DK163663B

DK163663B - Hydroxyethyl-azol-derivater til behandling af mykoser, disse forbindelsers anvendelse til fremstilling af laegemidler samt farmaceutisk praeparat indeholdende mindst en af forbindelserne

Info

Publication number: DK163663B
Application number: DK453885A
Authority: DK
Inventors: Graham Holmwood; Wolfgang Kraemer; Karl Heinz Buechel; Manfred Plempel
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1984-10-05
Filing date: 1985-10-04
Publication date: 1992-03-23
Also published as: ATE47842T1; US4843089A; ES554632A0; JPS6191175A; DK453885D0; DK453885A; DE3436452A1; EP0176998A3; EP0176998B1; ES8704729A1; ES8608871A1; ES547530A0; CA1285228C; ES554631A0; ES8704728A1; ZA857668B; DK163663C; EP0176998A2; DE3574134D1

Description

i

DK 163663 B

Den foreliggende opfindelse angår hydroxyethyl-azol--derivater til behandling af mykoser, disse forbindelsers anvendelse til fremstilling af lægemidler samt et farmaceutisk præparat indeholdende mindst én af forbindelserne.

5 Det er allerede kendt, at visse 1-hydroxyethyl-azolyl- -derivater har alment gode antimykotiske egenskaber.

Opfindelsen angår hydroxyethyl-azol-derivaterne med den almene formel 10 OH CH3

R1-C-C-CH=Z

CH2 ch3 (i)

N

/ sv u 15 i hvilken R1 betyder alkyl eller grupperingen Ar-Y-,

Ar betyder naphthyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret én eller flere gange ens eller forskelligt, 20 idet substituenterne er valgt blandt halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy og alkylthio med hver gang 1-2 carbonatomer, nitro, halogenalkyl og halogen-alkoxy samt halogenalkylthio med hver gang 1-2 carbonatomer og 1-5 ens eller forskellige halogenatomer, 25 fortrinsvis fluor og chloratomer, -CH=NOR2 -gruppen samt hver gang eventuelt med halogen og/eller alkyl med 1-2 carbonatomer substitueret phenyl, phenoxy, benzyl og benzyloxy, Y betyder en direkte binding eller grupperingerne 30 -CH2-, -CH2-CH2-, -0CH2-, -SCH2-, -CH=CH- eller -CsC-, X betyder et nitrogenatom eller CH-gruppen, Z betyder oxygen eller NOR2-gruppen, og R2 betyder hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, eventuelt 35 én eller flere gange, ens eller forskelligt substi tueret phenylalkyl med 1-2 carbonatomer i alkyldelen,

DK 163663 B

2 idet substituenterne er valgt blandt de for Ar allerede nævnte phenylsubstituenter, samt eventuelt én til tre gange, ens eller forskelligt med alkyl med 1-3 carbonatomer substitueret cycloalkylmethyl med 5 5 eller 6 carbonatomer i cycloalkyldelen, samt deres syreadditionssalte til behandling af mykoser.

Forbindelserne med formlen (I) har et asymmetrisk carbonatom og kan derfor foreligge i de to optiske isomer-former.

10 På overraskende måde har hydroxyethyl-azol-derivateme med formlen (I) ved behandling af mykoser, på bestemte indikationsområder et bedre virkningsspektrum end de fra teknikkens stade kendte 1-hydroxyethyl-azolyl-derivater, f.eks.

1- (4-chlor-phenoxy) —3,3 -dimethyl-2- (imidazol-l-yl-methyl) -15 2-butanol og l-(2-methylphenoxy)-3,3-dimethyl-2-(imidazol- · 1-yl-methyl)-2-butanol, som med hensyn til konstitution og virkning er nærtbeslægtede forbindelser.

De her omhandlede hydroxyethyl-azol-derivater er defineret alment ved formlen (I). I denne formel betyder 20 fortrinsvis R1 ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer, og R2 betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl og alkynyl med hver 25 gang 2-6 carbonatomer.

Særligt foretrukne forbindelser er sådanne med formlen (I), hvori R1 betyder ligekædet alkyl med 1-6 carbonatomer,

Ar betyder naphthyl eller eventuelt én til tre gange, ens 30 eller forskelligt substitueret phenyl, idet substi tuenterne er valgt blandt fluor, chlor, methyl, tri-fluormethyl, trifluormethoxy, trifluormethylthio, methoximinomethyl, ethoximinomethyl, allyloximino-methyl samt hver gang eventuelt med chlor og/eller 35 methyl substitueret phenyl, phenoxy, benzyl og ben- zyloxy, og 2

DK 163663 B

3 R betyder hydrogen, methyl, ethyl, n-propy1, n-butyl, allyl, propargyl, eventuelt én til tre gange, ens eller forskelligt med fluor, chlor, methyl, trifluormethyl eller trifluor-5 methoxy substitueret benzyl samt eventuelt med methyl eller ethyl substitueret cyclohexyl-methyl.

Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er også additionsprodukter af syrer og de hydroxyethyl-10 -azol-derivater med formlen (I), hvori substituenterne r\ X og Z har de betydninger, der allerede fortrinsvis er nævnt for disse substituenter.

Til de syrer, der kan adderes, hører fortrinsvis hydrogenhalogenidsyrer, f.eks. hydrogenchloridsyre og 15 hydrogenbromidsyre, især hydrogenchloridsyre, samt phosphorsyre, salpetersyre, mono- og bifunktionelle carboxylsyrer og hydroxycarboxylsyrer, f.eks. eddikesyre, maleinsyte, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, salicylsyre, sofbinsyre og mælkesyre, og sulfon-20 syrer, f.eks. p-toluensulfonsyre og 1,5-naphthalendisul-fonsyre.

Hydroxyethyl-azol-derivaterne med formlen I og deres syreadditionssalte er beskrevet i DK patentansøgning nr.

4584/84, hvor forbindelsernes virkning som plantefungicider 25 er beskrevet. De kan opnås ved, at a) hydroxyethylazolyl-acetal-derivater med den almene formel 1 ?H ?H3 ,0Z1 30 R "? ?-CH^oz2 (II) ch2 ch3 0Z n—y

O

4

DK 163663 B

i hvilken 1 2 Z og Z betyder alkyl eller sammen med de oxygenatomer, hvortil de er bundet, betyder en dioxolanring, og R og X har de ovenfor angivne betydninger, i nærværelse af 5 en blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel, f.eks. alkoholer, og i nærværelse af en syre, f.eks. saltsyre, omsættes ved temperaturer mellem 30°C og 120°C, eller at b) de ifølge fremgangsmåde (a) fremkomne 10 hydroxyethyl-azol-derivater med formlen ~-pH- CH3 R -c- c — c.

ch2 £h3 (la)

15 II I I

N--1 i hvilken R^· og X har de ovenfor angivne betydninger, 20 eller hydroxyethylazolyl-acetal-derivaterne med formlen (II) ved temperaturer mellem 50°C og 100°C omsættes med hydroxylamin-derivater med formlen H2N-0-R2 (III) 25 2 i hvilken R har de ovenfor angivne betydninger, i nærværelse af et fortyndingsmiddel, f.eks. alkoholer og vand eller blandinger af begge dele, eller at c) de ifølge fremgangsmåde (b) fremkomne hydroxy-30 ethyl-azol-derivater med formlen (Ib)(dvs. sådanne forbindelser med formlen (I)/ hvori Z betyder gruppen NOH), OH CH3

35 Rl.£__i-CH=N-0H

ch2 ch3 x (it) fil] N--1

O

DK 163663 B

5 i hvilken R1 2 og X har de ovenfor angivne betydninger, ved temperaturer mellem 60°C og 100°C omsættes med halo-genider med formlen 5 Hal-R3 (IV) 3

i hvilken Hal betyder chlor, brom eller iod, og R

2 har samme betydninger som R med undtagelse af hydrogen, i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmid-10 del, f.eks. dimethylsulfoxid, og eventuelt i nærværelse af en stærk base, f.eks. alkalimetalhydrider eller -amider, eller at d) oxiraner med formlen CH3 15 1 1 3

π --C — C-CH=N-0R

o/-\H2\CH3 1 3 20 i hvilken R og R har de ovenfor angivne betydninger, ved temperaturer mellem 60°C og 150°C omsættes med azo-ler med formlen /χ—, -5 M-N (VI) hvilken M betyder hydrogen eller et alkalimetal, fortrinsvis natrium eller kalium, i nærværelse af et indif-30 ferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. alkoholer eller dimethylformamid, og eventuelt i nærværelse af en base, 2 f.eks. natriumalkoholat eller kaliumhydroxid.

Til de således fremkomne forbindelser med formlen (I) kan der eventuelt adderes en syre.

35 Hydroxyethylazolyl-acetal-derivaterne med form 3 len (II) er kendte forbindelser (jfr. DE offentliggørelsesskrifterne nr. 3.242.222 og nr. 3.242.252) eller kan frem-

O

DK 163663 B

6 stilles ifølge de deri angivne fremgangsmåder ved, at oxira-ner med formlen ! ϊ”3 ^OZ1 (VII) R1-0-C-CH - / S i N0Z2 5 o — ch2 ch3 11 2 i hvilken R , Z og Z har de ovenfor angivne betydninger, ved temperaturer mellem 60°c og 150°C omsættes med azoler med formlen (VI) i nærværelse af et indiffe-10 rent organisk opløsningsmiddel, f.eks. alkoholer, og eventuelt i nærværelse af en base, f.eks. natriumalko-holat eller kaliumhydroxid.

Oxiranerne med formlen (VII) er kendte forbindelser (jfr. DE offentliggørelsskrift nr. 3.242.252) eller 15 kan opnås på alment kendt måde ved, at ketoner med formlen /OZ1 k’-CO-C—CH , (VIII) i \oz‘ ch3 20 112 i hvilken R , Z og Z har den ovenfor angivne betydning, enten a) omsættes med dimethyloxosulfonium-methylid med formlen 25 S* s- % (IX) (CH3)2S0CH2 på i og for sig kendt måde i nærværelse af et fortyn-30 dingsmiddel, f.eks. dimethylsulfoxid, ved temperaturer mellem 20°C og 80°C (jfr. det i J. Am. Chem. Soc., Bl_, 1363-1364 (1965) angivne), eller 0) omsættes med trimethylsulfonium-methylsulfat med formlen £(CHj)3S(+>j CH3S04( 5 (X)

O

7

DK 163663 B

på i og for sig kendt måde i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, og i nærværelse af en base, f.eks. natriummethylat, ved temperaturer mellem 0°C og 60°C, fortrinsvis ved stuetempe-5 ratur (jfr. også det i Heterocycles 8, 397 (1977) angivne) .

De fremkomne oxiraner med formlen (VII) kan eventuelt videreomsættes direkte uden isolering.

Ketonerne med formlen (VIII) er delvis kendte 10 forbindelser (jfr. f.eks. J. Org. Chem. 32,, 404 (1967) og DE offentliggørelsesskrifterne nr. 3.224.130, nr. 3.224.129 nr. 3.242,252) eller kan opnås på i og for sig kendt måde ved, at f.eks. 1-(N-morpholino)-isobuten med formlen 15 ’ /\ . . (XI) o n-ch=c(ch3)2 w omsættes med chlorider med formlen (XII), i hvilken •20 r·*· har den ovenfor angivne betydning, i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. diethylether, ved temperaturer mellem 20°C og 120°C, hvorefter de således fremkomne keto-derivater med formlen 25 CH3 R1-CO-C-CHO (XIII) ch3 hvilken R^* har den ovenfor angivne betydning, deriva-30 tiseres på sædvanlig måde på aldehydgruppen, f.eks. ved hjælp af ethylenglycol i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. toluen, og i nærværelse af en stærk syre som katalysator, f.eks. p-toluensul-fonsyre, ved temperaturer mellem 80°c og 110°C.

35 I mange tilfælde viser det sig at være fordel agtigt først at indføre gruppen R^ eller dele deraf efter

DK 163663 B

8 derivatiseringen på aldehydgruppen (jfr. også fremstillingseksemplerne) .

Hydroxylamin-derivaterne med formlen (III) er alment kendte forbindelser i den organiske kemi.

5 Halogeniderne med formlen (IV) er 6’gså alment' kendte forbindelser i den organiske kemi.

Oxiranerne med formlen (V) er ikke tidligere beskrevet, men kan på alment kendt måde opnås ved, at keto--oxim-derivater med formlen 10 CH3 R1-CO-C-CH=N-OR2 (XIV) CH3 12 15 i hvilken R og R har de ovenfor angivne betydninger, epoxideres ifølge de ovenfor angivne fremgangsmåder (a) eller (3) .

Keto-oxim-derivaterne med formlen (XIV) er kendte forbindelser (jfr. DE offentliggørelsesskrifterne 20 nr. 3.224.130, nr. 3.224.129 og nr. 3.242.252) eller kan på kendt måde opnås ved, at f.eks. l-(N-morpholino)-isobuten med formlen (XI) omsættes med chlorider med formlen (XII) i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. diethylether, ved temperaturer mellem 20eC og 120*C, hvorefter de således 25 fremkomne keto-derivater med formlen (XIII) på sædvanlig måde- derivatiseres på aldehydgruppen ved hjælp af hydroxylamin-derivater med fomlen (III), f.eks. meth-oxyhydroxylamin-hydrochlorid, i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, og i 30 nærværelse af natriumacetat ved temperaturer mellem 80°C og 110°C. I mange tilfælde viser det sig at være fordelagtigt først at indføre gruppen R^ eller dele deraf efter derivatiseringen af aldehydgruppen.

Azolerne med formlen (VI) er alment kendte for-35 bindeiser i den organiske kemi.

Forbindelserne med formlen (I) kan som allerede nævnt

DK 163663 B

9 omdannes til syreadditionssalte.

Syreadditionssaltene af forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles på simpel måde ifølge gængse saltdannelsesmetoder, f.eks. ved opløsning af en for-5 bindelse med formlen (I) i et egnet indifferent opløsningsmiddel og tilsætning af syren, f.eks. hydrogenchlo-ridsyre, og kan isoleres på kendt måde, f.eks. ved fra-skillelse ved filtrering, og eventuelt renses ved vask-ning med et indifferent organisk opløsningsmiddel.

10 De her omhandlede anvendelige forbindelser med formlen (I), ester-derivaterne deraf og deres syreadditionssalte har antimikrobielle, især kraftige antimyko-tiske virkninger. De har et særdeles bredt antimykotisk virkningsspektrum, især over for dermatofyter og gær-15 svampe samt bi-fasiske svampe, f.eks. over for Candi-da-arter såsom Candida albicans, Epidermophyton-arter såsom Epidermophyton floccosum, Aspergillus-arter såsom Aspergillus niger og Aspergillus fumigatus, Trichophy-ton-arter såsom Trichophyton mentagrophytes, Microspo-20 ron-arter såsom Microsporon felineum samt Torulopsis--arter såsom Torulopsis glabrata. Opregningen af disse mikroorganismer skal ikke på nogen måde opfattes som en begrænsning af de kim, der kan bekæmpes, men kun som eksempler.

25 Som indikationseksempler i humanmedicinen kan der f.eks. nævnes:

Dermatomykoser og systemmykoser fremkaldt af Trichophyton mentagrophytes og andre Trichophyron-arter, Microsporon-arter, Epidermophyton floccosum, gærsvampe 30 og bi-fasiske svampe samt skimmelsvampe.

Som indikationsområder i veterinærmedicinen kan der f.eks. angives følgende:

Alle dermatomykoser og systemmykoser, især sådanne, som fremkaldes af de ovennævnte sygdomsvækkere.

35 Den foreliggende opfindelse angår også et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at det indeholder mindst én forbindelse med den almene formel I. Præparatet indeholder

DK 163663 B

10 foruden ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk egnede bærestoffer ét eller flere virksomme stoffer ifølge opfindelsen eller består af ét eller flere virksomme stoffer ifølge opfindelsen. Opfindelsen angår tillige anvendelsen af for-5 bindeiserne (I) til fremstilling af lægemidler til behandling af mykoser.

Også farmaceutiske præparater i doseringsenheder falder ind under den foreliggende opfindelse. Dette betyder, at præparaterne foreligger i form af enkelte 10 dele, f.eks. tabletter, dragées, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis indhold af virksomme stoffer svarer til en brøkdel eller en mangedobling af en enkelt dosis. Doseringsenhederne kan f.eks. indeholde 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkelt 15 dosis. En enkelt dosis indeholder fortrinsvis den mængde virksomt stof, som anvendes til én indgivelse, og som sædvanligvis svarer til en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel af en daglig dosis.

Ved ikke-toksiske, indifferente, farmaceutisk 20 egnede bærestoffer skal der forstås faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer og fomuleringshjælpemidler af enhver art.

Som foretrukne farmaceutiske præparater kan der nævnes tabletter, dragées, kapsler, piller, granu-25 later, suppositorier, opløsninger, suspensioner og emulsioner, pastaer, salver, geler, cremer, lotioner, pudder og spraymidler.

Tabletter, dragées, kapsler, piller og granulater kan foruden de sædvanlige bærestoffer indeholde 30 det eller de virksomme stoffer, såsom (a) fyld- og strækkemidler, f.eks. stivelser, mælkesukker, rørsukker, glucose, mannitol og kiselsyre, (b) bindemidler, f.eks. carboxymethylcellulose, alginater, gelatine og polyvinyl-pyrrolidon, (c) fugtighedsbevarende midler, f.eks. gly-35 cerol, (d) sprængmidler, f.eks. agar-agar, calciumcarbo-nat og natriumbicarbonat, (e) opløsningsforhalende midler, f.eks. paraffin, (f) resorptionsfremmende midler,

DK 163663 B

11 o f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fugtemid-ler, f.eks. cetylalkohol og glycerolmonostearat, (h) adsorptionsmidler, f.eks. kaolin og bentonit, og (i) glidemidler, f.eks. talkum, calcium- og magnesium-5 stearat, og faste polyethylenglycoler eller blandinger af de under (a) til (i) nævnte stoffer.

De nævnte tabletter, dragées, kapsler, piller og granulater kan være forsynet med de sædvanlige overtræk og omhylninger, som eventuelt indeholder opakise-10 ringsmidler, og kan være således sammensat, at de kun eller fortrinsvis i en bestemt del af tarmregionen, eventuelt forhalet afgiver det eller de virksomme stoffer, idet der som indlejringsmasser f.eks. kan anvendes polymerstoffer og voksarter.

15 Det eller de virksomme stoffer kan eventuelt sammen med et eller flere af de ovenfor angivne bærestoffer også foreligge i mikrokapselform.

Suppositorier kan foruden det eller de virksomme stoffer indeholde de sædvanlige vandopløselige 20 eller vanduopløselige bærestoffer, såsom polyethylenglycoler, fedtstoffer, f.eks. kakaofedt, og højere estere (f.eks. C^-alkohol med C^g-fedtsyre) eller blandinger af disse stoffer.

Salver, pastaer, cremer og geler kan foruden 25 det eller de virksomme stoffer indeholde de sædvanlige bærestoffer, f.eks. animalske og vegetabilske fedtstoffer, voksarter, paraffiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyethylenglycoler, siliconer, bentonit, kiselsyre, talkum og .zinkoxid, eller blandinger af 30 disse stoffer.

Puddere og spraymidler kan foruden det eller de virksomme stoffer indeholde de sædvanlige bærestoffer, f.eks. mælkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroxid, calciumsilicat og polyamidpulver eller blandinger af 35 disse stoffer. Spraymidler kan yderligere indeholde de sædvanlige drivmidler, f.eks. chlorfluorcarbonhydrider.

DK 163663B

O

12

Opløsninger og emulsioner kan foruden det eller de virksomme stoffer indeholde de sædvanlige bærestoffer, såsom opløsningsmidler, opløsningsforhalende midler og emulgatorer, f.eks. vand, ethylalkohol, isopro-5 pylalkohol, ethylcarbonat, ethylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglycol, 1,3-butylenglycol, dime-thylformamid, olier, især bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, olivenolie, ricinusolie og sesamolie, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglyco-10 ler og fedtsyreestere af sorbitan eller blandinger af disse stoffer.

Til parenteral indgivelse kan opløsningerne og emulsionerne også foreligge i steril og blodisotonisk form.

15 Suspensioner kan foruden det eller de virksomme stoffer indeholde de sædvanlige bærestoffer såsom flydende fortyndingsmidler, f.eks. vand, ethylalkohol, propylalkohol, suspenderingsmidler, f.eks. ethoxylerede iso-stearylalkoholer, polyoxyethylensorbit- og sorbitan-20 estere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroxid, bentonit, agar-agar og tragant, eller blandinger af disse stoffer.

De nævnte formuleringsformer kan også indeholde farvemidler, konserveringsmidler samt lugt- og smagsfor-25 bedrende tilsætninger, f.eks. pebermynteolie og eucalyp-tusolie, og sødemidler, f.eks. saccharin.

De terapeutisk virksomme forbindelser skal i de ovenfor angivne farmaceutiske præparater fortrinsvis foreligge i en koncentration fra ca. 0,1 til 99,5, fortrins-30 vis fra 0,5 til 95 vægt-% af den totale blanding.

De ovennævnte farmaceutiske præparater kan foruden de virksomme stoffer ifølge opfindelsen også indeholde yderligere farmaceutisk virksomme stoffer.

Fremstillingen af de ovennævnte farmaceutiske 35 præparater sker på sædvanlig måde ifølge kendte metoder, f.eks. ved blanding af det eller de virksomme stof-

DK 163663 B

13 fer med bærestoffet eller -stofferne.

De virksomme stoffer eller de farmaceutiske præparater kan indgives lokalt, oralt, parenteralt, intra-peritonealt og/eller rektalt, fortrinsvis parenteralt, 5 især intravenøst.

I almindelighed har det såvel i human- som i veterinærmedicinen til opnåelse af de ønskede resultater vist sig at være fordelagtigt at indgive det eller de omhandlede virksomme stoffer i samlede mængder på fra 10 ca. 2,5 til ca. 200, fortrinsvis fra 5 til 150 mg/kg legemsvægt hver 24. time, eventuelt i form af flere enkelte doser.

Ved oral anvendelse indgives de omhandlede virksomme stoffer i samlede mængder på fra 2,5 til ca. 200, 15 fortrinsvis fra 5 til 150 mg/kg legemsvægt hver 24. time og ved parenteral indgivelse i samlede mængder på fra ca. 2,5 til ca. 50, fortrinsvis fra 1 til 25 mg/kg legemsvægt hver 24. time.

Det kan dog være nødvendigt at afvige fra de 20 nævnte doseringer, nemlig afhængigt af arten og legemsvægten af det individ, der skal behandles, af sygdommens art og styrke, af præparatets art og indgivelsen af lægemidlet samt af det tidsrum eller interval, inden for hvilket indgivelsen sker. Således kan det i nogle 25 tilfælde være tilstrækkeligt at anvende mindre end den ovennævnte mængde virksomt stof, medens i andre tilfælde den ovennævnte mængde virksomt stof må overskrides. En hvilken som helst fagmand kan på grund af sin faglige viden let bestemme den til enhver tid nødvendige opti-30 male dosering og anvendelsesart af de virksomme stoffer.

De her omhandlede forbindelsers fremstilling, virkning og anvendelse illustreres nærmere i det følgende: 35

DK 163663 B

14 o

Fremstillingseksempler Eksempel 1 5 8 OH CH3

0-CH2-C-i-CHO

• i _ «2 CH3 10 o (Fremgangsmåde a) 15 Til 22,7 g (0,059 mol) 3-(1,3-dioxolan-2-yl)- -2-(imidazol-l-yl-methyl)-3-methyl-l-(naphth-l-yl-oxy)--2-butanol i 150 ml ethanol og 150 ml vand sættes der 15 ml koncentreret saltsyre, og der opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling. Derefter hældes reaktionsblandin-20 gen i mættet, vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres tre gange med methylenchlorid. De forenede organiske faser vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen optages i en blanding af ether og eddikeester og fraskilles ved sug-25 ning.

Der fås 17,0 g (85,3% af det teoretiske) 2,2-dimethyl-3-hydroxy-3-(imidazol-l-yl-methyl)-4-(naphth--1-oxy)-butanol med smp. 147°C.

30 35

O

15

DK 163663 B

Fremstilling af udgangsproduktet 8 OH CH3 I I ,o—|

0-CH,-|-*<oJ

ch2 ch3 ύ 10

En opløsning af 53,5 g (0,17 mol) 2-(2-(1,3--dioxolan-2-yl)-prop-2-yl]-2-(naphth-l-yl-oxymethyl)--oxiran, 12,8 g (0,188 mol) imidazol og 1,3 g kalium-15 hydroxid i 350 ml absolut butanol opvarmes i 16 timer under tilbagesvaling. Der afkøles til stuetemperatur, og der tilsættes 500 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen vaskes to gange med vand. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inddampes. Til 20 remanensen sættes der 350 ml diisopropylether og eddikeester. Den fremkomne fældning fraskilles ved sugning.

Der fås 38,3 g (59,4% af det teoretiske) 3-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-(imidazol-l-yl-methyl)-3-methyl--1-(naphth-l-yl-oxy)-2-butanol med smp. 126°C.

25 8 1% o-c»!-/r— c/1 / >H, I o—i 0 CH3 CHj

Til 131,1 g (0,596 mol) trimethylsulfoxonium-35 iodid i 120 ml absolut dimethylformamid sættes der portionsvis 67,2 g (0,6 mol) kalium-tert.butylat. Der

DK 163663 B

16

O

efterrøres i 6 timer ved stuetemperatur, hvorefter der tilsættes en opløsning af 122 g (0,407 mol) [2-(1,3-dio-xolan-2-yl)-prop-2-yl]-(naphth-l-yl-oxymethyl)-keton i 550 ml absolut tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen 5 efterrøres natten over ved stuetemperatur, inddampes, optages i methylenchlorid, vaskes to gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen udrøres i petroleumsether og fraskilles ved sugning.

Der fås 107 g (83,7% af det teoretiske) med 10 smp. 61°c.

o-chj-co-c-Q

CHj 20 En opløsning af 141,5 g (0,735 mol) l-chlor-3- -(1,3-dioxolan-2-yl)-3-methyl-2-butanon, 105,9 g (0,835 mol) 1-naphthol og 122 g (0,882 mol) kaliumcarbo-nat i 1000 ml absolut ethyl-methyl-keton opvarmes i 16 timer under tilbagesvaling. Der afkøles til stuetem- 25 peratur og filtreres. Filtratet inddampes, der tilsættes methylenchlorid, der vaskes én gang med fortyndet natriumhydroxidopløsning og to gange med vand, og der tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen udrøres i petroleumsether, fraskilles ved sugning og tørres.

30 Der fås 122,6 g (55,6% af det teoretiske [2-(l,3-dioxolan-2-yl)-prop-2-yl]-(naphth-l-yl-oxymethyl)--keton med smp. 69°C.

CH3o 35 ci-ch2-co-c-( I 0—1 CH3 17

DK 163663 B

O

204 g (1/38 mol) 4-chlor-2,2-dimethyl-3-keto--butanol opvarmes sammen med 93 g (1/5 mol) ethylengly-col og 0/7 g p-toluensulfonsyre i 400 ml methylenchlo-rid i 3 timer på en vandfraskiller. Den organiske fase 5 ekstraheres med 150 ml 5%'s natriumhydroxidopløsning og ekstraheres derefter med 400 ml vand. Opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen destilleres i vandstråle-vakuum.

Der fås 211 g (79,8% af det teoretiske) 1-chlor-10 -3-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-methyl-butan-2-on med et koge punkt fra 127°C til 128°C/14 mbar.

CH3

15 Cl-CHL-CO-C-CHO

^ I

CH3 1 35 g (1,5 mol) 1-(N-morpholino)-isobuten sættes inden for 1 time ved 5°C dråbevis til 169 g (1,5 mol) 20 chloracetylchlorid, opløst i 350 ml diethylether. Efter at tilsætningen er afsluttet, omrøres der i yderligere 3 timer under tilbagesvaling. Opløsningen hældes ud på 100 g is og indstilles på pH=5 med vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning/ og etherfasen fraskilles. Vandfasen 25 ekstraheres med 100 ml diethylether, de organiske faser forenes og tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen destilleres i vandstråle-vakuum.

Der fås 136,4 g (61% af det teoretiske) 4-chlor-30 2,2-dimethyl-3-keto-butanol med et kogepunkt fra 95°C

til 98°C/14 mbar.

DK 163663B

18

O

Eksempel 2 8 OH CH3

t I

0-CH2“C-— c-ch = noch3 CHj CHj ύ 10 (Fremgangsmåde b) 9 g (0/027 mol) 2,2-dimethyl-3-hydroxy-3--(imidazol-l-yl-methyl)-4-(naphth-l-oxy)-buta-15 nol (eksempel 1) og 2/2 g (0/027 mol) O-methyl-hydroxyl-amin-hydrochlorid opvarmes i 60 ml ethanol i 16 timer under tilbagesvaling. Derefter inddampes reaktionsblandingen/ og remanensen opslæmmes i petroleumsether, fraskilles ved sugning og tørres.

20 Der fås 9 g (90/7% af det teoretiske) 2-(imida- zol-l-yl-methyl) -3-methoximinomethyl-3-methyl-l- (naphth--1-oxy)-2-butanol med et smeltepunkt fra 177°C til 178°C.

25 30 35

DK 163663 B

19 På samme måde og svarende til fremgangsmådeangivelserne i det foregående opnås de følgende forbindelser med den almene formel (I): OH CH3 R1 -C-C-C H=Z (I)

I I

ch2 ch3 » || N-11

Tabel I

Sks* 1 X Z Smeltepunkt (°C) eller nr* R spektroskopiske data 3 Cl-^^-0CH2- NO 107 • -O* 0CH2. N N0CH3 144 5 - o ‘ ‘ 1W1 V/ Ol'XefjR : CHO » 6 Q-0CH2 N 0 CHCl3 7 Cl^>CH2-CH2- NO 105 8 C^CH2CH2. NO 136 9 Cl-^^-C=C- N 0 119

Tabel I (fortsættelse)

DK 163663 B

20

Eks- ^ Smeltepunkt.(°C) eller .JHf..·______ R X 2 spektroskopiske. data 1° CL-^^-C=C- N N0CH3 121 11 N 0 147 12 ^3”C=^c=c· N N0CH3 151 13 Cl-^J^-C=C- N NOCH3 93

Cl *14 Cl£> NO 147 - 151

Cl 15 Cl N NOCH3 96-101 16 Cl^>CH2CH2- CH 0 127

Cl . - \—y Dlie/'H-NMR . : 17 f3C\JSCH2’ N N0CH3 s 4,45 ppn« for - cra-< |

— V=.N

^ )Iié/1H-NMRrf. ‘ : 18 Br-V>SCH2- N NOCH3 CDCl3 '—' - 4,42 ppm /N=“. .

for -c|h2|-N I 1-1 \=- N

r-·\ orié/IRfMPI : CHO = 19 Br.@.SCH2- N 0 - CHCl^ 1720 cm’1

Tabel I (fortsættelse)

DK 163663 B

21

Sks.

-nr* - - R X Z Smeltepunkt (°C) eller spektroskop! ske data 20 Cl-Ø-S-CV CH N0CH3 Olie/1H-NMRCDCl = 4,13 ppm

for - c|h7|-n'N I

21 Br-^0^-S-CH2- CH N0CH3 Olie/1H-NMRCDCl : * 4,15 ppm -'ø-Ci 22 Cl- G> -CH5CH2- N N0CH3 oiie/1H-NMRCDCl^.

* 4,35 ppm

fcr - cf^J-N; I

— V=-N

23 C1-^T^-CH^:H^ N NOC4H9 01i^^H-NMRCDC^.

* 4,35 ppm for l,

Tabel I (fortsættelse)

DK 163663 B

22

Smeltepunkt (°C)

Eks. 2 eller spektro- -_nr.._._____ “ X Z skopiske data _<C1 24 Cl^-O-CHa N N0CH3 119 25 N N0C2HS 127 - 129 ci 26 C1\J/ N NOCi^Hg-n 13B - 140

Cl 27 C1w/ N N0CH2-CH=CH2 140 - 142 28 C1-^^CH2CH2- N N0CH2 Cl ' 125 - 127 29 C1^CH2CH2- N N0CH2i^^-Cl 97 30 Cl-j^0CH2- N N0CH2^C1 89 - 90

Cl Cl 31 Cl-vJy*0CH2- N N0CH2^Vci 72 32 Cl-^^-5CH2- N NOCH3 sej olie 33 C1-^^-SCH2- N N0CH2-CH=CH2 100 - 101

Tabel I (fortsættelse)

DK 163663 B

23

Smeltepunkt (°C)

Eks. 2 eller spektro- nr. R X 2 skopiske data 34 CH3 N N0CH2 fe· Cl sej olie 35 N N0CH3 55 - 57 36 N N0CH2-CH=CH2 75 37 Cl-^^- N ΝΧΗ3 96 “ 101 3B Cl-φ N N0C3H7-n 112 - 114 39 Cl-^^- N N0CH2-^^ 130 - 133 40 Cl-^^- N N0Cz,H9-n 124 - 130 41 C3H7-n- N NOOfc^-Cl sej olie

Cl 42 C3H7-n- N N0CH2 Φ Cl sej olie

Tabel I (fortsættelse)

DK 163663 B

24

Smeltepunkt (°C)

Eks. 2 eller spektro- „ nr._______ R X Z skopiske data 43 C2H5- N NOCH^Cl ng° = 1,5456 C1>_ 44 C2H5- N N0CH2-^y-Cl sej olie 45 D*Hg-n- N N0CH2-^H^ ng° = 1,5021 46 Cz*Hg-n- N NOC^-^^-Cl ng° = 1,5353

C17—V

47 Ct^Hg-n- N NOC^-^VCl ng° = 1,5438 1 2 3 4 5 6 CH3-(CH2)4- N NOCH3 66-68 2 cH3-<CH2>2- N NOCH3 91 3 CH3-(CH2>2- N N0C3H7-n „20^,4836

D

4 CH3-(CH2>2- N NOCH2-<^^-CF3. 54-57 5 CH3-(CH2>4- N N0C3H7-n ^ = 1,4865 6 CH3-(CH2)4- N HOCH2-CH=CH2 nj|j0=l,4949 1

Tabel I (fortsættelse)

DK 163663 B

25

Eks. R* X Z Smeltepunkt nr· . (°c).eller spektrosko-Diske data .... .............. ——————— 54 CH3-(CH2)4- N NOCH2-<^H^> n2°=l,4953 55 CH3-<CH2>4“ CH NOCH2-<^ ^-Cl sej olie cf3 56 CH3-<CH2)4- CH NOCH2-^ >>-CF3 sej olie 57 * CH3r<CH2)4- CH NOCH2-^^>-CF3 sej olie 58 CH3-(CH2)4- CH NOCH3 sej olie

Cl 59 C1-^^>^H2 n noch3 sej olie ch2- C1 . 60 C1-<^CH2 N NOC2Hs - sej olie ch2- C1 61 C1-<^CH2 N NOC3H7~n sej: olie ch2- C1 62 C1-^^-CH2 N NOCH2-CH=CH2 sej. olie ch2-

Tabel I (fortsættelse)

DK 163663 B

26

Eks. R1 X Z Smeltepunkt nr. (°C) eller spektroskopiske data 63 F-OcH2 N N0CH3 sej olie ch2- 64 F-<^ ^~ch2 N noc2H5 sej olie ch2- 65 F-^^>-CH2 N NOC^H^-n sej olie ch2- 66 F-O-CHg N NOC4H9-n sej olie ch2- C1 67 N N0CH3 - 78-80 CH2-,

Cl 48 ci-^^>-9h2 m NOC3H7-n sej olie ch2-

Cl 69 Cl^~CH2 N NOC4H9-n sej olie ch2- C1 70 C1"<V^>^^H2 n NOCH2-CH=CH2 sej olie CH2-

Tabel I (fortsættelse)

DK 163663 B

27

Ek R1 X Z Smeltepunkt nr>* (°C). eller — ·----- spektrosko- piske data 71 CH3-<CH2>3- N N0CH3 n2°=l,4940 72 CH3-<CH2)3- N N0C3H7-n njjj0= 1,4865 73 CH3-<CH2)3- N NOCH2-CH=CH2 60-62 ' 74 CH3-<CH2)3- M N0CH2-Oc,3 n2°=lf4974-

Cl 75 CH3-<CH2)3- N NOCH2-^_p-CF3 1,^=1,5060

F

76 N N0CH3 144

F

77 ^** N NOC^Hy-n 130-32

F

78 Cl<^ N NOC2H5 134-37

F

79 Cl-<^ N N0C4H9-n 144-46 1

Br-Of CH N0C3H7-n sej Qiie ch2-

DK 163663B

28

O

Anvendelseseksempler I de efterfølgende anvendelseseksempler anvendes de nedenfor angivne fra DE offentliggørelsesskrift nr.

5 3.018.865 kendte forbindelser som sammenligningsforbindelser:

OH

(Λ) C1-^n\-0-CH2-C-(CH3)3 10 '—' CH2

-N

ίΛ

_£H3 OH

15 (B) ^)"0-ch2-c~c(ch3)3 '—' ch2 ύ 20 25 1 35

Eksempel ,A

DK 163663 B

O

29

Antimykotisk in vitro-virkning 5 Forsøgsbeskrivelse:

In vitro-undersøgelserne gennemføres i et rækkefortyndingsforsøg med kiminokula på gennemsnitligt 3 4 5 x 10 til 10 kim/ml substrat. Som næringsmedium 10 anvendes der a) for dermatophyter og skimmelsvampe:

Sabouraud's milieu d'épreuve 15 b) for gær: kødekstrakt-druesukker-bouillon.

Dyrkningstemperaturen ligger fra 28°C til 37°C, og dyrkningstiden ligger fra 24 til 96 timer for gær og 20 96 timer for dermatophyter og skimmelsvampe.

Ved dette forsøg har f.eks. de her omhandlede forbindelser 4, 7, 10, 11, 12, 13, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 28, 29, 30, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 41, 42, 43, 45, 46 og 47 en bedre antimykotisk virkning end den fra 25 teknikkens stade kendte forbindelse (B). 1 35

Tabel A

DK 163663 B

30

Antimykotisk in vitro-virkning MHK-værdier i mg/ml næringsmedium

Tricho- Micro- Candida Toru- Asper-

Virksomt phyton sporum albi- lopsis gillus stof mentagr. canis cans glabrata fumigatus (B) (kendt). 32 - 32 >64 >64

Forbindelser ifølge frem-stillingsek-sempel 4 <1 4 <1 32 16 7 <1 8 8 32 4 10 <1 4 8 32 4 11 <1 <1 8 32 2 12 <1 2 <1 32 2 13 <1 4 2 32 32 17 <1 4 16 64 4 18 <1 4 4 4 4 19 <1 16 16 64 2 20 <1 8 <1 <1 4 21 <1 4 <1 <1 2 22 <1 <1 8 8 <1 23 <1 8 16 4 4 28 <1 32 <1 2 2

Tabel A (fortsættelse)

DK 163663 B

31

Antimykotisk in vitro-virkning MHK”værdier i mg/ml næringsmedium

Tricho- Micro- Candida Toru- Asper-

Virksomt phyton sporum albi- lopsis gillus stnf mentagr. canis cans glabrata fumigatus

Forbindelser ifølge frem-stillings-eksempel 29 <1 64 <1 16 16 30 <1 64 2 16 16 32 <1 16 <1 <1 2 33 <1 64 <1 <1 4 35 <1 4 <1 8 4 36 <1 16 8 4 8 37 <1 16 <1 16 32 38 <1 32 <1 4 32 41 <1 4 2 64 4 42 2 4 8 32 8 43 <1 16 16 64 4 45 4 16 <1 4 8 46 2 4 <1 8 8 47 4 8 <1 16 8

DK 163663B

Eksempel B

O

32

Antimykotisk in vivo-virkning (oral) ved musecandidose 5 Forsøgsbeskrivelse

Mus af typen SPF-CF. inficeres intravenøst med

g -L

1-2 x 10 logaritmisk voksende Candida-celler, som suspenderes i fysiologisk kogsaltopløsning. Én time før og 10 syv timer efter infektionen behandles dyrene oralt med hver gang 25-100 mg/kg legemsvægt af præparaterne.

Resultat; 15 Ubehandlede dyr dør 3 til 6 dage post infektio nem (p.i.). De overlevende dyr den 6. dag post infektionem er for ubehandlede kontroldyrs vedkommende ca. 5%.

Ved dette forsøg har f.eks. de her omhandlede forbindelser 4, 5, 8, 10, 12, 13, 16, 18, 20, 23, 20 24, 28, 32, 37, 38, 39 og 40 en bedre virkning end de fra teknikkens stade kendte forbindelser (A) og (B).

Tegnforklaring; 25 +++++ = særdeles god virkning =90% overlevende den 6. dag p.i.

++++ = god virkning = 80% overlevende den 6. dag p.i.

+++ = virkning = 60% overlevende den 30 6. dag p.i.

++ = svag virkning = 40% overlevende den 6. dag p.i.

+ = spor af virkning = under 40% overlevende den 6. dag p.i.

35 i.v. = ingen virkning = ingen forskel fra de ube handlede infektionskontroldyr

Tabel B

DK 163663 B

33

Antimykotisk in vivo-virkning (oral) ved musecandidose

Virksomt stof_Virkning_._ (A) (kendt) i.v.

(B) (kendt) i.v.

Forbindelser ifølge fremstillingseksempel: 4 +++++ 5 ++++ 8 ·+++ 10 +++++ 12 ++++ 13 +++ 16 +++++ 18 +++++ 20 ++++ 22 +++++ 23 +++ 24 +++ 28 +++ 32 +++++ 37 +++++ 38 +++++ 39 ++++ 40 +++++

O

Eksempel C

DK 163663 B

34

Antimikrobiel in vivo-virkning (lokal) på modellen for eksperimentel marsvine-Trichophyton_ 5

Forsøgsbeskrivelse:

Hvide mus af racen Pirbright-white inficeres på den skårne/ ikke skarificerede ryg med en mikro-10 og makrokonidie-suspension af Trichophyton mentagro-phytes.

De inficerede dyr behandles lokalt begyndende med den 3. dag p.i. 1 x dagligt med en 0,1%'s opløsning af de her omhandlede præparater (i dimethylsulf-15 oxid:glycerol = 1:4).

Resultat:

Hos ubehandlede dyr fremkommer inden for 20 12 dage p.i. det typiske billede af Dermatophytose med svag rød farve, afskalning og håraffald indtil total integument-defekt på infektionsstedet.

Ved dette forsøg har f.eks. de her omhandlede forbindelser 18, 20, 22, 32, 37, 38 og 40 virkning til 25 god virkning. 1 35

Tabel C

DK 163663 B

35

Antimykotisk in vivo-virkning (lokal) på modellen for eksperimentel marsvine-Trichophvton____

Virksomt stof_Virkning_

Forbindelser ifølge fremstillingseksempel: 18 +++ 20 +++ 22 +++ 32 ++++ 37 ++++ 38 ++++ 40 +++

Forklaringer; +++++= særdeles god virkning = ingen infektionstegn den 12. til 15. dag p.i.

++++ = god virkning = ringe rød farve, spredt afskalning +++ = virkning = rød farve, afskalning uden håraffald ++ = svag virkning = rød farve, afskalning, håraffald + = spor af virkning = håraffald i flader, betæn- delsesagtig hudreaktion

DK 163663 B

36

O

Eksempler på præparater 1. Opløsning: 5 Virksomt stof ifølge formel (I): 10 g

Alkohol, ren (96%'s): 300 g

Isopropylmyristat: 526 g 836 g 10 2. Creme:

Virksomt stof ifølge formel (I): 10 g

Arlacel 60: 20 g (Sorbitan-monostearat) 15 Tween 60: 15 g (Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monostearat)

Walrat, kunstigt: 30 g (Blanding af estere af mættede fedtsyrer 20 i'i4”ci8 °9 fedtalkoholer C^-C^g)

Lanette O: 100 g (Blanding af cetyl-alkohol og stearyl-alkohol)

Etanol G: 135 g 25 (2-0ctyl-dodecanol)

Benzylalkohol: 10 g

Vand, af mineraliseret: 680 g 1000 g 1 35

Claims

1 II N-1 20 til bekæmpelse af mykoser.

1. Hydroxyethyl-azol-derivater med den almene formel OH CH 3 5. i I R-C--C-CH=Z • · (i) ch2 ch3 NJj N- 10. hvilken R1 betyder alkyl eller grupperingen Ar-Y-, Ar betyder naphthyl eller phenyl, der eventuelt er sub stitueret én eller flere gange ens eller forskelligt, idet substituenterne er valgt blandt halogen, 15 alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy og alkylthio med hver gang 1-2 carbonatomer, nitro, halogenalkyl og halogenalkoxy samt halogenalkylthio med hver gang 1-2 carbonatomer og 1-5 ens eller forskellige halogenatomer, fortrinsvis fluor og chloratomer,

20 -CH=N0R2-gruppen samt hver gang eventuelt med halo gen og/eller alkyl med 1-2 carbonatomer substitueret phenyl, phenoxy, benzyl og benzyloxy, Y betyder en direkte binding eller grupperingerne -CH2-, -CH2-CH2-, -0CH2-, -SCH2-, -CH=CH- eller 25 -C=C-, X betyder et nitrogenatom eller CH-gruppen, Z betyder oxygen eller NOR2-gruppen, og R2 betyder hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, eventuelt én eller flere gange, ens eller forskelligt substi-30 tueret phenylalkyl med 1-2 carbonatomer i alkyl- delen, idet substituenterne er valgt blandt de for Ar allerede nævnte phenylsubstituenter, samt eventuelt én til tre gange, ens eller forskelligt med alkyl med 1-3 carbonatomer substitueret cycloalkyl-35 methyl med 5 eller 6 carbonatomer i cycloalkyldelen, DK 163663 B samt deres syreadditionssalte til behandling af mykoser.

2. Hydroxyethyl-azol-derivater med den almene formel (I) ifølge krav 1, i hvilken R3· betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 5 carbonatomer, og R2 betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl eller alkynyl med hver gang 2-6 carbonatomer, til behandling af mykoser.

3. Hydroxyethyl-azol-derivater med den almene formel (I) ifølge krav 1, i hvilken R1 betyder ligekædet alkyl med 1-6 carbonatomer, Ar betyder naphthyl eller eventuelt én til tre gange, ens eller forskelligt substitueret phenyl, idet 15 substituenterne er valgt blandt fluor, chlor, met hyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, trifluor-methylthio, methoximinomethyl, ethoximinomethyl, allyloximinomethyl, samt hver gang eventuelt med chlor og/eller methyl substitueret phenyl, phenoxy, 20 benzyl og benzyloxy, og 2 R betyder hydrogen, methyl, ethyl, n-propy1, n-butyl, allyl, propargyl, eventuelt én til tre gange, ens eller forskelligt med fluor, chlor, methyl, trifluormethyl eller trifluor-25 methoxy substitueret benzyl samt eventuelt med methyl eller ethyl substitueret cyclohexyl-methyl, til behandling af mykoser.

4. Forbindelse ifølge krav 1 med formlen 30 OH CH3 Br-T y-SCH2-C - C -CH=N0CH3 W «2 έίΙ3 N

35. N 1-1! DK 163663 B o til bekæmpelse af mykoser.

5. Forbindelse ifølge krav 1 med formlen '_ OH CH3 5 ci-/^-ch2ch2-c - C -CH-NOCH3 ύ CH, O N-- 10 til bekæmpelse af mykoser.

6. Forbindelse, ifølge krav 1 med formlen O OH CH3 -sch2-c - C - CH=N0CH3 ά CH, r «3

7. Forbindelse ifølge krav 1 med formlen O OH CH3 -c - C - CH=N0CH3 •Nv CH f| * 3 N—il 30 til behandling af mykoser.

8. Forbindelse ifølge 'krav 1 med formlen /—\ OH CH, , Λ Λ t 1 J

35 Cl-< 7“C - C - CH=N0C4H9n " CH i ,f N-U DK 163663 O til behandling af mykoser.

9. Anvendelse af forbindelserne med den almene formel (I) ifølge krav 1 til fremstilling af lægemidler til bekæmpelse af mykoser.

10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én forbindelse med den almene formel (I) ifølge krav 1. 10 15 20 25 30 35