DK164477B - Kombinationspraeparat indeholdende prostaglandiner og antigestagener til foedselsindledning eller til svangerskabsafbrydelse - Google Patents
Kombinationspraeparat indeholdende prostaglandiner og antigestagener til foedselsindledning eller til svangerskabsafbrydelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK164477B DK164477B DK463284A DK463284A DK164477B DK 164477 B DK164477 B DK 164477B DK 463284 A DK463284 A DK 463284A DK 463284 A DK463284 A DK 463284A DK 164477 B DK164477 B DK 164477B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pregnancy
- prostaglandin
- antigen
- prostaglandins
- manufacture
- Prior art date
Links
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 claims abstract description 15
- UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N sulprostone Chemical compound O[C@@H]1CC(=O)[C@H](C\C=C/CCCC(=O)NS(=O)(=O)C)[C@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1 UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N 0.000 claims description 31
- 229960003400 sulprostone Drugs 0.000 claims description 29
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 26
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 22
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 22
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001838 anti-progestagenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 abstract description 21
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 abstract description 20
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- -1 16-phenoxy-u) -17 Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 3
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 208000006630 Incomplete Abortion Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000003142 Retained Placenta Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 230000003431 anti-prostaglandin Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- DLJKPYFALUEJCK-MRVZPHNRSA-N carboprost Chemical compound CCCCC[C@](C)(O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C\CCCC(O)=O DLJKPYFALUEJCK-MRVZPHNRSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003480 gemeprost Drugs 0.000 description 1
- KYBOHGVERHWSSV-VNIVIJDLSA-N gemeprost Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCC\C=C\C(=O)OC KYBOHGVERHWSSV-VNIVIJDLSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007697 interrupted pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i
DK 164477 B
Opfindelsen angår et kombinationspræparat til anvendelse til fødselsindledning eller til svangerskabsafbrydelse indeholdende et prostaglandin (PG) og et antigestagen (AG) i vægtforhol-5 det 1:20 - 1:6000 samt anvendelse af prostaglandiner i kombination med antigestagener til fremstilling af lægemidler til fødselsindledning eller til svangerskabsafbrydelse.
For at afværge fare for moder og/eller barn er det ofte nød-1° vendigt at indlede en fødsel kunstigt eller at afbryde et svangerskab før tiden.
Til dette formål står der kirurgisk teknik og farmakologiske metoder til rådighed.
15
En gunstig farmakologisk metode er den vaginale eller intra-muskulære administration af prostaglandiner, som, hvor det drejer sig om svangerskabsafbrydelse, foretages i første eller andet svangerskabstrimester (Kontraception 1983, bind 27, 20 51-60 og Int. J. Gynaecol. Obstet. 1982, bind 20, 383-386).
Fordele ved prostaglandiner er deres enkle anvendelighed og mulighed for deres anvendelse over et langt tidsrum af svangerskabet. Som ulemper ved prostaglandinerne skal nævnes akut-25 te bivirkninger, såsom smerter og kvalme, og desuden ligger resul taterne, hvor det drejer sig om svangerskabsafbrydelse i fremskredne faser af svangerskabet, ikke over 90%, selv ved en længere varighed af prostag 1 and i nbehandl i ngen.
3° En anden mulighed for afslutning af et svangerskab består i administration af et antigestagen (Med. et Hyg. 1982, bind 40, 2087-2093). Antigestagener tåles bedre end prostaglandiner, men har en større latens og individuel variabilitet af virkningens indtræden sammenlignet med prostaglandinerne.
35 2
UIV ΙΟΨΙ// D
Det har nu vist sig, at PG-typiske og AG-typiske ulemper undgås, når man anvender prostaglandiner (PG) og antigestagener' (AG) sammen til svangerskabsafbrydelse.
5 Vægtmængderne af prostaglandin og antigestagen kan ved fælles anvendelse nedsættes meget sammenlignet med de sædvanlige mængder, hvorved de gode resultater af svangerskabsafbrydelserne kan forøges. Prostaglandin og antigestagen anvendes fortrinsvis adskilt samtidig og/eller tidsmæssigt trindelt (se-10 kventielt) i et vægtforhold mellem prostaglandin og antigestagen på 1:20 - 1:6000.
Som prostaglandiner, der egner sig til kombinationspræparatet ifølge opfindelsen, kan der være tale om alle til svanger-15 skabsafbrydelse egnede prostaglandiner. Det er især prostaglandiner af E- og F-rækken. Som eksempler skal nævnes:
Prostaglandin E^, 20 Prostaglandin F2q,
Prostaglandin E-derivater såsom 16-phenoxy-u)-17,18,19,20-tetranor-PGE2-methylsulfonylamid (Sulproston), 2 16,16-dimethyl-trans-A -PGE^-methylester(Gemeprost), 25 9-desoxo-16,16-dimethyl-9-methylen-PGE2 (Metenenprost),
Prostaglandin F-derivater såsom 15-methyl-PGF2a-methylester, (5Z ,13E) - (9R,11R,15R) -9-chlor-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13-prostadiensyre (DE-OS 29 50 027), 30 (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihydroxy-9-fluor-16- phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensyre (DE-OS 31 26 924), (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-9-fluor-5,13-prostadiensyre (DE-OS 31 26 924), 35 (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-brom-ll,15-dihydroxy-16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadiensyre (DE-OS 31 48 743), 3
DK 164477 B
(5Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-brom-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13-prostadiensyre (DE-OS 31 48 743).
5 Prostaglandinerne anvendes i mængder, der ligger tydeligt under de ellers sædvanlige mængder til svangerskabsafbrydelse.
De mængder, der skal anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, afhænger bl.a. af hormonspejlet, af alderen af graviditeten og arten af administrationen. Ved anvendelse af Su 1 -10 proston som prostaglandin vil det i reglen være tilstrækkeligt med 0,03 - 0,5 mg pr. dag. Administrationen af kombinationspræparatet kan f.eks. ske lokalt, topisk, enteralt eller pa-renteralt. Til intramuskulær injektion eller intravenøs infusion kræves f.eks. mængder på ca. 0,1 - 0,3 mg Sulproston pr.
15 dag. Ved lokal administration, f.eks. ekstraamnial eller in-travaginal, anvendes ca. 0,03 - 0,5 mg Sulproston pr. dag. Til topisk anvendelse kan også anvendes transdermale systemer såsom hudplaster. I stedet for Sulproston kan der ifølge opfindelsen anvendes biologisk ækvivalente mængder af andre prosta-20 glandiner.
Den fælles behandling med prostaglandin og antigestagen sker i reglen gennem 1-4, fortrinsvis 1-2 dage, idet prostaglandin og antigestagen fortrinsvis kan administreres adskilt og 25 samtidig eller adskilt og tidsmæssigt trindelt (sekventielt).
Ved sekvensterapi administreres først antigestagenet gennem 1 - 4 dage og derefter prostaglandinet alene eller prostaglan-ding og antigestagen sammen gennem 24 timer.
30 I princippet kan prostaglandin og antigestagen også anvendes kombineret i en dosisenhed.
Som antigestagener kan der være tale om alle forbindelser, der 35 har en stærk affinitet til gestagenreceptoren (progesteron- DK 164477 6 5 4 receptoren) og derved ikke viser nogen egen gestagenaktivitet.
Som kompetitive progesteronantagonister kan der f.eks. være . tale om følgende steroider: 118-[ (4-N,N-dimethylamino)phenyl]-170-hydroxy-17a-propynyl” 4,9(10)-østradien-3-on (RU-38486) og 110- [ (4-N,N-dimethylamino) phenyl ] -170-hydroxy-18-methy1-17a-propy.nyl-4,9 (10) -østradien-3-on og 110- [ (4-N, N-dimethylamino) phenyl ]-17aØ-hydroxy-17aa-propyny 1— D-homo-4,9(10),16-østratrien-3-on (europæisk patentansøgning nr. 82.400.025.1 - offentliggørelses-nr. 0.057.115), samt endvidere 110-p-methoxyphenyl-170-hydroxy-17a-ethynyl-4,9(10)-østradien- 3-on [Steroids 37 (1981) 361 - 382] og 15 110- (4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-170-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on.
Anti gestagenerne anvendes i mængder, som i reglen er under de 20 sædvanlige mængder til svangerskabsafbrydelse. I almindelighed er det tilstrækkeligt med 10 - 200 mg 110-[(4-N,N-dime-thylamino)phenyl 3-170-hydroxy-17a-propyny1-4,9(10)-østradien-3-on pr. dag eller en biologisk ækvivalent mængde af et andet antigestagen.
25
Antigestagenerne kan f.eks. administreres lokalt, topisk, en-teralt eller parenteralt.
Til den foretrukne orale administration kommer især tabletter, 30 drageer, kapsler, piller, suspensioner eller opløsninger på tale, som fremstilles på sædvanlig måde med de i galenikken sædvanlige tilsætninger og bærerstoffer. Til den lokale eller topiske anvendelse kommer f.eks. vaginalstikpiller eller transdermale systemer, såsom hudplaster, på tale.
35 5
DK 164477 B
En dosisenhed indeholder ca. 10 - 200 mg 11β— [ (4-N,N-dime= thylamino) -phenyl ]-17j3-hydroxy-17a-propy.nyl-4,9 (10 )-østra= dien-3-on eller en biologisk ækvivalent mængde af et andet antigestagen.
De følgende eksempler belyser de galeniske præparater.
5 EKSEMPEL 1.
Sammensætning af et frysetørret Sulprostonpræparat pr. ampul: 0,1 mg Sulproston 5,0 mg polyvinylpyrrolidon (K-værdi =15-18) 1,95 mg tris(hydroxymethyl)aminomethan, hydrochlorid 10 (Tremetamol, HCl) (af 1,5 mg Tremetamol og _ 1 N saltsyre) 7,05 mg
Til dosering og anvendelse bliver ampullens indhold opløst i isotonisk kogsaltopløsning til intramuskulær injektion eller 15 intravenøs infusion eller ekstraamnial applikation.
Fremstilling af tørstoffet:
Sulproston bringes i opløsning ved tilsætning af en isafkølet opløsning af polyvinylpyrrolidonen og Tremetamol i destilleret vand. Ved tilsætning af 1 N saltsyre indstilles opløsningens 20 pH-værdi til 5,0 under stærk afkøling. Derefter bliver opløs ningen fyldt op til det nødvendige rumfang. Efter filtrering over et membranfilter doseres opløsningen i ampuller.
Opløsningen bliver så ved neddykning af ampullerne i en kuldeblanding af acetone og tøris frosset og straks frysetørret i 25 et forud afkølet frysetørringsanlæg i ca. 48 timer. Efter af slutning af frysetørringen tilsmeltes ampullerne straks.
6
DK 164477 B
EKSEMPEL 2.
Sammensætning af en folie med Sulproston til vaginal applikation: 0,1 mg Sulproston 5 19,6 mg hydroxypropylcellulose 0,32 mg polyoxyethylenpolyoxypropylenpolymer _ (Pluronic F 68 ® ) 20,02 mg
Folien har en længde på 3 cm.
10 EKSEMPEL 3.
Sammensætning af en folie med Sulproston til bukkal applikation: 0,3 mg Sulproston 9,16 mg hydroxypropylcellulose 15 9,16 mg cellulosetaver 0,15 mg polyoxyethylenpolyoxypropylenpolymer _ (Pluronic F 68® ) 18,77 mg
Foliens flade er 1,2 x 1,2 cm.
7
DK 164477 B
EKSEMPEL 4.
Sammensætning af en tablet med Sulproston til vaginal applikation : 0,1 mg Sulproston 5 238,9 mg lactose 110.0 mg mikrokrystallinsk cellulose 1,0 mg magniumstearat 350.0 mg EKSEMPEL 5.
10 Sammensætning af en tablet med 113-[ (4-N,N-dimethylamino)- phenyl]-173-hydroxy-17a-propinyl-4,9 (10) -østradien-3-on til oral applikation: 10,0 mg 113-[ (4-N,N-dimethylamino)phenyl]-173-hydroxy~17a-propinyl-4,9(10)-østradien-3-on 15 140,5 mg lactose 69,5 mg majsstivelse 2,5 mg polyvinylpyrrolidon 25 2,0 mg Aerosil 0,5 mg magniumstearat 20 225,0 mg
DK 164477 B
8
Farmakologiske iagttagelser:
Til pilotforsøg på gravide marsvin og rotter blev prostaglan-dinet Sulproston og antigestagenerne 113-[(4-N/N-dimethylami-no) phenyl] -173-hydroxy-17a-propinyl-4,9(10)-østradien-3-on 5 (RU 38486) og 113-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-173- (3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on valgt som modelstoffer. De afprøvede doseringer fremgår af tabel 1 og figurerne 1-4.
1) Undersøgelser på gravide marsvin: 10 1.1) Afprøvning af kombination.
Forsøgsbeskrivelse:
Gravide marsvin med en legemsvægt på ca. 800 g blev taget i forsøg på den 42.dag af svangerskabet (den 2.dag med vaginal åbning i parringsfasen blev regnet 15 som l.dag af graviditeten). Før forsøgets begyndelse blev graviditeten kontrolleret ved palpation. Behandlingen med de valgte prøvestoffer eller kombinationen skete ved daglig injektion på den 43. og 44. dag af graviditeten. Til dette formål blev prøve-20 stofferne opløst i benzylbenzoat + ricinusolie (blandingsforhold til Sulproston: 1+2, RU 38486: 2 + 4,5), og den daglige dosis blev injiceret i et rumfang af 0,4 ml (Sulproston) henholdsvis 1,0 ml (RU 38486). Den eventuelle udstødning af fostre 25 blev under og efter behandlingen kontrolleret flere gange dagligt. På den 50.dag af graviditeten blev dyrene dræbt. Uteri blev undersøgt og fostrene fundet.
9
DK 164477 B
Resultater:
Resultaterne af forsøgene på abortinduktion med gravide marsvin ved kombineret indgift af antige-stagen og prostaglandin er sammenfattet i tabel 1.
5 Sulproston:
Den abortudløsende virkning af Sulproston var dosis-afhængig. Ved en dosis på 0/03 mg/d s.c. konstateredes en abortrate på 30% (= abort hos 3 af 10 behandlede dyr). Udstødning af embryoner fra uterus 10 skete med denne dosis med en latens på 1 - 2 dage (se fig. 1).
Antigestagener:
Med antigestagenet RU 38486 kunne opnås en afbrydelse af et bestående svangerskab med 30 mg/d s.c. hos 15 4 af 9 behandlede dyr. Med en dosis på 10,0 mg/d s.c. lå abortraten på 3/9 behandlede dyr. Efter 3,0 mg/d s.c. aborterede kun 1 af 8 behandlede dyr. Aborterne skete med en 4 - 7 dages latens fra behandlingens begyndelse (se fig. 1).
20 AG/PG-kombination:
Kombinationen af subabortive antigestagendoser (3,0 mg henholdsvis 10,0 mg RU 38486/d s.c.) med en marginal virksom Sulprostondosis på 0,03 mg/d s.c. førte i sammenligning med antigestagenbehand-25 ling alene til en tydeligt højere abortrate og til en langt hurtigere indtræden af aborten. Induktionsabortintervallet var også kortere end ved PG-behand-ling alene, forsåvidt denne overhovedet bevirkede udstødning af fosteranlægget (se tabel 1 og fig. 1).
10
DK 164477 B
1.2) Afprøvning ved sekventiel behandling. Forsøgsbeskrivelse:
Gravide marsvin med en legemsvægt på ca. 800 g blev indtaget i forsøget på den 42.dag af svangerskabet 5 (den 2.dag med vaginal åbning i parringsfasen blev regnet som l.dag af graviditeten). Før forsøgets begyndelse blev graviditeten kontrolleret ved palpation. Behandlingen med de udvalgte antigestagener skete ved daglig injektion på den 43. og 44.dag af 10 graviditeten. Prostaglandinet blev appliceret på den 45.dag. Antigestågenet blev opløst i benzyl-benzoat + ricinusolie (blandingsforhold 2 + 4,5), og den daglige dosis blev injiceret i et rumfang på 1,0 ml subkutant. Sulproston blev anvendt i det 15 galeniske præparat Nalador ®-ampuller og injiceret subkutant. Den eventuelle udstødning af fostre blev kontrolleret flere gange om dagen under og efter behandlingen. På den 50.dag af graviditeten blev dyrene dræbt. Uteri blev undersøgt og fostrene fun- 20 det.
Resultater:
Resultaterne af forsøgene på abortinduktion hos gravide marsvin ved sekventiel anvendelse af antigesta-gen og prostaglandin er sammenfattet i fig. 2.
25 Sulproston:
Ved en dosis på 0,1 mg Sulproston/d s.c, blev konstateret en abortrate på 50% (% abort hos 3 af 6 behandlede dyr). Udstødning af embryoner fra uterus skete med denne dosis med en latens på ca. 6 - 24 30 timer (se fig. 2).
11
Antigestagener:
Med antigestagenet RU 38486 kunne opnås en afbrydelse af et bestående svangerskab med 10 mg/d s.c. hos 3 af 9 behandlede dyr. Aborten skete først 5 den 48. henholdsvis 49.dag, d.v.s. med en 5 - 6 dages latens fra behandlingens begyndelse (se fig.2).
AG/PG-sekvensbehandling:
Ved sekventiel indgift af de ovennævnte marginalt virksomme AG- og PG-doser skete der hos alle behandlede marsvin (6/6 dyr) afbrydelse af gravidite-10 ten (se fig. 2), idet den tidsmæssige latens var me get mindre end ved PG-behandling alene, forsåvidt den-denne overhovedet gav resultat (medianværdi: 4 timer versus 12 - 24 timer).
2) Undersøgelser på gravide rotter: 15 Forsøgsbeskrivelse:
Forsøgene blev udført på Wistar hunrotter af egen avl med en vægt på ca. 200 g. Efter parring blev svangerskabets begyndelse sikret ved påvisning af spermier i vaginaludstrøg.
20 Dagen for påvisning af spermier gælder som dag 1 i gravidi teten (= d 1 p.c.).
Antigestagenerne blev opløst i en blanding af benzylbenzoat og ricinusolie (forhold 1+4). Bærerrumfanget pr. enkeltdosis androg 0,2 ml. Behandlingen skete subkutant.
25 De valgte doseringer fremgår af fig. 3.
12
DK 164477 B
Prostaglandinet Sulproston blev opløst i en blanding af ethanol + benzylbenzoat + ricinusolie (forhold 1 4- 5 + 12). Bærerrumfanget for den valgte enkeltdosis på 0,1 mg var 0,2 ml. Sulproston blev appliceret subkutant.
5 Før forsøgets begyndelse blev graviditeten kontrolleret ved palpation. Fordelingen af de gravide dyr til de forskellige forsøgsgrupper skete tilfældigt (n = 6/gruppe).
Ved indgift af de valgte antigestagener alene skete behandlingen ved daglig injektion fra d 13-15 af svangerska-10 bet. Grupper, som fik en kombineret behandling af anti- gestagen og prostaglandin, fik yderligere 2 x 0,1 mg Sul-proston/dyr s.c. på d 15 p.c. En yderligere gruppe fik alene Sulproston (2 x 0,1 mg/dyr s.c. på d 15 p.c.).
Kontrolgruppen fik fra d 13-15 p.c. dagligt appliceret 15 0,2 ml af bæreren benzylbenzoat-ricinusolie. På d 17 p.c. blev rotterne dræbt, og uteri blev undersøgt for levende og døde fostre, retinerede placenta samt tomme nida-tionssteder. Af alle uteri blev der udfærdiget fotos.
Pr. gruppe blev procentsatsen af komplette aborter bereg-20 net (pr. definition: tomme nidationssteder).
Resultater:
Resultaterne af forsøgene på abortinduktion hos gravide rotter er dokumenteret i fig. 3 og 4.
Behandlingen med virksomme antigestagener førte hos rotter 25 til udløsning af aborter. Der er imidlertid en tendens til ufuldstændige aborter, idet aborterne fremkommer med længere varende vaginale blødninger. (Et tilsvarende forhold blev iagttaget i de første kliniske undersøgelser med RU-486 på tidspunktet for den udeblevne menstruation).
13
For prøvestoffet 110“[(4-N,N-dimethylamino)-phenyl]“17a-hydroxy-170-(3-hydroxypropyl)-13a~methyl-4,9-gonadien- 3-on (A) var procentsatsen af komplette aborter ved 3 dages s.c. indgift af 3,0 mg/d s.c. 49,5%. Efter ind-5 gift af 3,0 mg RU-486/d s.c. var procentsatsen af kom plette aborter 8,3. Den yderligere Sulproston-indgift på 2 x 0,1 mg/d s.c. på dag 15 kunne tydeligt forøge den abortive virkning af 110-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-170-( 3-hydroxypropyl) -13cc-methyl-4,9-gona= 10 dien-3-on og RU-486 (se fig. 3 og 4).
14
DK 164477 B
1-1-1 - I I t
I I I
I 1 I
i i i σ' =o III \ \ III -if
I I I
I I I
I — I C i y ' I — å II ·ι .. i . v I P I 0 1 C 1 c I CL) I -rH I ** 0 I -P I -P I 2 2 -P Ό i p i (Oi ~ 2 « co 10 1 £ I 2 ^ 0
I Λ I ·Η I H m U
p · ! ! -S ! α ® o* co Ό <D o I I S I ΡΓ i H <r\
co Ή in 10 1 0 1 η P, 3 I
3* <P I Ό I rM I OT + § w + D
• 0 Ό I tu I II ^ 05 5 co -P I ^ I D I o» ni 60 rOWefl ΙΛίΙΚΙΡ eig 60 *
I o, I >1 I \ I c g O
DO i ·—i i il m en «ί Οί-Ρ-Ρ Itniwio O O o _ cn i -Η I I ^ . tn » ø On I g I I O O O en fi — Ό O I = I I η ·Η
O -P I I I P
ft IH O I II I I Ø — r3 ro II I X! I* -I-1—- o 0 G - I — ί I ω
o 0 'C I i I
.p p ^ i '— i i
ω o I I i H
O ·Η Ό I - i I
p -P I -P I I 0
& lj |Ji I Η I CD I -P
Η β o I 0 1 00 I t n
0 -P I -H I ^ I O
CO XJ m I I · I , _ , — . H
g I P I co I I I I O
tp O 1 1 00 1 - , ^ li Λ Ό I Ό I I I 5s * ® I ø I I Dl I ^ ^ g 01 in D> I C I 0!| I ^ 1 nl ^ 1 p C O C i \ i i , . , ø
Η -Η I -P I I 1 1 rC
C i—I I P I I i a a £i
Λ +1 Ό ΙΟΙ I 11 1 C
p w c i xi i-1-;—;-;- -p •P -H ø i ø i i 1 1 1 p > o 0 ! -ø i ί 1 1 1 * o > % m li! i ' ' ' o 1 P +1 I I G 1 , . , w -PCIIPIOI 11
Pø 1 >, I 4J I , , , 3 -P
oi ioiøi α
ø oh ! c ! p 1 11 ' o o 1 o' Q
fi S · j j HI I ' I ' I \ \ ' 0 ø -p c J 0, li i o cd i m o p Ό ra -P i i ral i in 1 u ip
ø > I I I III II
ιρ t n ω i i i ø
ø O P I _!_I I i__i i -P
p ø i i ;-1—1- ø t n ou g · J iii il ό
c i O I I
•p > 0 I · i III II tn
c -p Ό I - 0 I C
Cn 4J -P I 0 I III II ·Η • I -P ·Ρ > I -P Ό I β
Hl H -P 0 I Μ \ I III II 0 i c ø ρ i O tn i _ . m h 0
jl Ø&itn I Qgl OlOIOlOcøHioiO P
Hl cg I 1 ~ ~ ^ ^ λ λ <\ O
Ml Ion 1 I O I οι Π|Η O o I OI O W
<1 ø A! O * ! i^i.
I cn ^ X -I-1-1 — 1 1_I - I —
Claims (10)
1. Kombinationspræparat til anvendelse til fodselsindledning 5 eller svangerskabsafbrydelse, kendetegnet ved, at det indeholder et prostaglandin (PG) og et antigestagen (AG) i vægtforholdet 1:20 - 1:6000.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at pro-10 stag 1andi net og anti gestagenet foreligger i adskilte dosisenheder.
3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en PG-dosisenhed indeholder 0,03 - 0,5 mg Sulproston (16-phenoxy-ω-l7,18,19,20-tetranor-PGE2-methy1 su 1 fony1 amid) eller en biologisk ækvivalent mængde af et andet prostaglandin.
4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en AG-dosisenhed indeholder 10 - 200 mg 11)3-[ (4-N,N-dimethylami- 20 no) phenyl ] -17/3-hydroxy-17α-pr opy ny 1 - 4,9 (10) -øst radien-3-on eller en biologisk ækvivalent mængde af et andet antigestagen.
5. Anvendelse af prostaglandiner og antigestagener til fremstilling af lægemidler til samtidig adskilt eller tidsmæssigt 25 trindelt anvendelse til fødselsindledning eller til svangerskabsafbrydelse.
6. Anvendelse til fremstilling af lægemidler ifølge krav 5, kendetegnet ved, at prostaglandin og antigestagen 30 står i et vægtforhold på 1:20 - 1:6000.
7. Anvendelse af 0,03 - 0,5 mg Sulproston som prostaglandin eller en biologisk ækvivalent mængde af et andet prostaglandin til fremstilling af lægemidler ifølge krav 5. 35
8. Anvendelse af lo - 200 mg ll)8-[(4-N,N-dimethylamino)phe- ny 1 ]-17/3-hydroxy-l7a-propyny 1-4,9 (10)-østradien-3-on som anti- DK 164477 B 16 gestagen eller en biologisk ækvivalent mængde af et andet an-tigestagen til fremstilling af lægemidler ifølge krav 5.
9. Anvendelse af prostaglandiner til fremstilling af lægemid-5 ler til fødselsindledning i kombination med antigestagener.
10. Anvendelse af prostaglandiner til fremstilling af lægemidler til svangerskabsafbrydelse i kombination med antigestagener . 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3337450 | 1983-10-12 | ||
| DE19833337450 DE3337450A1 (de) | 1983-10-12 | 1983-10-12 | Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK463284D0 DK463284D0 (da) | 1984-09-27 |
| DK463284A DK463284A (da) | 1985-04-13 |
| DK164477B true DK164477B (da) | 1992-07-06 |
| DK164477C DK164477C (da) | 1992-11-23 |
Family
ID=6211871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK463284A DK164477C (da) | 1983-10-12 | 1984-09-27 | Kombinationspraeparat indeholdende prostaglandiner og antigestagener til foedselsindledning eller til svangerskabsafbrydelse |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4626531A (da) |
| EP (1) | EP0139608B1 (da) |
| JP (1) | JPS60155118A (da) |
| AT (1) | ATE34664T1 (da) |
| AU (1) | AU572569B2 (da) |
| CA (1) | CA1261262A (da) |
| DE (2) | DE3337450A1 (da) |
| DK (1) | DK164477C (da) |
| GR (1) | GR80602B (da) |
| IE (1) | IE58129B1 (da) |
| IL (1) | IL73214A (da) |
| PH (1) | PH23892A (da) |
| ZA (1) | ZA848003B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3438994A1 (de) * | 1984-10-22 | 1986-04-24 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Antigestagene, glukokortikoide und prostaglandine zur geburtseinleitung oder fuer den schwangerschaftsabbruch |
| FR2573657B1 (fr) * | 1984-11-29 | 1989-05-12 | Roussel Uclaf | Produit comprenant une substance antiprogestomimetique et une substance uterotonique |
| DE3531903A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Schering Ag | Oxytocin und antigestagen zur einleitung der geburt bzw. zum therapeutischen abbruch der graviditaet |
| US4870068A (en) * | 1986-05-22 | 1989-09-26 | Sterling Drug Inc. | Method of regulating fertility in swine using epostane |
| DE3633244A1 (de) * | 1986-09-26 | 1988-03-31 | Schering Ag | Antigestagene zur hemmung der uterinen prostaglandinsynthese |
| US5795881A (en) * | 1987-06-16 | 1998-08-18 | Schering Aktiengesellschaft | Combined use of an antigestagen and a progesterone synthesis inhibitor of the trilostane and epostane type |
| DE3733478A1 (de) * | 1987-10-01 | 1989-04-13 | Schering Ag | Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore |
| DE3805064A1 (de) * | 1988-02-18 | 1989-10-05 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitungen zur geburtseinleitung, fuer den schwangerschaftsabbruch und zur verwendung als kontrazeptivum |
| ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| YU13902A (sh) | 1999-08-31 | 2006-01-16 | Schering Ag. | Mezoprogestini (progesteron receptor modulatori) kao komponente kontraceptivnih sredstava za žene |
| US6620802B1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-16 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods of treating mild cognitive impairment using a glucocorticoid-specific receptor antagonist |
| PA8581501A1 (es) * | 2002-09-24 | 2004-04-23 | Pfizer Prod Inc | Procedimientos para reducir la incidencia de cerdos mortinatos mediante el uso de antagonistas del receptor de la progesterona |
| DE10259004B4 (de) * | 2002-12-16 | 2004-09-30 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | 11β-substituierte Steroide, als Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten und deren Verwendung |
| EP2422814A1 (en) | 2003-07-25 | 2012-02-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for cartilage-related diseases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2528419A1 (de) * | 1975-06-26 | 1977-01-20 | Hoechst Ag | Oestrogen-prostaglandin-kombinationen zur brunstsynchronisation der landwirtschaftlichen nutztiere und zur geburtseinleitung bei der frau |
| AU519132B2 (en) * | 1978-01-31 | 1981-11-12 | Kureha Kagaku Kogyo K.K. | Prostaglandin-steroid conjugates |
| US4318908A (en) * | 1979-12-06 | 1982-03-09 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Methylated prostaglandin derivatives |
| DE2950027A1 (de) * | 1979-12-10 | 1981-06-11 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 9-chlor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
-
1983
- 1983-10-12 DE DE19833337450 patent/DE3337450A1/de not_active Ceased
-
1984
- 1984-09-27 DK DK463284A patent/DK164477C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-10 AU AU34107/84A patent/AU572569B2/en not_active Ceased
- 1984-10-10 DE DE8484730108T patent/DE3471588D1/de not_active Expired
- 1984-10-10 EP EP84730108A patent/EP0139608B1/de not_active Expired
- 1984-10-10 AT AT84730108T patent/ATE34664T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-10 IL IL73214A patent/IL73214A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-10-11 GR GR80602A patent/GR80602B/el unknown
- 1984-10-11 CA CA000465160A patent/CA1261262A/en not_active Expired
- 1984-10-11 IE IE259784A patent/IE58129B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-12 PH PH31333A patent/PH23892A/en unknown
- 1984-10-12 US US06/660,358 patent/US4626531A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-12 ZA ZA848003A patent/ZA848003B/xx unknown
- 1984-10-12 JP JP59212767A patent/JPS60155118A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1261262A (en) | 1989-09-26 |
| AU3410784A (en) | 1985-06-06 |
| DE3337450A1 (de) | 1985-04-25 |
| IE58129B1 (en) | 1993-07-14 |
| ATE34664T1 (de) | 1988-06-15 |
| GR80602B (en) | 1985-02-07 |
| ZA848003B (en) | 1985-05-29 |
| JPS60155118A (ja) | 1985-08-15 |
| EP0139608B1 (de) | 1988-06-01 |
| DK164477C (da) | 1992-11-23 |
| JPH0348887B2 (da) | 1991-07-25 |
| EP0139608A3 (en) | 1985-06-12 |
| DK463284D0 (da) | 1984-09-27 |
| EP0139608A2 (de) | 1985-05-02 |
| US4626531A (en) | 1986-12-02 |
| IL73214A0 (en) | 1985-01-31 |
| IE842597L (en) | 1985-04-12 |
| IL73214A (en) | 1988-11-15 |
| AU572569B2 (en) | 1988-05-12 |
| DE3471588D1 (en) | 1988-07-07 |
| PH23892A (en) | 1989-12-18 |
| DK463284A (da) | 1985-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164477B (da) | Kombinationspraeparat indeholdende prostaglandiner og antigestagener til foedselsindledning eller til svangerskabsafbrydelse | |
| US8604027B2 (en) | Cyclic progestin regimens and kits | |
| US9763962B2 (en) | Estrus synchronization preparations and effective CIDR-less protocols | |
| Erkkola et al. | Role of progestins in contraception | |
| PT92069B (pt) | Processo para a producao de um sistema de distribuicao de drogas | |
| DK167897B1 (da) | Farmaceutisk middel indeholdende prostaglandin, antigestagen og glucocorticoid samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske midler | |
| US4006227A (en) | Compositions and methods for fertility control | |
| Toppozada et al. | Administration of 15-Methyl-Prostaglandin F2α as a pre-operative means of cervical dilatation | |
| Kovavisarach et al. | Intravaginal 400 μg misoprostol for pregnancy termination in cases of blighted ovum: a randomised controlled trial | |
| Labhsetwar | Prostaglandin E2: Analysis of effects on pregnancy and corpus luteum in hamsters and rats | |
| Keane | Effect of progestagen-PMS hormone treatment on reproduction in ewe lambs | |
| CRAWFORD et al. | The physiology of morphine antidiuresis | |
| US5795881A (en) | Combined use of an antigestagen and a progesterone synthesis inhibitor of the trilostane and epostane type | |
| Serna et al. | Sequential administration of cronolone and prostaglandin F2α for estrus synchronization in goats | |
| BG62431B1 (bg) | Метод за предотвратяване или инхибиране на оплождането | |
| CA1318251C (en) | Combined use of an antigestagen and a progesterone systhesis inhibitor of the trilostane and epostane type | |
| Labhsetwar | Antifertility properties of a new prostaglandin-ICI 74205 | |
| Wotiz et al. | Contraceptive action of impeding estrogens VIII. The post-coital activity of estriol ethers in the rat | |
| Spitz et al. | Antiprogestins: prospects for a once-a-month pill | |
| IE59191B1 (en) | Oxytocin and antigestagen for induction of birth |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |