DK163428B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-methylpyridin-5-propionsyrealkylestere - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2-methylpyridin-5-propionsyrealkylestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK163428B DK163428B DK276990A DK276990A DK163428B DK 163428 B DK163428 B DK 163428B DK 276990 A DK276990 A DK 276990A DK 276990 A DK276990 A DK 276990A DK 163428 B DK163428 B DK 163428B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- propionic acid
- methyl
- methylpyridine
- ester
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- KLZCMDLXAQTIRX-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methylpyridin-3-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(CCC(O)=O)C=N1 KLZCMDLXAQTIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 9
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QWRZTVPOSZRKAN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-3-(6-methylpyridin-3-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CC(O)C1=CC=C(C)N=C1 QWRZTVPOSZRKAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- CSTIAWJADKPHBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-methylpyridin-3-yl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C(C)N=C1 CSTIAWJADKPHBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- ZABMIGDVOIATQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-methylpyridin-3-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(C)N=C1 ZABMIGDVOIATQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BJXLTXHBHUTSIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-3-(6-methylpyridin-3-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)C1=CC=C(C)N=C1 BJXLTXHBHUTSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NYZCXSGBWRMIIE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(6-methylpyridin-3-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(C)N=C1 NYZCXSGBWRMIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPPZXZHYDSBSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)N=C1 VYPPZXZHYDSBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- SGKWKNBYFFLUKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-acetyloxy-3-(6-methylpyridin-3-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(OC(C)=O)C1=CC=C(C)N=C1 SGKWKNBYFFLUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 5-Ethyl-2-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=C(C)N=C1 NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNCHDRLWPAKSII-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-methylpyridine Natural products CCC1=CC=NC(C)=C1 KNCHDRLWPAKSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMWMEIWYPWVABQ-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=N1 IMWMEIWYPWVABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWVINDUUUHRKM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C)N=C1 FEWVINDUUUHRKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGMJYTYLTJFNCS-VQYXCCSOSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-(2-hydroxy-3-quinolin-5-yloxypropyl)piperazin-1-yl]-2,2-diphenylethanone Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=CC2=NC=CC=C2C=1OCC(O)CN(CC1)CCN1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC2=NC=CC=C2C=1OCC(O)CN(CC1)CCN1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZGMJYTYLTJFNCS-VQYXCCSOSA-N 0.000 description 1
- WDGXIUUWINKTGP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-pyridinyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CN=C1 WDGXIUUWINKTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBXIZQDSVUVAFN-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methylpyridin-3-yl)-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CC(O)=O)C=N1 VBXIZQDSVUVAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=N1 VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VSFRMYGZHURYGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-3-(6-methylpyridin-3-yl)propanoate Chemical compound C(C)OC(C(CC=1C=CC(=NC=1)C)O)=O VSFRMYGZHURYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQGYFNHIWMRIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-pyridin-3-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CN=C1 APQGYFNHIWMRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- BFYWFBJBBFRVFX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(6-methylpyridin-3-yl)-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1=CC=C(C)N=C1 BFYWFBJBBFRVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQYIKASTJRKWHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyloxy-3-(6-methylpyridin-3-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CC(OC(C)=O)C1=CC=C(C)N=C1 LQYIKASTJRKWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 163428 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 2-methylpyridin-5-propionsyrealkylestere med formlen -ch2-ch2-coor
Hr-' 11 hvori R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.
2-Methylpyridin-5-propionsyrealkylestrene er vigtige mellemprodukter for en række nye histamin Hj- og H2~anta-gonister, jf. Drugs of the Future, vol. VII, nr. 3, 175 10 ff (1982).
Det er kendt at fremstille 3-pyridinpropionsyreethylester ved hydrogenering af ethyl-nicotinoylacetat i nærværelse af en palladium/bariumsulfatkatalysator i et udbytte på 92%, jf. Graef et al., J. Org. Chem. 11, 257 (1946). Det 15 er imidlertid ikke muligt at overføre reaktionen på 6-methylnicotinoyleddikesyreethylester, da der ikke, som forventet, dannes 2-methylpyridin-5-propionsyreethylester men derimod 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)propionsyre-ethylester, jf. sammenligningseksemplet i nærværende 20 beskrivelses slutning. Det er endvidere kendt at fremstille 2-methylpyridin-5-propionsyrealkylestere ud fra 6-methylpyridin-3-carbaldehyd ved en tretrinsmetode, jf. beskrivelsen til EP-patentansøgning nr. 0.003.677. Det er imidlertid en ulempe, at udgangsproduktet 6-methylpyridin-25 3-carbaldehyd selv ikke er teknisk tilgængeligt og skal fremstilles ud fra det vanskeligt tilgængelige og meget dyre 2-methyl-5-vinylpyridin.
Det er derfor formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en enkel, teknisk og økonomisk anvendelig fremgangsmåde til fremstilling af 2-methylpyridin-5-prop- ionsyrealkylestere.
DK 163428 B
2
Dette opnås ifølge opfindelsen ved, at man acetylerer en 5 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyrealkylester med formlen
\ -CHOH-CH ,-COOR
H c- I 1 3 X./ hvori R har den ovenfor anførte betydning, med eddikesyre-anhydrid og derpå hydrogenolyserer acetyleringsproduktet -10 enten efter isolering eller in situ uden isolering - i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator med hydrogen.
En alkylgruppe R med 1-4 carbonatomer er ligekædet eller forgrenet. R betyder imidlertid fortrinsvis en methyl-eller en ethylgruppe.
15 Acetyleringen gennemføres hensigtsmæssigt i nærværelse af katalytiske mængder tertiær amin. Der anvendes fortrinsvis 4-dimethylaminopyridin i mængder fra 0,0001 mol til 0,01 mol pr. mol anvendt 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-prop-ionsyrealkylester.
20 Som opløsningsmidler kan man anvende det som reaktant anvendte eddikesyreanhydrid, men sædvanligvis anvendes opløsningsmidler, som er indifferente over for eddikesyreanhydrid, som f.eks. methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, ethylacetat eller toluen.
25 Reaktionstemperaturen kan variere i området fra 0-140°C. Imidlertid gennemføres omsætningen fordelagtigt mellem 50 og 80°C.
DK 163428 B
3
Det dannede acetyleringsprodukt kan isoleres og renses, men det hydrogenolyseres fortrinsvis in situ til slutproduktet .
5 Hydrogenolysen gennemføres i nærværelse af en almindelig hydrogeneringskatalysator, fordelagtigt med palladium, som i en koncentration på hensigtmæssigt 1-10% er anbragt på bærematerialet kul, med hydrogen. Hydrogentrykket vælges hensigtmæssigt i området fra 1-15 bar, fordelagtigt fra 5 10 til 10 bar.
Opløsningsmidlet svarer sædvanligvis til opløsningsmidlet fra acetyleringstrinnet, men det er fordelagtigt desuden at foretage fortynding med en lavere organisk carboxylsyre, f.eks. eddikesyre. Reaktionstemperaturen ligger 15 hensigtsmæssigt mellem 0-100eC, fordelagtigt mellem 50-80°C.
Efter endt hydrogenolyse kan slutproduktet isoleres på sædvanlig måde, f.eks. ved efterfølgende neutralisation og ekstraktion. En eventuel rensning kan foretages ved højva-20 kuumdestillation. Ifølge denne fremgangsmåde kan man fremstille 2-methylpyridin-5-propionsyrealkylestere med en renhed på mere end 97% og udbytter på 50-60%, beregnet på den 6-methylnicotinsyrealkylester ud fra hvilken 3-hydr-oxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyrealkylesteren f or- 25 delagtigt er fremstillet.
Svarende til de særligt fordelagtige udgangsmaterialer 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyremethylester og -ethylester fremstilles fortrinsvis 2-methylpyridin-5-propionsyremethylester og 2-methylpyridin-5-propionsyre-30 ethylester.
3-Hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyrealkylestrene med formlen I, der anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er hidtil ukendte
DK 163428 B
4 forbindelser, som kan fremstilles ud fra 5-ethyl-2-meth-ylpyridin, der ved oxidation og forestring omsættes til en 6-methylnicotinsyrealkylester, som derpå i nærværelse af 5 et alkalimetalalkoholat omsættes med en eddikesyrealkyl-ester til 6-methylnicotinoyleddikesyrealkylester, der derefter i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator hydrogeneres med hydrogen til 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyrealkylesteren.
10 Oxidationen af 5-ethyl-2-methylpyridin til 6-methylnico-tinsyrealkylesteren er beskrevet i CH-patentskrift nr. 654.577 og gennemføres på tilsvarende måde.
Den derpå følgende omsætning til 6-methylnicotinoyleddike-syrealkylesteren gennemføres i nærværelse af et 15 alkali-metalalkoholat, hensigtsmæssigt i nærværelse af det til estergruppen svarende natriumalkoholat med den tilsvarende eddikesyrealkylester under i og for sig kendte betingelser for en Claisen-kondensation. 6-Methylnicotino-yleddikesyrealkylesteren kan isoleres og renses, men den 20 anvendes fortrinsvis som råprodukt ved hydrogeneringen.
Hydrogeneringen gennemføres hensigtsmæssigt i nærværelse af en almindelig hydrogeneringskatalysator.
Fortrinsvis anvendes palladium på kul i en koncentration på 1-10% Pd på C, fortrinsvis 5% Pd på C. Hydrogeneringen 25 gennemføres hensigtsmæssigt ved et tryk på 1-15 bar, fortrinsvis 5-10 bar.
Som opløsningsmidler anvendes fordelagtigt de lavere ali-phatiske carboxylsyrer, fortrinsvis eddikesyre eller ali-phatiske alkoholer svarende til estergruppen, såsom 30 methanol, ethanol, propanol eller butanol. Det er imidlertid også muligt at arbejde i aprotiske opløsningsmidler, f.eks. toluen.
DK 163428 B
5
Hydrogeneringen gennemføres hensigtmæssigt i et temperaturområde fra 0-100°C, fortrinsvis ved 50-80°C.
Efter endt hydrogene ring, som afhængigt af trykket varer 5 fra 2 til 12 timer, kan 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyrealkylesteren med formlen I efter sædvanlig oparbejdning isoleres i god renhed.
Som særligt foretrukne alkylestere kan nævnes 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyremethylester og 3-hydroxy-10 3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyreethylester.
Forbindelserne med formlen I er som nævnt udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 2-methylpyridin-5-propionsyrealkylestrene med formlen II. De kan anvendes enten direkte som råprodukt fra den 15 forudgående hydrogenering eller renses specielt til acetyleringstrinnet i fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 20 Fremstilling af 2-methylpyridin-5-propionsyreethylester 45,9 g (0,22 mol) 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-prop-ionsyreethylester opløses i 100 ml ethylacetat, og der tilsættes 50 ml (0,53 mol) eddikesyreanhydrid og 0,1 g (0,82 mmol) 4-dimethylaminopyridin. Opløsningen omrøres i 25 6 timer ved 20°C, hvorpå den inddampes. Remanensen oplø ses i 50 ml methylenchlorid og 50 ml 5%'s natriumhydroxidopløsning, hvorpå faserne adskilles, og den organiske fase inddampes. Der fås 55,8 g rå 3-acetoxy-3-(2-methyi- 5-pyridyl)-propionsyreethylester. Dette råprodukt opløses 30 i 300 ml eddikesyre med 3,0 g 5%'s palladium på kul, og blandingen anbringes i en 1 liter autoklave. Autoklaven
DK 163428B
6 bringes under et hydrogentryk på 8 bar og omrøres ved 70°C. Efter 6 timers forløb afsluttes hydrogeneringen. Autoklaven afkøles og åbnes, og opløsningen filtreres og 5 inddampes. Remanensen opløses i 50 ml vand, og opløsningen indstilles med kaliumcarbonat på pH-værdien 8. Opløsningen ekstraheres med 3 x 100 ml methylenchlorid, og de organiske ekstrakter inddampes. Der fås 42,5 g rå 2-methylpyridin-5-propionsyreethylester. Råproduktet 10 destilleres (kp. 100-110°C/1,0 mbar), og der fås 22,0 g ren 2-methylpyridin-5-propionsyreethylester med en renhed ifølge gaskromatografi på 92%. Udbyttet er 62,9%, beregnet på 6-methylnicotinoyleddikesyreethylester.
Fremstilling af udgangsmateriale 15 6-Methylnicotinoyleddikesyreethylester 35,8 g (0,52 mol) natriumethyl at og 200 ml toluen anbringes i en 750 ml sulfoneringskolbe. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvalingstemperatur. Til den omrørte suspension sættes dråbevis i løbet af 7 timer en blanding 20 af 55,7 g (0,33 mol) 6-methylnicotinsyreethylester (fremstillet ifølge CH-patentskrift nr. 654.577) og 60,3 g (0,68 mol) ethylacetat. Suspensionen omrøres i 22 timer ved tilbagesvalingstemperatur, hvorpå den afkøles til 20°C. Der tilsættes 200 ml vand og 25 ml koncentreret 25 saltsyre, og faserne adskilles. Vandfasen ekstraheres med toluen, og de sammenblandede organiske faser inddampes. Derefter destilleres inddampningsremanensen under vakuum.
Man får 25,9 g 6-methylnicotinoyleddikesyreethylester med kp. 112-130°C/0,2-0,4 mbar og en renhed efter HPLC på 30 89,7% (udbytte 33,6%, beregnet på 6-methylnicotinsyre ethylester ).
3-Hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyreethylester
DK 163428 B
7 10,0 g (0,048 mol) 6-methylnicotinoyleddikesyreethylester (destilleret)-opløses i 200 ml 95%'s ethanol, hvorpå der 5 blandes med 1 g 5%'s palladium på aktivt kul, og blandingen anbringes i en 1 liter autoklave. Autoklaven indstilles under et hydrogentryk på 10 bar, og der omrøres ved 20°C. Efter 6 timers forløb er hydrogeneringen afsluttet. Autoklaven åbnes, og reaktionsopløsningen 10 filtreres og inddampes. Som remanens fås 10,0 g 3~hydroxy- 3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyreethyiester, som ifølge NMR og tyndtlagskromatografi er et rent stof. Udbyttet er 100%, beregnet på den anvendte 6-methylnicotinoyleddike-syreethylester.
15 En prøve destilleres (kp. 130°C/0,2 mbar, destillationsudbytte 94%, renhed ifølge gaskromatografi 97%).
NMR (CDC13) δ 1,25 (t, J=7Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 20 4,15 (q, J=7Hz, 2H), 4.50 (br, IH), 5.15 (dd, J=ll og 5 Hz, IH), 7.15 (d, J=10Hz, IH), 7,65 (dd, J=10 og 2Hz, IH), 25 8,35 (d, J=2Hz, IH).
IR (tyndt lag) cm-1 3200, 2980, 2920, 1730, 1600, 1565, 1490, 1440, 1370, 1280, 1250, 1200, 1160, 1035, 875, 835, 740.
30 MS 209 (M+, 8%) 194 (5), 122 (100), 94 (23).
Eksempel 2
Fremstilling af 2-methylpyridin-5-propionsyremethylester
DK 163428 B
8 80,0 g (0,35 mol) omkrystalliseret 3-hydroxy-3-(2-methyl-5 5-pyridyl)-propionsyremethylester opløses i 100 ml toluen.
Der tilsættes 60,0 g (0,588 mol) eddikesyreanhydrid og 0,1 g (0,0009 mol) 4-dimethylaminopyridin, og opløsningen omrøres i 1 time ved 60°C. Derpå tilsættes 20 ml methanol.
Efter 15 minutters forløb fortyndes blandingen med 250 ml 10 eddikesyre, der tilsættes 1,5 g 5%’s palladium på aktivt kul, og opløsningen anbringes i en autoklave. Hydrogeneringen gennemføres ved et hydrogentryk på 8 bar ved 65°C i løbet af 5,5 timer. Efter afslutning af hydrogeneringen afkøles autoklaven, og opløsningen filtreres og inddampes.
15 Inddampningsremanensen opløses i 100 ml vand og 100 ml methylenchlorid, og opløsningen indstilles på pH-værdien 7 med 87,9 g 40%'s natriumhydroxidopløsning. Faserne adskilles, den vandige fase ekstraheres med methylenchlorid, og de sammenblandede organiske ekstrakter 20 inddampes. Man får 71,5 g rå 2-methylpyridin-5-propion-syremethylester. Renhed ifølge gaskromatografi 91,5%, udbytte = 92,1%, beregnet på anvendt 3-hydroxy-3-(2- methyl-5-pyridyl)-propionsyremethylester.
Produktet destilleres, hvorved man får et produkt med en 25 renhed på 97% og et kogepunkt på 100-113°C/l-2 mbar. Udbyttet af det destillerede produkt er 88,5%, beregnet på anvendt 3-hydroxy-3- (2-methyl-5-pyridyl) -propionsyremethylester.
Fremstilling af udgangsmateriale 30 3-Hydroxy-3- (2-methyl-5-pyridyl) -propionsyremethylester
Ud fra 51,3 g (0,33 mol) 6-methylnicotinsyremethylester (fremstillet under anvendelse af fremgangsmåden ifølge
DK 163428 B
9 CH-patentskrift nr. 654.577), 45,9 g (0,82 mol) natrium-methylat og 49,6 g (0,67 mol) methylacetat fremstilles 61.1 g rå 6-methylnicotinoyleddikesyremethylester analogt 5 med den almene fremgangsmåde beskrevet i eksempel 1. 60,4 g af dette råprodukt opløses i 300 ml eddikesyre, der tilsættes 0,5 g 5%'s palladium på aktivt kul, og opløsningen anbringes i en 1 liter autoklave. Hydrogeneringen gennemføres ved et hydrogentryk på 8 bar og en temperatur 10 på 65°C og varer 3,5 timer. Autoklaven afkøles og åbnes, og opløsningen filtreres og inddampes. Remanensen opløses i 100 ml vand og 70 ml methylenchlorid, og der indstilles på pH-værdien 7 med 52,8 g 40%'s natriumhydroxidopløsning. Faserne adskilles, vandfasen ekstraheres med 2 x 70 ml 15 methylenchlorid, og de organiske ekstrakter inddampes. Man får 47,8 g rå 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsy-remethylester.
46,6 g råprodukt omkrystalliseres fra 45 ml toluen. Det tørrede rene produkt har en renhed på 95,4% ifølge gas-20 kromatografi og et smeltepunkt på 74-76°C. Udbyttet er 35.1 g svarende til 53,7%, beregnet på anvendt 6-methyl-nicotinsyremethylester.
NMR (CDCI3) δ 2,50 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 25 3,70 (s, 3H), 4,00 (br, IH), 5,15 (dd, J=ll og 6 Hz, IH), 7,10 (d, J=9 Hz, IH), 7,65 (dd, J=9 og 2 Hz, IH), 30 8,40 (d, J=2 Hz, IH) IR(KBr) cm-1 3460, 3140, 3040, 2970, 2840, 1735, 1605, 1495, 1440, 1395, 1355, 1325, 1280, 1230, 1205, 1165, 1075, 1030, 980, 930, 910, 890, 860, 740.
35 MS 195 (M+, 10%) 180 (5), 122 (100), 94 (32).
Eksempel 3
DK 163428 B
10 2-Methylpyridin-5-propionsyremethylester 48,0 g rå 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyre-5 methylester opløses uden forudgående omkrystallisation med 35,8 g eddikesyreanhydrid og 50 mg (0,41 mrnol) 4-dimethyl-aminopyridin i 50 ml methylenchlorid, og opløsningen omrøres i 1,5 timer ved ti lbagesvalingst emper atur (40°C).
Der tilsættes 10 ml methanol, og efter 0,5 timers forløb 10 inddampes opløsningen. Den rå acetoxyforbindelse hydrogeneres i 300 ml eddikesyre i nærværelse af 4 g 5%'s palladium på aktivt kul.
Hydrogeneringstiden er 7 timer ved en temperatur på 50°C og et hydrogentryk på 5 bar. 2-Methylpyridin-5-propion-15 syremethylesteren isoleres fra reaktionsblandingen ved inddampning og ekstraktion på samme måde som beskrevet i eksempel 2.
Der fås 39,1 g rå 2-methylpyridin-5-propionsyremethylester med en renhed efter gaskromatografi på 83,1%, hvilket 20 svarer til et samlet udbytte på 56,0%, beregnet på 6-methyl-nicotinsyremethylester.
Udgangsmaterialet fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 51,3 g (0,33 mol) 6-methylnicotinsyremethylester.
Udgangsmaterialet i ren form kan fremstilles på følgende 25 måde:
Ud fra 51,3 g (0,33 mol) 6-methylnicotinsyremethylester, 37,3 g (0,67 mol) natriummethyl at og 49,6 g (0,67 mol) eddikesyremethylester fremstilles analogt med den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 1 49,7 g rå 6-methylnico-30 tinoyleddikesyremethylester. 49,1 g af dette produkt hydrogeneres med 2,0 g 5%’s palladium på kul i 300 ml
DK 163428 B
11 toluen. Hydrogeneringstiden er 7 timer ved et hydrogentryk på 8 bar og en temperatur på 50°C. Efter hydrogeneringen filtreres og inddampes opløsningen. Råproduktet 5 omkrystålliser-es fra 40 ml toluen. Der fås 21,0 g 3-hydr-oxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyremethylester med en gaskromatografisk renhed på 95,5%. Udbyttet er 34,7%, beregnet på 6-methylnicotinsyremethylester.
Eksempel 4 10 Fremstilling og isolering af mellemproduktet 3-acetoxy- 3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyremethylester 10 g (0,05 mol) 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyremethylester og 6,6 g (0,065 mol) eddikesyreanhydrid opvarmes uden opløsningsmiddel til tilbagesvalingstempe-15 raturen (140°C) i 2 timer. Opløsningen afkøles, hældes i 50 ml vand og indstilles på pH-værdien 8 med 8 ml 25%'s ammoniakopløsning. Produktet isoleres ved ekstraktion med 3 x 50 ml methylenchlorid og inddampning af de organiske ekstrakter. Der fås 11,2 g (92%) af acetoxyforbindelsen.
20 Eksempel 5
Fremstilling og isolering af mellemproduktet 3-acetoxy- 3- (2-methyl-5-pyridyl)-propionsyreethylester 4,3 g (0,021 mol) 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyreethylester og 3,0 g (0,03 mol) eddikesyrean-25 hydrid, 2,7 g (0,34 mol) pyridin og 0,17 g (0,0017 mol) 4- dimethylaminopyridin omrøres i 24 timer ved 0°C. Opløsningen blandes med 25 ml 5%’s natriumhydroxidopløsning, og der ekstraheres med 2 x 25 ml methylenchlorid. De organiske ekstrakter inddampes. Remanensen (4,7 g) indeholder 30 3-acetoxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyreethylester (udbytte 90,4%).
Sammenligningseksempel
DK 163428 B
12
Hydrogenering af 6-methylnicotinoyleddikesyreethylester ved fremgangsmåden ifølge Graef et al., J. Org. Chem. 11, 5 257 (1946) 5 g (0,026 mol) 6-methylnicotinoyl eddikesyrerne thyl ester opløses i 40 ml eddikesyre, og der tilsættes 0,3 g 5%'s palladium på bariumsulfat og 3 dråber 60%'s perchlorsyre. Reaktionsblandingen hydrogeneres ved et hydrogentryk på 1 10 bar ved 25°C. Der iagttages ingen reaktion. 0,3 g katalysator og 3 dråber perchlorsyre tilsættes, og hydrogeneringen fortsættes ved 80°C under et hydrogentryk på 1 bar.
Efter 4 timers forløb filtreres og inddampes opløsningen. Produktet isoleres ved neutralisation med vandig kalium-15 carbonatopløsning og ekstraktion med chloroform. Der fås 5,3 g råprodukt, som renses ved søjlekromatografi. Der opnås kun spor af 2-methylpyridin-5-propionsyreethylester. Hovedproduktet (63%'s udbytte) er 3-hydroxy-3-(2-methyl- 5-pyridyl)-propionsyreethylester.
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-methylpyr-idin-5-propionsyrealkylestere med den almene formel -CH0-CH--COOR
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 acetyleringen gennemføres i nærværelse af en tertiær amin som katalysator.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at acetyleringen gennemføres i nærværelse af 4-dimethylaminopyridin som katalysator.
3 V/ 10 hvori R har den ovenfor anførte betydning, med eddikesyre-anhydrid og derpå hydrogenolyserer acetyleringsproduktet -enten efter isolering eller in situ uden isolering - i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator med hydrogen.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at acetyléringen gennemføres ved en temperatur på 0-140eC. DK 163429 B
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som hydrogeneringskatalysator til hydrogeno lysen anvender palladium på kul.
5 I H3C"U J II hvori R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at man acetylerer en 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyrealkylester med formlen -choh-ch9-coor h3c-, J
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hydrogenolysen gennemføres ved et tryk på 1-15 bar.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hydrogenolysen gennemføres ved en temperatur på 0-100eC.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH261485 | 1985-06-20 | ||
| CH2614/85A CH665838A5 (de) | 1985-06-20 | 1985-06-20 | 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsaeurealkylester, ihre herstellung und verwendung. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK276990A DK276990A (da) | 1990-11-21 |
| DK276990D0 DK276990D0 (da) | 1990-11-21 |
| DK163428B true DK163428B (da) | 1992-03-02 |
| DK163428C DK163428C (da) | 1992-07-20 |
Family
ID=4237727
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK287686A DK162517C (da) | 1985-06-20 | 1986-06-19 | 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyrealkylestere samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| DK276990A DK163428C (da) | 1985-06-20 | 1990-11-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-methylpyridin-5-propionsyrealkylestere |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK287686A DK162517C (da) | 1985-06-20 | 1986-06-19 | 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsyrealkylestere samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4687856A (da) |
| EP (1) | EP0206294B1 (da) |
| JP (1) | JPS61293973A (da) |
| AT (1) | ATE52774T1 (da) |
| CA (1) | CA1269105A (da) |
| CH (1) | CH665838A5 (da) |
| DE (1) | DE3671222D1 (da) |
| DK (2) | DK162517C (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN151188B (da) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
| IE53193B1 (en) * | 1981-07-14 | 1988-08-17 | Smithkline Beckman Corp | Preparation of lower alkyl 2-formyl-3-(6-methyl-3-pyridinyl)-propionates |
| CH654577A5 (de) * | 1983-05-10 | 1986-02-28 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 6-methylnikotinsaeureester. |
-
1985
- 1985-06-20 CH CH2614/85A patent/CH665838A5/de not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-06-04 US US06/870,390 patent/US4687856A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-05 JP JP61131037A patent/JPS61293973A/ja active Pending
- 1986-06-05 CA CA000510909A patent/CA1269105A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-19 DK DK287686A patent/DK162517C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 AT AT86108476T patent/ATE52774T1/de active
- 1986-06-20 DE DE8686108476T patent/DE3671222D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-20 EP EP86108476A patent/EP0206294B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-24 US US06/946,077 patent/US4723017A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-21 DK DK276990A patent/DK163428C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK162517B (da) | 1991-11-11 |
| US4687856A (en) | 1987-08-18 |
| ATE52774T1 (de) | 1990-06-15 |
| DK163428C (da) | 1992-07-20 |
| EP0206294A1 (de) | 1986-12-30 |
| DK276990A (da) | 1990-11-21 |
| DE3671222D1 (de) | 1990-06-21 |
| US4723017A (en) | 1988-02-02 |
| CA1269105A (en) | 1990-05-15 |
| DK276990D0 (da) | 1990-11-21 |
| DK287686A (da) | 1986-12-21 |
| DK162517C (da) | 1992-03-30 |
| EP0206294B1 (de) | 1990-05-16 |
| DK287686D0 (da) | 1986-06-19 |
| CH665838A5 (de) | 1988-06-15 |
| JPS61293973A (ja) | 1986-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7923558B2 (en) | Method for obtaining pure tetrahydrocannabinol | |
| EP3543229B1 (en) | Method for preparing optically pure (r)-4-n-propyl-dihydrofuran-2(3h)-one | |
| RU2709493C1 (ru) | Способ получения роксадустата | |
| DK163428B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-methylpyridin-5-propionsyrealkylestere | |
| EP1064265B8 (en) | Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from malononitrile and acetone | |
| CN110776510B (zh) | 一种1-(2-喹啉基)-β-咔啉天然产物及衍生物的制备方法 | |
| Shin et al. | Convenient synthesis of 3-aminocoumarin derivatives by the condensation of 1, 4-diacetyl-or 3-substituent-2, 5-piperazinediones with various salicylaldehyde derivatives. | |
| US20100076199A1 (en) | Process for the preparation of substituted pyridone carboxylic acids | |
| CN107200729B (zh) | 一种4-（2-甲氧基苯基）-5-（2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备方法 | |
| EP2880008B1 (en) | Process for preparing spiro[2.5]octane-5,7-dione | |
| US6864367B2 (en) | Process for producing cyclic compound | |
| CA1272200A (en) | Process for the production of 2-methylpyridine-5- propionic acid alkyl esters | |
| KR100371087B1 (ko) | 2-아세틸니코티닉산의 제조방법 | |
| EP0970952B1 (en) | Processes for preparing 2-omega-alkoxycarbonylalkanoyl)-4-butanolides, omega-hydroxy-omega-3)-keto fatty esters, and derivatives thereof | |
| US6420612B1 (en) | Bicycloheptene derivatives and processes for the preparation of the same | |
| EP0281661B1 (en) | 2-alkoxycarbonyl-4-(4-pyridyl)cyclohexanones and process for preparing them | |
| CN119061087A (zh) | 一种(s)-2-氨基-5,5-二甲基己酸的合成方法 | |
| JP2893883B2 (ja) | アセチレンジカルボン酸エステルの製造方法 | |
| Chou et al. | An anomalous preparing of a tetrahydro-2H-oxocine fused pyrrole derivative and its acid-catalyzed rearrangement | |
| Korang et al. | Photodeoxygenation of dibenzothiophene derivatives in aqueous media. | |
| JPH0136825B2 (da) | ||
| JPH0242826B2 (da) | ||
| JPH0548224B2 (da) | ||
| HUP0003616A2 (hu) | Eljárás di-2-piridil-keton előállítására | |
| JPH10501543A (ja) | ベンゾチオフェン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |