DK164164B - 2,4-diphenyl-1,3-dioxanderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende derivaterne og disses anvendelse til fremstilling af det farmaceutiske middel - Google Patents

Description

i

DK 164164 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4-(Z)-6-([2, 4,5-cis]-2,4-diphenyl-l,3-dioxan-5-yl)-hexensyrer, som modvirker en eller flere af virkningerne af thromboxan A2 (i det følgende omtalt som "TXA2")/ en fremgangsmåde til fremstilling af syrerne, et farmaceutisk middel indeholdende syrerne og disses anvendelse til fremstilling af det farmaceutiske middel.

Fremgangsmåden til fremstilling af syrerne er ejendommelig ved det i krav 8's kendetegnende del angivne.

Det er kendt, at TXA2 er en virksom aggregator af blodplader og en kraftig vasokonstriktor. TXA2 er også en kraftig kon-striktor af bronchial og tracheal glat muskulatur. TXA2 kan derfor bringes i anvendelse til en række forskellige sygdomstilstande, f.eks. iskæmisk hjertelidelse, såsom myocardial infarkt, angina, cerebrovaskulær lidelse, såsom forbigående cerebral iskæmi, migræne og slagtilfælde, perifer vaskulær lidelse, såsom atherosclerosis, mikroangiopati, for højt blodtryk og blodkoagulationsdefekter som følge af lipid ubalance, og pulmonar lidelse, såsom pulmonar emboli, bronchial astma, bronkitis, lungebetændelse, dyspnoea og emphysema. Forbindelserne, der modvirker virkningerne af ΤΧΑ2» kan følgelig forventes at have terapeutisk værdi til forebyggelse eller behandling af en eller flere af den ovenfor nævnte lidelser eller hvilke som helst andre sygdomstilstande, ved hvilke det er ønskeligt at modvirke virkningerne af TXA2.

Det er også kendt fra europæisk offentliggørelsesskrift nr. 94.239, at 4-phenyl-l,3-dioxan-5-ylalkensyrederivater med formlen Z nedenfor, som har cis-orienteret stereokemi i diox-anringens 4- og 5-stillinger, og hvori Ra" og Rb" er hydrogen, alkyl, halogenal kyl, alkenyl og eventuelt substitueret aryl eller arylalkyl, Rc er hydroxy, alkoxy eller alkansulfonamido, n er 1 eller 2, A er ethylen eller vinylen, Y' er (2-5C)poly-methylen, der eventuelt er substitueret med alkyl, og benzenringen B bærer en eller flere eventuelle substituenter, har evnen til at modvirke en eller flere af virkningerne af TXA2 (i det følgende omtalt som "TXA2-antagonisme").

DK 164164B

2 A.Y! co.Rc

O

¾'^iv^v z

ti· H ]ijQ

5 xX

Det har nu overraskende vist sig, at særlig anvendelig TXA2-antagonisme udvises af en hidtil ukendt gruppe af forbindelserne med formlen Z, hvori Ra er substitueret phenyl, Rb er 10 hydrogen, benzenringen B er o-hydroxypheny 1, n er 1, A er cisvinylen, Y er ethylen, og Rc er hydroxy.

Opfindelsen angår følgelig 2,4-diphenyl-l,3-dioxaner med formlen I 15 20 ^ hvori X er valgt blandt fluor, chlor, brom, trif1uormethy1, cyano, methoxy og nitro, og den ene af grupperne Y og Z er hydrogen eller fluor, medens den anden er hydrogen, og hvori 25 grupperne i dioxanri ngens stillinger 2, 4 og 5 har cis-orienteret stereokemi, og farmaceutisk acceptable salte deraf.

Det vil forstås, at forbindelserne med formlen I har asymmetriske carbonatomer og kan eksistere i og isoleres i racemiske og 30 optisk aktive former. Opfindelsen angår både de racemiske former og enhver optisk aktiv form (eller blandinger deraf), der er i stand til at modvirke en eller flere af virkningerne af TXA2« idet det er velkendt hvorledes man fremstiller individuelle optiske isomerer (f.eks. ved syntese ud fra optisk aktive 35 udgangsmaterialer eller spaltning af en racemisk form), og hvorledes man bestemmer TXA2~antagoni stegenskaberne ved anvendelse af et eller flere af de i det følgende omtalte standardforsøg.

DK 164164 B

3

Selv om en bestemt konfiguration er vist i de efterfølgende kemiske formler, svarer denne ikke nødvendigvis til den absolutte konfiguration.

5 Specifikke betydninger af den X-bærende phenyldel, som har særlig interesse, indbefatter eksempelvis 2-fluor-, 2-chlor-, 2- brom-, 2-cyano-, 2-trifluormethyl-, 3-fluor-, 3-chlor-, 3- cyano-, 3-nitro-, 3-methoxy-, 4-ch1 or -, 4-cyano-, 4-nitro-og 4-methoxy-pheny1.

10

En foretrukken betydning af Z er hydrogen.

En foretrukken gruppe forbindelser ifølge opfindelsen omfatter de forbindelser med formlen II 15 h ^ HO £ 20 hvori χΐ er valgt blandt 2-chlor, 3-chlor, 2-cyano, 4-cyano, 3-nitro og 4-nitro, og grupperne i dioxanringens stillinger 2, 4 og 5 har cis-orienteret stereokemi, tilligemed de farmaceutisk acceptable salte deraf.

25

Specifikke forbindelser med formlen I af særlig interesse er anført i de følgende eksempler. Af disse foretrækkes forbin delserne beskrevet i eksemplerne 1, 2, 3, 33, 14, 25 og 20, og forbindelserne beskrevet i eksemplerne 1, 2 og 13 er de mest 30 foretrukne, tilligemed farmaceutisk acceptable salte deraf.

Særlig farmaceutisk acceptable salte af syrer med formlen I er f.eks. alkali metal- og jordalkali metalsalte, såsom lithium-, natrium-, kalium-, magnesium- og calciumsalte, aluminium- og 35 ammoniumsalte samt salte med organiske aminer og kvaternære baser, der danner fysiologisk acceptable kationer, såsom salte med methylamin, dimethylamin, trimethylamin , ethylendiamin,

DK 164164B

4 piperidin, morpholin, pyrrolidin, piperazin, ethanolamin, tri-ethanolami n, N-methylglucamin, tetramethylammoniumhydroxid og benzyltrimethylammoniumhydroxid.

5 Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved hjælp af konventionelle procedurer indenfor den organiske kemi, der er velkendte i forbindelse med fremstilling af strukturelt analoge forbindelser. Sådanne procedurer illustreres ved hjælp af de følgende fremgangsmåder, ved hvilke X, Y og 2 i alle form-10 ler har de ovenfor nævnte betydninger:

(a) Et aldehyd med formlen III H

hc>t m Ύ 20 omsættes med et wittig-reagens med formlen R^psCH (CH? ) 2C02~M +' hvori Ri er (l-SC)alkyl eller aryl (især phenyl), og M+ er en kation, f.eks. en a 1ka1 imeta1 kat i on, såsom lithium-, natriumeller kaliumkationen.

25 Fremgangsmåden fører generelt til de ønskede forbindelser med formlen I, hvori nabosubstituenterne til dobbeltbindingen overvejende har cis-orienteret stereokemi, dvs. "Z"-isomeren. Fremgangsmåden fører imidlertid også til analoge forbindelser med trans-orienteret stereokemi, som kan fjernes ved hjælp af en 30 konventionel procedure, såsom kromatografi eller krystallisation.

Fremgangsmåden gennemføres hensi gtsmæss igt i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. et aromatisk op-35 løsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller chlorbenzen, en ether, såsom 1,2-dimethoxyethan , jt-butyl methyl ether , dibutyl-ether eller tetrahydrofuran, i dimethylsulfoxid eller tetrame-

DK 164164 B

5 thylensulfon, eller i en blanding af et eller flere sådanne opløsningsmidler eller fortyndingsmidler. Fremgangsmåden gennemføres generelt ved en temperatur i intervallet f.eks. -80°C til 40°C, men gennemføres hensigtsmæssigt ved eller nær ved 5 stuetemperatur, f.eks. i intervallet 0 til 35®C.

(b) Et pheno1 der i vat med formlen IV

xfT" , I j w Ύ 15 hvori R* er en beskyttelsesgruppe, f.eks. (l-6C)alkyl (såsom methyl eller ethyl), acyl (såsom acetyl, benzoyl, methansulfo-nyl eller ]D-tol uensul f onyl), ally!, tetrahydropyran-2-y 1, tri-methylsilyl, afbeskyttes. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

De benyttede afbeskyttelsesbetingelser afhænger af naturen af beskyttelsesgruppen R1. Når gruppen således f.eks. er methyl eller ethyl, kan afbeskytte!sen udføres ved opvarmning sammen 2 med natriumthioethoxid i et passende opløsningsmiddel (såsom N,N-di methyl formamid eller N,N-dimethy1-3,4,5,6-tetrahydro- 3 2(lH)-pyrimidinon) ved en temperatur i intervallet f.eks. fra 4 50 til 150eC. Alternativt kan en ethyl- eller methy1 beskytte!- 5 sesgruppe fjernes ved omsætning med 1ithiumdiphenylphosphid i 6 et passende opløsningsmiddel (såsom tetrahydrofuran eller 7 methy!-jt-butyl ether) ved en temperatur i intervallet f.eks.

8 fra 0 til 60°C. Når beskyttelsesgruppen er acyl, kan den 9 f.eks. fjernes ved hjælp af hydrolyse i nærværelse af en base 10 (såsom natrium- eller kaliumhydroxid) i et passende vandigt 11 opløsningsmiddel [såsom en vandig {1-4C)alkanol] ved en tempe 12 ratur i intervallet f.eks. fra 0 til 60°C. Når beskyttelses- 13 gruppen er ally! eller tetrahydropyran-2-y1 , kan den f.eks.

fjernes ved behandling med stærk syre, såsom trif 1 uoreddikesy-re, og når den er trimethylsilyl , kan den f.eks. fjernes ved omsætning med vandigt tetrabutylammcniumfluorid eller natriumfluorid under anvendelse af en konventionel procedure.

DK 164164B

6 (c) Et erythro-diolderivat med formlen

Y

10 hvori den ene af grupperne og Q2 er hydrogen, og den anden er hydrogen eller en gruppe med formlen -CRaRb.OH (hvori Ra og Rb er ens eller forskellige (l-4C)alkylgrupper), omsættes med et benzaldehydderivat med formlen VI

eller en acetal, en hemiacetal eller et hydrat deraf.

2 0

Benzaldehydet VI [eller hydratet, acetalen eller hemiacetalen deraf med en (l-4C)alkanol (såsom methanol eller ethanol)] kan hensigtsmæssigt foreligge i overskud.

25 Reaktionen gennemføres generelt i nærværelse af en syrekatalysator, såsom hydrogenchlorid, hydrogenbrom id, svovlsyre, phos-phorsyre, methansulfonsvre eller £-toluensu1 fonsyre, hensigtsmæssigt i nærværelse af et passende opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, såsom toluen, xylen eller en ether, f.eks. te-30 trahydrofuran, dibutylether, rnethv1-t-butylether eller 1,2-di-methoxyethan, og ved en temperatur i intervallet f.eks. fra 0 til 80eC.

De udgangsmater i a ler med formlen V, hvori q! og Q2 begge er 35 hydrogen, kan f.eks. opnås ved hjælp af mild syrekatalyseret hydrolyse eller alkoholyse af dioxanringen i en forbindelse med formlen VII '

DK 164164B

7 1¾111 I / vn' w/n^ m

'T

hvori Ra''' og Rb' " begge er alkyl, såsem methyl eller ethyl, opnå-10 et ved hjalp af en procedure, der er analog med den her beskrevne fremgangsmåde (a). Hydrolysen eller alkoholysen vil normalt blive udført ved en temperatur i intervallet 10 til 80°C under anvendelse af en vandig uorganisk syre, såsom saltsyre i en alkanol, såsom ethanol eller 2-propanol, eller en 15 ether (såsom tetrahydrofuran) som opløsningsmiddel.

Udgangsmaterialerne med formlen V, hvori den ene af grupperne q1 og Q2 er hydrogen, og den anden er en gruppe med formlen -CRaRb.OH, er mellemprodukter for den ovenfor navnte fremstil-20 ling af udgangsmaterialerne med formlen V, hvori Q1 og Q2 begge er hydrogen. De navnte mellemprodukter bliver imidlertid normalt ikke isoleret eller karakteriseret. Opfindelsen angår følgelig også en modifikation af fremgangsmåden (c), nemlig fremgangsmåden (d), der omfatter omsætning af en forbindelse med formlen VII 25 "Rb 11 J Vil so Ηο γ hvori den ene af grupperne Ra' og Rb' er hydrogen, methyl eller ethyl, og den anden er methyl eller ethyl, med et overskud af 35 en forbindelse med formlen VI (eller et hydrat, en acetal eller en hemiaeetal deraf) i nærværelse af en syrekatalysator (såsom en af de ovenfor anførte), hensigtsmæssigt ved en temperatur i intervallet f.eks. fra 10 til 80°C og eventuelt i

DK 164164 B

8 nærværelse af et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel (såsom et af de ovenfor anførte).

Udgangsmaterialerne til anvendelse ved de ovenfor nævnte frem-5 gangsmåder kan fremstilles ved hjælp af generelle procedurer inden for organisk kemi, der kendes til fremstilling af strukturelt beslægtede forbindelser. Aldehyderne med formlen III kan således opnås f.eks. ved hjælp af den i skema I viste metode .

10 15 20 25 30 35

DK 164164B

9 SKEMA 1

Ηο^γ^ xY T o> J-Tivow ? Y

-Vr+ T^"Ciijcr _ X/^ "MF u

5 HXjO T^ h3F T

Y Ύ (ii) Li PPK2 /Thf,ah ίο “ ^0¾1

Y

20 ά»ό(^,^2.αα. Pf?k* 25 ο-γ® ^xYyY'V'^v'2 m xf il Tj

30 NY HO^^Y

Y 1 "los = p_ioluje>^e.SwJpVvov\^)

Pk - pktAjl

DK 164164 B

10

De beskyttede pheno1 der i vater med formlen IV kan f.eks. fremstilles ved anvendelse af en procedure, der er analog med den ovennævnte fremgangsmåde (a), under anvendelse af et aldehyd, der er analogt med aldehydet med formlen III, men hvori 5 phenolgruppen er blevet beskyttet med gruppen R*, idet et sådant aldehyd f.eks. fremstilles ved udførelse af procedurerne ifølge skema I under udeladelse af afbeskyttelsestrinet {i i >.

De af udgangsmaterialerne med formlen VII, som er hidtil ukendte, kan opnås ved anvendelse af procedurer, der er analoge med 10 de i beskrivelsen til europæisk patentansøgning med offentliggørelsesnummer 94.239 beskrevne.

De nødvendige Wittig-reagenser kan opnås ved hjælp af konventionelle procedurer, f.eks. ved behandling af de tilsvarende 15 phosphoniumhalogenider med en stærk base, såsom natriumhydroxid, 1 ithiumdi isopropyl amid, kal i um-t^-butoxi d eller butyl-lithium. De dannes generelt in situ lige før udførelse af den ovenfor nævnte kondensationproces (a).

20 Det vil forstås, at forbindelserne med formlen I også kan opnås ved hjælp af andre konvent i one11e procedurer, der er velkendte, f.eks. ved hjælp af basekatalyseret hydrolyse af de tilsvarende estere, amider eller nitriler.

25 Når et salt af en forbindelse med formlen I ønskes, opnås det ved omsætning med den pågældende base, der tilvejebringer en fysiologisk acceptabel kation, eller ved hjælp af en hvilken som helst anden konventionel procedure. 1 2 3 4 5 6 Når en optisk aktiv form af en forbindelse med formlen I øn 2 skes, kan endvidere en af de ovenfor nævnte fremgangsmåder 3 gennemføres under anvendelse af et optisk aktivt udgangsmate 4 riale. Alternativt kan den racemiske form af en forbindelse 5 med formlen I omsættes med en optisk aktiv form af en egnet 6 organisk base, f.eks. ephedrin, N,N,N-trimethyl{1-phenylethyl)-ammoniumhydroxid eller l-pheny1ethy1 am in, efterfulgt af konventionel separation af den di astereo i somere blanding af således opnåede salte, f.eks. ved hjælp af fraktioneret krystallisa-

DK 164164B

11 tion fra et passende opløsningsmiddel, f.eks. en (l-4C)alka-nol, hvorefter den optisk aktive form af nævnte forbindelse med formlen I kan frigøres ved behandling med syre under anvendelse af en konventionel procedure, f.eks. ved anvendelse 5 af en vandig uorganisk syre, såsom fortyndet saltsyre.

Mange af de heri definerede mellemprodukter er hidtil ukendte, f.eks. mellemprodukterne med formlerne III, IV, V og VII.

10 Som anført i det foregående er forbindelserne med formlen I antagonister af en eller flere af virkningerne af TXA2, f.eks. dets virkninger på blodplader, vaskulaturen og/eller lungen. Antagonismen kan påvises ved et eller flere af de følgende standardforsøg: 15 (a) Den af Piper og Vane anviste kan in-aortale strimmel model (Nature, 1969, 223, 29-35) under anvendelse som agonist af en frisk fremstillet prøve af TXA2, der er dannet ved at sætte arachi donsyre (25 pg) til citratbehandlet blodpladerigt ka- 20 ninplasma (250 pi), og ved at lade blandingen aggregere fuldstændig i løbet af 90 sekunder før anvendelse,* alternativt kan det TXA2 mimetiske middel, der kendes som U46619 (beskrevet af R.L. Jones et alia i "Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids", redigeret 25 af s.M. Roberts og F. Scheinmann, på side 211, Pergamon Press, 1979) anvendes som agonisten,- og (b) et bl odpi adeaggregationforsøg baseret på det af Born beskrevne (Nature, 1962, 194, 927-929) og indebærende: (i) aggregation af humant citratbehandlet blodpladerigt plasma 30 ved tilsætning af det TXA2-mimetiske middel U46619, så at en dos is-svarkurve frembringes; (ii) frembringelse af en dosis-svarkurve for U46619-stimuleret b 1 odp 1 adeaggregati on i nærværelse af stigende mængder forsøgsforbindelse (generelt i intervallet fra 10-^M til 10'l^M); og 35 (i i i) beregning af en Kg-værdi angivende virkningsstyrke af TXA2-antagon isme for forsøgsforbi ndel sen, dannet som gennemsnit over flere koncentrationer, ud fra den beregnede 50¾

DK 164164 B

12 svarværdi for 1146619-aggregation i nærværelse af og ved fravær af forsøgsforbindelse; og (c) et bronchokonstriktionsforsøg indebærende måling af inhi-beringen ved hjælp af en forsøgsforbindelse af bronchokon- 5 striktionen fremkaldt i bedøvet marsvin-modellen ifølge Konzett-Rossler (som modificeret af Collier og James, Brit.J. Pharmacol., 1967, 30, 283-307) ved intravenøs adminstration af det TXA2_mimetiske middel IM6619 og indebærende: (i) opnåelse af en kumulativ dos is-svarekurve for U46619-indu-10 ceret bronchokonstriktion ved i ntravenøs administration af konstante volumener med stigende koncentrationer af U46619 (0,2-4 μg/kg) i fysiologisk saltvandsopløsning og angivelse af bronchokonstriktion som den maksimale af den teoretisk opnåelige uden luftstrømning til forsøgsdyret, 15 (ii) frembringelse af en kumulativ dosis-svarkurve for U46619-induceret bronchokonstriktion med 30 minutters mellemrum i 3 timer efter oral dosering af forsøgsforbindelsen, og (i i i) beregning af et dos is-forhold for forsøgsforbi nde1 sen (dvs. forholdet mellem koncentrationen af U46619, der kræves 20 til at frembringe 50% bronchokonstriktion ved tilstedeværelse af og ved fravær af forsøgsforbindelsen), som angiver styrken af TXA2-*antagonisme.

Antagonismen af virkningerne af TXA2 på vaskul aturen kan 25 f.eks. påvises i rotter på følgende måde: (d) hanrotter (Alderly Park racen) bedøves med natriumpento-barbital, og blodtrykket måles i halspulsåren. Det TXA2-mime-tiske middel U46619 administreres intravenøst i en mængde på 5 pg/kg via halsvenen til frembringelse af 20-30 mm/Hg (2640-3970 30 pascal) stigning i det systoliske blodtryk. Processen gentages to gange til sikring af reaktionens tilstrækkelighed. En forsøgsforbindelse administreres derpå enten intravenøst (via halsvenen) eller oralt (via en kanyle) direkte ind i maven, og dyret udsættes for U46619 og doseres 5 minutter efter med for-35 søgsforbindelsen og derpå successivt hvert tiende minut, indtil den hypertensive virkning af U46619 ikke længere er blokeret .

DK 164164 B

13

Antagonismen af virkningerne af TXA2 in vivo kan endvidere eksempelvis påvises ved at fastslå virkningerne af en forsøgsforbindelse på den aggregation af blodplader, som opnås efter administration af forsøgsforbindelsen til et forsøgsdyr, såsom 5 en kanin, en rotte, et marsvin eller en hund, ved anvendelse af standardprocedurer svarende til den ovenfor under (a) beskrevne. Når imidlertid aggregationen af en hunds blodplader undersøges, er det nødvendigt at benytte en forudbestemt tærskelværdi for koncentration af blodpladeaggretationsmidlet 10 adenosindiphosphat (ca. 0,4-1,2 κ 10-δΜ) sammen med det TXA2-mi met i ske middel U46619.

Ved anvendelse af de ovennævnte forsøgsprocedurer {a) - (c) er følgende repræsentat i ve resultater blevet opnået med forbin- 15 delserne med formlen II, hvori (i) X1 er 2-chlor, (ii) X* er 2-cyano, eller (iii) X* er 4-cyano, henholdsvis: forsøg (a), pA2 (t 0,05) : (i) 8,02, (ii) 8,09, (iii) 7,45, forsøg (b). K5: (i) 2,92 x 10"9M, (ii) 8,34 x lø-l°M, (iii) 20 5,49 x 10“9M,og forsøg (c). dosisforhold: (i) > 1500, (ii) > 32, (iii) > 350, 2 timer efter oral dosering af 0,05 mg/kg.

Under anvendelse af den ovenfor omtalte forsøgsprocedure (d) 25 opnåedes på lignende måde følgende repræsentative resultater for inhibering af U46619-induceret hypertension med de ovenfor omtalte forbindelser med formlen II: forbindelse (i): >80% inhibering 1 time efter oral dosis på 0,5 mg/kg, 30 forbindelse (ii): >80% inhibering 1 timer efter oral dosis på 0,5 mg/kg, forbindelse (iii): >40% inhibering 1 timer efter oral dosis på 0,5 mg/kg. 1

Generelt udviser andre forbindelser med formlen I og II lignende grader af TXA2-antagonistegenskaber ved et eller flere af de ovenfor nævnte forsøg, f.eks. forsøg (a) pA2 > 7,0, forsøg

DK 164164 B

14 (b) Kg : < 1,0 x 10"7M, forsøg (c) dosisforhold > 5, 2 timer efter oral dosering med 0,1 mg/kg, og/eller forsøg {d), signifikant inhibering af U46619-induceret hypertension i mindst 1 time efter oral dosering af 5 mg/kg eller mindre.

5

De strukturelt nært beslagtede forbindelser 5(Z}-7-([2,4,5-cis]- 2-o-chlorphenyl-4-phenyl-l,3-dioxan-5-yl)heptensyre (iv) og 5(Z)-7-{[2,4,5-cis]-2-D-cyanopheny1-4-phenyl-l,3-dioxan-5-yl)-heptensyre (v), der bl.a. er omhandlet i europæisk patentansøg-10 ning med publikationsnummer 94.239, har til sammenligning signifikant ringere TXA2~antagonistegenskaber. Ved anvendelse af forsøgsprocedure (a) som ovenfor anført har de således eksempelvis pA2~værdier på 6,22 (iv) og 5,65(v).

Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 2118/83 kendes 1 o endvidere forbindelsen 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-o-chlorphenyl-4-o-fluorphenyl-l,3-dioxan-5-ylJheptensyre, som også er en nyttig TXA2-antagonist, og som er nærmere beslægtet med forbindelserne med formlen I end den ovenfor anførte sammenlignings-20 forbindelse (iv). Ved anvendelse af den ovenfor anførte forsøgsprocedure (a) har det vist sig, at nævnte nært beslægtede forbindelse har en pA2~værdi på 6,26. Dette tal kan sammenlignes med 8,02, der er den målte pA2~værdi for den ifølge eksempel 2 fremstillede forbindelse med formlen I.

25

De ovenfor angivne resultater viser de uventet overlegne TXA2-antagoni stegenskaber, som forbindelserne med formlen I og II har. 1 2 3 4 5 6

Som tidligere anført kan forbindelserne med formlen I anvendes 2 til behandling eller forebyggelse af sygdomme eller alvorlige 3 lidelser hos varmblodede dyr, hvori det er ønskeligt at mod 4 virke en eller flere af virkningerne af TXA2. Generelt vil en 5 syre med formlen I blive administreret til dette formål ad 6 oral, rektal, intravenøs, subkutan, intramuskulær eller inha-1 at i v vej, så at en dosis i intervallet f.eks. 0,01-5 mg/kg legemsvægt vil blive givet indtil fire gange pr. dag varieren-

DK 164164 B

15 de med administrationsvejen, lidelsens alvorlighed og størrelsen og alderen af den under behandling værende patient.

Forbindelserne med formlen I vil generelt blive benyttet i 5 form af et farmaceutisk middel omfattende en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som ovenfor defineret tilligemed et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller en farmaceutisk acceptabel bærer. Et sådant middel angives som et yderligere træk ved opfindelsen og 10 kan foreligge i en række forskellige doseringsformer. Det kan f.eks. foreligge i form af tabletter, kapsler, opløsninger eller suspensioner til oral administration, i form af et suppositorium til rektal administration, i form af en steril opløsning eller suspension til administration ved intravenøs eller 15 intramuskulær injektion, i form af en aerosol eller en sprayopløsning eller spraysuspension til administration ved inhalation, og i form af et pulver sammen med farmaceutisk acceptable indifferente faste fortyndingsmidler, såsom lactose, til administration ved insufflation.

20

De farmaceutiske midler kan opnås ved hjælp af konventionelle procedurer under anvendelse af farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler og bærere, som er velkendte. Tabletter og kapsler til oral administration kan hensigtsmæssigt formes sammen med 25 et enterisk overtræk, f.eks. omfattende ce11 u1oseacetatphtha-lat, til minimering af kontakten mellem den aktive bestanddel med formlen I og mavesyrer.

De farmaceutiske midler ifølge opfindelsen kan også indeholde 30 et eller flere stoffer, som vi des at være af værdi i tilfælde af sygdomme eller lidelser, det er hensigten at behandle. F.eks. kan en kendt blodpladeaggregationsinhibitor, et hypoli-pidæmisk middel, et ant i hypertens i vt middel, en j3-adrenerg blokker eller en vasodilator også med fordel være til stede .

35 et farmaceutisk middel ifølge opfindelsen til anvendelse ved behandling af en hjertesygdom eller -lidelse eller en vaskular sygdom eller lidelse. På tilsvarende måde kan til eksempel en antihistamin, et steroid (såsom beclomethasondipropionat), na-

DK 164164 B

16 triumcromoglycat, en phosphodiesteraseinbibitor eller et j8-adrenergt stimuleringsmiddel med fordel også være til stede i et farmaceutisk middel ifølge opfindelsen til anvendelse ved behandling af en pulmonær sygdom eller lidelse.

5

Opfindelsen angår også en anvendelse af et 2,4-dipheny1-1,2-dioxanderivat med formlen I eller II eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-7 til fremstilling af et hidtil ukendt farmaceutisk middel til terapeu-10 tisk eller profylaktisk anvendelse, når antagonisme af eller flere af virkningerne af thromboxan A2 kræves i varmblodede dyr.

Foruden deres anvendelse i terapeutisk medicin er forbindel-15 serne med formlen I også anvendelige som farmakologiske værktøjer til udvikling og standardisering af prøvesystemer til bedømmelse af virkningerne af TXA2 i laboratoriedyr, såsom katte, hunde, kaniner, aber, rotter og mus, som del af forskningen efter hidtil ukendte terapeutiske midler. Forbindelser-20 ne med formlen I kan også anvendes som følge af deres TXA2-an-tagonistegenskaber til at medvirke til bevarelse af levedygtigheden af blod og blodkar i varmblodede dyr (eller dele deraf), som undergår kunstig cirkulation uden for legemet, f.eks. under transplantation af lemmer eller organer. Ved an-25 vendelse til dette formål vil en syre med formlen I eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf generelt blive administreret således, at der opnås en ligevægtskoncentration i intervallet f.eks. 0,%1 til 10 mg pr. liter i blodet. 1 2 3 4 5 6

Opfindelsen illustreres nu ved hjælp af de efterfølgende 2 eksempler, hvori, medmindre andet er anført,: 3 (i) fordampninger blev udført ved hjælp af rotationsfordamp 4 ning under vakuum, 5 (ii) der blev arbejdet ved stuetemperatur, dvs. i intervallet 6 18-26eC, og under en atmosfære af inert gas, såsom argon, (i i i) f1ash-søjlekromatografi blev foretaget på Merck Kiesel-gel (Art. 9385) hidrørende fra E.Merck, Darmstadt, Vesttysk-1 and,

DK 164164 B

17 (iv) udbytter er anført kun til illustration og ikke nødvendigvis er de maksimalt opnåelige, (v) NMR-protonspektre normalt blev bestemt ved 90 eller 200 5 MHz i CDC13 under anvendelse af tetraroethy1 s i 1 an {TMS) som indre standard og er udtrykt som kemiske skift (δ-værdier) i dele pr. million i forhold til TMS under anvendelse af konventionelle forkortelser for betegnelse af hovedtoppe: s for singlet, m for multiplet, t for triplet, br for bred og d for du-10 blet, og (vi) alle slutprodukter blev isoleret som racemater.

Eksempel 1 15 Natriumhydrid (2,47 mg, 50¾ w/w dispersion i mineralolie) blev sat til en omrørt suspension af 4{Z)-6-[2,4,5-cis]-2-o-cyano-phenyl-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensyre (350 mg) i 1,3-dimethy1-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidinon (DMPU) (8 ml) ved 0-5°C. Efter 5 minutter tilsattes dråbevis ethanthiol 20 (320 mg) i løbet af 3 minutter. Blandingen blev holdt ved 0-5 eC i 30 minutter og derpå opvarmet til 90eC i 6 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev fortyndet med vand (40 ml) og ekstraheret med dichlormethan (2 x 50 ml). Den vandige fase blev syrnet til pH 4 med eddikesyre og ekstraheret med diethyl-25 ether (3 x 30 ml). Ekstrakterne vaskedes med mættet saltvand (2 x 30 ml), tørredes {MgSO,}) og inddampedes. Den opnåede olie blev renset ved hjælp af f1ash-søj1ekromatografi på silica under eluering med 80:20:2 (efter volumen) toluen/ethylacetat/ eddikesyre til opnåelse af 4(Z)-5-{[2,4,5-ci s]-2-o-cyanopheny1 -30 4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensyre som et farveløst fast stof (253 mg, 75$) med smeltepunkt 118-121°C. NMR: 1,91 (2H,m), 2,38 (4H,d), 2,85 (lH,m), 4,26 (2H,m), 5,46 (3H,m), 6,02 (IH,s), 6,86 (2H,m), 7,15 (3H,m) og 7,63 (4H,m). m/e: 393 (M+) .

Udgangssyren blev opnået som følger:

Kai i um-t^-butoxi d (12,3 g) blev i løbet af 2 minutter sat til en omrørt suspension af {3-carboxypropy1)-triphenylphosphonium- 35

DK 164164 B

18 bromid (23,6 g) i tetrahydrofuran (THF) (230 ml) ved 0-5°C. Blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter og afkøledes til 0eC før tilsætning af (4-<>-methoxyphenyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-ylJacetaldehyd (5,9 g) i løbet af 5 5 minutter. Blandingen omrørtes i 45 minutter, og vand blev tilsat (50 ml). Opløsningsmidlet fjernedes ved fordampning. Resten opløstes i vand (250 ml). Opløsningen vaskedes med methyl-acetat (3 x 100 ml) og syrnedes derpå til pH 4 med eddikesyre. Den frigjorte olie blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 10 100 ml). Disse ekstrakter blev vasket med mættet saltvand (2 x 100 ml), tørret (MgS04) og inddampet til opnåelse af en olie. Olien blev renset ved f1ash-søj1ekromatografi på silica under eluering med 80:20:1 (efter volumen) toluen/ethylacetat/eddi-kesyre til opnåelse af 4{2)-6-(4-o-methoxyphenyl-2,2-dimethyl-15 1,3-dioxan-cis-5-yl)hexensyre (A) som et farveløst fast stof (6,0 g, 82¾) med smeltepunkt 92-96°C. NMR: 1,65 (8H,m), 2,35 (5H,m), 3,85 (5H,m), 5,28 (3H,m) og 7,1 (4H,m). [det bemærkes, at efter rekrystallisation fra ethylacetat/hexan kan der opnås materiale med smeltepunkt 99-101°C - se eksempel 20 (i)].

20 o-cyanobenzaldehyd (400 mg) og £-toluensulfonsyre (5 mg) blev sat til en opløsning af A (668 mg) i toluen (12 mg), og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling til 100-105°C i 30 minutter. Den afkølede blanding blev renset ved f1 ash-søj1ekro-25 matografi på silica under eluering med 80:20:1 (efter volumen) toluen/ethylacetat/eddikesyre til opnåelse af 4(2)-6-{[2,4,δοτέ] -2-o-cyanophenyl-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexen-syre som en farveløs olie (410 mg, 50%). NMR: 1,7 (lH,m), 1,97 (IH,m), 2,3 (4 H,m), 2,7 (lH,m), 3,82 (3H,s), 4,2 (2H,d), 30 5,35 (3H,m) 6,02 (IH,s), 6,9 (2H,m), 7,22 (2H,m), 7,45 (2H,m), 7,65 (2H,m) og 7,85 (1H,m } .

Eksempel 2-5 35 Ved anvendelse af en procedure svarende til den i eksempel 1 beskrevne, men ved at gå ud fra det behørige 4-o-methoxypheny 1-derivat med formlen IV (R^=methyl, Y=2=H), opnåedes følgende syrer med formlen I (Y=Z=H) i udbytter på 29-73%: 19

DK 164164 B

i ' i i I

(Eksempel ( X i Smelte- , Delvise NMR-data j ! 1 I punkt 1 * 1 I 1 i i I_i_L(°C) _, j 2 '2-01 J111-114* I 6,12 (1H,S), 6,9 (2H,m) j 5 1 ‘| I 7,35 (5H,m), 7,87 (1H,m) |

i I

. 3 |3 - C1 I olie 1 5,7 (IH,s), 7,15 (9H,m). I

1 . i

i 4 13-CN 1113-117 5,78 (IH,s), 6,89 (2H,m). J

' 1 ! , 7,24 (2H,m), 7,12 (4H,m). i

1 I 1 I

I , , I 6,05 (IH,s), 6,95 (4H,m). f 10 i 5 I2-CF3I olie 1 7,6 (3H,m), 7,95 (lH,d). * i__i_1_:_1 * smeltepunkt 125-126°C efter rekrysta11 i sat i on fra ethylace-tat/hexan.

15 De påkrævede mellemprodukter med formlen IV (Rl=methyl) opnåedes i udbytter på 25-72% ved anvendelse af en procedure svarende til den for det analoge materiale i eksempel 1 beskrevne, men ved at gå ud fra det behørigt substituerede benzalde-hyd med formlen VI:

20 I X I smelten | delvise NMR Data (ppm) I

i i i 1 (C)

I_I_I_I

III I

12- C1 1147-150 |6,02 (lH,s), 6f9 (2H,m) 7,32 (5H,m), |

25 I I 17,87 (IH,m) I

III I

13- C1 I olie 15-7 (IH,s), 6,9 (2Hm), 7„4 (6H,m) I

III I

13-CN I olie 15.75 (IH,s), 6,92 (2H,m), 7,22 (2H,m)| 30 I I 17,46 (2H,m), 7,63 (lH,m) 7,85 (2H,m) |

III' I

III I

|2-CF3 I olie |6*08 (IH,s), 7,17 (7H,m), 8,1 (lH,d) |

Eksempel 6 o-chlorbenzaldehyd (260 mg) og £-toluensulfonsyre (5 mg) blev sat til en opløsning af 4(2 )-6-(4-o-hydroxypheny1-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan-cis-5-yl)hexensyre (B) (480 mg) i toluen (5 ml).

35

DK 164164 B

20

Blandingen blev omrørt i 3 timer. Produktet blev isoleret ved f 1 ash-søjlekromatografi af reaktionsblandingen på silica ved eluering med 1:19 (efter volumen) ethanol/methylenchlorid til opnåelse af 4{Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-chlorphenyl-4-o-hydroxy-5 phenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensyre (380 mg, 63%) med smeltepunkt 111-114°C (smeltepunkt 125-126°C efter rekystal 1 i sat i on fra ethylacetat/hexan). NMR: 1,82 (lH,m), 1,96 (lH,m), 2,36 (4H,m), 2,8 (IH,m), 4,2 (2H,m), 5,41 (3H,m), 6,12 (IH,s), 6,9 (2H,m), 7,35 (5H,m) og 7,67 (lH,m). m/e: 402 (M+).

10

Udgangssyren (B) opnåedes som følger:

Natriumhydrid (432 mg, 50% w/w dispersion i mineralolie) blev sat til en omrørt opløsning af 4(Z)-6-(4-o-methoxyphenyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)hexensyre (500 mg) i DMPU (7,5 15 ml) ved 0-5eC. Efter 5 minutter tilsattes dråbevis ethanthiol (0,66 ml) i løbet af 3 minutter. Blandingen blev holdt ved 0-5*0 i 10 minutter og derpå opvarmet til 135-140°C i 50 minutter. Den afkølede reaktionsblanding blev fortyndet med vand (15 ml) og derpå vasket med dichlormethan (2 x 30 ml). Den 20 vandige fase blev syrnet til pH 4 med eddikesyre og ekstraheret med diethylether (4 x 30 ml). Etherekstrakten blev tørret (MgSO/j) og inddampet. Den opnåede olie blev renset ved flashsøj lekromatograf i på silica under eluering med 80:20:2 (efter volumen) toluen/ethylacetat/eddikesyre til opnåelse af 4(Z)-25 6-(4-o-hydroxypheny1-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)hexensyre som et farveløst fast stof (95 mg, 31%) med smeltepunkt 8 5-89e C. NMR: 1,6 (7H,m), 1,82 (lH,m), 2,32 (5H,m), 2,7 . (1H,m), 3,83 (lH,dd), 4,12 (lH,qq), 5,24 (3H,m), 6,88 (3H,m), 7,17 (2H,m) og 8,47 (1H,S). m/e: 320 (M+).

30

Eksempel 7-18

Ved anvendelse af en procedure svarende til den i eksempel 6 beskrevne, men ved at gå ud fra det behørigt substituerede 35 benzaldehyd med formlen VI, opnåedes følgende syrer med formlen I (Y=Z=H) i udbytter på 29-74%:

DK 164164 B

21

I I I smelte- I I

(eksempel | χ j punkt | delvise NMR Data !

I I 1 (°c> I I

5 i_I_!_!_I

I 7 I 4-Cl I 53-55 | 5,68 (IH,s), 7r15 (10H,m)|

I I I I I

! 8 I 2-F I 94-98 | 5,97 (IH,s), 6*85 (2H,m),| I || I 7,02 (2H,m), 7r18 (3H,m),| 10 I II I 7,44 (IH,m), 7,65 (lH,m).|

I_I_!_I_I

15 20 25 1 35 22

DK 164164 B

I eksempel I X I smelte- I delvise NMR Data | i i i P“nkt i i

I I I ( c) I I

l'll I I

| 9 | 3-F | olie | 5,7 (IH,s), 6,86 (2H,m), | I II I 7,2 (6H,m) [

I I I I I

| 10 I 4-F I 141-153 | 5,7 (IH,s), 7,2 (8H,m) ' I

10

I 11 f 2-CNI 118-121 | 6,02 (3H,m), 6,86 (2H,m), I

I || I 7,15 (3H,m), 7,63 (4H,m) I

I I I I I

I 12 I 3-CNI 113-117 | 5,78 (IH,s), 6,89 (2H,m) I

15 I II I 7,24 (2H,m), 7,72 (4H,m) |

I I I I I

I 13 I 4-CNI 153-15511 5,78 (IH,s), 6,82 (2H,t), 7,1 | 1 I I I(2H,m), 7,28 (2H,d), 7,7 (4H,s)|

I I I I I

20 I 14 |3-N02| olie | 5,81 (IH,s), 7,6 (9H,m) I

I I I I I

I 15 |4-N02| 168-170 | 5,82 (IH,s), 6,83 (2H,m), | I || I 7.,08 (lH,m) 7,3 (lH,m), 7,8 |

III I (2H,<i), 8,26 (2H,d) I

25 I I I I I

I 16 I 2-Br| olie | 6,05 (IH,s), 7.3 (9H,m) I

I I I I I

I 17 I3-MeOI olie | 5,7 (IH,s), 7,2 (9H,m) |

I I I I I

30 I 18 I4-MeOI olie | 5,66 (IH,s), 7,32 (8H,m).. |

I_I I_I_I

35 smeltepunkt 161-163°C, efter rekrystallisation fra ethylacetat/hexari.

Eksempel 19 23

DK 164164 B

En blanding indeholdende 4(Z)-6-(4-[3-f1uor-2-hydroxyphenyl]-2 ,2-dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)hexensyre (340 mg), 2-chlor-5 benzaldehyd (170 mg), £-toluensulfonsyre (2 mg) og tør toluen (2 ml) blev omrørt under en argonatmosfære i 3¼ time. Hele reaktionsblandingen blev derpå underkastet f lash-søjlekromato-grafi under eluering med toluen/ethylacetat/eddikesyre (80:20: 2 v/v) til opnåelse af 4{Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-chlorphenyl-4-[3-10 f1 uor-2-hydroxyphenyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexensyre (295 mg) som et hvidt skum. NMR: 2,2-2,9 (7H,m), 4,1-4,4 (2H,m), 5,2-5,6 (2H,m), 5,5(IH,d,J=3Hz), 6,1 (IH,s) og 6,7-7,9 (7H,m).

Udgangsmaterialet blev opnået som følger: 15 (i) en blanding indeholdende 3-fluorsalicylsyre (20 g) [opnået som hvide krystaller med smeltepunkt 145-147*0, ved fremgangsmåden ifølge L.N. Ferguson et al., J.Amer.Chem.Soc., 1950, 72, 5315], jodmethan (60 g), kaliumcarbonat (40 g) og acetone (200 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Vand (500 20 ml) blev tilsat, og blandingen blev ekstraheret med ether (3 x 150 ml). De kombinerede ekstrakter blev tørret (MgSO^ og inddampet til opnåelse af methyl-3-f1uor-2-methoxybenzoat (B) (21 g) som en gul olie, der blev benyttet uden yderligere rensning. NMR: 3,85 (3H,s), 3,95 (3H,s) og 6,8-7,6 (3H,m).

25 (ii) en opløsning indeholdende B (15,9 g), kaliumhydroxid (25 g) og vand (5 ml) i methanol (200 ml) blev omrørt i 4 timer. Opløsningsmidlet afdampedes, og resten opløstes i vand (200 ml). Den vandige opløsning blev vasket med ether (100 ml) og syrnet til pH 2 med koncentreret saltsyre. Det hvide præcipi-30 tat blev opsamlet ved filtrering og rekrystal1iseret fra hexan til opnåelse af 3-f1uor-2-methoxybenzoesyre (C) (14,2 g) som hvide krystaller. [Yderligere materiale (6,1 g) opnåedes ved ekstraktion af filtratet med ethylacetat (100 ml)].

(i i i) en opløsning af C (20 g) i thionylchlorid (25 ml) blev 35 opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Overskud af thionylchlorid blev fjernet ved destillation, og den tilbageværende olie opløstes i toluen (25 ml). Opløsningen inddampedes til opnåelse af 3-fluor-2-methoxybenzoylchlorid (D) som en olie.

DK 164164 B

24 der blev benyttet uden yderligere rensning.

(IV) en omrørt opløsning af ethyl-hydrogen-2-allylmalonat (20,3 g) i tør THF (200 ml) blev behandlet med magnesiumethoxid (21,5 g), og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 90 5 minutter. Blandingen blev kølet til 0°C, og en opløsning af D i tør THF (10 ml) blev tilsat med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen ikke oversteg 5°C. Omrøring blev foretaget i 1 time, og man lod blandingen henstå i 3 dage. En mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid (150 ml) blev tilsat, og blan-10 dingen ekstraheredes med ethylacetat (3 x 100 ml). De kombinerede ekstrakter blev vasket med mættet saltvand (150 ml), tørret (MgSO^ og inddampet til opnåelse af en olie, som blev renset ved flash-søjlekromatografi under eluering med ethylacetat/ hexan (1:9 v/v) til opnåelse af ethyl-2-ally1-3(3—f1uor-2-meth-15 oxypheny1)-3-oxo-propionat (E) (16, 1 g) som en farveløs olie. NMR: 1,2 (3H,t,J = 7Hz) , 2,7 (2H,t,J=7Hz), 4,0 (3H,d,J=3Hz), 3,9-4,5 (3H,m), 4,8-5,3 (2H,m), 5,5-6,1 (lH,m) og 6,9-7,6 (3H,m).

(v) en opløsning af E (15,0 g) i tør THF (30 ml) blev under 20 omrøring og køling sat til en suspension af 1 ithiumborhydrid (3,0 g) i tør tetrahydrofuran (150 ml) med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen ikke oversteg 10°C. Omrøring blev fortsat i 15 timer ved stuetemperatur. Blandingen blev syrnet til pH 2 ved forsigtig tilsætning af 2M saltsyre under køling.

25 Vand (100 ml) blev derpå tilsat. Blandingen ekstraheredes med ethylacetat (3 x 200 ml). De kombinerede ekstrakter blev vasket med mættet saltvand (150 ml), tørret (MgS04) og inddampet til opnåelse af 2-allyl-1-(3-f1uor-2-methoxypheny1)propan-1,3-diol (hovedsagelig cis-diol) som en olie (13,1 g). En opløs-30 ning af £-toluensulfonsyre (5 mg) i 2,2-dimethoxypropan (100 ml) blev sat til denne olie, og man lod den opnåede opløsning henstå natten over. Triethylamin (3 dråber) tilsattes, og opløsningsmidlet afdampedes. Resten blev renset ved flash-søjle-kromatografi under eluering med ethylacetat/hexan (4:96 v/v) 35 til opnåelse af (4,5-cis)-5-allyl-4-(3-fluor-2-methoxyphenyl)- 2,2-dimethyl-1,3-dioxan (F) (4,95 g) som en farveløs olie.

NMR: 1,5 (3H,S), 1,55 (3H,s), 1,5-1,9 (lH,m), 2,2-2,5 (2H,m), 3,8 (lH,dd,J=ll, 15HZ), 3,95 (3H,d,J=3,3Hz), 4,15 (lH,dm,J=ll-

DK 164164B

25

Hz), 4,85-5,05 (2H,m), 5,4 (IH,d,J=3Hz), 5,4-5,7 (lH,m) og 6,9-7,3 (3H,m) .

(vi) ozon blev ledt gennem en opløsning af F (4,95 g) i ethyl-acetat (200 ml) ved -78eC, indtil en permanent blå farve udvik-5 ledes. Opløsningen gennemskylledes med argon indtil den var farveløs. En opløsning af tripehnylphosphin (5 g) i ethylace-tat (50 ml) blev tilsat. Man lod blandingen varme op til stuetemperatur og lod den henstå i 24 timer. Opløsningsmidlet af-dampedes, og resten rensedes ved flash-søjlekromatografi under 10 eluering med chloroform til opnåelse af (4-[3-fluor-2-me- thoxyphenyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-ylJacetaldehyd (6) (4,5 g) som en farveløs olie. NMR: 1,5 (3H,s), 1,55 (3H,s), 2,3 (IH,dd,J=12, 1,5Hz), 2,45 (lH,m), 2,75 (lH,dd,J=18, 8Hz), 4,0 (3H,d,J = 3Hz), 4,3 (IH,dm,J = 12Hz) , 5,4 (IH,d,J = 3Hz), 15 6,9-7,4 (3H,m) og 9,55 (IH,s).

(vi i) en opløsning af kal i um-jt~butoxid (7,2 g) i tør THF (100 ml) blev sat til en omrørt suspension af (3-carboxypropyl)tri-phenylphosphoniumbromid (15,0 g) i tør THF (150 ml) ved 0°C under argon. Blandingen omrørtes i 30 minutter. Derpå tilsat-20 tes en opløsning af G (4,5 g) i tør THF (50 ml). Efter 1¾ time tilsattes vand (250 ml), og det flygtige opløsningsmiddel af-dampedes under formindsket tryk. Den vandige opløsning blev vasket med ethylacetat, syrnet til pH 5 med eddikesyre og ekstraheret med ethylacetat. Disse ekstrakter blev vasket med 25 mættet saltvand, tørret (MgSO^ og inddampet. Den opnåede olie blev renset ved flash-søjlekromatografi under eluering med ethylacetat/toluen/eddikesyre (20:80-.2 v/v) til opnåelse af 4{Z)-6-(4-[3-f1uor-2-methoxyphenyl]2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl) hexensyre (H) som en olie (4,1 g). NMR: 1,5 (3H,s), 30 1,55 (3H,s), 2,1-2,7 (7H,m), 3,8 (lH,dd,J=12, 1,5Hz), 3,95 (3H,d,J = 3Hz), 4,15 (IH, dm,J = 12Hz), 5,1-5,5 (2H,m), 5,4 (IH,d,J=3Hz) og 6,9-7,3 (3H,m).

(v i i i) ethanthiol (4,5 ml) blev sat til en omrørt suspension af natriumhydrid (2,9 g, 50% w/w dispersion i mineralolie) i 35 DMPU (50 ml) ved 0eC under argon. Efter 30 minutter tilsattes en opløsning af H (2,9 g) i DMPU (50 ml). Blandingen opvarmedes til 140eC i 3 timer, afkøledes og blev udhældt i isvand (100 ml). Den vandige blanding blev vasket med dichlormethan

DK 164164 B

26 (3 x 100 ml). Det vandige lag blev syrnet pH 5 med eddikesyre og ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml). Disse ekstrakter blev vasket med mættet saltvand (100 ml), tørret (MgSO^ og inddampet. Den opnåede olie blev renset ved flash-søjlekroma-5 tografi under eluering med ethylacetat/toluen/eddikesyre (50:50:2 v/v) til opnåelse af 4(Z)-6-(4-[3-f1uor-2-hydrophenyl]- 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-ylJhexensyre (2,05 g) som en farveløs olie. NMR: 1,55 (3H,s), 1,6 (3H,s), 2,2-2,8 (7H,m), 3,8 (IH,dd,J = 12, 1,5Hz), 4,1 (IH , dm,J = 12Hz), 5,1-5,5 (2H,m), 10 5,5 (lH,d,J=3Hz) og 6,7-7,1 (3H,m).

Eksempel 20

En blanding af 2-chlorbenzaldehyd (100 mg), £-toluensulfonsyre 15 (2 mg) og 4(Z)-erythro-8-hydroxy-7-hydroxymethyl-8-o-hydroxy- phenyl-4-octensyre (140 mg) blev omrørt i toluen (2 ml) i 20 timer. Reaktionsblandingen blev derpå renset ved flash-søjle-kromatografi på silica under eluering med 80:20:2 (efter volumen) hexan/ethylacetat/eddikesyre til opnåelse af 4(Z)-6-([2, 20 4,5-cis]-2-o-chlorphenyl-4-o-hydroxyphenyl-l,3-dioxan-5-yl)- hexensyre (86 mg, 43%) med smeltepunkt 123-125°C, hvis spek-troskopiske egenskaber var identiske med de i eksempel 6 beskrevne. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Udgangssyren opnåedes som følger: 2 natriumhydrid (980 mg, 60% w/w dispersion i mineralolie) blev 3 sat til en omrørt suspension af 4(Z)-erythro-8-hydroxy-7-hy- 4

droxymethy1-8-o-methoxyphenyl-4-octensyre (A) (900 mg) i DMPU

5 (35 ml), som var holdt ved 0-5°C. Efter 3 minutter tilsattes 6 ethanthiol (1,5 ml), og blandingen opvarmedes til 130°C i 2 7 timer. Den afkølede blanding blev fortyndet med vand (40 ml) 8 og vasket med dichlormethan (2 x 45 ml). Den vandige fase blev 9 syrnet til pH 4 med eddikesyre og ekstraheret med ether (4 x 10 45 ml). Ekstrakterne blev tørret (MgSO^ og inddampet. Den 11 således opnåede olie blev renset ved f1ash-søj1ekromatografi på silica under eluering med 60:40:2 (efter volumen) toluen/ ethylacetat/eddikesyre til opnåelse af 4(Z)-erythro-8-hydroxy- 7-hydroxymethyl-8-o-hydroxyphenyl-4-octensyre (785 mg, 92%)

DK 164164 B

27 som en farveløs olie. NMR: 1,2 (t, 2H), 1,83 (m, IH), 2,44 {m, 6H), 3,73 (m, 3H), 4,5 (m, 2H), 5,3 (m, 3H) og 7,0 (m, 4H).

m/e: 280 {M+).

5 Udgangsoctensyrederivatet A blev selv opnået som følger: (i) en opløsning af (4-o-methoxyphenyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd (15,8 g) i tør THF (75 ml) blev under argon sat til en omrørt isafkølet opløsning af det ud fra (3-carboxypropyl)triphenylphosphoniumbromid (51,48 g) og 10 kal ium-_t-butoxid (26,88 g) fremstillede ylid i tør THF (400 ml). Blandingen omrørtes i 15 minutter ved 4eC og derpå i 1¾ time ved omgivelsernes temperatur og blev derpå udhældt i isvand (1 liter). Den opnåede blanding blev vasket med 50% v/v ether/hexan (2x 250 ml) til fjernelse af hovedparten af neu-15 trait materiale. Den vandige fase blev syrnet til pH 5 med eddikesyre og ekstraheret med ether (4 x 300 ml). Disse ekstrakter blev vasket i rækkefølge med vand (3 x 150 ml) og mættet saltvand (2 x 100 ml) og derpå tørret (MgSO^ og inddampet. Resten blev renset ved flash-kromatografi under eluering med 20 toluen/ethylacetat/eddikesyre (80:20:2 v/v). Det opnåede faste stof blev krystalliseret fra 10% v/v ethylacetat/hexan (250 ml) til opnåelse af 4(Z)-6-(4-£-methoxypheny1-2,2-dimethyΤΙ, 3-dioxan-ci s-5y 1) hexensyre {B) (13,0 g) med smeltepunkt 99-101eC. NMR: 1,52 (3H,s), 1,54 (lH.m), 1,56 (3H,s), 1,80 25 (IH,m), 2,28 (4H,m), 2,49 (lH,m), 3,77 (lH,dd)J = ll,1Hz), 3,82 (3H,s), 4,16 (IH,dm, J=llHz), 5,28 (2H,m), 5,45 (lH,d,J=2Hz), 6,83 (IH,dd,J = 7,1Hz) , 6,97 (IH,td,J = 7,1Hz), 7,22 (lH,td,J = 8, 1Hz), 7,48 (IH,dm,J=8Hz).

(i i) en opløsning af B (4,20 g) i en blanding af vand (12 ml), 30 2M saltsyre (0,5 ml) og THF (40 ml) blev under omrøring opvarmet til 60-70°C. Efter 2 timer blev blandingen kølet til omgivelsernes temperatur og udhældt i vand (100 ml). Den vandige blanding ekstraheredes med ether (3 x 50 ml). De forenede ekstrakter blev i rækkefølge vasket med vand (2 x 40 ml) og mæt-35 tet saltvand (40 ml) og derpå tørret (MgSO*) samt inddampet til opnåelse af 4(Z)-erythro-8-hydroxy-7-hydroxymethy1-8-o-methoxyphenyl-4-octensyre som en farveløs olie (3,80 g). NMR: 1,95 (lH,m), 2,11 (IH,m), 2,37 (5H,m), 3,67(2H,m), 3,83 (3H,s),

DK 164164 B

28

4,84 (3H,br), 5,22 (IH,d,J=4Hz), 5,38 (2H,m), 6,88 (lH,br,d,J

= 7Hz), 6,98 (IH,bt,J=7Hz), 7,25 (lH,td,J=-7,l,5Hz), 7,42 (IH, dd,J=7,l,5Hz).

5 Eksempel 21

Ved anvendelse af en procedure svarende til den i eksempel 6 beskrevne, men ved at gå ud fra (-)-4(Z)-6-(4-o-hydroxyphenyl- 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-ylJhexensyre (A) , opnåedes (-)-10 4 (Z) -6- ([2,4,5-cis] -2-jo-ch 1 or-pheny 1 -4-o-hydroxypheny 1-1,3- dioxan-5-yl)hexensyre i et udbytte på 64% som et fast stof med smeltepunkt 32-35°C. 25[a]D = -119°C (c0,49, EtOAc), og NMR er i det væsentlige det samme som det for den racemiske form i eksempel 6 beskrevne.

15

Den nødvendige udgangssyre A opnåedes som følger: (i) fast natrium-t^-butoxid (4,48 g) blev under argon sat til en omrørt isafkølet blanding af (3-carboxypropylJtriphenylphos-phoniumbromid (6,44 g) og (-)-[2,3-trans]-tetrahydro-5-hydroxy-20 3-hydroxymethyl-2-o-methoxyphenylfuran (B) (2,24 g) i tør THF (75 ml). Blandingen blev omrørt i 15 minutter ved 4°C og derpå i 1 time ved omgivelsernes temperatur, og den blev derpå udhældt i isvand (150 ml). Den opnåede blanding blev vasket med ether (2 x 50 ml) til fjernelse af hovedmængden af neutralt 25 materiale. Den vandige fase blev syrnet til pH 4 med 1M saltsyre og ekstraheret med ether (1 x 100 ml, 2 x 50 ml). Disse kombinerede ekstrakter blev vasket i rækkefølge med vand (2 x 50 ml) og mættet saltvand (2 x 50 ml), og derpå tørret (MgSO^j) samt inddampet. Resten blev renset ved flash-kromatografi un-30 der eluering med ether/hexan/eddikesyre (80:20:1 v/v) til opnåelse af (-)-erythro-4-(Z)-8-hydroxy-7-hydroxymethyl-8-o-meth-oxyphenyl-4-octensyre (C) som en farveløs olie (2,76 g). 22[a]g - -68,3° (c 1,1, methanol). MNR: 1,92 (lH,m), 2,0-2,6 (6H,m), 3,67 (2H,m), 3,82 (3H,s), 5,21 (lH,d,J=5Hz), 5,37 (2H,m), 6,87 35 (IH,dd,J=8,1Hz), 6,98 (lH,td,J=7,lHz), 7,25 (lH,m), 7,42 (IH, dd,J=7,1Hz). m/e: 294 (M+).

(i i) en opløsning af C (2,57 g) i 2,2-dimethoxypropan (8,5 ml) blev behandlet med "Amberlyst"-15 (varemærke tilhørende fir- 29 maet Rohm og Hass), som er en stærkt sur makrotværbunden ionby tterharpiks (0,5 g), og blandingen blev omrørt i 2¾ time ved omgivelsernes temperatur. Det faste stof blev fjernet ved filtrering og vasket med ether (10 ml). Filtratet og vaskevæsker-5 ne blev inddampet i vakuum og resten blev renset ved MPLC under eluering med hexan/ethylacetat/eddikesyre (80:20:1 v/v). Der opnåedes en klar olie, som langsomt krystalliserede til opnåelse af (-)-4(Z)-6-(4-o-methoxypheny1-2,2-dimethyl-1,3- dioxan-cis-5-yl)hexensyre (D) (2,48 g). Rekrystallisation fra 10 hexan resulterede i et fast stof med smeltepunkt 71-73eC, 23[a]g = -145,5°C (c 1,1, methanol) med et NMR-spektrum, der er i det væsentlige det samme som spektret for det tilsvarende racemat (forbindelse A i eksempel 1).

(i i i) hexensyren D blev omsat med natr iumthioethoxid i DPMI) 15 under anvendelse af den samme procedure som beskrevet for det tilsvarende racemat i eksempel 6. Der opnåedes således (-)-4-(Z)-6-(4-o-hydroxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl) he-xensyre (A) i et udbytte på 94% som en farveløs olie. 25[a]ø = -128,6° (c 0,53, EtOAc), og dens NMR-spektrum er i det væsent-20 lige det samme som spektret for det i eksempel 6 beskrevne racemat .

Furander ivatet B blev selv opnået som følger: (iv) ravsyreanhydrid (22 g), o-methoxybenzaldehyd (20 g) og 25 vandfrit zinkchlorid (44 g) blev sat til dichlormethan (tørret over aluminiumoxid, 200 ml), og blandingen omrørtes under argon. Triethylamin (41 ml) blev sat til den isafkølede blanding i løbet af 20 minutter. Reaktionsblandingen blev derpå omrørt ved 20-25°C i 18 timer, hvorefter saltsyre (2M, 130 ml) 30 og ethylacetat (200 ml) blev tilsat. Den resulterende blanding blev omrørt i 5 minutter. Den vandige fase fraskiltes og ek-straheredes med ethylacetat (150 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med mættet saltvand (50 ml) og derpå ekstraheret med mættet natriumbicarbonatopløsning (3 x 200 ml). De forenede 35 vandige ekstrakter blev vasket med ethylacetat og derpå syrnet til pH 2 med koncentreret saltsyre. Den fraskilte olie blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 150 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med mættet saltvand (4 x 50 ml) indtil de var

DK 164164 B

30 syrefri og blev derpå tørret (MgS04) og inddampet. Toluen (300 ml) blev sat til resten, og blandingen blev destilleret ved atmosfærisk tryk indtil det tilbageværende materiale kom op på 110°C. Ved køling til 20eC udskiltes tetrahydro-2-o-methoxyphe-5 nyl-5-oxo-3-furancarboxylsyre som et krystallinsk hvidt fast stof (27,2 g, 78%) (smeltepunkt 106°C), der ved NMR viste sig at være en blanding af [2,3-cis]- og [2,3-trans]-isomer; 2,8-3,0 (2H,m), 3,1-3,6 (lH,m), 3,8 (3H,s), 5,82 (3/4H,d) [trans], 5,95 (l/4H,d) [cis], 6,8-7,5 (4H,m).

10 (v) en blanding af [2,3-cis]- og [2,3-trans]-tetrahydro-2-o- methoxyphenyl-5-oxo-3-furancarboxylsyre (188,6 g) blev sat til en isafkølet opløsning af koncentreret svovlsyre (320 ml) i vand (480 ml) og omrørt ved 20-25®C i 18 timer. Vand (800 ml) blev derpå tilsat, og blandingen ekstraheredes med ethyl-15 acetat (2 x 750 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med saltvand (4 x 50 ml) indtil de var syrefri, tørret (MgS04) og inddampet til lille volumen. Toluen (1 liter) blev tilsat, og destillationen fortsattes ved atmosfærisk tryk, indtil det tilbageværende materiale kom op på en temperatur på ll0eC. Ved 20 køling udskiltes ren [2,3-trans]-tetrahydro-2-o-methoxypheny1- 5-oxo-3-furancarboxylsyre som et hvidt krystallinsk fast stof (169,5 g, 90%) med smeltepunkt 133-134°C. NMR: 2,8-3,0 (2H,d), 3,3-3,6 (IH,m), 3,8 (3H,s), 5,82 (lH,d), 6,8-7,4 (4H,m).

(vi) en opløsning af d-ephedrin (61,2 g) i varm ethylacetat 25 (150 ml) blev sat til en opløsning af [2,3-trans]-tetrahydro- 2-o-methoxyphenyl-5-oxo-3-furancarboxylsyre (87,6 g) i varm ethylacetat (350 ml). Man lod blandingen køle til stuetemper-tatur i løbet af 2 timer, og det krystallinske salt, der var dannet, blev fraskilt ved filtrering til opnåelse af 62 g fast 30 materiale med 2®[a]ø = +40,2° (methanol). Dette materiale blev rekrystall iseret to gange fra ethylacetat til opnåelse af 48 g optisk rent fast stof med 2^[a]g = +50,3° (methanol). Dette faste stof blev sat til ethylacetat (l liter) og 2 M saltsyre (150 ml). Ethyl acetat! åget blev vasket med saltvand (2 x 100 35 ml), indtil vaskevæskernes pH-værdi var 2-3, og det blev derpå tørret (MgS04) og inddampet. Resten opløstes i kogende toluen (200 ml). Opløseligt materiale blev fjernet ved varm filtrering. Filtratet lod man afkøle til opnåelse af (+)-[2,3-trans]-

DK 164164 B

31 tetrahydro-2-o-methoxypheny1-5-oxo-3-furancarboxylsyre {E) (27,4 g) ned 2 5 Cot] d = +33.0° (methanol). Rekrystall isation fra toluen resulterede i materiale med = +33,8® (methanol) med smeltepunkt 125-127®C (dekomponering), som viste sig at 5 være >98% optisk rent ved omdannelse af en lille prøve til (-)-amylesteren deraf og undersøgelse af C13-NMR-spektret.

(vii) en opløsning af E (97,5 g) i tør tetrahydrofuran (150 ml) blev kølet til 15®C og behandlet med en opløsning af boran i tetrahydrofuran (500 ml af en 1M opløsning), idet temperaturen 10 blev holdt ved 20-25®C. Efter 30 minutter var reaktionen afsluttet (bedømt ved TLC-analyse), og vand (200 ml) blev langsomt tilsat til dekomponering af boranoverskuddet. Blandingen blev inddampet under vakuum, og resten blev blandet med ethylacetat (500 ml). Det organiske lag vaskedes i rækkefølge med mættet 15 kaliumcarbonatopløsning (2 x 100 ml) og mættet saltvand, tørredes (MgSOj) og inddampedes til opnåelse af [4,5-trans]-tetra-hydro-4-hydroxymethyl-5-o-methoxyphenylfuran-2-on (F) som en viskos olie (81,8 g) med 2®[a]o = -14,2® (methanol) og et tilfredsstillende NMR-spektrum (dg-acetone): 2,6 (3H,m), 3,7 20 (2H,m), 3,8 (3H,s), 4,1 (lH,br), 5,55 (lH,m), 6,8-7,5 (4H,m).

(v i i i) en opløsning af F (opnået som ovenfor anført) i 1,2-dimethoxyethan (150 ml) og tør toluen (500 ml) blev under en nitrogenatmosfære kølet til -60®C. En toluenopløsning af dii-sobutylaluminiumhydrid (672 ml af 1,23M opløsning) blev derpå 25 langsomt tilsat. Efter 30 minutter chockkøledes reaktionsblandingen ved tilsætning af methanol (50 ml), og man lod blandingen varme op til stuetemperatur. 2M saltsyre (1 liter) og ethylacetat (500 ml) blev derpå tilsat, og blandingen blev omrørt. Den vandige fase fraskiltes og blev ekstraheret med 30 ethylacetat (2 x 500 ml). Ethylacetatfasen og ekstrakterne blev kombineret, tørret (MgSO^) og inddampet. Den tilbageværende olie opløstes i varm toluen (500 ml). Den opnåede opløsning resulterede ved køling i (-)-[2,3-trans]-tetrahydro- 5-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-o-methoxyphenylfuran (B) som et 35 hvidt fast stof (63,3 g) med 25[α]ρ = -24,2® (methanol) og smeltepunkt 110-111°C. NMR: 1,5-2,4 (3H,m), 3,4-4,0 (2H,m), 3,8 (3H,s), 4,2-4,8 (2H,br), 5,25 (lH,m), 5,6 (lH,m), 6,9-7,9 (4H,m).

DK 164164 B

32

Eksempel 22-23

Ved anvendelse af en procedure svarende til den i eksempel 1 beskrevne opnåedes følgende: 5 (Eksempel 221: (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-cyanophenyl-4-o- hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensyre i et udbytte på 74% som en olie med 25[a]D = -103,6° (c 2,58, EtOAc) ved at gå ud fra (-) —4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-£-cyanophenyl-4-o-methoxyphenyl- 1,3-dioxan-5-y1)hexensyre [som selv blev opnået som en olie i 10 et udbytte på 57% med 25[a]p = -112,8° (c 0,454, EtOAc) ved at gå ud fra D i eksempel 21(ii), idet NMR i det væsentlige er identisk med NMR for racematet, på en måde, der er analog med fremstillingsmåden for det tilsvarende udgangsmateriale for eksempel 1], og 15 (Ekesempel 23): (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-£-cyanophenyl-4-o- hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensyre i et udbytte på 36% som et fast stof med smeltepunkt 53.55°C og 25[a]p = -132,5° (c 0,4, EtOAc) ved et gå ud fra (-)-4(Z)-([2,4,5-cis]-2-£-cyano-phenyl-4-o-methoxyphenyl-l,3-dioxan-5-ylJhexensyre [der selv 20 blev opnået som en olie i et udbytte på 49% og med NMR: 1,65 (m,IH), 2,0 (m,lH), 2,30 (m,4H), 2,54 (m,lH), 3,83 (s,3H), 4,18 (m,2H), 5,31 (m,3H), 5,77 (s,IH), 6,91 (m,2H), 7,27 (m,IH), 7,53 (m,lH) og 7,68 (s,4H), og m/e 420 (M+), ved at gå ud fra D i eksempel 21(ii), på en måde, der er analog med 25 fremsti 11ingsmåden for det tilsvarende udgangsmateriale for eksempel 1].

Eksempel 24 30 En opløsning af natriumhydrogencarbonat (22 mg) i vand (2,5 ml) blev sat til en omrørt suspension af 4(Z)-6-([2,4,5-cis]- 2-o-chlorphenyl-4-o-hydroxyphenyl-l,3-dioxan-5-yl)hexensyre (100 mg) i methanol (2,5 ml). Efter 30 minutter inddampedes blandingen til tørhed i vakuum. Tilbageværende vand fjernedes 35 fra resten ved azeotropisk fordampning sammen med toluen til opnåelse af natrium-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-chlorphenyl-4-o-hydroxyphenyl-l»3-dioxan-5-ylJhexenoat som et hvidt fast stof (101 mg, 95%) med smeltepunkt 97-100°C.

33 På lignende måde, men ved anvendelse af kaliumbicarbonat som udgangsmateriale, fremstilledes kaliumsaltet (smeltepunkt 63-65°C) af 4{2)-6-([2,4,5-ci s]-2-o-ch1orpheny1-4-o-hydroxy-phenyl-!,3-dioxan-5-yl)hexensyre.

5

Eksempel 25

Piperidin (43 mg) blev sat til en opløsning af 4 (Z)-6-(2-o-ch 1orpheny!-4-o-bydroxypheny1-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexensyre 10 (201 mg) i ethylacetat (1 ml). Blandingen blev kølet til 0-5eC, og hexan (5 ml) tilsattes. Det overpå svømmende opløsningsmiddel blev fjernet fra den tilbageværende gummi ved dekantering.Findel ing af gummien med hexan resulterede i et hvidt fast stof, der blev krystal!iseret fra 1:1 (efter volu-15 men) hexan og dichlormethan til opnåelse af piperidinsaltet af 4(Z)- 6“([2,4,5-ci s]-2-o-chlorpheny1-4-o-hydroxypheny1-1,3-di-oxan-5-yl)hexensyre som et hvidt fast stof (111 mg, 46%) med smeltepunkt 68-69eC.

20 Eksempel 26-28

Ved anvendelse af en procedure svarende til den i eksempel 19 beskrevne, men ved at gå ud fra det behørige 2,2-dimethyl-l,3-dioxanderivat med formlen VII (Ra=Rb=methy1), opnåedes følgen-25 de forbindelser med formlen I: smelte- I eksempel I X | Y I Z I udbytte ' punkt' ' I III I (%) I (°C) 1 I_j_I I_I_!-1 30 I 26 |4-CN I Η I F I 69 | 162-164 |

I I I I I I I

I 27 I2-CN I Η I F | 39 | 48-52 | I 28 I4-CN I F I H | 62 | 135-140 | 35 I_L I I I_!-1

Delvise NMR-spektra 1 data for ovennævnte forbindelser var som følger:

DK 164164 B

34 (eks. 26): 5,40 (d,J=2Hz, IH, dioxan-C4-H), 5,75 (IH,s, dioxan-C2-H), 6,73-7,07 (m,3 aromatiske H), 7,70 (s, 4 aromatiske H); (eks. 27): 5,45 (lH,d,J=2Hz, dioxan-C4-H), 6,0 (IH,s, dioxan-C2-H), 6,66-6,93 (m, 3 aromatiske H), 7,45-7,85 (4 aromatiske 5 H); (eks. 28): 5,45 (lH,d,J=2HZ, dioxan-C4-H), 5,8 (IH,s, dioxan-C2-H), 6,7-7,1 (m, 3 aromatiske H), 7,70 (s,4 aromatiske H).

Udgangsmaterialet for eksemplerne 26 og 27 blev fremstillet 10 som følger og generelt analogt med udgangsmaterialet i eksempel 19: (i) triethylamin (42 ml) blev under omrøring og køling under en argonatmosfære sat til en opløsning indeholdende 5-fluor-2-methoxybenzaldehyd (23,1 g) [fremstillet som et hvidt fast 15 stof med smeltepunkt 41-43°C ved hjælp af en metode, der er analog med den i US-patentskrift nr. 4.367.234 beskrevne] og vandfrit zinkchlorid (45 g) i tør dichlormethan (250 ml) med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen ikke oversteg 25°C. Omrøring fortsattes i 15 timer. Blandingen syrnedes til 20 pH 2 med 2M saltsyre og ekstraheredes med ethylacetat (3 x 150 ml). De kombinerede ekstrakter blev vasket med mættet saltvand (6 x 100 ml) og ekstraheredes med en mættet opløsning af natri-umhydrogencarbonat (4 x 60 ml). De forenede vandige ekstrakter blev vasket med ethylacetat (50 ml), syrnet til pH 2 ved anven-25 delse af koncentreret saltsyre og ekstraheret med ethylacetat (4 x 100 ml). Disse ekstrakter blev vasket med mættet saltvand (6 x 50 ml), tørret (MgSO^ og inddampet til opnåelse af tetra-hydro-2-(5-f1uor-2-methoxyphenyl)-5-oxo-3furancarboxy1syre (40 g) som en olieagtig blanding (A) af [2,3-trans]- og [2,3-trans]-30 diastereoisomerer (39:61 ved højtryksvæskekromatografisk [HPLC] analyse). NMR: 2,93 (2H,d,J= 8Hz), 3,44 (lH,m), 3,88 (3H,s), 5,82 (IH,d,J=5,7Hz) og 7,10 (3H,m).

(ii) diastereoisomerblandingen A (35 g) blev sat til en opløsning fremstillet ud fra koncentreret svovlsyre (68 ml) og 35 vand (83 ml). Blandingen omrørtes hurtigt i 72 timer. Vand (160 ml) blev tilsat under køling, og blandingen ekstraheredes med ethylacetat (3 x 150 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med mættet saltvand (6 x 100 ml), tørret (MgSO^ og ind-

DK 164164B

35 dampet til opnåelse af tetrahydro-2-{5 — f1uor-2-methoxypheny1)- 5-oxo-3-furancarboxylsyre som et hvidt fast stof (26,4 g, Γ4:86 mellem [2,3-cis]- og [2,3-trans]diastereoisomer ifølge HPLC). Rekrystallisation fra toluen resulterede i en yderlige-5 re berigelse med hensyn til [2,3-trans]-isomeren (20,7 g, 8:92 for cisitrans). Dette rekrystalliserede materiale blev sat til en opløsning fremstillet ud fra svovlsyre (41 ml) og vand (95 ml). Blandingen opvarmedes til 60°C i 2¾ time. Vand (100 ml) tilsattes, og blandingen ekstraheredes med ethylacetat (3 x 10 100 ml). De forenede ekstrakter vaskedes med mættet saltvand (6 x 100 ml), tørredes (MgSO^ og inddampedes til opnåelse af [2,3-trans]-tetrahydro-2-(5-f1uor-2-methoxypheny1)-5-oxo-3-furancarboxylsyre som et hvidt fast stof (B) (20 g, indehol dende 2% w/w [2,3-cis]-diastereoisomer ifølge HPLC-analyse).

15 (iii) en opløsning af boran-tetrahydrofurankompleks (15 ml, 1M

1 tetrahydrofuran) blev sat til en omrørt isafkølet opløsning af B (19,3 g) i tør THF (100 ml) under en argonatmosfære. Man lod blandingen varme op til stuetemperatur, og omrøring fortsattes i 15 timer. Vand (40 ml) tilsattes forsigtigt under 20 køling, og opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning. Resten opløstes i ethylacetat (100 ml). Den opnåede opløsning vaskedes i rækkefølge med mættet kaliumcarbonatopløsning (20 ml) og mættet saltvand (50 ml), tørredes derpå (MgSO^ og inddampedes til opnåelse af [4,5-trans]-etrahydro-5-(5-f1uor-2-methoxyphe-25 nyl)-4-hydroxymethy 1 f uran-2-on som en olie (C) (20,5 g). NMR: 2,5-2,8 (3H,m), 3,6-4,0 (5H,m), 5,57 (IH, d , J**5,5Hz) og 6,68- 7,06 (3H,m).

(iv) en opløsning af diisobutylaluminiumhydrid (114 ml, 1,5M i toluen) blev i løbet af 45 minutter sat til en omrørt blanding 30 indeholdende C (20,2 g), tør toluen (90 ml) og tør 1,2-dimeth-oxyethan (22 ml) ved -70eC under argon. Omrøring fortsattes i 2 timer. Methanol (3 ml) blev derpå tilsat, og man lod blandingen varme op til stuetemperatur. Mættet saltvand (120 ml) og ethylacetat (300 ml) blev tilsat. Uopløseligt materiale 35 blev fjernet ved filtrering. Det organiske lag fraskiltes, og det vandige lag ekstraheredes med ethylacetat (100 ml). De forenede ethylacetatfraktioner blev vasket med mættet saltvand (2 x 100 ml), tørret (MgS04) og inddampet. Den tilbageværende

DK 164164 B

36 olie blev renset ved flash-kromatografi under eluering med pe-troleumsether (kogepunkt 40-60eC)/ethylacetat (1:4 v/v) til opnåelse af [2,3-trans]-tetrahydro-2-(5-f1uor-2-methoxypheny1)- 5-hydroxy-3-hydroxymethylfuran som et hvidt fast stof (D) (9,2 5 g). NMR: 1,75-2,45 (3H,m), 3,65-4,05 (2H,m), 3,85 (3H,s), 4,45 (IH,t,J=4Hz), 5,25 (IH,d,J=3Hz), 5,65 (2H,br,s) og 6,86-7,23 (3H,m).

(v) en blanding indeholdende (3-carboxypropyl)-triphenylphos-phoniumbromid (49,8 g), kal ium-t.-butoxid (26,0 g) og tør to- 10 luen (300 ml) omrørtes ved 80°C i 30 minutter under argon, og man lod den køle til stuetemperatur. En opløsning af D (7,0 g) i tør tetrahydrofuran (40 ml) blev tilsat, og omrøring fortsattes i 1 time. Vand (140 ml) tilsattes under køling med isvand, og blandingen vaskedes med ethylacetat (3 x 60 ml). Den 15 vandige fase blev syrnet til pH 5 med oxalsyre og ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml). Ekstrakterne blev forenet, fast materiale fjernedes ved filtrering, og filtratet inddampedes. Resten blev blandet med ether (100 ml), og tilbageværende fast stof fjernedes ved filtrering. Dette filtrat blev derpå ek-20 straheret med en mættet opløsning af natriumhydrogencarbonat (3 x 100 ml). De forenede ekstrakter vaskedes med ethylacetat (100 ml). Den vandige fase blev derpå syrnet til pH 5 med oxalsyre og ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml). Disse forenede ekstrakter vaskedes med mættet saltvand (150 ml), 25 tørredes (MgSO*) og inddampedes til opnåelse af erythro-4(Z)- 8-hydroxy-7-hydroxymethyl-8-(5-f1uor-2-methoxyphenyl)octensyre som en olie {E) (9,0 g). NMR: 1,8-2,6 (7H,m), 3,75 (2H,m), 3,78 (3H,s), 5,2-5,5 (3H,m), 6,2 (3H,br.s) og 6,7-7,3(3H,m).

(vi) en blanding af E (6,3 g), ^-toluensulfonsyre (5 mg) og 30 2,2-dimethoxypropan (40 ml) lod man henstå i 16 timer ved om givelsernes temperatur. Triethylamin (3 dråber) tilsåttes, og opløsningsmidlet afdampedes. Den tilbageværende olie blev renset ved flash-kromatografi under eluering med toluen/ethylace-tat/eddikesyre (85:15:2 v/v) til opnåelse af 4(Z)-6-(4-[5- 35 f1uor-2-methoxyphenyl]-2.2-di methyl-1,3-dioxan-ci s-5-yl)hexensyre som en farveløs olie (F) (6,4 g). NMR: 1,45 (3H,s), 1,48 (3H,s), 1,6-2,5 (7H,m), 3,74 (3H,s), 3,62-3,78 (IH,dm,J=llHz), 4,02-4,13 (IH,dm,J=llHz) , 5,05-5,38 (2H,m), 5,3 (lH,d,J = 3Hz) 37 og 6,6-7,15 (3H,m).

(vii) ethanthiol (4,4 ml) blev sat til en omrørt suspension af natriumhydrid (2,62 g, 50% w/w dispersion i mineralolie) i DM-PU (80 ml) ved 0eC under argon. Efter 1 time opvarmedes blan-5 dingen til 85°C og køledes derpå til omgivelsernes temperatur. En opløsning af F (3,52 g) i DMPU (20 ml) blev tilsat, og blandingen opvarmedes til 85eC i 2 timer. Den afkøledes blanding blev udhældt i isvand (160 ml) og ekstraheret med dichlorme-than (2 x 100 ml). Det vandige lag syrnedes til pH 3 med 2M 10 saltsyre og ekstraheredes med ether (3 x 150 ml). De forenede ekstrakter vaskedes i rækkefølge med vand (2 x 100 ml) og mættet saltvand (100 ml), tørredes derpå (MgSC^) og inddampedes. Den tilbageværende olie blev renset ved flashkromatografi under eluering med toluen/ethylacetat/eddikesyre 15 (80:20:2 v/v) til opnåelse af 4(Z)-6-(4-[5-f1uor-2-hydroxyphe- nyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-cis-5-yl)hexensyre som en farveløs olie (2,62 g). NMR: 1,5 (3H,s), 1,55 (3H,s), 2,2-2,8 (7H,m), 3,8 (IH,dd,J = 12, 1,5Hz), 4,1 (IH,dm,J=12Hz), 5,1-5,6 (2H,m), 5,4 (IH,d,J=3Hz) og 6,7-7,3 (3H,m).

20

Eksempel 29

Under anvendelse af en lignende Wittig-procedure som den i del (i) af eksempel 20 beskrevne, men ved at gå ud fra ([2,4,5-cis]-25 2-o-chlorphenyl-4-o-hydroxypheny1-1,3-dioxan-5-yl)actaldehyd og ylidet fremstillet ud fra (3-carboxypropy1)tri phenylphos-phoniumbromid og kal ium-t.-butoxid, kan 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-chlorphenyl-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensyre opnåes i et udbytte på 23%, i det væsentlige identisk med det 30 i eksemplerne 20, 6 og 2 isolerede.

Udgangsaldehydderivatet blev opnået som følger:

(a) en opløsning af [4,5-cis]-5-allyl-4-o-methoxyphenyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan (7,86 g) i tør THF (10 ml) blev ved 4eC 35 under argon behandlet med en opløsning af 1 i thiumdiphenylphos-phid, der var fremstillet ud fra chlorphenylphosphin (16,60 g) og lithiummetal (2,1 g) i tør THF (75 ml). Blandingen omrørtes i \ time ved 4°C og derpå i 3¾ time ved 50eC, køledes til 10*C

DK 164164B

38 og udhsldtes i en blanding af is og vand {500 ml). Den vandige blanding syrnedes med eddikesyre og ekstraheredes med ether (3 x 200 ml). De forenede ekstrakter vaskedes med vand (3 x 100 ml), derpå med mættet saltvand (2 x 100 ml), tørredes (MgSO ^), 5 og opløsningsmidlet afdampedes. Den opnåede olie rensedes ved flash-kromatografi under eluering med 12,5% v/v ethylacetat/ hexan til opnåelse af [4,5-cis]-5-allyl-4-ohydroxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan som et fast stof (7,20 g) med smeltepunkt 49-51°C og med et tilfredsstillende NMRspektrum.

10 (b) en opløsning af 2-chlorbenzaldehyd (1 ml), £-toluensulfon- syre (20 mg) og [4,5-cis]-5-allyl-2,2-dimethyl-4-o-hydroxyphe-nyl-1,3-dioxan (500 ml) omrørtes i toluen (1 ml) i 2 timer under argon. Ether (50 ml) tilsattes, og hele blandingen vaskedes med 0,5M natriumhydroxidopløsning (2 x 25 ml). Etherlaget 15 blev derpå yderligere vasket med mættet saltvand (3 x 40 ml), tørret (MgS04) og inddampet. Resten rensedes ved flash-søjle-kromatografi på silica. Eluering med 12% (v/v) ethylacetat/ hexan resulterede i [2,4,5-cis]-5-allyl-2-o-chlorphenyl-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan som et farveløst fast stof med smel-20 tepunkt 87-89°C (494 mg), 74,5%). MNR: 1,85 (m,lH), 2,15 (m,lH), 2,68 (m,IH) , 4,26 (m,2H), 5,07 (m,2H), 5,50 (d,lH), 5,68 (m,IH), 6,06 (s,IH), 7,10 (m,7H) og 7,72 (m,2H).

(c) ozon blev ledt gennem en opløsning af [2,4,5-cis]-5-allyl- 2-o-chlorphenyl-l,3-dioxan (370 mg) i methylenchlorid (35 ml) 25 ved -78°C indtil udvikling af en permanent blå farve. Opløsningen blev skyllet med argon, indtil den var farveløs, og tri-phenylphosphin (390 mg) tilsattes. Man lod blandingen komme op på stuetemperatur og rensede den ved flash-søjlekromatografi på silica. Eluering med 30% (v/v) ethylacetat/hexan resultere-30 de i ([2,4,5-cis]-2-o-chlorphenyl-4-o-hydroxyphenyl-l,3-dioxan-5-yl)acetaldehyd som en farveløs olie (167 mg, 45%). NMR: 2,62 (m,2H), 3,15 (m,lH), 4,28 (m,2H), 5,47 (d,lH), 6,05 (S,1H), 7,43 (m,8H) og 9,70 (s,IH), m/e: 333 (M++H).

35

Eksempel 30 39

Ved anvendelse af en procedure svarende til den i eksempel 20 beskrevne fremsti Hedes natriumsaltet med smeltepunkt 65-69°C 5 og kaliumsaltet med smeltepunkt 96-98eC (hygroskopisk) af (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-chlorphenyl-4-o-hydroxyphenyl-l,3-di-oxan-5-yl)hexensyre ved anvendelse af henholdsvis natrium- og kaliumbi carbonat.

10 Eksempel 31

Eksempelvise farmaceutiske doseringsformer indbefatter følgende præparater i tablet-, kapsel, injektions- og aerosolform, der kan opnås ved hjælp af konventionelle venkendte farmaceu-15 tiske procedurer, er egnede til terapeutisk eller prophylak-tisk anvendelse til mennesker: (a) Tablet I ma/tablet forbindelse X* 1,0 20 laktose ph. eur. 93,25 "Croscarmenose”-natrium 4,0 majsstivelsespasta (5% w/v vandig pasta) 0,75 magnesiumstearat 1,0 25 (b) Tablet II ma/tablet forbindelse X* 50 laktose ph.eur. 223,75 "Croscarmelose"“natrium 6,0 majsstivelse 15,0 30 polyvinylpyrrolidon (5% w/v vandig pasta) 2,25 magnesiumstearat 3,0 (c) Tablet III ma/tablet forbindelse X* 100 35 laktose ph.eur. 182,75 "Croscarmelose,,-natrium 12,0 majsstivelsespasta (5% w/v vandig pasta) 2,25 magnesiumstearat 3,0

DK 164164 B

40 (d) Kapsel mq/kapsel forbindelse X* 10 mg 5 laktose ph.eur, 488,5 magnesiumstearat 1,5 (e) Injection I (50 mq/ml) forbindelse X* (fri syreform) 5,0% w/v 10 1M natriumhydroxidopløsning 15,0% v/v 0,1M saltsyre (til indstilling af pH til 7,6) polyethylenglycol 400 4,5% w/v vand til injection indtil 100% 15 (f) Injection II (10 mq/ml) forbindelse X* (fri syreform) 1,0% w/v natriumphosphat EP 3,6% w/v 0,1M natriumhydroxidopløsning 15,0% v/v vand til injection til 100% 20 (9) Injection III (lmq/ml.pufret til pH6) forbindelse X* (fri syreform) 0,1% w/v natriumphosphat BP 2,26% w/v citronsyre 0,38% w/v 25 polyethylenglycol 400 3,5% w/v vand til injection til 100% (h) Aerosol I mq/ml forbindelse X 10,0 30 sorbitantrioleat 13,5 trichlorfluormethan 910,0 dichlordifluormethan 490,0 (i) Aerosol II mq/ml 35 forbindelse X* 0,2 sorbitantrioleat 0,27 trichlorfluormethan 70,0 dichlordifluormethan 280,0 dichlortetrafluorethan 1094,0

Claims (10)

1. 20 Tabletpræparaterne (a)-(c) kan vare enterisk overtrukket ved hjælp af konventionelle midler, f.eks. til opnåelse af et overtræk af cel 1u1oseacetatphtha1 at. Aerosolpræparaterne (h)-(k) kan anvendes i forbindelse med standardaerosoldispen-sere til afmålte doser, og suspensionsmidlerne sorbitantrio-25 leat og soyalecithin kan erstattes med et alternativt suspensionsmiddel, såsom sorbitanmonoo1eat, sorbitansesquioleat, po-lysorbat 80, polyglycerololeat eller oliesyre. Patentkrav. 30 -------------------- 1. 2,4-dipheny1 -1,3-dioxanderi vater med formlen I 35 DK 164164 B ^CQgH s ko'y^ i Y kendetegnet ved, at X er valgt blandt fluo, chlor, brom, trif1uormethyl, cyano, methoxy og nitro, at den ene af grupperne Z og Y er hydrogen eller fluor, og at den anden er 10 hydrogen, og at grupperne i dioxanringens stillinger 2, 4 og 5 har cis-orienteret stereokemi, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 X er valgt blandt 2-fluor, 2-chlor, 2-brom, 2-cyano, 2-triflu- ormethyl, 3-fluor, 3-chlor, 3-cyano, 3-nitro, 3-methoxy, 4-chlor, 4-cyano, 4-nitro og 4-methoxy.
3. 3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet 20 ved, at Y er hydrogen eller fluor, og at Z er hydrogen.
4. 4. 2,4-diphenyl-l,3-dioxanderivater ifølge krav 1 og med formlen II 25 h 1 kendetegnet ved, at χΐ er valgt blandt 2-chlor, 3-chlo, 2-cyano, 4-cyano, 3-nitro og 4-nitro, og at grupperne 35 i dioxanringens stillinger 2, 4 og 5 har cis-orienteret stereokemi, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. DK 164164B
5. 5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet ved, at Xl er valgt blandt 2-chlor, 3-chlor, 2-cyano, 4-cyano, 3-nitro og *4-ni tro.
6. 6. Forbindelser valgt blandt 4(Z)-6-([2,4,5-ci s]-2-o-cyano- pheny1-4-o-hydroxypheny1-1,3-dioxan-5-yl)hexensyre, 4(Z)-6-([2,4,5-c i s]-2-o-chlorpheny1-4-o-hydroxypheny1-1,3-dioxan- 5-ylJhexensyre, 4(Z)-5-{[2,4,5-cis]-2-£-cyanopheny1-4-o-hydro-xyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensyre og farmaceutisk acceptable 10 salte deraf.
7. 7. Salt ifølge ethvert af kravene 1-6, kendetegnet ved, at det er valgt blandt alkalimeta1 -, jordalkalimetal-, aluminium- og ammoniumsalte samt blandt salte med organiske 15 aminer og kvaternære baser, der danner fysiologisk acceptable kationer.
8. 8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I eller II eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf 20 ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at (a) et aldehyd med formlen III H HO ΊΓ m Y 30 omsættes med Wittig-reagens med formlen R13P=ØCH(CH2)2C02~M+, hvori R1 er (i-6C)alkyl eller aryl og M+ er en kation, {b) et phenolderivat med formlen IV 35 DK 164164 B /\ ^CC^M x-f Tr , rj 5 ^ 17 Ύ hvori R1 er en beskyttelsesgruppe, afbeskyttes, (c) et erythro-diolderivat med formlen V 10 ^^τΓΎ21 V 15 Μ<Λτ Ύ hvori den ene af grupperne Ql og Q2 er hydrogen, og den anden 20 er hydrogen eller en gruppe med formlen -CRaRb.OH, hvori Ra og Rb er ens eller forskellige (l-4C)alkylgrupper,' omsættes med et benzaldehydderivat med formlen VI eller en acetal, hemiacetal eller et hydrat deraf, eller 30 (d) en forbindelse med formlen VII 35 DK 164164B 15 5 Λ «V TO Ύ hvori den ene af grupperne Ra' og Rb' er hydrogen, methyl el-10 ler ethyl, og den anden er methyl eller ethyl, omsattes med et overskud af benzaldehydderivatet med formlen VI som i (c) angivet eller en acetal, en hemiacetal eller et hydrat deraf i nærværelse af en sur katalysator, hvorefter, når der ønskes en optisk aktiv form af en forbindelse med formlen I, en af de 15 ovenfor nævnte procedurer udføres under anvendelse af et optisk aktivt udgangsmateriale eller den racemiske form af en forbindelse med formlen I spaltes ved hjælp af en konventionel procedure, og når et farmaceutisk acceptabelt salt ønskes, en forbindelse med formlen I omsættes med den behørige base, der 20 tilvejebringer en farmaceutisk acceptabel kation, og hvori X, Y og Z i alle formlerne har de i krav 1 definerede betydninger.
9. 9. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det 25 omfatter et 2,4-diphenyl-l,3-dioxanderivat med formlen I eller II eller et farmaceutisk salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-6 sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller en farmaceutisk acceptabel bærer. 1 2 3 4 5 6
10. 10. Anvendelse af et 2,4-diphenyl-l,3-dioxanderivat med form 2 len I eller II eller at farmaceutisk acceptabelt salt deraf 3 ifølge ethvert af kravene 1-7 til fremstilling af et hidtil 4 ukendt farmaceutisk middel til terapeutisk eller profylaktisk 5 anvendelse, når antagonisme af eller flere af virkningerne af 6 thromboxan A2 kræves i varmblodede dyr.