoxymethy1-7-[2-(2-amino-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino- 20 -acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylsyre I analogi med eksempel 14 omsættes 5 g (0,025 mol) 2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-eddikesyre med 2.5 g N-methyl-pyrrolidon og 3,8 g phosgen. Produktet har syn-konfigurationen og fås i et udbytte på 50%.

25

Eksempel 18 3- Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino- -acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylsyre I analogi med eksempel 14 omsættes 5 g (0,025 mol) 30 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-eddikesyre med 2.5 g Ν,Ν-dimethylpropionamid og 3,8 g phosgen. Produktet har syn-konfigurationen og fås i et udbytte på 55%.

35

DK 163242 B

19

Eksempel 19 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2- (syn) -methoximino--acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylsyre I analogi med eksempel 14 omsættes 5 g 2-(2-amino-4-5 -thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-eddikesyre med 3,15 ml N,N-di-ethylacetamid og 3,8 g phosgen. Produktet har syn-konfigurationen og fås i et udbytte på 44%.

Fremstilling af udgangsforbindelsen til eksempel 9.

a) 2-syn-Benzyloximinoaceteddikesyreethylester.

10 Til en opløsning af 23,5 g 2-syn-oximinoaceteddikeester 1 120 ml acetone sættes der under omrøring ved 15°C 30,5 g kaliumcarbonat, hvorefter der til reaktionsblandingen dråbevis sættes 25,6 g benzylbromid, og der omrøres i 4 timer ved stuetemperatur, hvorefter blandingen henstilles i 16 timer 15 uden omrøring.

De faste stoffer skilles fra ved filtrering, og opløsningen koncentreres til tørhed. Den tilbageblivende olie opvarmes til 80°C i vakuum (0,05 mm Hg) til fjernelse af overskud af benzylbromid, hvorefter der til remanensen efter af-20 køling tilsættes 5% natriumbicarbonatopløsning, og der ekstraileres med ether. Etherfasen vaskes to gange med vand, tørres med Na2SO^ og koncentreres derefter. Der tilbagebliver en lysegul olie af 2-syn-benzyloximinoaceteddikeester. (Tyndt-lagschromatogram i CHCI3/eddikeester = 20:1; Rf = 0,74).

25 Udbyttet er 90%.

b) 2—syn-Benzyloximino-4-bromaceteddikesyreethylester.

Til en opløsning af 12,5 g 2-syn-benzyloximino-acet- eddikeester i 80 ml absolut methylenchlorid sættes der 150 mg toluensulfonsyre, hvorpå der ved stuetemperatur tilsættes ca.

2 g af de nødvendige 8 g brom. Ved efteromrøring affarves den til at begynde med dybtbrune opløsning. Dernæst tilsættes den resterende mængde brom dråbevis. Efter afslutning af tilsætningen efterrøres der i 1 1/2 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen afkøles til 0°C og den vaskes med 10%1 s natrium- 35 bicarbonatopløsning.

DK 163242B

20

Den organiske fase skilles fra, tørres over Na2S0^, inddampes, og den tilbageblivende olie omkrystalliseres fra cyclohexan. Der fås 2-syn-benzyloximino-4-bromaceteddikesyre-ethylester i form af farveløse krystaller med smp. 66-68°C 5 og i et udbytte på 50%.

c) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-eddike-syreethyles ter.

Til en opløsning af 2,66 g thiourinstof i 50 ml 40%'s ethanol dryppes der i løbet af 20 minutter ved stuetemperatur 10 en opløsning af 11,8 g 2-syn-benzyloximino-4-bromaceteddike-syreethylester i 60 ml ethanol (98%'s) og 40 ml acetone. Reaktionsblandingen efterrøres i 2 timer ved 25°C, hvorpå den koncentreres til udkrystallisation af slutproduktet, og de fremkomne krystaller isoleres. Produktet opløses i 50%! s ethanol 15 i varmen, hvorefter pH-værdien indstilles på 7 med vandig ammoniak. De udfældede, crémefarvede krystaller isoleres, vaskes med 40%? s ethanol og diisopropylether og tørres. Der fås 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-synrbenzyloximino-eddikesyre-ethylester med smp. 135-138°C i form af næsten farveløse 20 krystaller og i et udbytte på 82%.

dl 2-(2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyl-oximino-eddikesyreethylester.

Til en opløsning af 18,3 g 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2--syn-benzyloximino-eddikesyreethylester i 125 ml absolut 25 CH2CI2 og 25 ml dimethylformamid sættes der ved -15°C 6,7 g triethylamin, hvorefter der afkøles til -35°C, portionsvis indføres 17,5 g triphenylchlormethan, og der efterrøres i 1 time ved -30°c og dernæst i 3 timer ved stuetemperatur.

Reaktionsopløsningen afkøles derpå til 0°C og vaskes 30 flere gange med 2 N HC1 og til slut med vand, hvorefter den organiske fase isoleres, tørres over Na2S0^, og opløsningsmidlet fjernes. Der fås 2-(2-triphenylmethylaminothiazol-4--yl)-2-syn-benzyloximino-eddikesyreethylester i form af et cremefarvet, fast stof (DC i CHCl^/eddikeester = 1:1; 35 Rf = 0,98, jfr. udgangsmaterialets Rf-værdi = 0,63), som uden yderligere rensning omsættes videre.

DK 163242 B

21 e) Natriumsalt af 2-(2-triphenylmethylamino-thiazol-4--yl)-2-syn-benzyloximino-eddikesyre.

Den fremkomne 2-(2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)--2-syn-benzyloximino-eddikesyreethylester opløses i en blan-5 ding af 230 ml ethanol og 40 ml dioxan ved 60°C, og der tilsættes en opløsning af 3 g NaOH i 45 ml vand, hvorefter der opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Dernæst koncentreres reaktionsblandingen vidtgående, remanensen tilsættes 300 ml vand, og man isolerer natriumsaltet af 2-(2-triphenyl-10 methylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinoeddikesyre i form af et farveløst, fast stof med smp. 257-258°C under sønderdeling. Udbyttet er 85%.

f) 2-(2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinoeddikesyre .

15 Det fremkomne natriumsalt af 2-(2-triphenylmethylamino- -thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinoeddikesyre suspenderes i 250 ml methylenchlorid og omrøres ved 5°C med 50 ml 2 N saltsyre, hvorved der dannes syren, som er godt opløselig i CH2C12.

Den organiske fase isoleres og tørres ved hjælp af na-20 triumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes. Til remanensen sættes der cyclohexan, hvorved der dannes et næsten farveløst, fast stof, som isoleres og vaskes med diisopropylether. Der fås 2-(2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzylox-iminoeddikesyre i form af et amorft, fast stof, som i tyndt-25 lagschromatogrammet i CHC13/CH30H i forholdet 6:1 viser en Rf-værdi på 0,21. Udbyttet er 93%.

Fremstilling af udgangsforbindelsen til eksempel 12.

a) Bromacetylglyoxylsyreethylester.

30 120 g Acetylglyoxylsyreethylester opløses i 700 ml methylenchlorid og omsættes ved 5°C med en opløsning af 146 g brom i 200 ml methylenchlorid i løbet af 1 time.

Efter affarvning af opløsningen fjernes opløsningsmidlet, og den tilbageblivende olie, der fås i et udbytte på 35 90% (som råprodukt), omsættes uden yderligere rensning.

DK 163242 B

22 b) 2-Amino-thiazol-4-yl-glyoxylsyreethylester.

Til en opløsning af 66 g thiourinstof i 450 ml vand og 450 ml ethanol sættes der ved 5°C dråbevis 195 g bromacet-glyoxylsyreethylester, hvorefter der ved afslutningen af til-5 sætningen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og i 30 minutter ved 50°C, hvorpå den fremkomne reaktionsblanding filtreres efter tilsætning af aktivt kul. Filtratet bringes på en pH-værdi på 7 ved tilsætning af natriumbicarbonatopløs-ning, hvorved 2-amino-thiazol-4-yl-glyoxylsyreethylesteren 10 udkrystalliserer i form af krystaller med smp. 147°C. Udbyttet er 35%.

c) 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylsyre-ethylester.

Til en opløsning af 90 g 2-aminothiazol-4-yl-glyoxyl-15 syreethylester i 225 ml dimethylformamid og 375 ml CI^Cl^ sættes der ved -15°C 27 g triethylamin og dernæst ved 30 C 75 g triphenylchlormethan. Efter 15 minutter ved -30°C omrøres der i 3 timer uden kuldebad, der sættes 500 ml CE^C^ til den dannede reaktionsblanding, og der vaskes med 300 ml 20 1 n HC1 og derpå to gange med 200 ml vand, den organiske fa se tørres over Na2S04; og opløsningsmidlet afdampes. Der tilbagebliver en olie, som anvendes uden forudgående rensning til de videre omsætninger. Olien fås i et udbytte på 90%.

dl 2-Triphenylmethylaraino-thiazol-4-yl-glyoxylsyre.

25 Til en opløsning af 156 g rå 2-triphenylmethylamino- -thiazol-4-yl-glyoxylsyreethylester i 150 ml methanol sættes der en opløsning af 14,8 g NaOH i 370 ml methanol, der koges i 5 minutter under tilbagesvaling, og herved udkrystalliseres natriumsaltet af 2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxyl-3 0 syre.

Det fremkomne natriumsalt suspenderes i 380 ml vand, og der tilsættes 76 ml 2 N HC1 under kraftig omrøring. Efter 15 minutters forløb skilles fældningen fra ved sugning, vaskes med vand og tørres, og der fås 2-triphenylmethylamino-35 -thiazol-4-yl-glyoxylsyre i form af gule krystaller med smp. 163-165°C under sønderdeling og i et udbytte på 50%.

DK 163242B

23 e) 2- (2-Triphenylmethylamino-th.iazol-4-yll-2-syn-pehn-oximinoeddikesyre.

Til en opløsning af 450 ml iseddike og 90 ml vand sættes der 30 g triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylsyre, 5 og der*tilsættes 8 g O-phenylhydroxylamin ved 15°C. Reaktionsblandingen bliver først klar, og derpå begynder krystallisationen af oximen. Efter 15 minutter forløb tilsættes der under omrøring 200 ml vand ved 10-15°C. De udfældede krystaller skilles fra ved sugning, udrøres med acetone og filtre-10 res på ny. Der isoleres forbindelsen 2-(2-triphenylmethyl-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-phenoximinoeddikesyre med smp. 141-143°C under sønderdeling i form af et farveløst, fast stof, som fås i et udbytte på 50%.

15 20 25 1 35

Claims (2)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af cephemforbindel-ser med den almene formel I 2 5 * -s—““-i—r i ^OR1 0^-di COOA i hvilken A betyder hydrogen eller et ækvivalent af et al-10 kali- eller jordalkalimetal eller et aminsalt, R1 betyder alkyl med 1-4 C-atomer eller alkenyl med 2-6 C-atomer, som kan være substitueret med halogen, R2 betegner en med en aminogruppe substitueret thiazolylgruppe, og B betegner en methyl-, acetoxymethyl-, carbamoyloxymethyl- eller -CH2S-15 -Het-gruppe, hvor Het betegner en l-methyltetrazol-2-yl-eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl-gruppe, hvorhos R2-0-gruppen befinder sig i syn-stilling, kendetegnet ved, at man omsætter en carboxylsyre med den almene formel II 20 r2—C-COOH II (ID N \ ,

25 OR1 eller et salt deraf, hvor R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, i nærværelse af 0,1-3,0 mol af et amid med den almene formel IV 30 R3 R5 \ / N-C (IV) J \

35 R4 O hvilken R3, R4 og R5 er ens eller forskellige og betegner 2 alkyl med 1-4 carbonatomer, eller alkylgrupperne R3 og R4 3 tilsammen danner en 6-leddet ring, eller alkylgrupperne R3 DK 163242 B og R5 tilsammen danner en 5-leddet ring, som eventuelt indeholder et nitrogen- eller oxygenatom, med en syrehaloge-niddanner såsom phosgen, phosphorpentachlorid, phosphoroxy-chlorid eller oxalylchlorid og bringer det dannede kompleks 5 til at reagere med en cephemsyre med den almene formel III «2»Ί— 0^-(1II)

10 COOH i hvilken B har den ovenfor angivne betydning, i form af et aminsalt eller en silylester og eventuelt omdanner en eventuelt fremkommen carboxylgruppe på i og for sig kendt måde til en anden af de under A nævnte grupper. 15

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som amid anvendes dimethylacetamid, di-ethylacetamid, dimethylpropionamid, diethylpropionamid, N-acetyl-morpholin, N-acetyl-piperidin eller N-methyl-pyr-20 rolidon. 25 1 35