DK164057B - Oe5,6aa-cis-1,3-oxathianderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutisk middel indeholdende et saadant derivat - Google Patents
Oe5,6aa-cis-1,3-oxathianderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutisk middel indeholdende et saadant derivat Download PDFInfo
- Publication number
- DK164057B DK164057B DK215886A DK215886A DK164057B DK 164057 B DK164057 B DK 164057B DK 215886 A DK215886 A DK 215886A DK 215886 A DK215886 A DK 215886A DK 164057 B DK164057 B DK 164057B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- cis
- trifluoromethyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 7
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MUPFCCVZEUACLO-UHFFFAOYSA-N hept-2-enamide Chemical compound CCCCC=CC(N)=O MUPFCCVZEUACLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NIONDZDPPYHYKY-SNAWJCMRSA-N (2E)-hexenoic acid Chemical compound CCC\C=C\C(O)=O NIONDZDPPYHYKY-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100502522 Mus musculus Fcor gene Proteins 0.000 claims 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 22
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000093 1,3-dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIONDZDPPYHYKY-UHFFFAOYSA-N 2-hexenoic acid Chemical compound CCCC=CC(O)=O NIONDZDPPYHYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 3-carboxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N oxathiane Chemical group C1CCSOC1 IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000005090 tracheal smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- MDJHNFZNJNDPTM-UHFFFAOYSA-M trimethyl(1-phenylethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C(C)C1=CC=CC=C1 MDJHNFZNJNDPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/06—Six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
i
DK 164057 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte [5,6]-cis- 1,3-oxathianderivater og farmaceutisk anvendelige salte deraf, som antagoni serer en eller flere af virkningerne af thromboxan A2 (i det følgende omtalt som "TXA2"), og som har værdi som 5 terapeutiske midler.
Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk middel indeholdende derivaterne og en fremgangsmåde til derivaternes fremstilling, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 8's 10 kendetegnende del angivne.
Det er kendt, at TXA2 er en kraftig aggregator af blodplader og en kraftig vasokonstriktor. TXA2 er også en kraftig kon-striktor af bronchial og tracheal glat muskel. TXA2 kan derfor 15 indgå i mange forskellige sygdomstilstande f.eks. i skæm i sk hjertesygdom, såsom myokardial infarkt, angina, cerebrovasku-lær sygdom, såsom forbigående cerebral iskæmi, migræne og slagtilfælde, perifer vaskulær sygdom, såsom atherosclerose, mikroangiopati, hypertension og blodstørkningsmangler som 20 følge af lipid ubalance, og åndedrætssygdomme, såsom pulmonær embolisme, bronchial astma, bronkitis, lungebetændelse, dyspnoea og emphysen. Forbindelser, der antagoni serer virkningerne af TXA2, kan derfor forventes at have terapeutisk værdi til forebyggelse eller behandling af enhver af ovennævnte syg-25 domme eller andre sygdomstilstande, hvor det er ønskeligt at antagonisere virkningerne af TXA2·
Det er kendt fra DK patentansøgning nr. 2118/83, at visse 4-phenyl-1,3-dioxan-5-ylalkensyrer har TXA2 antagonistegen-30 skaber.
Ifølge opfindelsen angives et [5,6]-cis-l,3-oxathianderivat med formlen I
35 ^J^(cm2\.Y. (Ch^.Z
if *Y ^ 2
DK 164057 B
hvor Ri og R2 uafhængigt af hinanden er hydrogen, trifluor-methyl eller (l-6C)alkyl, forudsat at R* og R2 tilsammen ikke indeholder mere end 6 carbonatomer, eller Ri er phenyl, der eventuelt bærer en eller to substituenter uafhængigt valgt 5 blandt halogen, trif1uormethyl, cyano, nitro, (l-4C)alkyl og (l-4C)alkoxy, og R2 er hydrogen, n er 1 eller 2, m er 2, 3 eller 4, Y er vinylen og Z er carboxy eller en gruppe med formlen -CONHSO2R3, hvor R3 er (l-6C)alkyl, benzyl eller phenyl, hvoraf de to sidstnævnte eventuelt kan bære en halogen, 10 (l-4C)alkyl, (l-4C)alkoxy, nitro, cyano eller trif luormethyl-substituent, og farmaceutisk anvende lige salte deraf.
Det har overraskende vist sig, at forbindelserne med formlen I er betydeligt mere stabile overfor syre end de tilsvarende 15 1,3-dioxanderivater, der er beskrevet i ovennævnte DK patent ansøgning nr. 2118/83.
Det vil erkendes, at forbindelserne med formlen I indeholder mindst to asymmetriske carbonatomer (dvs. carbonatomerne i 20 stilling 4 og 5 på oxathianringen) og kan eksistere og isoleres i racemisk form og optisk aktive former. Desuden eksisterer forbindelserne med formlen I i adskilte stereoisomere former ("E" og "Z") omkring vinylengruppen Y. Det skal forstås, at den foreliggende opfindelse ofatter enhver racemisk, optisk 25 aktiv eller stereoisomer form (eller blandinger deraf), som er i stand til at antagonisere en eller flere af virkningerne af ΤΧΑ2» idet det er velkendt, hvorledes man fremstiller individuelle optiske isomerer (f.eks. ved syntese ud fra optisk aktive udgangsmaterialer eller opspaltning af en racemisk form), 30 og individuelle ”E" og "Z” stereoisomere (f.eks. ved kromatografisk adskillelse af en blanding deraf), og hvorledes man bestemmer TXA2 antagonistegenskaberne under anvendelse af de standardprøver, der er beskrevet i det følgende.
35 Selv om der i de ledsagende formler er vist en speciel relativ konfiguration, skal det forstås, at denne ikke nødvendigvis er den absolutte konfiguration.
3
DK 164057 B
En særlig værdi for R* eller R2, når den er (l-6C)alkyl er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller t-butyl.
Særlige kombinationer af værdier for R* og R2 er f.eks. Ri er 5 hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl eller trifluorme-thyl, og R2 er hydrogen, methyl eller trifluormethyl, eller Ri er phenyl eventuelt substitueret som ovenfor defineret, og R2 er hydrogen.
10 En særlig værdi for R3, når den er (l-6C)alkyl, er f.eks. methyl, ethyl, isopropyl, propyl eller butyl.
Særlige værdier for eventuelle substituenter, der kan findes på Ri eller R3, når den er phenyl, eller for R3 når den er 15 benzyl, er f.eks. fluor, chlor eller brom for halogen, metho-xy eller ethoxy for (l-4C)alkoxy, og methyl eller ethyl for (1-4C)a 1 kyl.
I almindelighed er m fortrinsvis 2 eller 3, og n er fortrins-20 vis 1.
Foretrukne kombinationer af værdier for Ri og R2 indbefatter f.eks.: Ri og R2 er begge hydrogen eller methyl, Ri er methyl, isopropyl, t-butyl eller trifluormethyl og R2 er hydrogen, 25 eller R* er phenyl, som bærer en chlor, cyano, trifluormethyl, nitro eller methoxysubstituent, og R2 er hydrogen.
Y er fortrinsvis cis-vinylen.
30 En foretrukken værdi for Z er carboxy eller en gruppe med formlen -C0NHS02CH3.
Særlige farmaceutisk acceptable salte af forbindelser med formlen I er f.eks. alkalimetal- og jordalkali metalsalte, så-35 som lithium, natrium, kalium, magnium og calciumsalte, aluminium og ammoniumsalte og salte med organiske aminer og kvater-nære baser, som danner fysiologisk acceptable kationer, såsom 4
DK 164057 B
salte med methylamin, dimethylamin, trimethy1amin, ethylen-diamin, piperidin, morpholin, pyrrolidin, piperazin, ethanol-amin, tri ethanol ami η, N-methylglucamin, tetramethy1ammoniumhy-droxid og benzyltrimethy1 ammon iumhydroxid.
5
Typiske forbindelser ifølge opfindelsen er beskrevet i eksemplerne. Af disse har carboxylsyren, der er beskrevet i eksempel 1 elTer et farmaceutisk anvendeligt salt deraf særlig interesse .
10
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved sædvanlige fremgangsmåder inden for den organiske kemi, der er velkendt til fremstilling af strukturelt analoge forbindelser. Disse fremgangsmåder illustreres af følgende, hvori Ri, r2, n, m, Y 15 og Z har de ovennævnte betydninger:
(a) Et phenolderivat med formlen II
20 £ 1 H -r!_i 1 ^ * «λΟ 25 hvori R^ er en egnet beskyttende gruppe, f.eks. (l-6C)alkyl (såsom methyl eller ethyl), acyl (såsom acetyl, benzoyl, me-thansulfonyl eller p-toluensulfonyl), allyl, tetrahydropyran-2-yl eller trimethylsi1y1, befris for beskyttelsesgruppen.
30 De nøjagtige betingelser, der anvendes til fjernelse af beskyttelsesgruppen, afhænger af karakteren af den beskyttende gruppe R4. Når den f.eks. er methyl eller ethyl, kan fjernelse af beskyttelsesgruppen udføres ved opvarmning med natriumthio-ethoxid i et egnet opløsningsmiddel (såsom N,N-dimethylform-35 amid eller 1,3-dimethy1-3,4,5,6-tetrahydro-2{IH)-pyrimidi non) til en temperatur i intervallet f.eks. 50-160°C. Alternativt kan en beskyttende ethyl- eller methylgruppe fjernes ved reak-
DK 164057 B
5 tion med 1ithiumdiphenylphosphid i et egnet opløsningsmiddel (såsom tetrahydrofuran eller t-butylmethyl ether) ved en temperatur i intervallet f.eks. 0 til 60°C. Når den beskyttende gruppe er acyl, kan den fjernes f.eks. ved hydrolyse i nærvæ-5 relse af en base (såsom natrium- eller kaliumhydroxid) i et egnet vandigt opløsningsmiddel [såsom en vandig (l-4C)alkanol] ved en temperatur i intervallet f.eks. 0 til 60°C. Når den beskyttende gruppe er allyl eller tetrahydropyran-2-y1, kan den fjernes f.eks. ved behandling med stærk syre, såsom trifluor-10 eddikesyre, og når den er trimethylsi lyl, kan den fjernes f.eks. ved reaktion med vandig tetrabutylammoniumfluorid eller natriumfluorid under anvendelse af en sædvanlig fremgangsmåde.
(b) Til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor Z er 15 carboxy, hydrolyseres en tilsvarende forbindelse med formlen I, men hvori Z er alkoxycarbony1, phenoxycarbonyl, benzyloxy-carbonyl, cyano eller carbamoyl.
En egnet værdi for Z, når den er alkoxycarbonyl, er methoxy-20 carbonyl eller ethoxycarbonyl.
Hydrolysen udføres i almindelighed ved anvendelse af basekatalyse, f.eks. ved anvendelse af et alkal imetalhydroxid (såsom lithium-, natrium- eller kaliumhydroxid) i et egnet vandigt 25 opløsningsmiddel, f.eks. en (l-4C)alkanol (såsom methanol eller ethanol) eller en glycol (såsom ethylenglycol) ved en temperatur i interval let f.eks. 0 til 150°C. I al mi ndelighed kræves højere reaktionstemperaturer, f.eks. 80 til 150eC, når Z er cyano eller carbamoyl.
30
Det vil forstås, at de nødvendige hydrolysebetingelser også kan forekomme under anvendelse af fremgangsmåde (a) ovenfor, når et basisk reaktionsmiddel anvendes til at fjerne en beskyttende (l-6C)alkyl- eller acylgruppe.
(c) Et aldehyd med formlen III
35
DK 164057 B
6
. hjO
bringes til at reagere med et Wittig-reagens med formlen IVa 10
TVa p!3P=CH. (CM2V-C02.e W
15 eller IVc IVd r'3p= ch. (ch^-Co.n. So2T^5 if 20 hvor R1 er (l-6C)alkyl eller aryl (især phenyl), og M+ er en kation, f.eks. en alkalimetalkation såsom lithium-, natrium-25 eller kaliumkationen.
Fremgangsmåden giver i almindelighed overvejende de forbindelser med formlen I, hvori substituenterne, der er nabo til dobbeltbindingen, har cis-relativ stereokemi, dvs. den "Z"-isome-30 re. Enhver af de analoge forbindelser med formlen I, som har trans-relativ stereokemi omkring dobbeltbi ndi ngen (dvs. den "E"-isomere), der kan fremstilles ved fremgangsmåden, kan fraskilles ved krystallisation eller kromatografi af den først dannede blanding af cis- og trans-isomerer.
Fremgangsmåden kan bekvemt udføres i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. et aromatisk opløsnings- 35
DK 164057 B
7 middel, såsom benzen, toluen eller chlorbenzen, en ether, såsom 1,2-dimethoxyethan , t-butylmethylether , dibutylether eller tetrahydrofuran, i dimethylsulfoxid eller tetramethylensulfon, eller i en blanding af et eller flere af disse opløsningsmid-5 ler eller fortyndingsmidler. Fremgangsmåden udføres i almindelighed ved en temperatur i intervallet f.eks. -80 til 40°C, men kan bekvemt udføres ved eller nær stuetemperatur, f.eks. i intervallet 0 til 35eC.
10 De nødvendige udgangsmaterialer til brug i ovenstående fremgangsmåder kan fås på sædvanlig måde inden for den organiske kemi, der er velkendt til fremstilling af strukturelt analoge forbindel ser, f.eks. som beskrevet i europæisk patentansøgning, offentliggørelsesnummer 94239, 142323 og 177121, og som 16 illustreret i de følgende eksempler. De beskyttede derivater med formlen II kan således f.eks. fås som vist i skema 1, 20 25 30 35
DK 164057 B
\ 8 (β*Γ o^l)
Skema 1 H0-^V ^ -OåjVci ho4v^i „JL-
w T H
4* JLL (
Ro .
<K) (CS.C0.CH3 PMSO
V
/vs^j4aJn^f.^Qrv\- ^2^®- o h Y (ftf) Γ(\ Mjj
, *£i>W
•p? H I J **H «»tA
4 Ju \127iXs^
i®HiP
Q8> -H.0 K 7^0-^V^v -pr ]| ^ ^'vjp^inY-^iU.-CN 'V'^\km-X ^Ηφ^^γ^,,,.ΟαΝΗΐΟ^ ^°-=Nj^ ι^Χ04γ^ tfcA^ κ\Γ<^
Ts = p-toluen SO2 Me = methyl
Et = ethyl DCCI = dicyclohexylcarbodi-imid og aldehyderne med formlen II fås f.eks. som vist i skema 2.
Skema 2 9
DK 164057 B
0ηΡ] IL °V^) ~*§T ho^y^ .
ci“) tuf y S TSO^^0^ ΜΛΧ^Ϊ^Ι·0^.
j r (y) T yv) HU j ho4v^ ^ n°4v^ »'W^l yO Νβ,οΗβ.
\vS) råcto.R2· \ ’
_ ^n^^X»CHO
_1 I (*»> 7 T 1 - ,30 «- * 30
Til @) = ΓΛ*. a vv«^e3L^\
Ts ^ p —"halAAAw 10
DK 164057 B
Desuden kan det beskyttede derivat med formlen II (især de, hvor er acyl) fås ved at udføre en fremgangsmåde analog med
(c) ovenfor under anvendelse af et aldehyd med formlen VI
5 ^4-£h2Vcho
VI
ί Τι ί 10 i hvilket tilfælde trinnet med fjernelse af beskyttelsen (fremgangsmåde (a) ovenfor), bekvemt kan udføres uden isolering af de beskyttede derivater med formlen II.
15
De nødvendige Wittig-reagenser med formlen IVa-IVc kan fås ved sædvanlige fremgangsmåder, f.eks. ved behandling af de til svarende phosphoniumhalogenider med en stærk base, såsom natri umhydrid , 1ithiumdiisopropyl amid, kalium-t-butoxid eller 20 butyl lithium. De dannes i almindelighed in situ lige før udførelse af kondensationsprocessen (c).
Når et salt af en forbindelse med formlen I kræves, fås det ved reaktion med den ønskede base, som giver en fysiologisk 25 acceptabel kation, eller på enhver anden sædvanlig fremgangsmåde.
Når en optisk aktiv form af en forbindelse med formlen 1 kræves, kan en af de førnævnte fremgangsmåder udføres under an-30 vendelse af det tilsvarende optisk aktive udgangsmateriale. Alternativt kan den racemiske form af en forbindelse med formlen I bringes til at reagere med en optisk aktiv form af en egnet organisk base, f.eks. ephedrin, N,N,N-trimethyl-(l-phe-nylethyl)-ammoniumhydroxid eller 1-phenylethylamin, efterfulgt 35 af sædvanlig adskillelse af den diastereoisomere blanding af salte, der derved fremkommer, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af et egnet opløsningsmiddel, f.eks. en (l-4C)alka- 11
DK 164057 B
nol, hvorefter den optisk aktive form af forbindelsen med formlen I kan frigøres ved behandling med syre under anvendelse af en sædvanlig fremgangsmåde, f.eks. anvendelse af en mineralsyre, såsom fortyndet saltsyre.
5
Mange af mellemprodukterne, der er defineret i den foreliggende beskrivelse, er hidtil ukendte. Visse af de beskyttede derivater med formlen II, især de hvori R* er methyl, n er l, m er 2 eller 3 og Y er cis-vinylen, har endvidere nyttige TXA2 10 antagonist egenskaber.
Som tidligere nævnt er forbindelserne med formlen I antagonister af en eller flere af virkningerne af TXA2, f.eks. virkninger •på blodplader, vaskulaturen og/eller lungerne. Antagonisten kan 15 påvises på en eller flere af følgende standardprøvemetoder: (a) Kaninaortastrimmelmodellen udviklet af Piper og Vane (Nature, 1969, 223, 29-35) under anvendelse som agonist af en frisk fremstillet prøve af TXA2, udviklet ved tilsætning af 20 arachidonsyre (25 pg) til citratholdige blodpladerig kanin plasma (250 μΐ) og lader blandingen aggregere helt i løbet af 90 sekunder før brugen. Alternativt kan det TXA2 mimetriske middel, der er kendt som U46619 (beskrevet af R. L.
Jones med flere i "Chemistry, Biochemistry and Pharmacologi-25 cal Activity of Prostanoids", redigeret af S. M. Roberts og F. Scheinmann, side 211, pergamon Press, 1979) anvendes som agonist.
(b) En blodpladeaggregationsprøve baseret på den, der er be- 30 skrevet af Born (Nature, 1962, 194, 927-929), og som indebærer: (i) aggregering af human, citratholdig blodpladerig plasma ved tilsætning af det TXA2 mimetriske middel U46619, således at der udvikles en kurve over dosis og reaktion.
35 (ii) udvikling af en kurve over dosis og reaktion for U46619-stimuleret pladeaggregation i nærværelse af stigende mængder af forsøgsforbindelsen (i almindelighed i intervallet 10 til 10~10M) og
DK 164057 I
12 (iii) beregning af Kg-værdi, der viser styrke af TXA2 antagonisme for forsøgsforbindelsen i gennemsnit over flere koncentrationer ud fra den beregnede 50% reaktionsværdi for U46619 aggregation i nærværelse og fravær af forsøgsforbindelsen.
5 (c) En bronkokonstriktionsprøve, der indebærer måling af hæm ningen med en forsøgsforbindelse af bronkokonstriktionen induceret i Konzett-Rossler, anæstitiseret marsvinemodel (som modificeret af Collier og James, Brit. J. Pharmacol., 1967, 30, 283-307) ved intravenøs administration af det TXA2 mime-triske middel U46619, og som indebærer: (i) Fremstilling af en kurve over kumulativ dosis og reaktion på U46619-induceret bronkokonstriktion ved intravenøs administration af konstante rumfang af stigende koncentrationer af U46619 (0,2 -4 pg/kg) i fysiologisk saltopløsning, og udtryk af bronkokonstriktion som det maksimale af det teoretisk opnåelige uden nogen luftstrøm til forsøgsdyret.
(ii) Udvikling af en kurve over kumulativ dosis og reaktion 20 på U46619-induceret bronkokonstriktion med 30 minutters mellemrum i 3 timer efter oral dosering af forsøgsforbindelsen og (iii) beregning af et dosisforhold for forsøgsforbindelsen 2 5 (dvs. koncentrationsforholdet af U46619, som kræves til at bevirke 50% konstriktion i nærværelse og fravær af forsøgsforbindelsen) , som viser styrken af TXA2 antagonisme.
Antagonismen af virkningerne af TXA? på vaskulaturen kan vi- 30 ^ ses f.eks. i rotter på følgende måde:
Hanrotter (Alderley Park stammen) anæstetiseres med natrium-pentobarbital, og blodtrykket overvåges ved karotidarterien.
Det TXA2 mimetriske middel U46619 administreres intravenøst 3 5 ^ via halsvenen i en mængde på 5 μg/kg for at inducere en 20-30 mm Hg (2640 til 3970 pascal), stigning i systolisk blodtryk. Processen gentages to gange for at etablere reproducerbarhed af reaktion på U46619. En forsøgsforbindelse ad- 13
DK 164057 B
5 minutter efter dosering med forsøgsforbindelsen, og derpå hvert 10. minut indtil den hypertensive virkning af U46619 ikke længere blokeres.
Antagonismen af virkningerne af TXA2 in vivo kan demonstre- res f.eks. ved at bedømme virkningerne af en forsøgsforbin-5 delse på aggregationen af blodplader, som opnås efter administration af forsøgsforbindelsen til et dyr, såsom en kanin, rotte; marsvin eller hund under anvendelse af standardmetoder svarende til den, der er beskrevet ovenfor i (a). Når der undersøges aggregation af blodplader i hund, er det dog nødvendigt at anvende en forudbestemt tærskelkoncentration af det blodpladeaggregerende middel . adenosindiphosphat (ca.
0. 4-1,2 x 10 ^M) sammen med det TXA2 mimetriske middel U46619.
„ „ Som illustration har forbindelsen, der er beskrevet i eksempel 15 1, en pA2 i prøve (a) på 7,42.
Forbindelser med formlen I udviser betydelige TXA~ antagonistegenskaber i en eller flere af de ovennævnte ^ —6 prøver, dvs. prøve (a) pA9?-6,0; prøve (b) K„< 5 x 10 ; prø- ve (c) dosisforhold 5 ved 100 pg/kg p.o. Desuden kan forbindelserne med formlen I udvise betydelig virkning ved rotteblodtryksprøven og/eller ved en eller flere af ex vivo blod-pladeprøverne, der nævnt ovenfor. Der er ikke iagttaget nogen kendelige skadelige virkninger med de aktive doser in vivo.
Som tidligere nævnt kan forbindelserne med formlen I anvendes i terapi eller forebyggelse af sygdomme eller skadelige tilstande i varmblodede dyr, hvor det er ønskeligt at antagoni-sere en eller flere af virkningerne af ΤΧΑ2· I almindelighed vil en forbindelse med formlen I blive administreret til dette formål ad oral, rektal, intravenøs, subkutan, intramusku-lær eller inhalationsvejen, således at en dosis i intervallet f.eks. 0,1 til 5 mg/kg legemsvægt vil blive givet op til fire oc gange om dagen varierende med administrationsvejen, tilstan- dens alvor og størrelsen og alderen af patienten, der behandles .
Forbindelserne med formlen I vil i almindelighed blive anvendt i -Fi-vr-m o -F et* f armappnti elf nviHripl nmf attorvto on fnrht nflol co 14
DK 164057 B
med formlen I (eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf) som defineret i det foregående sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof. Et sådant farmaceutisk _ middel udgør et andet træk af opfindelsen og kan være i mange forskellige doseringsformer. F.eks. kan det være i form af tabletter, kapsler, opløsninger eller suspensioner til oral administration, i form af et suppositorium til rektal administration, i form af en steril opløsning eller suspension til administration ved intravenøs eller intramuskulær injektion, i form af en aerosol eller en tågedannende opløsning eller suspension til administration ved inhalation og i form af et pulver sammen med et eller flere farmaceutisk acceptable indifferente faste fortyndingsmidler (såsom laktose) til ad- 1 c ministration ved insufflation.
11>
De farmaceutiske midler kan fås på sædvanlige måder under anvendelse af farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler og bærestoffer af velkendt art. Tabletter og kapsler til oral administration kan bekvemt dannes med en enterisk belægning, f.eks. omfattende celluloseacetatphthalat for at formindske kontakt af den aktive bestanddel med formlen I med mavesyrer.
De farmaceutiske midler ifølge opfindelsen kan også indeholde ?5 et eller flere midler, der er kendt for at have værdi til sygdomme eller tilstande, som man tilsigter at behandle. F.eks. kan en kendt blodpladeaggregationsinhibitor, et hypolimide-misk middel, et antihypertensivt middel, et Ø-adrenergisk blokeringsmiddel eller en vasodilator med fordel også fin-30 des i et farmaceutisk middel ifølge opfindelsen til brug ved behandling af en hjertesygdom eller karsygdom. Ligeledes kan f.eks. et antihistamin, et steroid (såsom beclomethason-dipropionat), natriumcromoglycat, phosphodiesteraseinhibitor eller et β-adrenergisk stimuleringsmiddel også med fordel 35 findes i et farmaceutisk middel ifølge opfindelsen til brug ved behandling af en åndedrætssygdom.
Foruden deres anvendelse i terapeutisk medicin er forbindel- 15
DK 164057 B
serne med formlen I også nyttige som farmakologiske redskaber til udvikling og standardisering af prøvesystemer til bedømmelse af virkningerne af TXA2 i laboratoriedyr, såsom katte, 5 marsvin, hunde, kaniner, aber, rotter og mus, som led i efter forskning af nye terapeutiske midler. Forbindelserne med formlen I kan også anvendes på grund af deres TXA2 antagonistegenskaber til at hjælpe til at vedligeholde levedygtigheden af blod og blodkar i varmblodede dyr (eller dele deraf), som undergår kunstig cirkulation uden for legemet, f.eks. under transplantation af lemmer eller organer. Når den anvendes til dette formål, vil en forbindelse med formlen I eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf i almindelighed blive administreret, således at der opnås en konstant koncentration j5 i intervallet f.eks. 0,1-30 mg/1 i blodet.
Opfindelsen beskrives nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler, hvori, med mindre andet er anført: 20 (i) inddampninger blev udført ved roterende inddampning i vakuum, (ii) operationer blev udført ved stuetemperatur, dvs. i inter- 25 vallet 18 til 26°C, (iii) forløbet af reaktioner blev overvåget ved tyndtlagskro-matografi (TLC) på Merck 0,25 mm kiselgel 60F 254 plader (Art. 5715). Lynkromatografi blev udført på Merck kiselgel (Art.
30 9385) og overvågning ved TLC. Disse materialer blev frem skaffet fra E. Merck, Darmstadt, Vesttyskland, (iv) udbytter angives kun til illustration og er ikke nødvendigvis de maksimalt opnåelige, 35 16
DK 164057 B
(v) NMR-spektre blev bestemt ved 200 eller 90 MHz (sidstnævnte angivet med en fodnotestjerne) i CDCl^ under anvendelse af tetramethylsilan (TMS) som indre standard, og udtrykt som 5 kemiske forskydninger (delta-værdier) i dele pr. million i forhold til TMS under anvendelse af følgende forkortelser for betegnelser for større toppe: s, singlet; m, multiplet; t, triplet; br, bred; d, dublet, og (vi) slutprodukterne blev isoleret som racemater og karakteriseret ved NMR, mikroanalyse, massespektroskopi og/eller andre standardmetoder.
Eksempel 1 15
Ethanthiol (0,95 ml) blev sat til en omrørt suspension af natriumhydrid (555 mg, 50% w/w dispersion i olie) i tør 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(lH)-pyrimidinon (DMPU) (10 ml) under argon. Blandingen blev omrørt i 30 minutter. En 9Q opløsning af methyl-5(Z)-7-(2,2-dimethyl-6-o-methoxyphenyl- l,3-oxathian-cis-5-yl)heptenoat (547 mg) i DMPU (6 ml) blev tilsat og blandingen blev opvarmet til 130-140°C i 2 timer. Vand (20 ml) blev så tilsat til den afkølede reaktionsblanding. Den vandige blanding blev· vasket med dichlormethan 25 (20 ml). Det vandige lag blev syrnet til pH 4 med eddike syre og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). Ekstrakterne blev tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi og eluering med ethylacetat/hexan/-eddikesyre (50:50:1 v/v/) til dannelse af 5(Z)-7-(6-o-hydro-30 xyphenyl-2,2-dimethyl-l,3-oxathian-cis-5-yl)heptensyre som en olie (505 mg). NMR: 1,5-1,85 (10H,m), 2,0-2,05 (2H,m), 2,25-2,3 (2H,m), 2,7-2,75 (lH,m), 2,9-3,0 (lH,m), 3,35-3,4 (lH,m), 5,15-5,4 (3H,m), 6,8-7,25 (4H,m), 7,4-8,4 (lH,br); m/e 351 (M+ + H).
35
Udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: (i) En opløsning indeholdende 5(Z)-7-(2,2-dimethyl-4-o-meth- nvnViemrl —1 3—ri i r>va η — οι c —S—vi ^ h onfensvrp ΜΠ.Π rr ^ . \ra nrl ( 3 3 17
DK 164057 B
ml) og 2M saltsyre (0,5 ml) i tetrahydrofuran (267 ml) blev opvarmet under omrøring til 60-70°C i 2 timer. Opløsningsmidlet blev så afdampet. Den fremkomne remanens blev fortyndet med ether (350 ml). Blandingen blev vasket med vand 5 (4 x 75 ml) derpå med mættet saltvand (2 x 75 ml), tørret (MgSO^) og inddampet. Den fremkomne olie blev renset ved lynkromatografi og eluering med toluen/ethylacetat/eddike-syre (60:40:2 v/v) til dannelse af 5{Z)-erythro-9-hydroxy- 8- hydroxymethyl-9-o-methoxyphenyl-5-nonensyre (A) som en farveløs olie, der langsomt krystalliserede til dannelse af et fast stof (8,4 g), smeltepunkt 79-80°C. NMR (400MHz): 1,66 (2H,m), 1,90 (lH,m), 2,08 (3H,m), 2,32 (3H,m), 3,69 (2H,m), 3,82 (3H,s), 5,22 (lH,d J=4Hz), 5,37 (2H,m), 6,88 (lH,d J= 8Hz), 6,98 (IH, t J=7Hz), 7,25 (lH,m), 7,43 (lH,dd J=7, 2Hz).
15 (ii) En opløsning af A (7,70 g) og ethylacetat (10 ml) i ether (25 ml) blev behandlet ved 4°C med en iskold etherisk opløsning af diazomethan, indtil en gul farve blev stående. Opløsningen blev så behandlet med eddikesyre (0,2 ml) og opløsningsmidlet fjernet i vakuum. Den tilbageblivende olie blev renset ved lynkromatografi og eluering med 45:55 v/v ethylacetat/hexan til dannelse af methyl 5(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl- 9- o-methoxyphenyl-5-nonenoat (B) som en farveløs olie (7,83 25 g). NMR (400 MHz): 1,74 (2H,m), 1,89 (lH,m), 2,05 (3H,m), 2,30 (3H,m), 2,47 (lH,br s), 3,13 (lH,d J=4Hz), 3,66 (3H,s), 3,68 (2H,m), 3,84 (3H,s), 5,21 (lH,t J=4Hz), 5,37 (2H,m), 6,88 (IH, d J=7Hz), 6,99 (lH,t J=7Hz), 7,2 (lH,m), 7,43 (lH,dd J=7 2Hz).
30 (iii) En opløsning af p-toluensulfonylchlorid (5,27 g) i di-chlormethan (25 ml) blev i løbet af 30 minutter sat til en omrørt opløsning af B (7,68 g) i dichlormethan (50 ml) indeholdende triethylamin (3,84 ml), som blev holdt ved 4°C. Blandingen blev så omrørt i yderligere 1 time ved 4°C og derpå i 64 timer ved omgivelsernes temperatur, før den blev fortyndet med ether (200 ml). Blandingen blev vasket i rækkefølge med vand (2 x 40 ml), 0,1 M saltsyre (40 ml) mættet 18
DK 164057 B
saltvand (40 ml), 2% w/v natriumbicarbonatopløsning (40 ml), vand (2 x 40 ml) og derpå mættet saltvand (40 ml).Den organiske fase blev tørret (MgSO^) og inddampet. Den tilbageblivende olie blev renset ved lynkromatografi,eluering med først 25% og derpå 35% og til sidst 50% v/v ethylacetat/hexan til dannelse af methyl-5(Z)-erythro-9-hydroxy-9-o-methoxyphenyl-8-p-toluensulfonyloxymethyl-5-nonenoat (C) som en farveløs olie (8,56 g). NMR*: 1,97 (9H,m), 2,40 (3H,s), 3,60 (3H,s), 3,75 (3H,s), 3,95 (2H,m), 4,88 (lH,m), 5,23 (2H,m), 6,80 (2H,m), 7,18 (2H,m), 7,24 (2H,d J=8Hz), 7,65 (2H,d J=8Hz).
(iv) Kaliumthioacetat (6,85 g) blev sat til en opløsning af C (3,02 g) i tørt dimethylsulfoxid (40 ml). Blandingen blev opvarmet under argon til 60°C i 1,5 time. Mættet saltvand 15 (100 ml) blev så tilsat, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne (3 x 150 ml) blev tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi og eluering med ethylacetat/hexan (3:7 v/v) til dannelse af methyl-5(Z)-erythro-8-acetylthiomethyl-9-hydroxy-9-o-methoxy-phenyl-5-nonenoat (D) som en gul olie (2,15 g). NMR*: 1,5-2,4 (13H,m), 2,8-3,2 (2H,m) 3,65 (3H,s), 3,8 (3H,s), 4,9-5,0 (lH,m), 5,3-5,5 (2H,m), 6,8,7,4 (4H,m).
(v) Natriummethoxid (290 mg) blev sat til en opløsning af 2 5 D (1,13 g) i argonrenset tør methanol (45 ml), og blandingen blev omrørt under argon i 1 time. Mættet saltvand (30 ml) blev så tilsat, og den vandige blanding blev ekstraheret med ether (3 x 100 ml). Ekstrakterne blev tørret (MgSO^) og ind-30 dampet. Remanensen blev opløst i 2,2-dimethoxypropan (10 ml), p-toluensulfonsyre (5 mg) blev derefter tilsat. Blandingen blev omrørt i 0,5 time under argon og derpå opvarmet til 60°C i 1 time. Den afkølede blanding blev inddampet og remanensen blev renset ved lynkromatografi og eluering med 3g ethylacetat/hexan (1:4 v/v) til dannelse af methyl-5(Z)-7- (6-o-methoxyphenyl-2,2-dimethyl-l,3-oxathian-cis-5-yl)hep-tenoat som en olie (549 mg). NMR*: 1,5-1,7 (5H,m), 1,75 (3H,s), 19
DK 164057 B
1,9-2,05 (4H,m), 2,2-2,25 (2H,t), 2,65-2,8 (2H,m), 3,35-3,45 (lH,m), 3,65 (3H,s), 3,8 (3H,s), 5,1-5,3 (3H,m), 6,8-7,4 (4H,m).
5 Eksempel 2
Ved anvendelse af en lignende fremgangsmåde, som den der er beskrevet i eksempel 1, men ved at gå ud fra methyl-4(Z)-6-(6-o-methoxyphenyl-2,2-dimethyl-l,3-oxathian-cis-6-yl)hexe-0 noat (E) fremkom 4(Z)-6-(4-o-hydroxyphenyl-2,2-dimethyl-l,3- oxathian-cis-5-yl)hexensyre som en farveløs olie i et udbytte på 64%. NMR: 1,65 (3H,s), 1,75 (3H,s), 1,7-1,9 (2H,m), 2,2-2,4 (4H,m), 2,7-3,05 (2H,m), 3,3-3,45 (lH,m), 5,1-5,45 (3H,m), 6,8-7,2 (4H,m), 7,8-8,6 (2H,br), m/e: 337 (M++H).
15
Udgangsesteren E fremkom som en olie i et udbytte på 33%.
NMR*: 1,5-1,65 (4H,m), 1,75 (3H,s), 1,9-2,0 (lH,m), 2,2-2,3 (4H,m), 2,55-2,8 (2H,m), 3,35-3,45 (lH,m), 3,65 (3H,s), 3,8 (3H,s), 5,1-5,4 (3H,m), 6,8-7,45 (4H,m) under anvendelse 9q af en analog fremgangsmåde til den, der er beskrevet for den tilsvarende ester i eksempel 1, men ved at gå ud fra methyl-4(Z)-erythro-7-acetylthiomethyl-8-hydroxy-8-o-methoxyphenyl-4-octenoat (F). Esteren F blev selv fremstillet som følger: 25 (i) En opløsning af (4-o-methoxyphenyl-2,2-dimethyl-l,3-di- oxan-cis-5-yl)acetaldehyd (15,8 g) i tør tetrahydrofuran (THF) (75 ml) blev under argon sat til en isafkølet omrørt opløsning af ylidet fremstillet af (3-carboxypropyl)triphenylphos-phoniumbromid (51,48 g) og kalium-t-butoxid (26,88 g) i tør THF (400 ml). Blandingen blev omrørt først i 15 minutter ved 4°C og derpå i 1,5 time ved omgivelsernes temperatur. Blandingen blev sat til is/vand (1 liter) og derpå vasket med 50% v/v ether/hexan (2 x 250 ml) for at fjerne neutralt materiale. Den vandige fase blev syrnet til pH 5 med eddi-35 kesyre og ekstraheret med ether. De forenede ekstrakter (3 x 300 ml) blev tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi og eluering med toluen/ethylace-tat/eddikesyre (80:20:2 v/v) til dannelse af 4(Z)-6-(4-o-meth-oxypheny1-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)hexensyre (G) 20
DK 164057 B
(13,04 g), smeltepunkt 99-101°C. NMR: 1,52 (3H,s), 1,54 (lH,m), 1,56 (3H,s), 1,80 (lH,m), 2,28 (4H,m), 2,49 (lH,m), 3,77 (lH,dd J=ll, 1Hz), 3,82 (3H,s), 4,16 (lH,dm J=llHz), 5,28 (2H,m), 5 5,45 (lH,d J=2Hz), 6,83 (lH,dd J=7,lHz), 6,97 (IH, td J=7, 1Hz), 7,22 (IH,td J=8,1Hz), 7,48 (lH,dm J=8Hz).
(ii) Natriumhydroxid (6,16 ml af en 25% w/v opløsning) blev sat til en omrørt opløsning af G (8,43 g) i tør DMPU (50 ml). ig Efter 1 time blev jodmethan (8,5 ml) tilsat og omrøringen fortsat i 3 timer. Mættet saltvand (100 ml) blev så tilsat og blandingen ekstraheret med ethylacetat (3 x 200 ml). De tørrede (MgSO^) ekstrakter blev inddampet og remanensen renset ved lynkromatografi på silica og eluering med ethylacetat/-25 hexan (20:80 v/v) til dannelse af methylesteren af G, som en olie (7,5 g). NMR*: 1,4-1,9 (8H,m), 2,2-2,7 (5H,m), 3,65 (3H,s), 3,8 (3H,s), 4,0-4,25 (2H,m), 5,0-5,5 (3H,m), 6,75-7,5 (4H,m), m/e 349 (M++M).
2o (iii) 2m saltsyre (0,75 ml) blev sat til en opløsning af methyl esteren af G (7,5 g) i THF (140 ml) og vand (30 ml). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i en argonatmosfaere i 2 timer, afkølet og behandlet med mættet saltvand (5.0 ml).
Den vandige blanding blev ekstraheret med ether. Ekstrakterne 25 blev tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi og eluering med ethylacetat/hexan (50% v/v) til dannelse af methyl-4(Z)-erythro-8-hydroxy-7-hydroxy-methyl-8~o-methoxyphenyl-4-octenoat (H) som en viskos olie (6,27 g). NMR*: 1,8-2,7 (7H,m), 2,8 (2H,br s), 3,6-3,8 (2H,m), 30 3,65 (3H,s), 3,85 (3H,s), 5,2-5,5 (3H,m), 6,8-7,55 (4H,m), m/e 309 (M++M).
(iv) En omrørt blanding af triethylamin (3,1 ml), p-toluen-sulfonylchlorid (4,27 g) og H (6,27 g) i dichlormethan (60 35 ml) blev fremstillet ved 0-5°C under argon. Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 52 timer og derpå inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi og eluering med ethylacetat/hexan (først 30:70 v/v og derpå 50:50 v/v) til dannelse af methyl-4(Z)-erythro-8-hydroxy-8-o-methoxy- 21
DK 164057 B
phenyl-7-p-toluensulfonyloxymethyl-4-octenoat, som en viskos olie (I) (7,03 g). NMR*: 2,05-2,6 (10H,m), 3,65 (3H,s), 3,75 (3H,s), 3,7-4,15 (2H,m), 4,85-4,95 (lH,m), 5,1-5,4 (2H,m), 5 6,7-7,8 (8H,m).
(v) En opløsning af I i dimethylsulfoxid blev bragt til at reagere med kaliumthioacetat ved 60°C under argon på analog måde, som beskrevet i del (iv) af eksempel 1. Derved frem-jg kom methyl-4(Z)-erythro-7-acetylthiomethyl-8-hydroxy-8-o-meth- oxyphenyl-4-octenoat (F) i et udbytte på 91% som en viskos olie. NMR*: 1,9-2,6 (10H,m), 2,7-3,2 (3H,m), 3,7 (3H,s), 3,8 (3H,s), 4,9-5,0 (lH,m), 5,3-5,5 (2H,m), 6,8-7,5 (4H,m).
15 Eksempel 3
Ethanthiol (215 mikroliter) blev sat til en omrørt suspension af natriumhydrid (139 mg, 50% w/w dispersion i olie) i DMPU (5 ml) og holdt under argon. Efter 30 minutter blev en opløs-2q ning af N-methansulfonyl-5(Z)-7-(6-o~methoxyphenyl-2,2-dimethyl- 1,3-oxathian-cis-5-yl)heptenamid (154 mg) i DMPU (3 ml) tilsat og blandingen opvarmet til 140°C i 2,5 time. Vand (10 ml) blev sat til den afkølede blanding, som så blev vasket med methylenchlorid (10 ml). Den vandige fase blev syrnet 25 med eddikesyre og ekstraheret med ethylacetat (3 x 30 ml).
Ekstrakterne blev tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi og eluering med toluen/ethyl-acetat/eddikesyre (80:20:2 v/v) til dannelse af N-methansul-fonyl-5(Z)-7-(6-o-hydroxyphenyl-2,2-dimethyl-l,3-oxathian-cis-3q 5-yl)heptenamid som en viskos olie (49 mg). NMR*: 1,65 (3H,s), 1,8 (3H,s), 1,55-1,9 (4H,m), 1,95-2,1 (2H,m), 2,15-2,35 (3H,m), 2,65-2,8 (lH,dd), 2,8-3,0 (lH,m), 3,3 (3H,s), 3,35-3,45 (lH,m), 5,1-5,4 (3H,m), 6,8-6,95 (3H,m), 7,15-7,25 (lH,m), m/e 369 [M+-(CH3)2CO].
35
Udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: (i) En opløsning af lithiumhydroxid (7,5 ml af en 0,5M van- 22
DK 164057 B
dig opløsning) blev sat til en opløsning af methyl-5(Z)-7~(6-o-methoxyphenyl-2 ,2-dimethyl-l,3-oxathian-cis-5-yl)heptenoat (220 mg) i methanol (9 ml) og blandingen blev omrørt under 5 argon i 16 timer. Mættet saltvand (15 ml) blev tilsat. Blan dingen blev syrnet med eddikesyre og ekstraheret med ethyl-acetat (3 x 50 ml). De tørrede (MgSO^) ekstrakter blev inddampet og remanensen renset ved lynkromatografi og eluering med ethylacetat/hexan/eddikesyre (30:70:1 v/v) til dannelse 1Q af 5(Z)-7-(6-o-methoxyphenyl-2,2-dimethyl-l,3-oxathian-cis- 5-yl)heptensyre (J) som en viskos olie (175 mg). NMR: 1,5- 1,5 (6H,m), 1,75 (3H,s), 1,9-2,9 (3H,m), 2,2-2,3 (2H,m), 2,65- 2,8 (2H,m), 3,35-3,45 (lH,m), 3,85 (3H,s), 5,05-5,35 (3H,m), 6,8-7,45 (4H,m), 9,1-9,5 (lH,br s).
15 (ii) En opløsning af Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid (95 mg) i methylenchlorid (5 ml) blev sat til en opløsning af J (168 mg), 4-(dimethylamino)pyridin (56 mg) og methansulfonamid (44 mg) i methylenchlorid (10 ml) . Blandingen blev omrørt i 20 18 timer. Det udfældede Ν,Ν'-dicyclohexylurinstof blev fjer net ved filtrering og vasket med methylenchlorid. Filtratet og vaskevæskerne blev inddampet og remanensen renset ved lynkromatografi og eluering med ethylacetat/hexan/eddikesyre (50:50:1 v/v) til dannelse af N-methansulfonyl-5(Z)-7-(6-o-2 5 methoxyphenyl-2,2-dimethyl-l,3-oxathian-cis-5-yl)heptenamid som en viskos olie (172 mg). NMR: 1,45-1,7 (3H,m), 1,65 (3H,s), 1,75 (3H,s), 1,9-2,1 (3H,m), 2,2-2,25 (2H,m), 2,65-2,85 (2H, m), 3,3 (3H,s), 3,4-3,5 (lH,m), 3,8 (3H,s), 5,1-5,35 (3H,m), 6,85-7,45 (4H,m).
30
Eksempel 4
Illustrerende farmaceutiske doseringsformer indbefatter følgende tablet- og kapselpræparater, der kan fås ved anvendel-35 se af standardmetoder: 23
DK 164057 B
Tablet I mg/tablet
Forbindelse X* 5,0
Laktose Ph. Eur. 89,25 5
Croscarmellose natrium 4,0
Majsstivelse (5% w/v pasta) 0,75
Magniumstearat 1,0
Tabel II mg/tablet
Forbindelse X* 50
Laktose Ph. Eur. 223,75
Croscarmellose natrium 6,0 , _ Majsstivelse 15,0
Polyvinylpyrrolidon (5% w/v pasta) 2,25
Magniumstearat 3,0
Kapsel mg/kapsel 20
Forbindelse X* 10
Laktose Ph. Eur. 488,5
Magniumstearat 1,5
__ Note: Forbindelse X* står for en forbindelse med formlen I
2 9 eller et salt deraf, f.eks. en forbindelse med formlen I beskrevet i et af de foregående eksempler.
Eksempel 5 30 Nærværende eksempel belyser en sammenlignende undersøgelse, der viser den overraskende gode syrestabilitet hos forbindelserne ifølge opfindelsen. Prøven gennemførtes ved anvendelse af følgende generelle procedurer: 35
Claims (9)
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at 5 r1 og R2 uafhængigt af hinanden er hydrogen, trif1uormethyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller t-butyl, forudsat at Ri og R2 tilsammen indeholder ikke mere end 6 carbon-atomer, eller Rl er phenyl, der eventuelt bærer en eller to substituenter uafhængigt valgt blandt fluor, chlor, brom, me-10 thyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trif 1uormethyl, cyano og nitro, og R2 er hydrogen, og R3 er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, benzyl eller phenyl, hvoraf de sidste to grupper eventuelt kan bære en fluor, chlor, brom, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluormethyl, cyano eller nitrosubstituent. 15
- 3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, k e n d e t e g n e t ved, at Ri er hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl eller trif1uormethyl, og R2 er hydrogen, methyl eller trifluor-methyl, eller R1 er phenyl, der eventuelt er substitueret som 20 defineret i krav 1 eller 2, og R2 er hydrogen.
- 4. Forbindelser ifølge krav 1, 2 eller 3, kendetegnet ved, at Y er cis-vinylen, n er 1 og m er 2 eller 3.
- 5. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at r1 og R2 begge er hydrogen eller methyl, Ri er methyl, isopropyl, t-butyl eller trifluormethyl, og R2 er hydrogen, eller Ri er phenyl, der bærer en chlor, cyano, trifluormethyl, nitro eller methoxysubstituent, Y er cis-vinylen, n er 1, m er 2 el-30 ler 3 og Z er carboxy eller en gruppe med formlen -C0NHS02CH3,
- 6. Forbindelse valgt blandt 5(Z)-7-(6-o-hydroxyphenyl-2,2-di-methyl-l,3-oxathian-cis-5-yl)heptensyre, 4(Z)-6-(4-o-hydroxy-phenyl-2,2-dimethyl-l,3-oxathian-cis-5-yl)hexensyre, N-methan-sulfonyl-5(Z)-7-(6-o-hydroxyphenyl-2,2-di methyl-1,3-oxathian-cis-5-ylJheptenamid og de farmaceutisk acceptable salte deraf. DK 164057 B
- 7. Salt ifølge et af de foregående krav, kendetegnet ved, at det er valgt blandt natrium, kalium, magnium, calcium, aluminium og ammoniumsalte, og blandt salte med methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylendiamin, piperidin, morpho- 5 lin, pyrrolidin, piperazin, ethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, tetramethylammoniumhydroxid og benzyltrime-thylammoniumhydroxid.
- 8. Fremgangsmåde til fremstilling af [5,6]-cis-l,3-oxathiande-10 rivater med formlen I eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at (a) et phenolderivat med formlen II 11 ^ K2 * hI3 20 fCOr^ hvori R4 er en egnet beskyttende gruppe, befris for beskyttelsesgruppen , 25 (b) til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvori Z er carboxy, hydrolyseres en tilsvarende forbindelse med formlen I, men hvori Z er a 1koxycarbony1, phenoxycarbony1, benzyloxy-carbonyl, cyano eller carbamoyl, eller 30 (c) et aldehyd med formlen III m nUl jO DK 164057 B bringes til at reagere med et Wittig-reagens med formlen IVa IVa R^CH.fcH^.CO^ M6 5 eller IVc
- 10. P'3p=CH.(CH2)lh.C0.N.SO2-p15 # hvor R' er (l-6C)alkyl eller aryl og M+ er en kation, 15 hvorefter, når der kræves en optisk aktiv form af en forbindelse med formlen I, enhver af fremgangsmåderne (a)-(c) ovenfor udføres under anvendelse af en optisk aktiv form af det ønskede udgangsmateriale, eller den racemiske form opspaltes under anvendelse af en passende optisk aktiv base, og 20 når der kræves et farmaceutisk anvendeligt salt, den frie syreform af forbindelsen med formlen I bringes til at reagere med en ønsket base, som giver en fysiologisk acceptabel kation , og 25 hvor Ri, R2, R3, n, m, Y og Z i alle formlerne I har de for formel I definerede betydninger.
- 9. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det om-30 fatter et [5,6]-cis-1,3-oxathiander i vat med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 1-7 sammen med et farmaceutisk anvendeligt fortyndingsmiddel eller bærestof. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858511894A GB8511894D0 (en) | 1985-05-10 | 1985-05-10 | Phenol derivatives |
| GB8511894 | 1985-05-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK215886D0 DK215886D0 (da) | 1986-05-09 |
| DK215886A DK215886A (da) | 1986-11-11 |
| DK164057B true DK164057B (da) | 1992-05-04 |
| DK164057C DK164057C (da) | 1992-09-28 |
Family
ID=10578948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK215886A DK164057C (da) | 1985-05-10 | 1986-05-09 | Oe5,6aa-cis-1,3-oxathianderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutisk middel indeholdende et saadant derivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4735963A (da) |
| EP (1) | EP0201350B1 (da) |
| JP (1) | JPS6212775A (da) |
| AT (1) | ATE58135T1 (da) |
| AU (1) | AU580162B2 (da) |
| DE (1) | DE3675431D1 (da) |
| DK (1) | DK164057C (da) |
| ES (1) | ES8802509A1 (da) |
| FI (1) | FI84717C (da) |
| GB (1) | GB8511894D0 (da) |
| GR (1) | GR861207B (da) |
| HU (1) | HU197737B (da) |
| IL (1) | IL78780A (da) |
| NO (1) | NO861868L (da) |
| NZ (1) | NZ216084A (da) |
| PT (1) | PT82550B (da) |
| ZA (1) | ZA863044B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8901201D0 (en) * | 1988-02-16 | 1989-03-15 | Ici Plc | Pyridine derivatives |
| US5248780A (en) * | 1988-02-16 | 1993-09-28 | Imperial Chemical Industries, Plc | Pyridyl substituted alkenoic acid derivatives |
| US4839384A (en) * | 1988-10-07 | 1989-06-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of inhibiting onset of or treating migraine headache using a thromboxane A2 receptor antagonist |
| CN1034120C (zh) * | 1988-10-21 | 1997-02-26 | 曾尼卡有限公司 | 制备二噁烷链烯酸衍生物的方法 |
| IE81170B1 (en) * | 1988-10-21 | 2000-05-31 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives |
| GB9021571D0 (en) * | 1990-10-04 | 1990-11-21 | Ici Plc | Heterocyclic acids |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2419883A1 (fr) | 1978-03-13 | 1979-10-12 | Maj Sarl | Dispositif pour le conditionnement et la conservation sous vide en emballage plastique de produits sterilises, notamment du linge, dans un autoclave |
| GB8310407D0 (en) | 1982-05-12 | 1983-05-25 | Ici Plc | 1 3 - dioxan -5- ylalkenoic acids |
| GB8330120D0 (en) | 1983-11-11 | 1983-12-21 | Ici Plc | Chemical process |
| GB8417314D0 (en) | 1984-07-06 | 1984-08-08 | Ici Plc | Carboxylic acid derivatives |
-
1985
- 1985-05-10 GB GB858511894A patent/GB8511894D0/en active Pending
-
1986
- 1986-04-23 ZA ZA863044A patent/ZA863044B/xx unknown
- 1986-05-02 AU AU57068/86A patent/AU580162B2/en not_active Ceased
- 1986-05-07 HU HU861878A patent/HU197737B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-07 NZ NZ216084A patent/NZ216084A/xx unknown
- 1986-05-09 EP EP86303554A patent/EP0201350B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-09 PT PT82550A patent/PT82550B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-09 DE DE8686303554T patent/DE3675431D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-09 AT AT86303554T patent/ATE58135T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-09 GR GR861207A patent/GR861207B/el unknown
- 1986-05-09 ES ES554830A patent/ES8802509A1/es not_active Expired
- 1986-05-09 DK DK215886A patent/DK164057C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-09 JP JP61106564A patent/JPS6212775A/ja active Pending
- 1986-05-09 US US06/861,332 patent/US4735963A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-09 FI FI861951A patent/FI84717C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-09 NO NO861868A patent/NO861868L/no unknown
- 1986-05-13 IL IL78780A patent/IL78780A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3675431D1 (de) | 1990-12-13 |
| HU197737B (en) | 1989-05-29 |
| IL78780A (en) | 1990-02-09 |
| HUT43578A (en) | 1987-11-30 |
| FI84717C (fi) | 1992-01-10 |
| DK215886A (da) | 1986-11-11 |
| NZ216084A (en) | 1990-02-26 |
| EP0201350A3 (en) | 1987-10-28 |
| GB8511894D0 (en) | 1985-06-19 |
| US4735963A (en) | 1988-04-05 |
| DK215886D0 (da) | 1986-05-09 |
| ZA863044B (en) | 1987-09-30 |
| PT82550A (en) | 1986-06-01 |
| PT82550B (pt) | 1988-08-17 |
| ES554830A0 (es) | 1988-07-16 |
| NO861868L (no) | 1986-11-11 |
| DK164057C (da) | 1992-09-28 |
| FI861951A0 (fi) | 1986-05-09 |
| EP0201350A2 (en) | 1986-11-12 |
| EP0201350B1 (en) | 1990-11-07 |
| AU5706886A (en) | 1986-11-13 |
| ATE58135T1 (de) | 1990-11-15 |
| GR861207B (en) | 1986-08-29 |
| JPS6212775A (ja) | 1987-01-21 |
| FI84717B (fi) | 1991-09-30 |
| FI861951A7 (fi) | 1986-11-11 |
| ES8802509A1 (es) | 1988-07-16 |
| AU580162B2 (en) | 1989-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163431B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-ylalken- eller alkansyrederivater | |
| EP0201354B1 (en) | 2,4-diphenyl-1,3-dioxanes | |
| US4735963A (en) | Anti-platelet aggregating 1,3-oxathiane derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| NO852721L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-2-trifluormetyl-1-3-dioksan-5-yl-heptensyre-derivater | |
| US4772625A (en) | 1,3-dioxan-5-yl-hexenoic acids | |
| US4806563A (en) | N-[4-O-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-ylhexenoyl]sulphonamides | |
| US4845120A (en) | N-[4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-ylhexenoyl]sulphonamides | |
| US4775684A (en) | 1,3-dioxane ethers | |
| US4902712A (en) | Fluoroalkane derivatives | |
| NO172491B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksan-alkensyre-dervater | |
| EP0228887B1 (en) | Dioxane hexenoic acids | |
| US5401849A (en) | 4-pyridyl-1,3-dioxane derivatives | |
| US5126368A (en) | Octenoic acid derivatives useful as thromboxane A2 inhibitors | |
| JPS6216475A (ja) | 〔２，４，５−シス〕−ジオキサン、その製法及びこれを含有する医薬組成物 | |
| RU2040525C1 (ru) | 1,3-дииоксаноновые производные алкеновой кислоты или их фармацевтически приемлемая соль | |
| CS245796B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 4-hydroxyfenyl-l,3-dioxan-cis-5-ylalkenovýeh kyselin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |