DK164640B - Farmaceutisk praeparat med thrombolytisk aktivitet og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
Farmaceutisk praeparat med thrombolytisk aktivitet og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK164640B DK164640B DK532886A DK532886A DK164640B DK 164640 B DK164640 B DK 164640B DK 532886 A DK532886 A DK 532886A DK 532886 A DK532886 A DK 532886A DK 164640 B DK164640 B DK 164640B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- urokinase
- plasminogen activator
- type
- mixture
- tissue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 title claims description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 30
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 23
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 claims description 8
- 102000019400 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 8
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 8
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 4
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000002302 brachial artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 164640 B
Den foreliggende opfindelse angår et thrombolytisk aktivt farmaceutisk præparat, som indeholder en synergis-tisk blanding af kendte thrombolytiske midler og en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne præparater.
5 Det er kendt, at visse enzymer, de såkaldte plas- minogen-aktivatorer, er i stand til at udøve thrombolytisk aktivitet in vivo som følge af intravenøs indgift til mennesker eller dyr. Deres aktivitet baseres på aktivering af plasminogen, en .iblodbestanddel, som for sin del initie-10 rer en kæde af reaktioner, resulterende i opløsning (lysis) af fibrinholdige blodpropper, når sådanne propper er til stede i blodkarret. Den totale aktiveringsmekanisme er temmelig kompleks og er meget forskellig, afhængig af den type plasminogen-aktivator som anvendes.
15 Der skelnes mellem to typer plasminogen-aktivatorer, nemlig plasminogen-aktivatorer af vævstype (t-PA) og plasminogen-aktivatorer af urokinasetype (u-PA). Med hensyn til den sidste skelnes der yderligere mellem en tokædet form (betegnet urokinase) og en enkædet form (betegnet 20 scu-PA). Aktivitetsmekanismerne for disse tre plasminogen-aktivatorer er forskellige.
En plasminogen-aktivator af vævstype (t-PA) er i stand til at forårsage aktivering af plasminogen, men næsten udelukkende ved tilstedeværelse af fibrin. Dette be-25 tyder at aktiveringen hovedsagelig sker i nærheden af en blodprop, som opløses derved, mens så godt som ingen aktivering af plasminogen sker i det cirkulerende blod. En sådan plasminogen-aktivator reagerer ikke med antisera mod plasminogen-aktivatorer af urokinasetype.
30 Den tokædede form af u-PA (betegnet urokinase) for årsager en effektiv aktivering af plasminogen i blod, både ved tilstedeværelse og fravær af fibrin. Dette betyder, at blodpropper kan opløses, men også at der sker en aktivering af det fibrinolytiske system i det cirkulerende 35 blod, hvilket fører til fibrinogen-nedbrydning og en tendens til blødning.
Den enkædede form af u-PA (betegnet scu-PA) vil kun 2
DK 164640 B
aktivere plasminogen effektivt ved tilstedeværelsen af fibrinholdige blodpropper. På samme måde som med t-PA vil der ikke ske aktivering af det fibrinolytiske system i det cirkulerende blod til trods for den kendsgerning, at 5 aktiveringsmekanismerne er forskellige, og at scu-PA immunologisk ikke er beslægtet med t-PA.
Af disse tre plasminogen-aktivatorer har urokinase allerede længe været anvendt i medicinsk praksis, og de angivne bivirkninger har vist sig at være en hæmsko der-10 ved. De to andre plasminogen-aktivatorer er stadig i det kliniske forsøgsstade, selv om forsøgsarbejdet er relativt fremskredent i tilfældet t-PA.
Ved forskning har det nu vist sig, at t-PA og scu-PA og også t-PA og urokinase har synergistisk effekt in 15 vivo, dvs. en højere thrombolytisk aktivitet end aktiviteten af de enkelte midler, når de tilføres samtidig til mennesker eller dyr. Dette indebærer, at der kan opnås en ækvivalent eller større thrombolytisk aktivitet med mindre doser end tidligere anvendt, hvilket således medfører, 20 at man sparer kostbare midler. Det indebærer yderligere, at bivirkningerne, som hovedsagelig sker i forbindelse med urokinase (aktivering af det fibrinolytiske system i blod og nedbrydning af fibrinogen), i det store og hele kan undgås.
25 Opfindelsen er baseret på disse opdagelser. I en udførelsesform tilvejebringer den et thrombolytisk aktivt farmaceutisk præparat indeholdende en synergistisk blanding af plasminogen-aktivator (t-PA) af vævstype og plas-minogen-aktivator af urokinasetype (u-PA) som aktive be-30 standdel. En sådan blanding kan enten være en blanding af t-PA og scu-PA eller en blanding af t-PA og urokinase.
I en anden udformning tilvejebringer opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af et thrombolytisk aktivt farmaceutisk præparat, hvor man blander plasminogen-35 aktivator af vævstype (t-PA) og plasminogen-aktivator af urokinasetype (u-PA) med en eller flere farmaceutisk acceptable excipienter. Det fremkomne præparat kan have 3
DK 164640 B
enhver egnet form, men er fortrinsvis i form af et intravenøst infusionsfluid eller en blanding af sådanne infusionsfluider.
Den plasminogen-aktivator af vævstype, der anven-5 des kan være en hvilken som helst slags t-PA, der er opnået ud fra passende kilde. I de eksperimenter der skal beskrives, udvandtes den anvendte t-PA fra- det konditionerede medium af en melanomcellelinie, men rekombinant t-PA afledt fra transformerede bakterier eller celler vil 10 også være egnet.
Den anvendte urokinase opnås normalt ud fra urin og vil være kommercielt tilgængelig.
Den scu-PA der anvendes, kan i princippet opnås ud fra flere kilder, såsom vævskultur, urin, plasma og lig-15 nende, men fortrinsvis udvindes den fra kulturmediet af konditionerede cellekulturer eller transformerede bakterier .
Der findes flere metoder til isolering og rensning af plasminogen-aktivatorer fra deres-medier. Sådanne 20 metoder indebærer sædvanligvis kromatografi i mange trin.
De to typer plasminogen-aktivator (t-PA og u-PA). kan blandes på enhver passende måde. Selv om det er muligt at tilvejebringe blandingen som et tokomponent system, foretrækkes det at frembringe et enkomponent system, i 25 hvilket begge plasminogen-aktivatorer blandes med hinanden i en almindelig excipient. Excipienten kan være et medium, der er traditionelt eller egnet til formålet.
Vægtforholdet mellem t-PA og u-PA i præparatet i-følge opfindelsen kan variere bredt, fx sædvanligvis mel-30 lem 1:10 og 10:1. Der anvendes fortrinsvis et vægtforhold mellem 1:2 og 2:1.
Farmaceutiske præparater indeholdende en blanding af plasminogen-aktivatorer kan have enhver form, der er egnet til indgift til mennesker eller dyr. Det foretræk-35 kes imidlertid, at sådanne præparater har form af en intravenøs- infusionsvæske eller en blanding af infusionsvæsker, da denne form giver bedst mulighed for gode re- 4
DK 164640 B
sultater. Sådanne infusionsfluider eller andre præparatformer kan fx indeholde ca. 0,2 mg/ml plasminogen-aktiva-tor, selv om koncentrationer fra 0,05 mg/ml til 10 mg/ml sædvanligvis er mulige. Ydermere kan præparater med en 5 højere koncentration af plasminogen-aktivator, op til 100%, gøres tilgængelige, forudsat at de fortyndes til førnævnte område før anvendelse.
De doser af t-PA og u-PA, der skal anvendes, når det farmaceutiske præparat gives til en thrombose-patient 10 kan være væsentlige lavere end krævet for hvert middel alene, på grund af den synergistiske effekt af de to midler. Almindeligvis vil sådanne doser være 5-30% og fortrinsvis 10-20%, af den effektive dosis af t-PA og u-PA, der anvendes alene. Opfindelsen belyses ved følgende 15 ikke-begrænsende forsøg.
Forsøg I
Dette forsøg viser effekten af flere plasminogen-2q aktivatorer og blandinger deraf på en eksperimentel thrombose •der er fremkaldt i kaniner.
I bedøvede hvide kaniner (New Zealand type) der vejede 2,4+3,0 kg dissekeredes den ydre halsblodåre i en længde af 4 cm. Et segment af åren isoleredes ved 25 hjælp af karklemmer, og dets volumen bestemtes. Der indførtes 0,1 ml thrombinopløsning (100 NIH-enheder/ml) i det tømte segment efterfulgt af frisk blod blandet med 10-20 μΐ humant fibrinogen mærket med radioaktivt jod.
Mængden af blod svarede til det forudbestemte rumfang 3Q af karsegmentet. En blodprop der dannedes i karret, fik lov at ældes i 30 minutter inden karklemmerne fjernedes.
Derpå bestemtes mængden af radioaktivitet i karsegmentet.
Derefter tilførtes flere thrombolytiske midler, nemlig t-PA, urokinase, scu-PA og blandinger deraf til 25 kaninerne ved infusion via en marginal ørevene. Til dette formål fortyndedes passende mængder af midlerne med en fysiologisk saltopløsning til et slutrumfang på 20 ml.
5
DK 164640 B
Infusionerne fortsattes over en periode på 4 timer. 30 Minutter derefter sammensyedes karsegmentet indeholdende thromben ved begge ender og fjernedes, hvorpå den tilbageværende radioaktivitet bestemtes. Graden af-thrombolyse 5 beregnedes som den procentvise forskel mellem den oprindelige radioaktivitet og den tilbageværende radioaktivitet i blodkarsegmentet.
Der blev foretaget en isotopbalance ved at addere radioaktiviteten i det fjernede karsegment og radioaktivi-10 teten i det cirkulerende blod ved slutningen af forsøget og udtrykke den fremkomne værdi i procent af den oprindelige radioaktivitet i karsegmentet. Radioaktiviteten i skjoldbruskkirtlen og i lungerne var ubetydelig.
Under infusionen af de thrombolytiske midler, og 15 også før og efter den periode, blev der taget flere blodprøver til måling af radioaktivitet, fibrinogenindhold, d2-antiplasminindhold og indhold af t-PA og scu-PA.
For yderligere detaljer af den eksperimentelle model henvises der til D. Collen et al., J.Clin.Invest.
20 7JL' ( 1983), 368-376. Den i disse forsøg anvendte t-PA opnåedes ud fra det konditionerede cellekulturmedium af en melanomcellelinie, som beskrevet af D.C. Rijken et al., J.Biol.Chem., 256 (1981), 7035-7041 og D. Collen et al., Thromb.Haemost. j[8 ( 1982), 294-296. Urokinasen var fra en 25 kommerciel kilde, og scu-PA opnåedes ud fra det konditionerede medium af en lungeadenokarcinomcellelinie som beskrevet af D.C. Stump et al., Thromb.Haemost. 5j4 ( 1985), 122.
Resultaterne af dette forsøg fremgår af tabel 1, 30 i hvilken de rapporterede værdier fremkommer som gennemsnittene af tre prøver. I kontrolgrupperne der kun modtog opløsningsmidler, var den gennemsnitlige grad af thrombo-lyse 9+1%.
Af tabellen fremgår det at thrombolyse påvirkedes 35 af systemisk infusion af t-PA, urokinase eller scu-PA, og at graden deraf var dosisafhængig. Desuden fremgår det at indgift af urokinase i thrombolytiske doser er forbundet 6
DK 164640 B
med omfattende fibrinogennedbrydning.
Samtidig indgift af t-PA og scu-PA bevirkede en sammenlignelig grad af thrombolyse ved meget lavere doser. Samtidig indgift af t-PA og urokinase havde, også en syn-5 ergistisk effekt på thrombolyse, men der observeredes ingen synergi mellem urokinase og scu-PA. Ingen af de blandede infusioner fremkaldte systemisk f ibr-inogen-ned-brydning.
Dette viser at der eksisterer en tydelig synergis-7 0 tisk effekt mellem t-PA og scu-PA og også mellem t-PA og urokinase med hensyn til thrombolyse in vivo. Blandinger af disse midler i doser af kun 10-20% af de thromboly-tiske doser af hvert middel for sig fremkalder allerede en ækvivalent eller større thrombolytisk effekt. Synergi 15 observeredes ved vægtforhold af t-PA til u-PA mellem 1:10 og 10:1 og var mest markant ved vægtforhold mellem 1:2 og 2:1.
20 25 30 35
Tabel 1 7
DK 164640 B
Dosis, mq/kg_ t-PA scu-PA Urokinase Thrombo- Isotop Fibrino- lyse, % genvin- genniveau, 5 _ ___ding,% ~ %_ 000 9+1 99+3 92+11 0,05 0 0 14+1 97+2 113+5 0,125 0 0 24+1 89+1 105+1 10 0,25 0 0 32+1 89+2 93+1 0,50 0 0 57+6 83+1 101+3 0 0,20 0 13+1 94+1 92+12 0 0,50 0 21+1 94+3 97+3 15 0 1,0 0 31+1 90+1 92+2 0 0 0,2 12+1 99+2 101+5 0 0 0,5 15+2 94+2 95+5 0 0 1,0 23+1 95+1 91+7 20 0 0 2,0 44+1 98+5 37+26 0,025 0,05 0 15+1 97+1 101+2 0,05 0,10 0 23+1 96+4 99+3 0,1 0,2 0 51+10 88+4 106+1 25 0,025 0 0,1 17+2 94+3 96+5 0,05 0 0,2 27+2 90+2 " 100+4 0,10 0 0,4 39+7 93+1 102+1 30 0 0,05 0,1 11+2 95+1 88+14 0 0,1 0,2 . 17+2 93+1 99+8 0 0,2 0,4 25+2 92+1 102+2 0,012 0,10 0 18+2 98+2 100+1 35 0,050 0,025 0 28+2 98+1 92+3 0,10 0,025 0 27+2 90+2 81+4 0,012 0,20 0 24+1 94+1 99+6 0,025 0 0,20 29+3 96+1 98+1 40 0,038 0 0,30 49+7 93+1 96+9 0,050 0 0,10 25+7 94+3 106+5 45
Forsøg II
3
DK 164640 B
Dette forsøg viser den thrombolytis-ke effekt af synergistiske blandinger af plasminogen-aktivatorer i humane patienter med akut hjerteinfarkt og kranspulsåre-5 tillukning-(okklusion).
Ved alle patienter udførtes selektivt højre og venstre koronar arteriografi fra den højre brachiale arterie. Dernæst tilførtes en blanding af t-PA og u-PA (scu-PA eller urokinase) fortyndet med fysiologisk salt-10 vand til et slutrumfang på 100 ml ved intravenøs infusion i løbet af 60 minutter. Arteriografi af den tillukkede kranspulsåre blev gentaget med 15 minutters mellemrum, eller når der viste sig tegn på reperfusion. Der blev opsamlet blodprøver på citrat og fibrinogen blev be-15 stemt umiddelbart deri. Resultaterne er samlet i tabel 2 hvor overskrifterne af kolonnerne 3 og 4 har følgende betydning: tid (1), tidsinterval mellem begyndende symptomer og start på·infusionen, 20 tid (2), tidsinterval fra start af infusion til reperfusion.
Reperfusion defineres som en fuldstændig opfyldning af det koronare kar fjernt fra den oprindelige tillukning inden for et tidsrum af 3 kardiale perioder.
25 I et første forsøg tilførtes en blanding af 10 mg t-PA og 300.000 IE urokinase til fire patienter med akut koronar okklusion (tabel 2A). For tre af de fire patienter opnåedes reperfusion efter henholdsvis 46, 50 og 53 minutter. Den fjerde patient reagerede ikke overfor den-30 ne infusion og var også resistent mod intrakoronar streptokinase. Ingen af patienterne havde komplikationer i forbindelse med infusionen. Den samlede indgift af t-PA og urokinase fremkaldte ikke en systemisk lytisk tilstand hos nogen af patienterne, hvilket fremgik af de uforandrede 35 niveauer af fibrinogen.
9
DK 164640 B
Ved et andet forsøg tilførtes en blanding af 10 mg t-PA og 10 mg scu-PA intravenøst i løbet af en time til syv patienter med akut koronar tillukning (tabel B).
Der blev opnået en stabil koronar reperfusion for fem pa-5 tienter og en forbigående reperfusion for én patient (nr. 4), mens den sidste patient (nr. 5) ikke reagerede overfor infusionen. Ligesåvel fremkaldte den samlede infusion ikke fibrinogen nedbrydning her.
Det kan konkluderes ud fra tabel 2, at en samlet 10 indgift af t-PA og u-PA til humane patienter vil fremkalde en effektiv grad af thrombolyse ved doser, der er væsentlig mindre end de, der normalt anvendes for hver af midlerne alene.
15 20 25 30 35
Tabel 2 10
DK 164640 B
Patient køn/alder Tid (1) Tid' (2) Fibrogen- timer minut_ niveauet,% 5 A. 10 mg t-PA og 300.000 IE urokinase 1 M/64 4,5 Ingen 100 2 M/63 4,0 50 100 3 F/62 3,7 46 100 10 4 M/69 4,6 53 100
B. 10 mg t-PA og 10 mg scu-PA
1 M/66 1,8* 23 88 2 M/60 5,6 30 94 15 3 M/65 5,7 60 100 4 M/69 2.4 24 108 5 M/58 6,0 Ingen 115 6 M/70 3,0 60 92 20 7 M/51 5,5 45 93 25 30 35
Claims (10)
1. Farmaceutisk præparat med thrombolytisk aktivitet, kendetegnet ved at det indeholder en synergis-tisk blanding af plasminogen-aktivator af vævstype (t-PA) 5 og plasminogen-aktivator af urokinasetype (u-PA) som aktiv bestanddel sammen med en eller flere farmaceutisk acceptable excipienter dertil.
2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved at den synergistiske blanding er en blanding 10 af en plasminogen-aktivator af vævstype (t-PA) med en en-kædet plasminogen-aktivator, af urokinasetype (scu-PA).
3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved at den synergistiske blanding er en blanding af plasminogen-aktivator af vævstype (t-PA) med en 15 tokædet plasminogen-aktivator af urokinasetype (urokinase) .
4. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegn e^t ved at det indeholder t-PA og u-PA i et vægtforhold mellem 1:10 og 20 10:1, fortrinsvis i et vægtforhold mellem 1:2 og 2:1.
5. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at præparatet har form af en intravenøs infusionsvæske eller en blanding af infusionsvæsker.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af et thromboly- tisk aktivt farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at man blander en plasminogen-aktivator af vævstype (t-PA) med en plasminogen-aktivator af urokinasetype (u-PA) i en eller flere farmaceutisk acceptable excipien-30 ter.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved at man blander plasminogen-aktivatoren af vævstype (t-PA) med en enkædet aktivator af urokinasetype (scu-PA).
8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet 35 ved at man blander plasminogen-aktivatoren af vævstype (t-PA) med en tokædet plasminogen-aktivator af urokinasetype (urokinase). DK 164640 B
9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 6-8, kendetegnet ved at man blander t-PA og u-PA i et vægtforhold mellem 1:10 og 1011, fortrinsvis i et vægtforhold mellem 1:2 og 2:1.
10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kra vene 6-9, kendetegnet ved at man giver præparatet form af en intravenøs infusionsvæske-eller en blanding af intravenøse infusionsvæsker. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8503097A NL8503097A (nl) | 1985-11-11 | 1985-11-11 | Geneesmiddel met thrombolytische werking. |
| NL8503097 | 1985-11-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK532886D0 DK532886D0 (da) | 1986-11-07 |
| DK532886A DK532886A (da) | 1987-05-12 |
| DK164640B true DK164640B (da) | 1992-07-27 |
| DK164640C DK164640C (da) | 1992-12-14 |
Family
ID=19846844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK532886A DK164640C (da) | 1985-11-11 | 1986-11-07 | Farmaceutisk praeparat med thrombolytisk aktivitet og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0223192B1 (da) |
| JP (1) | JPH089546B2 (da) |
| AT (1) | ATE64532T1 (da) |
| AU (1) | AU586713B2 (da) |
| CA (1) | CA1303987C (da) |
| DE (1) | DE3679887D1 (da) |
| DK (1) | DK164640C (da) |
| ES (1) | ES2039194T3 (da) |
| GR (1) | GR3002226T3 (da) |
| HU (1) | HU196715B (da) |
| IE (1) | IE59387B1 (da) |
| IL (1) | IL80538A (da) |
| NL (1) | NL8503097A (da) |
| NZ (1) | NZ218231A (da) |
| PH (1) | PH23192A (da) |
| PT (1) | PT83721B (da) |
| ZA (1) | ZA868464B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8623823D0 (en) * | 1986-10-03 | 1986-11-05 | Sandoz Ltd | Therapeutic lysis of fibrin blood clots |
| SE462829B (sv) * | 1989-01-10 | 1990-09-10 | Kabigen Ab | Trombolytiskt aktiva kompositioner innehaallande en modifierad plasminogenaktivator av vaevnadstyp samt en normal human t-pa, streptokinas eller humant urokinas |
| ATE135200T1 (de) * | 1989-05-17 | 1996-03-15 | Res Corp Technologies Inc | Verfahren und zusammensetzung zur thrombosebehandlung beim säugetier |
| GB8919803D0 (en) * | 1989-09-01 | 1989-10-18 | Ciba Geigy | Pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1642612A1 (de) * | 1967-03-02 | 1971-09-09 | Bayer Ag | Die Verwendung von Erythrozyten zur Gewinnung bzw.Isolierung eines Plasminogen-Aktivators |
| NL8003402A (nl) * | 1980-06-11 | 1982-01-04 | Leuven Res & Dev Vzw | Nieuwe plasminogeen-activator en farmaceutisch preparaat met trombolytische werking. |
| HU200615B (en) * | 1982-05-05 | 1990-07-28 | Genentech Inc | Methods of preparing tissue plasiminogen activator derivative composition |
| JPS5951220A (ja) * | 1982-08-02 | 1984-03-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規なプラスミノ−ゲン・アクチベ−タ−およびその製法ならびにこれを含有する薬剤 |
| JPH0637398B2 (ja) * | 1982-10-29 | 1994-05-18 | 三井東圧化学株式会社 | 血栓溶解剤 |
| JPS59139323A (ja) * | 1983-01-28 | 1984-08-10 | Green Cross Corp:The | ウロキナ−ゼ乾燥製剤 |
| JPS6051119A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Green Cross Corp:The | ウロキナ−ゼ乾燥製剤 |
| JPS60152421A (ja) * | 1984-01-23 | 1985-08-10 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | ヒト胎盤性プラスミノ−ゲン活性化因子、及びそれとヒトプラスミノ−ゲン活性化阻害因子との結合物、及びそれらの製法 |
| GB8430253D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Beecham Group Plc | Compounds |
| WO1987006836A1 (en) * | 1986-05-15 | 1987-11-19 | Emory University | Fibrinolytic composition |
| NL8702234A (nl) * | 1986-10-03 | 1988-05-02 | Sandoz Ag | Verbeteringen aan of met betrekking tot organische verbindingen. |
-
1985
- 1985-11-11 NL NL8503097A patent/NL8503097A/nl not_active Application Discontinuation
-
1986
- 1986-11-06 ZA ZA868464A patent/ZA868464B/xx unknown
- 1986-11-07 DK DK532886A patent/DK164640C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-11-07 IL IL80538A patent/IL80538A/xx unknown
- 1986-11-10 CA CA000522568A patent/CA1303987C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-10 IE IE296286A patent/IE59387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-11-10 AU AU65031/86A patent/AU586713B2/en not_active Ceased
- 1986-11-10 PH PH34452A patent/PH23192A/en unknown
- 1986-11-10 NZ NZ218231A patent/NZ218231A/xx unknown
- 1986-11-11 PT PT83721A patent/PT83721B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-11 JP JP61269506A patent/JPH089546B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-11 AT AT86115665T patent/ATE64532T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-11 ES ES198686115665T patent/ES2039194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-11 EP EP86115665A patent/EP0223192B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-11 HU HU864649A patent/HU196715B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-11 DE DE8686115665T patent/DE3679887D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-02 GR GR91400921T patent/GR3002226T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE862962L (en) | 1987-05-11 |
| IL80538A0 (en) | 1987-02-27 |
| PT83721B (pt) | 1988-08-17 |
| EP0223192B1 (en) | 1991-06-19 |
| DK532886D0 (da) | 1986-11-07 |
| NL8503097A (nl) | 1987-06-01 |
| EP0223192A1 (en) | 1987-05-27 |
| DE3679887D1 (de) | 1991-07-25 |
| AU586713B2 (en) | 1989-07-20 |
| HU196715B (en) | 1989-01-30 |
| IE59387B1 (en) | 1994-02-23 |
| ATE64532T1 (de) | 1991-07-15 |
| JPH089546B2 (ja) | 1996-01-31 |
| CA1303987C (en) | 1992-06-23 |
| ZA868464B (en) | 1987-06-24 |
| JPS62155222A (ja) | 1987-07-10 |
| GR3002226T3 (en) | 1992-12-30 |
| HUT43794A (en) | 1987-12-28 |
| IL80538A (en) | 1991-06-30 |
| DK532886A (da) | 1987-05-12 |
| NZ218231A (en) | 1988-10-28 |
| PT83721A (en) | 1986-12-01 |
| DK164640C (da) | 1992-12-14 |
| PH23192A (en) | 1989-05-29 |
| ES2039194T3 (es) | 1993-09-16 |
| AU6503186A (en) | 1987-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2766986B2 (ja) | 動脈の血栓症的閉塞または塞栓症を阻止するための医薬組成物 | |
| Goldhaber et al. | Acute pulmonary embolism treated with tissue plasminogen activator | |
| Korninger et al. | Thrombolysis with human extrinsic (tissue-type) plasminogen activator in dogs with femoral vein thrombosis. | |
| Been et al. | Clinical effects and kinetic properties of intravenous APSAC—anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex (BRL 26921) in acute myocardial infarction | |
| Tamao et al. | Effect of a selective thrombin inhibitor MCI-9038 on fibrinolysis in vitro and in vivo | |
| Sherry | The origin of thrombolytic therapy | |
| Carlson et al. | Intracerebral hemorrhage complicating intravenous tissue plasminogen activator treatment | |
| Bode et al. | Efficacy of intravenous prourokinase and a combination of prourokinase and urokinase in acute myocardial infarction | |
| EP0307847B1 (en) | Thrombolytic agent | |
| Marder | Relevance of changes in blood fibrinolytic and coagulation parameters during thrombolytic therapy | |
| Flameng et al. | Coronary thrombolysis by intravenous infusion of recombinant single chain urokinase-type plasminogen activator or recombinant urokinase in baboons: effect on regional blood flow, infarct size and hemostasis | |
| DK164640B (da) | Farmaceutisk praeparat med thrombolytisk aktivitet og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| Collen et al. | Synergistic effect on thrombolysis of sequential infusion of tissue-type plasminogen activator (t-PA) single-chain urokinase-type plasminogen activator (scu-PA) and urokinase in the rabbit jugular vein thrombosis model | |
| Bizjak et al. | Thrombolytic therapy: A review of its use in acute myocardial infarction | |
| US5174994A (en) | Pharmaceutical composition having thrombolytic activity | |
| Bergstein et al. | Tissue plasminogen activator therapy of glomerular thrombi in the Shwartzman reaction | |
| Col et al. | Pharmacokinetics, thrombolytic efficacy and hemorrhagic risk of different streptokinase regimens in heparin-treated acute myocardial infarction | |
| Madhani et al. | Tissue plasminogen activator (t-PA) | |
| Vorchheimer | Current state of thrombolytic therapy | |
| US11154596B2 (en) | Methods for thrombolysis | |
| JPH02225420A (ja) | 新規な血栓溶解組成物 | |
| Kline | Pharmacologic review of thrombolytic agents | |
| Werner | Improving natural principles with genetic engineering: TNK-tissue plasminogen activator | |
| Nelles et al. | Experience with Marketed Biotech Products: rt-PA | |
| NO874143L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av trombolytiske midler. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |