DK164055B - 2-thioxo-5-pyrimidincarboxamider, farmaceutisk middel indeholdende disse til at inducere regression af leukaemi og haemning af vaekst af tumorer og fremgangsmaader til deres fremstilling - Google Patents

2-thioxo-5-pyrimidincarboxamider, farmaceutisk middel indeholdende disse til at inducere regression af leukaemi og haemning af vaekst af tumorer og fremgangsmaader til deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
DK164055B
DK164055B DK609184A DK609184A DK164055B DK 164055 B DK164055 B DK 164055B DK 609184 A DK609184 A DK 609184A DK 609184 A DK609184 A DK 609184A DK 164055 B DK164055 B DK 164055B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyrimidinecarboxamide
thioxo
oxo
tetrahydro
hydroxy
Prior art date
Application number
DK609184A
Other languages
English (en)
Other versions
DK609184D0 (da
DK164055C (da
DK609184A (da
Inventor
Arthur D Brewer
John A Minatelli
Original Assignee
Uniroyal Chem Co Inc
Uniroyal Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Uniroyal Chem Co Inc, Uniroyal Ltd filed Critical Uniroyal Chem Co Inc
Publication of DK609184D0 publication Critical patent/DK609184D0/da
Publication of DK609184A publication Critical patent/DK609184A/da
Publication of DK164055B publication Critical patent/DK164055B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164055C publication Critical patent/DK164055C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/66—Thiobarbituric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 164055 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2-thioxo-5-pyrimidincarboxamider og de farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf. Nærmere betegnet angår opfindelsen hidtil ukendte 2-thi oxo-5-pyrimi di ncarboxamid-derivater, som har 5 ant i -1eukæm i - og anti-tumorvirkning, farmaceutiske midler indeholdende disse derivater som de terapeutisk effektive bestanddele deraf og fremgangsmåder til deres fremstilling.
5-pyrimidincarboxamider og især 5-carboxamider af barbitursyre har tidligere været beskrevet som potentielle anti-cancer-10 midler. Takeda Pharmaceutical Industries' japanske patent, o£fentliggørelses-nr.1.445/64, publiceret den 14.februar 1964, foreslår således anvendelse af forbindelser med formlen 15 /7Λ HIT >1—c - NH -( (J > X J-OH (1) Λγ
R
20 d.v.s. 5-phenylcarbamoylbarbitursyre (hvor R er hydrogen), og 1-substituerede phenylcarbamoylbarbitursyrer (hvor R er alkyl eller phenyl) til dette formål. Når den blev underkastet in vivo afprøvning på Ehrlich Ascites carcinom i mus, udviste 25 den usubstituerede forbindelse anti-tumor-virkning, men hverken det 1-methyl- eller 1-phenyl-substituerede derivat udviste anti-turmorvirkning (Chem. & Pharm.Bull., Tokyo, 8, 1021-1028 (1960)). Disse kendte forbindelser adskiller sig strukturelt væsent1igt fra forbindelserne ifølge den foreliggende opfin-30 delse, som er 2-thioxo-substituerede pyrimidincarboxamider.
Analoge af lignende barbitursyrederivater er også blevet beskrevet i litteraturen. N-substituerede 2-amidocarbonylthio-barbitursyrer med formlen 35
DK 164055 B
2 0 X x 2 y\ " i
R -ir >-C - NH - R
I Loh ™ 5 S «-s
R
i hvor R er alkyl, alkenyl, forskelligt substitueret alkyl, alke- 10 nyl eller carbonyl, eller eventuelt substitueret aryl eller ar-2 3 alkyl, R og R hver uafhængigt af hinanden er alkyl, alkenyl, cykloalkyl, arvl, aralkyl eller hydrogen, forudsat at ikke mere 2 3 end én af R og R er hydrogen, og X er oxygen eller svovl, er · således beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 24 05 732 15 og i amerikansk patent nr. 3.961.061. Disse thiobarbitursyre-derivater er beskrevet som havende insekticide, akaricide, fungicide og baktericide egenskaber.
Andre 5-carboxamido-substituerede thiobarbitursyrer såsom 20 R3 X 0 /-fv«4 »ViH - nh -< O0
V
I O R
R^ 1 2 hvor X er oxygen eller svovl, R og R hver kan være alkyl, 30 alkenyl, benzyl eller usubstitueret eller substitueret phenyl, 3 4 R kan være halogen, nitro eller trihalogenmethy1, R er hydrogen, halogen eller trihalogenmethyl, og R5 er hydrogen, halogen, methyl eller methoxy, er også beskrevet i patentlitteraturen.
Sådanne forbindelser er beskrevet i europæisk patent-offentlig-35
* DK 164055 B
3 gørelsesskrift nr. 74.335 og i amerikansk patent nr. 4.283.444 som nyttige til at beskytte keratinøst materiale, især uld, mod insektangreb.
5 Fra DK-patent nr. 137.383 er det kendt, at 2-thioxo-5-(4-carb-oxybutyl)barbi tursyre har antitumor- og ant i 1eukæmi virkning. Disse kendte forbindelser adskiller sig strukturelt væsentligt fra pyrimidincarboxamiderne ifølge den foreliggende opfindelse, som har en phenyl- eller substitueret phenylcarboxamid-1° gruppe i 5-sti 11 i ngen.
Det er den foreliggende opfindelses formål at tilvejebringe en hidtil ukendt klasse 2-thioxo-5-pyrimidincarboxamider som er nyttige som anti-leukæmi- og anti-tumor-midler, samt farmaceu-tiske midler indeholdende dem.
Opfindelsen angår således 2-thioxo-5-pyrimidincarboxamider, som er ejendommelige ved formlen I
20 o HH , 1
I - R
25 H
hvor R er hydrogen, 2- eller 3-halogen, 2-methyl, 4-fluor, 2-eller 4-alkoxy med 1-6 carbonatomer, 2- eller 4-trifluorme- thyl, og R* er hydrogen, eller R er 2-fluor, og R* er 4-fluor, eller R er 2-methoxy, og R* er 5-methyl, og med und-30 tagelse af forbindelsen, hvori R er 4-methoxy og R* er hydrogen, samt de farmakologisk acceptable syreaddi ti onssalte deraf .
35 4 DK 164055
Additionssalte af de ovennævnte forbindelser kan dannes med mange forskellige farmakologisk acceptable organiske og uorganiske saltdannende reagenser. Nyttige additionssalte kan således dannes ved blanding af den organiske syre med ét ækviva-5 lent af en base, f.eks. en organisk amin såsom triethylamin eller N-methylglucamin, og uorganiske kationer såsom natrium, kalium eller lignende. Additionssaltene af de organiske syrer ifølge opfindelsen er i almindelighed krystallinske faste stoffer, der er relativt uopløselige i både polære opløsningsmidler såsom vand, methanol og ethanol og upolære organiske opløsningsmidler såsom diethylether, benzen, toluen og lignende. De er noget opløselige i aprote opløsningsmidler såsom dimethylformamid og dimethylsulfoxid.
15 2-thioxo-5-pyrimidincarboxamiderne kan eksistere i den form, der er illustreret ved formel I eller i enhver af dens tauto-mere former. For at lette forståelsen vil forbindelserne ifølge opfindelsen kun blive illustreret i den form, der er vist i 23 formel I, men det vil forstås, at den omfatter de tautomere deraf eller tautomere blandinger.
Opfindelsen angår også farmaceutiske midler til at inducere regression af leukæmi og hæmning af vækst af tumorer, hvilke 25 midler er ejendommelige ved, at de omfatter en terapeutisk effektiv mængde af de hidtil ukendte 2-thioxo-5-pyrimidincarbox-amider med formlen I eller af farmaceutisk acceptable syread-ditonssalte deraf.
30 Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af et 2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved reaktion af 2-thiobarbitursyre med et isocyanat
DK 164055 B
5 hvor R og Ri har ovennævnte betydning, i nærværelse af et opløsningsmiddel eller dispergeringsmedium, hvorefter forbindelsen eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
5
Opløsningsmidlet eller dispergeringsmediet kan f.eks. være di-methylsulfoxid, pyridin, dimethyl formamid, N-methy1pyrro 1 i don, dimethylacetamid, sulfolan, tetrahydrothiophenoxid eller ace-tonitril. Tilsætning af en tertiær amin såsom triethylamin 1Q eller en organisk base såsom pyridin er kendt for at lette reaktioner, der involverer isocyanater eller isothiocyanater. De molære mængder af 2-thiobarbitursyren i forhold til phenyliso-cyanatet kan ligge fra ca. 2:1 til 1:2 og er fortrinsvis fra ca. 1,1:1 til 1:1,1, idet .støkiometriske mængdeforhold i al-mindelighed er tilstrækkeligt. Reaktionen kan udføres ved en temperatur, der varierer fra ca. 0 til 200°C, i reglen fra ca.
24 til 160eC, idet reaktionen forløber godt i de fleste tilfælde ved temperaturer fra ca. 80 til 100°C. Dannelsen af 5-carboxamidderivaterne er i hovedsagen fuldendt inden for re-2q aktionstider varierende fra ca. % til 6 og i reglen fra ca. 2 til 4 timer.
Forbindelserne kan ifølge opfindelsen endvidere fremstilles ved reaktion af thiourinstof med en arylaminocarbonylpropandi-syre-diester med formlen 25 0 tf
,CT H
R'-o·^
yZ
R' \ R
30 Cx C0NH-/ -Ri 0 hvori R og Ri har de ovenfor angivne betydninger, og R' er en hvilken som helst esterdannende gruppe, fortrinsvis valgt 35 blandt Ci-Ce-alkyl og aryl (fremstillet på kendt måde ved reaktion af ma1onsyre-di estere med passende substituerede eller usubstituerede arylisocyanater).
DK 164055B
6
Hvis det ønskes, kan et passende S-substi tueret pseudothiou-rinstof ^NH2 anvendes i reaktionen i stedet for thiourinstof, og den fremkomne »2-substi tuerede thiopyrimidinylforbindelse bringes til 10 at reagere med hydrogensulfid eller et alkalimetal- eller ammoniumsalt deraf (f.eks. NaSH) til dannelse af det ønskede 2-thioxopyrimidi ncarboxamid.
Det kan også være muligt at fremstille carboxamidforbindel-15 serne ved at omsætte de tilsvarende usubsti tuerede pyrimidiner med et dialkylsulfat eller et andet alky1eringsmiddel, bringe den således dannede 2-(alkylthio)pyrimidin-dion til at reagere med et passende usubsti tueret eller substitueret organisk iso-cyanat til dannelse af den ønskede 5-carboxamido- eller thio- 20 carboxamidomolekyldel, og omsætte dette produkt med hydrogensulfid eller et alkalimetal- eller ammoniumsalt deraf til dannelse af det ønskede produkt.
Forbindelserne kan ifølge opfindelsen også fremstilles ved re-25 aktion af det tilsvarende 2-amino-pyrimidincarboxamid med hydrogensulfid eller et alkalimetalsalt eller ammoniumsalt deraf til erstatning af aminogruppen med en thioxogruppe.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er cytotoksiske midler, der 30 er nyttige til at inducere regression af blodsygdomme såsom leukæmi og til at hæmme eller hindre væksten af massive og ikke-massive tumorer. De kan anvendes alene eller i kombination med andre kemoterapeutiske midler, der er aktive til disse formål. Som anvendt i den foreliggende beskrivelse omfat-35 ter udtrykkene "regression" og "hæmning" standsning eller forhaling af væksten af ondartetheden eller en anden manifestation af sygdommen sammenlignet med forløbet af sygdommen i fravær af behandling.
DK 164055 B
7
Administration af forskellige af 5-pyrimidincarboxamiderne ifølge opfindelsen til mus i mængder, der ligger fra ca. 12 til 200 mg/kg, fortrinsvis fra ca. 25 - 100 mg/kg legemsvægt, har vist sig effektive til at inducere regression af leukæmi 5 til at hæmme vækst af tumorer. Den indbyrdes forbindelse mellem doseringer til pattedyr af andre størrelser og arter er beskrevet af E.J. Freireich m.fl., Quantitative Comparison of Toxicity of Anti-cancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man, Cancer Chemotherapy, Reg. 50, nr. 4.219-244, 10 maj 1966.
Doseringsniveauet kan naturligvis indstilles til at give optimal terapeutisk reaktion. For eksempel kan flere opdelte doser administreres dagligt, eller dosen kan reduceres proportio-15 nalt som indiceret af den terapeutiske situations krav.
De aktive forbindelser kan hensigtsmæssigt administreres paren-teralt, intraperitonealt, intravenøst eller oralt. Opløsninger eller dispersioner af de aktive forbindelser kan fremstil- 20 les i vand, hensigtsmæssigt blandet med et overfladeaktivt middel såsom hydroxypropylcellulose. Dispersioner kan også fremstilles i glycerin, flydende polyethylenglycoler og blandinger deraf samt i olier. Under sædvanlige betingelser for lagring og brug indeholder disse præparater et konserveringsmiddel for at forhindre vækst af mikroorganismer.
De farmaceutiske former, der er egnede til injicerbar brug, indbefatter sterile vandige opløsninger eller dispersioner og sterile pulvere til improviseret fremstilling af sterile 30 e injicerbare opløsninger eller dispersioner. Til sådanne anvendelser skal formen være steril og skal være flydende i det nødvendige omfang til, at den kan administreresmed en injektionsprøjte. Den må være stabil under betingelserne for fremstilling og lagring og må være konserveret mod den forurenende 3 5 virkning af mikroorganismer såsom bakterier og svampe.
DK 164055 B
8 Bæreren kan være et opløsningsmiddel eller dispergeringsmedium indeholdende f.eks. vand, ethanol, en polyol (f.eks. glycerin, propylenglycol og flydende polyethylenglycol og lignende), egnede blandinger deraf og vegetabilske olier. En passende 5 flydenhed kan opretholdes, f.eks. ved anvendelse af en belæg ning såsom lecithin, ved opretholdelse af den nødvendige partikelstørrelse, hvis det drejer sig om en dispersion, og ved anvendelse af overfladeaktive midler. Forhindring af virkningen af mikroorganismer kan sikres med forskellige anti-bakterielle 1° og anti-fungale midler, f.eks. paraben, chlorbutanol, phenol, sorbinsyre, thimerosal eller lignende. I mange tilfælde foretrækkes det at inkludere isotoniske midler, f.eks. sukkerarter eller natriumchlorid, i doseringsformen. Forlænget absorption af de injicerbare præparater kan bevirkes ved at inkorporere 15 midler, der forhaler absorption, f.eks. aluminiummonostearat og gelatine.
Sterile injicerbare opløsninger fremstilles ved at inkorporere den aktive forbindelse i et egnet opløsningsmiddel i blanding 20 med. forskellige af de andre bestanddele, der er nævnt oven for, efter behov, efterfulgt af steril filtrering. I almindelighed fremstilles dispersioner ved at inkorporere den steriliserede aktive bestanddel i en steril bærer, som indeholder dispergeringsmediet og eventuelle andre nødvendige bestand-25 dele. Når der på den anden side anvendes sterile pulvere til fremstilling af sterile injicerbare opløsninger, foretrækkes det at underkaste en steril filtreret opløsning af de ønskede bestanddele vakuumtørring eller frysetørring, således at der fås et pulver af den aktive bestanddel plus eventuelle 30 yderligere ønskede bestanddele.
I den foreliggende beskrivelse omfatter "farmaceutisk acceptabelt, i hovedsagen ugiftigt bærerstof eller hjælpestof" opløsningsmidler, dispergeringsmidler, belægninger, antibakteriel-35 le og antifungale midler, isotoniske og absorptionsforhalende
DK 164055 B
9 midler og lignende. Brugen af sådanne medier og midler som bærere eller hjælpestoffer til farmaceutisk aktive stoffer er velkendt. Undtagen forsåvidt et eventuelt medium eller middel er uforeneligt med den aktive bestanddel eller er giftigt, ligger dets anvendelse i de terapeutiske præparater inden for 5 opfindelsens rammer. Supplerende aktive bestanddele kan også inkorporeres i de terapeutiske midler.
Det kan være fordelagtigt at sammensætte midlerne ifølge opfin-delsen i enhedsdosisformer for at lette administrationen og opnå ensartethed af doseringen. En enhedsdosisform ifølge den foreliggende beskrivelse er en fysisk tydelig enhed, der er egnet til brug som enhedsdosis til pattedyr, som skal behandles. Hver enhedsdosis indeholder en forudbestemt mængde j5 aktivt materiale, der er beregnet til at frembringe den ønskede terapeutiske virkning, sammen med den nødvendige farmaceutisk acceptable bærer. Specifikationer for enhedsdosisformer dik-teres af og afhænger direkte af (a) de særlige egenskaber af det aktive materiale og den særlige terapeutiske virkning, der 2Q skal opnås, og (b) begrænsningerne, der ligger i sammensætning af et sådant aktivt materiale til behandling af sygdom i levende individer, der har en sygdomstilstand, uden at der fås for voldsomme cytotoksiske bivirkninger.
25 Regression af leukæmi og hæmning af tumorvækst kan opnås f.eks. ved anvendelse af daglig dosering i op til 5 eller 10 dage eller længere. Flere doseringer eller dosering på ethvert ønsket periodisk grundlag kan også udnyttes. Den terapeutisk aktive bestanddel administreres således i mængder tilstrækkelige 30 til at understøtte regression og til at hæmme yderligere vækst af leukæmien eller tumoren i fravær af for skadelige bivirkninger af cytotoksisk karakter.
Tegningen viser en graf, der illustrerer virkningerne af et 35 behandlingsskema og en administrationsvej af en af forbindelserne ifølge opfindelsen til regression af L1210 lymfoid leukæmi .
DK 164055 B
10
Foretrukne blandt 5-pyrinndincarboxamiderne ifølge opfindelsen er de forbindelser, der er vist i eksemplerne.
Opfindelsen beskrives i større enkeltheder i forbindelse med 5 følgende konkrete eksempler, der illustrerer fremstillingen og farmakologisk afprøvning af foretrukne udførelsesformer af forbindelser ifølge opfindelsen. I eksemplerne er alle temperaturer anført i °C, og mængderne er i vægtdele.
I. FREMSTILLING AF FORBINDELSER IFØLGE OPFINDELSEN.
10 ________________________________________________ EKSEMPEL 1.
15 Fremstilling af l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phenyl-2- thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
A. Reaktion af thiobarbitursyre med phenylisocyanat.
2 0 14,4 g 2-thiobarbitursyre (som alternativt kan betegnes dihydro- 2-thioxo-4,6-(1H,5H)-pyrimidindion eller 4,6-dihydroxy-2-mer- captopyrimidin) og 11,9 g phenylisocyanat blev opløst i tør pyridin (100 ml) . Opløsningen blev opvarmet under omrøring og holdt på 75 - 85° i ca. 4 timer. Ved afkøling udfældedes et 25 orangefarvet fast stof, som blev isoleret, vasket med ca. 25 ml dimethylformamid og tørret.
Udbytte 16,8 g (64%).
NMR (DMSO) 7,1-8,06 (multiplet, integral 5), 11,46 (singlet, 1) 12,0-13,76 (bred diffus top, 3).
En elementær-analyse for C^^H^N^O^S gav følgende resultater: 35 Beregnet Fundet (%) C 50,19 50,30 H 3,45 4,02 N 15,96 15,75 11
DK 164055 B
Massespektrometrisk analyse var som følger:
Beregnet Fundet 5 m/e 263 263
Forbindelsen dekomponerede ved 310°C+. Strukturen blev yderligere bekræftet ved en røntgen-krystallografisk undersøgelse af triethylammoniumsaltet.
10 B. Reaktion af thiourinstof med carboxanilidomalonat.
1/5 g thiourinstof blev grundigt blandet med carboxanilido-*5 malonat/ d.v.s. CHCONH-^Q^ (3,6 g) ,og meget for sigtigt opvarmet i en lille flaske i et oliebad. Ved ca. 115° blev reaktionsblandingen halvflydende med en fast rest tilbage på bunden af flasken. Ved ca. 150°C begyndte reaktions-blandingen at fortykkes, og der udvikledes et flygtigt materiale. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 180°, efterladt ved denne temperatur i 1/2 time og derpå afkølet. Derved fremkom et kaki- til okkerfarvet pulverprodukt.
25 Produktet blev vasket med ethanol og tørret (1,8 g). Massespektret var i overensstemmelse med produktet i eksempel 1A. Molekylvægt 263, 171 (pyrimidincarbony1-fragment), 93 (anilinfragment) .
30 EKSEMPEL 2.
Fremstilling af N-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy- 4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
14,4 g 2-thiofcarbitursyre blev omhyggeligt tørret, pulveriseret 35 12
DK 164055 B
fint og suspenderet i 100 ml tør pyridin. Suspensionen blev opvarmet (under omrøring) til ca. 50°, og der blev tilsat 15,35 g 2-chlorphenylisocyanat. Meget af suspensionen gik i opløsning. Blandingen blev omrørt ved 75 - 85° i 4 timer og r henstillet natten over ved stuetemperatur.
Pyrimidincarboxamidet blev opsamlet som et purpurfarvet pulver. Det blev vasket med en ringe mængde pyridin, som fjernede det meste af farven, gensuspenderet og tritureret i 100% ethanol, opsamlet og tørret. Udbytte 23 g (77%) af et urent hvidt pulver uden skarpt smeltepunkt (dekomponerer over 250°).
NMR (DMSO) 7,1-8,36 (multiplet, integral 4), 11,86 (singlet, 1), 11,7-13,06 (bred diffus top, 3).
15
Massespektrum 299-297 (molekylær ion, chlorisotoper), 171 (py-rimidincarbonyl-fragment), 129-127 (o-chloranilin, chlorisoto-per) .
20 EKSEMPEL 3.
Fremstilling af 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methylphenyl)- 4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
25
Den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet 2-thiobarbitursyre ‘og 2-methylphenylisocyanat blev bragt til at reagere til dannelse af pyrimidincarboxamidet som et lysebrunt pulver. Smeltepunkt >250° (dekomponering).
30 NMR (DMSO) 2,36 (singlet, integral 3),7,15-8,006 (multiplet, 4), 11,46 (singlet, 1), 12,0-13,76 (bred diffus top, 3).
Massespektrum 277, 171, 107.
35 EKSEMPEL 4.
13
DK 164055 B
Fremstilling af N-(3-fluorphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-5 4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
Den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med en reaktion af 3-fluorphenylisocyanat til dannelse af pyrimidin-carboxamidet som et lyserødt pulver. Smeltepunkt >250° (de-10 komponering).
NMR (DMSO) 6,7-7,76 (multiplet, integral 4), 11,46 (singlet, 1), 12-136 (bred diffus top, 3).
15 Massespektrum 281, 171, 111.
EKSEMPEL 5.
20 Fremstilling af N-(4-fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy- 4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
14,4 g 2-thiobarbitursyre blev suspenderet i pyridin, og 13,7 g 4-fluorphenylisocyanat blev tilsat. Reaktionsblandingen blev 25 holdt på 90° i en time og derefter henstillet natten over ved stuetemperatur. De dannede faste stoffer blev opsamlet, vasket med pyridin, gensuspenderet i ethanol og igen opsamlet og tørret. Et blegt lyserødt pulverprodukt fremkom derved med smeltepunkt >250° (dekomponering) .
30 NMR (DMSO) 7,0-7,76 (multiplet, integral 4), 10,7-11,46 (overlappende brede singlets, kombineret integral 4).
MS, rtv/e 281 (beregnet 281) .
35 EKSEMPEL 6.
14
DK 164055 B
5 Fremstilling af l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-N-(4-methoxy- phenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
Den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet 4-methoxyphenylisocyanat blev bragt til at reagere til dannelse 10 af pyrimidincarboxamidet som et gult pulver. Smeltepunkt >330° (dekomponering).
NMR (DMSO) 3,816 (singlet, integral 3), 6,9-7,66 (to symmetriske næsten dubletter, 4), 11,46(singlet, 1), 11,7-12,36 (bred 15 diffus top, 3).
MS 293, 171, 123.
EKSEMPEL 7.
20
Fremstilling af N-(4-ethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
Den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet 25 4-ethoxyphenylisocyanat blev bragt til at reagere til dannelse af pyrimidinen som et gulligt til lyserødt pulver. Smeltepunkt >250° (dekomponering).
NMR (DMSO) 1,356 (triplet, integral 3), 4,16 (kvartet, 2), 30 6,9-7,66 (to symmetriske næsten dubletter, 4), 11,46 (singlet, 1), 12-136 (lav bred diffus top).
MS 307, 171, 137.
35 EKSEMPEL 8.
15
DK 164055 B
Fremstilling af N-(2-fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-5 hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2 blev gentaget, idet 2-fluorphenylisocyanat blev bragt til at reagere til dannelse af pyrimidinen som et blegt lyserødt-purpurfarvet pulver.
10 o
Smeltepunkt >250 (dekomponering).
NMR (DMSO) 7,2-8,4 L·(kompleks multiplet), 11,8 6 (singlet), MS 281, 171, 111.
15 EKSEMPEL 9.
Fremstilling af N-(2,4-difluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
20
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2 blev gentaget, idet 2,4-difluorphenylisocyanat blev bragt til at reagere til dannelse af pyrimidinen som et blegt lyserødt-purpurfarvet pulver. Smeltepunkt >250° (dekomponering).
NMR (DMSO) 7,0-8,3 <f (kompleks multiplet), 11,8 £ (singlet), bred diffus multiplet ca. 10,7-11,8 i . MS 299, 171, 129.
EKSEMPEL 10.
30
Fremstilling af l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methoxy-5-methylphenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2 blev gentaget, idet 2-methoxy-5-methylphenylisocyanat blev bragt til at reagere 35 16
DK 164055 B
til dannelse af pyrimidinen som et lyserødt pulver. Smeltepunkt >280° (dekomponering).
NMR (DMSO) 2,3 å (singlet, integral 3), 3,9 ci (singlet, integral 5 3), 7,0i (bred singlet, integral 2), 7,9 ci (bred singlet, integral 1), 11,66 (bred singlet, integral 1). MS 307, 171, 137.
II. FARMAKOLOGISK AFPRØVNING AF FORBINDELSER IFØLGE OPFINDEL-10 SEN.
Forbindelserne ifølge eksempel 1-7 har vist sig at udvise anti-leukæmivirkning og anti-tumorvirkning ved følgende in vivo 15 prøver: IN VIVO AFPRØVNING.
A. Anti-tumorvirkning af forbindelsen ifølge eksempel 1.
20
Spektret af anti-tumorvirkning af forbindelsen i eksempel 1 blev bestemt ved anvendelse af et antal standard National Cancer Institute (NCI) protokoller. Anti-tumorvirkningen blev bestemt in vivo over for flere forskellige tumorer under an-25 vendelse af forskellige behandlingsskemaer og administrations veje. De opnåede resultater, udtrykt i % forøgelse af levetiden (% ILS) af forsøgsdyrene, er opsummeret i følgende tabel.
30 35 TABEL I.
17
DK 164055 B
Opsummering af anti-tumorvirkning af forbindelsen i eks. 1.
5
Aktivitets--.
bedømmelse
Behandlings- (% ILS/
Tumor - skema 1) helbredte/total)
Murine tumorer: 10 i.p. B16 melanoma dage 1-9 ++ (93/85) s.c. CD8F^ brysttumor arrangementsdag s.c. colon 38 tumor dage 2-9 i.p. L1210 leukæmi dage 1-9 ++ (>275/ 4/6, >229, 6/6) 15 s.c. L1210 leukæmi dage 1-9 ++ (>200, 5/6, >154, 3/6) i.c. L1210 leukæmi dage 1-9 + (34,28) i.v. Lewis lunge-carcinom dage 1-9 i.p. M5076 sarcom dage 1-13 ++ (72, 2/10, 20 72) i.p. P388 leukæmi dage 1-5 ++ (101, 94)
Human tumor xeno-transplant: s.r.c. MX-1 brysttumor dage 1-9 25 -------------------------------------------------------------- 1) Forsøgsforbindelsen blev administreret i.p. (intraperitone-alt) én gang om dagen på de viste dage undtagen i tilfældet med prøven for hæmning af colon 38 tumor, hvor den blev administreret 7 gange om dagen, og prøverne for hæmning af 30 M5076 sarcom og MX-1 brysttumorer, hvor den blev administre ret 4 gange om dagen.
2) Aktivitet: ++. Reproduceret aktivitet: >50% ILS for i.p.
og i.v. (intravenøs), implanterede tumorer (>75% ILS for 35 P388), >90% af tumorvækst for s.c. (subkutan) og s.r.c.
(subrenal kapsel), implanterede tumorer (>100% hæmning for 18 den arrangerede CD8F^ tumor).
Reproduceret aktivitet: +. 25-49% ILS for B16, L1210 og M5076, 20-74% ILS for P388, 40-49% ILS for Lewis lunge, 58-89%, 5 80-89% og 80-99% hæmning for tumorvækst for colon 38 hen holdsvis xeno-transplanter og den arrangerede CD8F^ brysttumor.
Inaktiv: I både i.p.- og s.c. L1210-leukæmisystemerne var en 100 mg/kg dosis af forsøgsforbindelsen administreret i.p. dagligt i 9 dage helbredende i mindst 50% af forsøgsmusene. Dosen på 100 mg/kg udviste lejlighedsvis nogen toksicitet i i.p.-systernet. Under anvendelse af en 50 mg/kg-dosis i disse systemer blev op-15 nået maksimalt forøgede levetider på 87 - 190%.
Under anvendelse af samme behandlingsplan (100 mg/kg, administreret i.p. dagligt i 9 dage) blev iagttaget marginal aktivitet (ILS = 28 - 34%) over for i.c. (intrakranialt) implanteret 20 L1210, hvilket antyder en systemisk virkning snarere end en i.c.-virkning.
I B16 melanoma-systemet blev iagttaget optimale ILS-værdier på 93 og 85% efter daglig i.p. behandling med 100 mg pr. kg i 9 25 dage. Aktivitet (ILS = 25%) blev iagttaget over mindst et firdobbelt doseringsinterval.
I tre forsøg, der indebærer i.p. implanteret M5076 sarcom, blev opnået maksimale ILS-værdier på 72, 72 og 48% efter i.p. be-30 handling på dagene 1, 5, 9 og 13.
Forbindelsen fra eksempel 1 udviste også god aktivitet ved den foreløbige sortering i standard NCI lymfocytisk leukæmi P388 og gav maksimale ILS-værdier på 101, 94 og 62% efter i.p.
35 administration af en 50 mg/kg-dosis dagligt under de 5 dages forsøg.
DK 164055 B
19
Forsøgsforbindelsen var ineffektiv over for s.c. implanteret CD8F1 brystcarcinom og colon 38 carcinom, i.v. implanteret Lewis lungecarcinom og s.r.c. human MX-1 brystcarcinom-xenotransplant under de anvendte forsøgsbetingelser.
5
Dataene, der fremkom i de forskellige ovenfor opsummerede prøver, er vist i nedenstående tabel II. Forholdet mellem overlevelsestiden for de behandlede dyr og overlevelsestiden for kontroldyrene (C), bestemt ved varierende doseringer i de re-10 spektive in vivo forsøg, er anført i tabellen.
TABEL II.
j5 In vivo forsøgsdata for forbindelsen ifølge eks. 1.
Dosis, % NCI-forsøgsprotokol mg/kg Behandlet/kontrol, % ' 3B131 100 185 193 20 (i.p. implanteret 50 152 169 B16 melanoma) 25 137 158 12 128 6 108 3CDJ2 900 (-) (-) (s.c. implanteret 450 (-) (-) 25 arrrangeret bryst- 225 (-) (-) adenocarcinom CD8F.) 112 85 80 1 56 85 61 3C872 900 (-) (s.c. implanteret 450 (-) colon 38 carcinom) 225 51 _ 112 (-) 68 30 56 70 120
3LE31 Data anført i nedenstående tabel III
(i.p. implanteret L1210 leukæmi) 3LE32 200 (-) (-) 35 (s.c. implanteret 100 300(5) 254(3) L1210 leukæmi) 50 140 127 25 108 99 12,5 109 104 (forts.)
DK 164055 B
20 TABEL II (forts.)
Dosis .
NCI-forsøgsprotokol mg/kg Behandlet/kontrol, % 3 LE 3 7 200 (-) (-) (i.c. implanteret 100 128 134 L1210 leukæmi) 50 113 108 25 98 98 12.5 94 106 3MBG5 600 (-) (s.r.c. human bryst- 300 (-) carcinom MX-1 xeno- 150 (-) transplant) 75 98 3M531 200 (-) (-) (i.p. implanteret 100 148 172 M5076 sarcom) 50 124 147 25 101 130 12.5 117 3PS31 200 (-) (-) (i.p. implanteret 100 (-) (-) P388 leukæmi) 50 162 194 201 25 145 138 12.5 120 6,25 116 3,13 110 3LL39 100 126 (i.v. 50 115
Lewis-lunge- 25 106 carcinom) 12,5 103 x) (é)= helbredelser i prøve ved angiven dosis, (-)= giftig dosis, blank = ingen prøve.
DK 164055B
21 B. Virkninger af behandlingsskema og administrationsvej på aktiviteten af forbindelsen fra eksempel 1 over for s.c. implanteret L1210 leukæmi.
5
Indflydelsen af behandlingsskemaet og administrationsvejen på anti-turmorvirkningen af forbindelsen fra eksempel 1 blev bedømt ved anvendelse af s.c. implanteret L1210 leukæmisystemet. Lægemidlet blev afprøvet i form af en frysetørret doserings-10 form indeholdende 50 mg af forbindelsen og 100 mg N-methyl- glucamin, rekonstitueret med 5 ml sterilt vand til dannelse af en 10 mg/ml opløsning ved ca. pH 9,5.
Den procentiske forøgelse i levetid (% ILS) er vist på tegnin-15 gen for forskellige behandlingsmåder og administrationsveje.
Som vist blev der iagttaget forøgelser i levetid under anvendelse af alle behandlinger og administrationsveje undtagen for i.p.-og i.v.-behandlingerne én dag ned én injektion (prøverne A og G på tegningen). Den højeste procent ILS var 471, der blev 20 opnået ved daglige i.p.-injektioner af det aktive materiale i et 5-dages skema med 45 mg/kg/injektion, svarende til en total dosis på 225 mg/kg/varighed af behandlingen (prøve C på tegningen) . Denne dosering gav også 5 helbredelser. Administration af lægemidlet ved oral injektion dagligt i 9 dage resulte-25 rede også i en høj procent ILS på 452 under anvendelse af en dosis på 124 mg/kg/inj ektion og en kumulativ dosis på 1116 mg/ kg/varighed af behandlingen (prøve I på tegningen). Anvendelse af denne doseringsmetode resulterede i 4 helbredelser.
30 i undersøgelserne, der er vist på tegningen, blev toksiciteten noteret med den højeste dosis ved hver behandlingsmåde undtagen for den, der indebærer i.p. administration hver tredie time på dagene 1, 5 og 9 i en 9-dages prøve (prøve F).
35 Det kan ses, at under de anvendte forsøgsbetingelser blev der opnået væsentlige forøgelser i levetid (pr. definition større end 25% ILS) under anvendelse af hver af administrationsvejene
DK 164055B
22 og behandlingsskemaerne undtagen ved enkeltbehandlingerne i.p.-i.v.
C. Sammenligning af anti-tumorvirkningerne af forskellige 5 forsøgsforbindelser til regression af i.p. implanteret lymfoid leukæmi LI210.
Prøver af forsøgsforbindelserne fra eksempel 1-7 og nogle strukturelt beslægtede kontrolforbindelser blev afprøvet efter 10 National Cancer Institute's forsøgsprotokol 3LE31 (NCI-protokol 1.100, Cancer Chemotherapy Reports, del 3, bind 3, nr. 2, september 1972) for at bestemme virkningerne af forskellige forbindelser på i.p. implanteret L1210 leukæmi (J.Nat.'l Cancer Inst. 13(5): 1328, 1953). Hver prøve indebar implantation 15 af leukæmicellerne i 6 DBA/2 mus, ét køn pr. forsøg, hvor hanmusene vejede minimalt 18 g, og hunmusene vejede minimalt 17 g, og alle forsøgsdyrene var inden for et vægtinterval på 3 g. Forsøgsforbindelsen blev administreret ved i.p.-injektioner 5 i 0,1 ml-doser af fortyndet Ascites-væske (10 celler pr. do-20 sis), begyndende én dag efter tumorimplantationen og fortsættende dagligt i 9 dage.
Forsøgsdyrene blev vejet, og overlevende dyr blev noteret regelmæssigt under en forsøgsperiode på 30 dage. Forholdet mel-25 lem overlevelsestid for de behandlede dyr og kontroldyrene (T/C) blev bestemt som procent.
Forsøgene blev udført ved varierende doseringsniveauer og med varierende antal gentagelser, afhængende af de med hver forsøgs-30 forbindelse opnåede resultater. Det er blevet statistisk bestemt i 3LE31-forsøgssystemet, at en oprindelig T/C-værdi, der er mindst lig med 125%, er nødvendig for at påvise aktivitet, medens en reproducerbar T/C lig med eller større end 125% berettiger yderligere undersøgelse. En reproducerbar T/C på 150% 35 eller større anses for at være signifikant aktivitet.
DK 164055 B
23
Antallet af "helbredte" mus, d.v.s. de der overlever fra hver dyreforsøgsgruppe efter den 30 dages forsøgsperiode, er vist i parentes efter T/C-procent-dataene i nedenstående tabel III/ hvor. forbindelserne er identificeret gennem følgende formel 5 x1^ N OH R2
DK 164055 B
24 o\° ^ I VD · I -!-> I '— — “} ‘C (1) i Ol^cO -r1 UQJtji noom cm cd cm m
i cn Η H m h ri ,Q
L+J J h in
• U ® 6> 1 rH [-- VF cn LD i—I
-H \ tn (¾ I σι CO N CN CN
g E-i'-'-PI HH cn Η H
•y ϋρ j -—· Π i -P in (D - G fl) I w Η U (1) οΊ cn o ^ t n cn cm o cn \ tn nj i oo cn cm cm μ* μ h
^ Eh "— -P i i—I CN Η H fO Η Η H
N # ^ ί ^ ^ Ίη
J -C3 0) i — W W
1-1 o 0) i od cn cm tn od ^ m ,¾ cm o m ,¾ o σι m i> cn co ,. \ Cn m oqocoH r«ooH n m cn cn niocnn tnt^-Ho
P Η ~ -P HCMHH HHH flHHH +5 Η Η Η HHHH
O) I
P [
S rtP I Λ Λί ^ M
P ^ — W Ifl θ3 C «, 1 ιΗ Ή ·Η ·Η cd ni ιοιηοη-ο w m cn cn
Η N I M»HHH CO Γ" CO VO in CN CO ^COM’M’ ,¾ CO CN H
Q, Eh i COHHHH O CM H o QCOHO OCNHrH Q 00 Η H
g I CMHHH -PHHH -PHHH -ØHHH
•Η I
• "Bi i m
• I ft 5<! “1°1 “I
H 1 * tn m ! ooincNVDooincN
H i ή o £ ! o in cm h oincNH oooom o o o m o o o in o o o in
Hl P w * Η h o o o m cm o o m cm o o in cm o o in cn
I U I M>CMH CN H CM H CM H
p i o ! W I «Ρ m i < i p i H I Φ ! > 0 cn a a p a a a a
<D
+) i o) i -P i
•Η I
> CM I
•Η X I O
£ ! o o o o
flj J
CD ,-1 I
•O X i CO
<D I CO CO CO CO
α i tn
Η (\j I
h a j a a a a a 0) i 1 ! a ® ® * *
co I
PS i a ? ? ? T
CM CN cn N*
! H
-H Q) I cm cn ^ in
Xi tn I
P rH | CO · · · · 0 Φ i tn cn cn cn h,°i ® is sag 25 ιο ti δ _ ο\Ρ -—- ! 5 L +1
«» G (D I
0 0) O' I M cm no ID CM CM 00 \ Cn G I moo U3 -Ϊ μ o
i HHH rlHrlH
i ^
0\0 I tO
I +i i -H CM
> c φ to U <D O' r" r^- in co in co m oo r- cm Λΐ ο σι n ch ^ lo \0'(d CMOOOO hOfflfflO 0 cm o o com^ih
Eh iHiHrHfHrH iHrH rH ·Ρ Η H iH i—) M i—I H
10 I
* ί « 3 I -Η ·Η ·Η - I to to to U i r- ^ oo cm ^ Moun ^ m h o r-· οί ao
\ CM O O r—I QQCMr-i Q CM CM M P0 CM H
Eh ! Η Η Η H 43 -p Μ M -PMHrH MHMrH
15 B! lo to ,¾ in cm •Η \ I *· *. _
to di i oooom oooiocmco oooin ooom n g i ο ο o m cm ο o in cm η ο o in cm oomcM
Q -=- I CM H CM H CM H CM H
20 npji a k k a <\j !
X! [ Ο Ο Ο O
25 I
r—J I
X i ω co co O
I I
°o; j a w » ® - H« i k w « ® CO ! .
30 ti j aT ®CM
tS § 8 ϋ w i T i i
Pi I M’ Μ1 ·Μ< K
H ^ Η I C pq H ,,
1 I Η H
o c I n r- p 0 ; W λ ω { · ti ti
ra Μ η to to c! G
35 g 5 S S s
DK 164055 B
26 i ^7 ω
<sp —. -P
i -P i H
·> c <j) | ,0 U I tPi ησι^ΜΝ Ή \ θ' nj I CO f"*·* i—I i—I i—I ' EM '—' -P j CM !—ii—li—li—i o\P | ni H ro oo oo ιο τι* o ro ro oo Mfunm \ I ,-w o o OO O O O O H o o o
Eh i CM r—1 ri i—I i—i i—i ri H H i—ii ii li i
I I I
i ·Η<Ν. 1 tom! o o o o lo o o o m oooin o o o in
ae I O O O LO CM O O LO CM O O LO CM O O LO CM
<2·! <f NH CM H CM H CM H
I I I I I I I
CO !
Οί I ffi .S W
j o o o o
r_l I
X j o o o o
CM I
pi j k m K tc
s**' I S3 S3 Si S
• S3 t “ I n sT pr o ! Θ § 8
CM I III
w OJ j D3 CM ^ M*
H I I I
Η I CJ r-l --·. Q H f-l Im
H I i H H
Pj -5 cd ] 8 ω 8j m 8 m oj 8
m ϋ h i £ Tj -i S S ΗI I
g £<§! fifii S !§£§ Q, 27 -i jj 3333 1 i\ 3333 l£SS: 3s8s “ i i
Tti ! ΙΛΝΦ a£ “ΐΝ.Ί“ΐ *m Hi i oooin oooin ooomcNvomH SSfSid
g g o o S ri o o m es o o m es h ° 2 m N
qv i cmh (S H esH esr-e ! en CO en
"«ja S S S
Nxj O o o o *~U ! o ω ω w Μ«'{ K W w w
Hcd ! æ te te a • ! m “ I ®es Q" O ! ^ i
u-ι (¾ i 4* td æ M
• I
H · rn td Η H ^
Η I U ^ >i -P
H , I Η H rl£H
j |«i a fj B
§ £3 å I s
EH I
DK 164055B
28 o\o i T/J ^ ^ In ω
I -H -H -H -H -P
»i to ω ω o) μ U 1 r-i ^ ^ Ο ^rHCnp;. ^ ^ ^ 00 Ο \ J ο ο σι ο Ο γί ο ο QQQO m
Ε-)| ι—i ι—I ι—I -Ρ ι—1 ι—i ι—i -p+J-PtH
! w.2
•Η \ I
m σ> ι oooin ο ο o in oooin
Sg ι ο o in cm oomN ο o in cm
-=· I CM rH CM H CM H
ι ro co co
"a! B 0 B
CM I
X I o o o 'χ ι ω ω w ι I cn co °οί ! e S u ι H !
E E E E
• I
ω I
4J I
u I g
Ο I T
m K ι η E E
ι » , I “is h Sjf3 I III ill S l-sl S M\ g£f I |£i μ ϋιΌ ι W'-'iS S S^ro 29 6ϊ» I 'ϋΐ’κΐ'ω^ $ 2 ο> 3353u>mcS.VDC ja ja .s s δ §j SSsSs^SS BBBS -3333 "φ ! ^
to Æ I
ωσ>' ooomNVjndo ooom ° °.9S
η g I oomcsH ooints o o m cm
Q -S' I CM iH CM H
-J b" s" 0
Mxj o o O
'“U j ω cn w ef & Ί* j w « * ~ ! Λ ta i *ΰ f ! o in m 8 J Ϊ o?ø «
IH I
H ! ZrL — oh— CM
Η , I Η^ίί η a 5 <u! 813 8 s 3 $ h £»! -g-d| i η I t
9 8 φ o -P g ,q S i S
S i4 - (3 *w ® w h 1
DK 164055 B
30 ov> ' ’ω'^ ’οί ^ w k } ω ω ω ra tj
U χ M yo o ^nno ^cohio O
\ Q Ό H Η Q Η σι O OCOiMO 4-1 E-ij +) JJ Η H -PH i—I -P HH '— tom! o o o un o o o in o o o in
Se o o in n o o in cm oorncM
* NH CM H CM H
”“l Θ Θ Θ CM t X J o o o 1* j ω m a i a I a a a i “7 Ha J a a a w i
4-> I HH
u I y y ni il 1¾ a j a ^ ^
H I
h ! a·^ *-> a cq Λ
, I j H^HH Η hM
t-3 d I 0 4J O (0 O p 4J (tf g 3si ils 1 1 i-si g 8ϊ| psl s s Bi
£* a ό 2-0)(3 a a—B
31
i O
^ I 4J 1 $ Ο S I ro ro Η
. VjWjj j ggco S
^ i +j !
·. C OJ I
Π φ tP I ro ro t"' ^38 j 3Sra d»» ~^ k. C3 q) ! tn
o α) (Τ' ! Λ! CO CN CO N
\ tJi Π} ! Q CN ΟΊ o O Cl
' 4J I +J H HH
d(> [
s. i nool· η σ\ cn cn N>iOH
Ul cm o o σ> cn o o g Hogg
\ I HHH HHHH HHHH
Eh i I I I
Ir I
•3< i cn iri I ooooin o o o o m o o o lo S El oooin« o o o in cn o o m cn
v— I CN i—1 'i CN i—I CNH
"i Θ Θ Θ
Nx! o o o i i i HX! [ co cn cn i Η Θ Θ Θ
. Η I
φ I £ E K
f
M I
0 in*
«Μ Ό E
^ I < i ro ^ κ i a a CN-πυ
H ! II
H IEh DH—- > Η Λ
H 1 >i-P >i4J
1 iH HrCH HÆH
å IsiS §| fli
5 P Η I G G P -3 G P H
< 0Q)|Q 0-PE O +> §
H fe 'O « «—-ίδ «—B
DK 164055 B
32 i i i i
I ^ A? I
o\° i m to i
i Ή *H I
- 03 W
U! ,¾ ,¾ 10 cm n^cMH in \ I o O o o omoo otntTio
EhI 3 3 i—il—i i—I Η Η i—i ri I
I I
S' i ! ωσϊι o o o in o o o m o o o m i SE o o m oa o o tn cm o o in cm * NH CM i—! CM H j
I I
^! ø κ ω i
! I
fNJ I I
X i o ω co i i j
ri I I
X i to to O i i i
I I
"k I [m b » I
Ηκ I ® a b I
^ i m i
10 I X I
+> i g i
Min i «8 pi 1 cm to to i
Hl I
Η I !S X in I
H . j Η H Hi * .g c I s 8 8 1 W £ w i +j -P +> 1
PQ ti H I Έ S C I
<3 Pil .Q β i
H h Ό i X X X I
33
Som det vil ses af tabel III, udviste forbindelsen fra eksempel 1 signifikant aktivitet i i.p.-implanteret lymfoid-leukæmi-prøven i doseringsniveauer på både 50 mg/kg og 100 mg/kg og gav et antal helbredelser ved 100 mg/kg. Kun to kontrolforbin-5 delser, barbitursyrederivaterne i kontrollerne B og C, udviste signifikant aktivitet ved prøven. Forbindelsen i kontrol A, der tidligere blev anset for at udvise moderat aktivitet i 3LE31-forsøgsprotokollen, viste sig ved yderligere afprøvning at udvise en T/C mindre end 125% og således at være inaktiv ved forsøget.
Andre forbindelser inden for rammerne af formel I har ikke udvist aktivitet ved in vivo afprøvning hidtil (se f.eks. kontrollerne A og H-X i tabel III ovenfor ) . De forbindelser inden for 1 5 opfindelsens rammer, der hidtil har været afprøvet, har imidlertid vist sig at udvise in vitro aktivitet over for L1210 leukæmiceller, d.v.s. de er cytoksiske for disse leukæmiceller. Disse forbindelser kan således udvise anti-leukæmi-eller antitumor-aktiviteter, når de underkastes andre in vivo forsøgs- 20 protokoller. In vitro prøverne er beskrevet nedenfor.
IN VITRO AFPRØVNING.
Cytotoksiciteten af forskellige repræsentative forbindelser 25 inden for materialerne af formlen I blev afprøvet in vitro over for L1210 leukæmiceller (J.Nat.'l Cancer Inst. 13(5): 1328, 1953) som følger: 5 L1210 celler, der voksede i en logaritmisk fase (1 x 10 celler 3 0 pr. ml, 5 ml pr. flaske) blev inkuberet i 24 timer med forsøgsforbindelserne (0,1 m molær opløsning af de forskellige forbindelser blev fremstillet i DMSO . og de korrekte mængder sat til 5,0 ml af cellekulturmediet til dannelse af endelige koncentrationer mellem 1,0 m molær og 1,0 ja molær) i RPMI 1630-35 medium og 2 m molær L-glutamin indeholdende 18% kalvefoster-serum. Cellerne blev så talt i en Coulter-tæller. Værdierne 34
DK 164055 B
for hæmningskoncentrationen 50 (IC50) blev ekstrapoleret fra L1210 cellevæksten i blanding med forskellige koncentrationer af forsøgsforbindelserne sammenlignet med væksten af kontrol-5 cellerne. Under målingsbetingelserne udviste kontrolcellerne en fordoblingstid på 11 - 13 timer. ICj-g-værdierne for de forskellige forbindelser er angivet i tabel IV.
10 15 20 25 30 35 35 I Ί S j o I I ™ |j B j o? - g I ^
1 I I
n { o o o o I (οΊ fo) (ο) ί Ό ρΓ ' * „ -, ‘Ί* j tc eb a a m S a a i <DH \ /
Tir) V / •HQ) 52 6 o x g ' g s i o O O o
3§ £ = U N I
• I Λ.Χ \ / H ! g .2 /--λ H i
g I ΐ>Η ^2;__y » j O O O O
Cl *HCM f
^ 1 -H J <N * I
£ ^ a j >1 u i
Qa o I *4-1 m M fM ' m o) « ! ® te a a tf > o -p
CD
+>
•H
>
•H
+J 1 x X J w w w ω
<e J
o ! μ
S
> j
Cl _i 1 h « J æ a a a i i J2 i Γ-l OM op ^
•ri Q) I
8 H ! W CO «’ s δ «S ' k å å é i 36
DK 164055 B
O ! C\]
in I - I
U ro
5 H j H
n I o o o I Jp æ"1 lo j J o 8 Ί φ φ φ 15 j ro i ps i cd as as i
Is i O o o 20 j Ϊ* ! o o o i
2 5 cn I
ps i as as as i X i æ cq cn 30 j
• I
M ' os i as as as o ! 35 ίϋ j i > ! H i g -S«! W h w [ · · ·
CQ wH CO CO CO
g g« i £ S % 37 o ! o in m O ° m g i i i " - s«
H * "3* π O
! £ I I 1 N ! o O o o o i i HQ $ Q φ Φ ‘T* ! x Μ M M m & I o o O ω ω >1 ! o o o o o ! CO ro gi0
! x * B S B
X ! o O o o O
I I I I I I
'“'l ro ro Jp
» ^! p, * B B B
o !
“ i I
H , ! H hS3 η|·3 H
^ åaj I !|| III I ||| < Hig! I s-l s. s-i
DK 164055 B
38 ° I co o *
LO I *- W
n i r~- o -¾1 oo σι +)
H [ oo ro n in ^ M
1 1¾ n i . o o o o o J ro H rj rH ^ ! X X ri X ΰ Ϊ *«j j[oJ (m (o) Xo)
! sT
i i i
^Pi I IB EG EG EG EG
s ! o o o o o ΪΗ j o o o o o
j m EG te EG EG
x I o o o o o
Λ I
w . !
£ 1¾ I tG EG EG EG EG
0 I
ϋ I
> ! I I i : k ! SIS “ h|2 h :|3
1 fill sil S å-sf 1 i-s I
* ««i i£'l i Pi å fifil 39
O ! o o o o g o I
un O o o ^ i—I I
Η I Λ Λ A A Λ I
I I
N j o o o O o ° ! I n i s i ί &Γ 8 !
! ro cT
"«is i (oJ ' ' 'j 'Ttf } K w W 1 1 1 !
& I o o o I 1 1 I
>, } O O o O o ° J
j * η X € (o) (o) j ! l· j j V j x { ω tn w ω M w ! ΐ -«! » = « » * j M i
0 ! I
M-l I I
> j X # a » ° * i H I [ r-i H H Ti 'o P ! H ! 8 j $ ! ij I 1 I ! 1 U\ I I I a β δ i

Claims (28)

  1. 40 DK 164055 B Af det foregående vil det ses, at ifølge opfindelsen tilvejebringes en klasse hidtil ukendte 5-pyrimidincarboxamider, som udviser væsentlig cytotoksisk aktivitet og inducerer regres-5 sion og/eller hæmmer vækst af leukæmi og forskellige maligne tumorer i pattedyr. Patentkrav. 10 1. 2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid, kendetegnet ved formlen I Av A S g OH 20 hvor R er hydrogen, 2- eller 3-halogen, 2-methyl, 4-fluor, 2- eller 4-alkoxy med 1-6 carbonatomer, 2- eller 4-trifluormethyl, og Ri er hydrogen, eller R er 2-fluor, og Ri er 4-fluor, eller R er 2-methoxy, og Ri er 5-methyl, og 25 med undtagelse af forbindelsen, hvori R er 4-methoxy og R1 er hydrogen, samt de farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf. 2. 5-pyrimidincarboxamid ifølge krav 1, kendeteg- 30 net ved, at det er 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N- phenyl-2-thioxo-5-pyri midincarboxamid. 35 3. 5-pyrimidincarboxamid ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det er N-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6- hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid. 41 5 4. 5-pyrimidincarboxamid ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det er 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-me-thylphe.nyl) - 4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid. 5. 5-pyrimidincarboxamid ifølge krav 1, kendeteg- 10 net ved, at det er N-(3-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6- hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidi ncarboxamid. 6. 5-pyrimidincarboxamid ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det er 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-N-(4-meth- 15 oxyphenyl)-4-oxo-2-thi oxo-5-pyrimi di ncarboxamid. 7. 5-pyrimidincarboxamid ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det er N-(4-ethoxypheny1)-1,2,3,4-tetrahydro- 6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidi ncarboxamid. 20 8. 5-pyrimidincarboxamid ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det er N-(4-f1uorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyri mi di ncarboxamid. 25 9. 5-pyrimidincarboxamid ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det er N-(2-f1uorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyri mi dincarboxamid. 10. 5-pyrimidincarboxamid ifølge krav 1, kendeteg- 30 net ved, at det er N-(2,4-dif1uorpheny1)-1,2,3,4-tetrahy- dro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid. 11. 5-pyrimidincarboxamid ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det er l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-N-(2- 3. methoxy-5-methyl phenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidi ncarboxamid.
  2. 12. Farmaceutisk middel til at inducere regression af leukæmi og hæmning af vækst af tumorer, kendetegnet ved, at 42 DK 164055 B det omfatter eri terapeutisk effektiv mængde af et 2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid med formlen I ° _ R 5 hn-^C0NIL{^ri 1 H 10 hvor R er hydrogen, 2- eller 3-halogen, 2-methyl, 4-fluor, 2-eller 4-alkoxy med 1-6 carbonatomer, 2- eller 4-trif1uorme- thyl, og Ri er hydrogen, eller R er 2-fluor, og R* er 4-fluor, eller R er 2-methoxy, og R1 er 5-methyl, og med undtagelse af forbindelsen, hvori R er 4-methoxy og Ri er hydro-15 gen, eller af et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
  3. 13. Farmaceutisk middel ifølge krav 12, kendetegnet ved, at 5-pyrimidincarboxamidet er 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydro- 20 xy-4-oxo-N-phenyl-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
  4. 14. Farmaceutisk middel ifølge krav 12, kendetegnet ved, at 5-pyrimidincarboxamidet er N-(2-ch1orphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid. 25
  5. 15. Farmaceutisk middel ifølge krav 12, kendetegnet ved, at 5-pyrimidincarboxamidet er l,2,3,4-tetrahydro-6-hydro-xy-N-(2-methyl phenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidi ncarboxamid.
  6. 16. Farmaceutisk middel ifølge krav 12, kendetegnet ved, at 5-pyrimidincarboxamidet er N-(3-f1uorpheny1)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thi oxo-5-pyrimi d i ncarboxami d.
  7. 17. Farmaceutisk middel ifølge krav 12, kendetegnet 35 ved, at 5-pyrimidincarboxamidet er l,2,3,4-tetrahydro-6-hy-droxy-N-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
  8. 18. Farmaceutisk middel ifølge krav 12, kendetegnet ved, at 5-pyrimidincarboxamidet er N-(4-ethoxyphenyl)-l,2,3,4- tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyri mi dincarboxami d. 43
  9. 19. Farmaceutisk middel ifølge krav 12, kendetegnet ved, at 5-pyrimidincarboxamidet er N-(4-fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
  10. 20. Farmaceut i sk middel ifølge krav 12, k e n d e t e g n e t 10 ved, at 5-pyrimidincarboxamidet er N-(2-f1uorphenyl)-1,2,3,4- tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidi ncarboxamid.
  11. 21. Farmaceutisk middel ifølge krav 12, kendetegnet ved, at 5-pyrimidincarboxamidet er N-(2,4-dif1uorphenyl)- 15 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarb- oxamid.
  12. 22. Farmaceutisk middel ifølge krav 12, kendetegnet ved, at 5-pyrimidincarboxamidet er 1,2,3,4-tetrahydro-6-hy- 20 droxy-N-(2-methoxy-5-methy1phenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidin- carboxamid.
  13. 23. Fremgangsmåde til fremstilling af et 2-thioxo-5-pyrimi-dincarboxamid med formlen I 25 1c°Nh_^r1 x
  14. 30 S^lf^OH i hvor R er hydrogen, 2- eller 3-halogen, 2-methyl, 4-fluor, 2-eller 4-alkoxy med 1-6 carbonatomer, 2- eller 4-trifluorme- 35 thyl, og R1 er hydrogen, eller R er 2-fluor, og Ri er 4-fluor, eller R er 2-methoxy, og r! er 5-methyl, og DK 164055B 44 med undtagelse af forbindelsen, hvori R er 4-methoxy og Ri er hydrogen, samt af de farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved reaktion af 2-thiobar- bitursyre med et isocyanat 5 10 hvor R og Ri har ovennævnte betydning, i nærværelse af et opløsningsmiddel eller dispergeringsmedium, hvorefter forbindelsen eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
  15. 24. Fremgangsmåde ifølge krav 23, kendetegnet ved, at 2-thiobarbitursyren bringes til at reagere med isocyanatet i molære mængdeforhold fra 2:1 til 1:2, og hvorhos reaktionen udføres ved temperaturer fra 0 til 200°C.
  16. 25. Fremgangsmåde til fremstilling af et 2-thioxo-5-pyrimi- dincarboxamid med den i krav 23 angivne almene formel I, kendetegnet ved reaktion af thiourinstof med en arylaminocarbonylpropandisyre-diester med formlen 25 0 II M R'-0^ /
  17. 30 R \ΝΗ-^β1 0 hvori R og R1 har de ovenfor angivne betydninger, og R' er en hvilken som helst esterdannende gruppe, fortrinsvis valgt blandt Ci-Cg-alkyl og aryl. 3 5 45
  18. 26. Fremgangsmåde til fremstilling af et 2-thioxo-5-pyrimidin- carboxamid med den i krav 23 angivne almene formel I, kendetegnet ved reaktion af det tilsvarende 2-aminopyri- midincarboxamid med hydrogensulfid eller et alkali metal salt 5 eller ammoniumsalt deraf til erstatning af aminogruppen med en thioxogruppe.
  19. 27. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 23-26 til frem stilling af 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phenyl-2- 10 thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
  20. 28. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 23-26 til frem stilling af N-(2chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidi ncarboxamid. 15
  21. 29. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 23-26 til frem stilling af l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methylphenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid.
  22. 30. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 23-26 til frem stilling af N- (3- fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyri mi dincarboxamid.
  23. 31. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 23-26 til frem- 25 stilling af 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-N-(4-methoxypheny1)- 4-oxo-2-thioxo-5-pyri mi dincarboxamid.
  24. 32. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 23-26 til frem stilling af N-(4-ethoxypheny1)-1,2/3,4-tetrahydro-6-hydroxy- 30 4-OXO-2-thioxo-5-pyri mi dincarboxami d.
  25. 33. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 23-26 til frem stilling af N-(4-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyri mi dincarboxamid. 35
  26. 34. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 23-26 til frem stilling af N-(2-fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid. DK 164055B 46
  27. 35. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 23-26 til fremstilling af N-(2,4-difluorphenyl)-l,2,3, 4-tetrahydro-6-hydro-xy-4-oxo-2-thioxo-5-pyri mi di ncarboxamid.
  28. 36. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 23-26 til frem stilling af l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methoxy-5-me-thyl phenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid. 10 15 20 25 30 35
DK609184A 1983-12-19 1984-12-18 2-thioxo-5-pyrimidincarboxamider, farmaceutisk middel indeholdende disse til at inducere regression af leukaemi og haemning af vaekst af tumorer og fremgangsmaader til deres fremstilling DK164055C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56269383A 1983-12-19 1983-12-19
US56269383 1983-12-19
US66520184A 1984-10-26 1984-10-26
US66526784A 1984-10-26 1984-10-26
US66520184 1984-10-26
US66526784 1984-10-26

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK609184D0 DK609184D0 (da) 1984-12-18
DK609184A DK609184A (da) 1985-06-20
DK164055B true DK164055B (da) 1992-05-04
DK164055C DK164055C (da) 1992-09-28

Family

ID=27415896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK609184A DK164055C (da) 1983-12-19 1984-12-18 2-thioxo-5-pyrimidincarboxamider, farmaceutisk middel indeholdende disse til at inducere regression af leukaemi og haemning af vaekst af tumorer og fremgangsmaader til deres fremstilling

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4634707A (da)
JP (1) JPH0660164B2 (da)
AT (1) AT394194B (da)
AU (1) AU580746B2 (da)
BE (1) BE901301A (da)
CH (1) CH671225A5 (da)
DE (1) DE3446371A1 (da)
DK (1) DK164055C (da)
ES (1) ES8606296A1 (da)
FR (1) FR2557108B1 (da)
GB (1) GB2152047B (da)
GR (1) GR82494B (da)
IE (1) IE57675B1 (da)
IL (1) IL73840A (da)
IT (1) IT1213257B (da)
LU (1) LU85696A1 (da)
NL (1) NL8403856A (da)
NZ (2) NZ220399A (da)
SE (1) SE469171B (da)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2145087B (en) * 1983-08-19 1987-02-04 Ciba Geigy Ag Barbituric acid derivatives
EP0167491A3 (de) * 1984-07-06 1986-12-30 Ciba-Geigy Ag Thiobarbitursäurederivate
PH24423A (en) * 1985-02-15 1990-06-25 Ciba Geigy Ag 5-(azolyloxyphenylcarbamoyl)barbituric acid derivatives as anthelmintics
US4636508A (en) * 1985-04-22 1987-01-13 Uniroyal Chemical Company, Inc. 5-pyrimidinecarboxyamides and treatment of leukemia therewith
EP0202823A3 (en) * 1985-05-17 1987-11-19 Uniroyal Limited Purification of 5-pyrimidinecarboxamides
US4845217A (en) * 1985-05-17 1989-07-04 Uniroyal Chemical Ltd./Ltee Purification of 5-pyrimidinecarboxamides
US4880811A (en) * 1987-06-24 1989-11-14 Memorial Hospital For Cancer And Allied Diseases Use of C-5 mono-substituted barbiturates to treat disorders of uric acid metabolism
US4920126A (en) * 1988-05-10 1990-04-24 Uniroyal Chemical Ltd/Uniroyal Chemical Ltee Barbituric acid derivative and treatment of leukemia and tumors therewith
AU7540991A (en) * 1990-03-09 1991-10-10 Memorial Hospital For Cancer And Allied Diseases C-5 mono-substituted barbiturates in combination with therapeutic agents and uses thereof
AU2001257230B2 (en) * 2000-04-24 2006-09-14 Aryx Therapeutics Ultrashort acting hypnotic barbiturates
US10093631B2 (en) * 2014-02-14 2018-10-09 Acquist Llc Bifunctional compounds and use for reducing uric acid levels
JP2018502896A (ja) 2015-01-22 2018-02-01 ピー．，ジュニア ワーレル，レイモンド 二機能性化合物および尿酸レベルを低下させるための使用
TWI772309B (zh) * 2016-06-30 2022-08-01 美商艾克奎斯特有限責任公司 化合物及其於降低尿酸位準之用途(二)
ES2925186T3 (es) 2016-07-06 2022-10-14 Acquist Llc Compuestos y su uso para reducir los niveles de ácido úrico
IT201700028709A1 (it) 2017-03-15 2018-09-15 Fondazione St Italiano Tecnologia Acidi-5-carbossamide-2-tiobarbiturici e loro uso come medicamenti

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH602664A5 (en) * 1973-06-14 1978-07-31 Sandoz Ag 2-Tert. amino-alkylamino-pyrimidine derivs.
DE2405732A1 (de) * 1974-02-07 1975-08-21 Bayer Ag Ekto- und endoparasitenmittel
DE2405733C2 (de) * 1974-02-07 1984-12-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Amidocarbonylthiobarbitursäurederivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Bekämpfung von Insekten, Milben und Pilzen
CH614944A5 (en) * 1974-04-16 1979-12-28 Sandoz Ag Process for the preparation of novel pyrimidine derivatives
CH616563A5 (en) * 1976-05-06 1980-04-15 Ciba Geigy Ag Pesticide containing a 5-phenylcarbamoylbarbituric acid as active ingredient
PL103086B1 (pl) * 1976-05-06 1979-05-31 Ciba Geigy Ag Srodek owadobojczy
DE2624856A1 (de) * 1976-06-03 1977-12-22 Hoechst Ag 2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4283444A (en) * 1978-09-12 1981-08-11 Ciba-Geigy Corporation Method of protecting keratinous material from attack by insects that feed on keratin by treatment with 5-phenylcarbamoylbarbituric acid compounds
EP0010941B1 (en) * 1978-10-30 1982-05-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 5-fluorouracil derivatives, preparation thereof and their pharmaceutical compositions
US4349552A (en) * 1978-10-30 1982-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 5-Fluorouracil derivatives, and their pharmaceutical compositions
CH654720A5 (de) * 1981-09-03 1986-03-14 Ciba Geigy Ag Lagerstabile mottenschutzformulierungen.
US4410524A (en) * 1982-06-01 1983-10-18 American Cyanamid Company Novel 1,4-bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof
CH658770A5 (de) * 1982-08-26 1986-12-15 Ciba Geigy Ag Motten- und kaeferschutzmittel.
EP0105029A3 (de) * 1982-08-26 1985-05-22 Ciba-Geigy Ag Barbitursäurederivate als Anthelmintika
ZA849819B (en) * 1983-12-19 1985-07-31 Uniroyal Inc 5-pyrimidinecarboxamides and thiocarboxamides and treatment of leukemia and tumors therewith
EP0167491A3 (de) * 1984-07-06 1986-12-30 Ciba-Geigy Ag Thiobarbitursäurederivate
JPS641445A (en) 1987-06-22 1989-01-05 Toshiba Corp Manufacture of stator coil

Also Published As

Publication number Publication date
ES8606296A1 (es) 1986-04-16
DK609184D0 (da) 1984-12-18
SE8406450D0 (sv) 1984-12-18
GR82494B (en) 1985-04-19
AU580746B2 (en) 1989-02-02
GB2152047A (en) 1985-07-31
SE8406450L (sv) 1985-06-20
NZ210599A (en) 1987-09-30
JPH0660164B2 (ja) 1994-08-10
FR2557108B1 (fr) 1988-11-18
IT8424104A0 (it) 1984-12-18
US4634707A (en) 1987-01-06
ES538829A0 (es) 1986-04-16
IL73840A (en) 1988-11-15
GB2152047B (en) 1988-04-27
IE57675B1 (en) 1993-02-24
IL73840A0 (en) 1985-03-31
ATA402684A (de) 1991-08-15
FR2557108A1 (fr) 1985-06-28
CH671225A5 (da) 1989-08-15
LU85696A1 (fr) 1985-09-12
DE3446371A1 (de) 1985-06-27
AU3690884A (en) 1985-07-04
BE901301A (fr) 1985-06-18
DK164055C (da) 1992-09-28
NZ220399A (en) 1987-09-30
DK609184A (da) 1985-06-20
IE843237L (en) 1985-06-19
DE3446371C2 (da) 1990-08-16
AT394194B (de) 1992-02-10
JPS62174058A (ja) 1987-07-30
IT1213257B (it) 1989-12-14
SE469171B (sv) 1993-05-24
GB8432112D0 (en) 1985-01-30
NL8403856A (nl) 1985-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK164055B (da) 2-thioxo-5-pyrimidincarboxamider, farmaceutisk middel indeholdende disse til at inducere regression af leukaemi og haemning af vaekst af tumorer og fremgangsmaader til deres fremstilling
EP1530574B1 (de) Makrozyklische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
EP1562938B1 (en) Heteroaryl-pyrimidine derivatives as jak inhibitors
US7671063B2 (en) 2,4 Di (hetero) -arylamino-pyrimidine derivatives as ZAP-70 and/or syk inhibitors
EP1673352B1 (de) Sulfoximinsubstituierte pyrimidine als cdk- und/oder vegf-inhitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
EP3225619A1 (en) 2-aminopyrimidine compound and pharmaceutical composition and use thereof
EP1392662A1 (de) Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
DE102006031224A1 (de) Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20090031787A (ko) Ｊａｋ 키나제 억제제로서의 ２,４-디(아릴아미노)-피리미딘-５-카르복스아미드 화합물
EP1794134A1 (de) Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
EP1668013B1 (en) Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors
Głowacka et al. Synthesis and antimicrobial activity of novel 1, 2, 3‐triazole‐conjugates of quinazolin‐4‐ones
EP0877022B1 (en) Sulfonylpyrimidine derivatives with anticancer activity
CA3197985A1 (en) Dihydroisoquinolinone and isoindolinone derivatives and uses thereof
NL8601023A (nl) 5-pyrimidinecarboxamiden en behandeling van leukemie en tumoren daarmee.
EA021067B1 (ru) Производные бензотиазолона
Cuthbertson et al. 115. Contributions to the chemistry of synthetic antimalarials. Part VI. Some derivatives of 1: 3: 5-triazine
Rostom et al. Synthesis and in vitro anti-HIV screening of certain 2-(benzoxazol-2-ylamino)-3H-4-oxopyrimidines
Pivazyan et al. Ultrasound-assisted green syntheses of novel pyrimidine derivatives and their comparison with conventional methods
JPH0441145B2 (da)
CA1256861A (en) 5-pyrimidinecarboxamides and treatment of leukemia and tumors therewith
Dabiri et al. New Convenient Five‐Component One‐Pot Synthesis of 3‐Alkyl‐6‐amino‐1, 4‐dihydro‐4‐{[(1, 2, 3‐triazol‐4‐yl) methoxy] phenyl} pyrano [2, 3‐c] pyrazole‐5‐carbonitrile Derivatives
DE10255984A1 (de) CDK inhibitorische 2-Heteroaryl-Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arnzeimittel
HK1093731B (en) Sulfoximine-substituted pyrimidines for use as cdk and/or vegf inhibitors, the production thereof and their use as drugs

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed